Acute virale (meningo-)encefalitis
B. Nijsse, B.C. Jacobs, afdeling Neurologie J.L. Murk, afdeling Virologie 11 september 2012 2015: verlengd 2017: revisie
(1) Klinische verdenking acute virale (meningo-)encefalitis (2) Aanvullend bloedonderzoek
ja
(3) Contraindicatie LP? nee
(4) - CT-schedel - Couperen antistolling bij INR >1,4 - Overweeg empirische behandeling met Aciclovir en antibiotica bij delay
(5) LP en diagnostiek (6) Diagnose virale (meningo-)encefalitis
(6) Diagnose bacteriële meningitis
Zie richtlijn ‘Bacteriële meningitis’
(7) Start Aciclovir 3dd 10mg/kg gedurende minimaal 14 dagen (8) PCR positief?
nee
(9) Klinische verdenking? ja (10) Diagnose bevestigen - EEG - MRI-hersenen - LP herhalen
ja
(12) Behandeling continueren
nee
(11) Heroverweeg diagnose
nee
ja
Disclaimer 1 januari 2015 De Richtlijnen van de afdeling Neurologie Erasmus MC zijn met zorg samengesteld op basis van de stand van de wetenschap ten tijde van het vaststellen van de Richtlijn. Deze Richtlijnen zijn bedoeld voor medici. Een Richtlijn moet worden gezien als aanbeveling, waarvan indien daar goede argumenten voor zijn kan worden afgeweken. Mede omdat wetenschappelijke inzichten zich ontwikkelen en kunnen wijzigen, aanvaarden zowel de afdeling Neurologie als de individuele opstellers van de Richtlijnen geen enkele aansprakelijkheid voor onverhoopte onvolkomenheden in de Richtlijnen, of eventuele gevolgen daarvan. De richtlijnen commissie stelt zich open voor attendering op (vermeende) onvolkomenheden in de opmaak of inhoud van de richtlijnen.
Toelichting flow chart 1. Een klinische verdenking op acute virale encefalitis bestaat als er sprake is van binnen uren tot dagen ontstane hoofdpijn en koorts in combinatie met een verlaagd bewustzijn, focale neurologische uitval en/of epileptische insulten. In geval van een bijkomende meningitis is er meestal ook sprake van meningeale prikkeling. Een strikt onderscheid tussen een virale meningitis en encefalitis is vaak niet mogelijk omdat deze gekenmerkt kunnen worden door dezelfde klachten en vaak samen voorkomen. De klinische presentatie wordt deels bepaald door het type virale infectie. De gedrags- en cognitieve stoornissen worden voornamelijk gezien bij een encefalitis t.g.v. HSV-1 en kunnen verklaard worden door de aantasting van de temporaalkwabben (en limbisch systeem). Soms wordt het beeld voorafgegaan door olfactoire hallucinaties en anosmie. Encefalitis t.g.v. arbovirus kan gepaard gaan met extrapiramidale verschijnselen. Het type infectie wordt mede bepaald door de leeftijd en de immuunstatus van de patiënt (zie tabel 1).
Bij het vermoeden van een (meningo-)encefalitis de volgende punten altijd uitvragen en vermelden op het aanvraagformulier voor virologisch onderzoek: - Reisanamnese - Muggen-/teken-/dierenbeet - Immuunstatus - Vaccinatiestatus - 1e ziektedag (zowel 1e dag infectieuze klachten als neurologische klachten), m.n. van belang bij bepalen incubatietijd bij tropische infecties - (Voorafgaande) huidafwijkingen
2. Aanvullend bloedonderzoek bestaat uit electrolyten, CRP, bloedbeeld, bloedkweken (voor DD bacteriële infecties). In de acute fase is CRP vaak <10 [1]. Neem ook (spijt)serum af voor virologisch onderzoek. Dit kan in een later stadium belangrijk zijn indien de verwekker niet direct wordt gevonden. Dit is ook van belang om te bepalen of er sprake is van intrathecale productie van antistoffen (zie punt 5 over liquordiagnostiek) en om te vergelijken met eventueel later afgenomen sera (titerbeloop antistoffen).
3. Contra-indicaties voor een LP zijn o.a.: - Verlaagd bewustzijn (EMV <12) - Focale neurologische uitval - Epileptische insulten - Papiloedeem - Stollingsstoornis/ orale anti-coagulantia
4. - CT-hersenen: ter uitsluiting van contra-indicaties LP (zie 3), waaronder verplaatsing cerebrale structuren, RIP of diffuus gezwollen brein - Bij stollingsstoornis/ gebruik orale anti-coagulantia: couperen indien INR > 1,4
Aanvullend onderzoek (lab en CT-hersenen) en couperen INR mogen bij ernstig zieke patiënten de behandeling niet vertragen. Bij deze patiënten daarom starten met empirische behandeling gericht op zowel bacteriële meningitis als virale (meningo-) encefalitis. - Ceftriaxon 2dd 2g i.v. + Dexamethason 4dd 10mg i.v. Bij patiënten > 50 jaar en/of risicofactoren: tevens Amoxicilline 6dd 2g i.v. (zie richtlijn ‘Bacteriële meningitis’) - Aciclovir 3dd 10mg/kg i.v.
5. LP en liquordiagnositiek: - Cellen, eiwit, glucose - Virologie: PCR voor HSV, VZV en enterovirus; indien immuungecompromitteerd ook PCR voor CMV, EBV en HHV6; afhankelijk van reisanamnese overige diagnostiek in overleg met viroloog (zie verderop in richtlijn) - Spijtliquor naar virologie-lab (voor evt ook voor later onderzoek, zie punt 10) - Grampreparaat + kweek - Spijtliquor
6. Voor de diagnose acute virale (meningo)encefalitis en het onderscheid met bacteriële infecties is het liquoronderzoek van groot belang. Bij een virale infectie toont de liquor in de acute fase een beeld van een lymfocytaire (mononucleaire) pleiocytose (30 - 1000 x 10^6/L), een normaal tot licht verhoogde eiwitconcentratie en een normaal glucosegehalte. Bij <10% van de patiënten is het celaantal echter normaal gedurende de eerste ziekteweek en soms blijft het celaantal normaal [2]. Een normaal celgetal treedt echter niet op bij een HSV-1 encefalitis. Soms worden er in de acute fase vooral polymorfonucleairen gevonden [1]. Aspect liquor Pleiocytose Glucose
Totaal eiwit
Bacteriëel
Viraal
Troebel/ gelig
Helder, kleurloos
Verhoogd, vaak > 2,5 g/L
Normaal tot licht verhoogd, 0,5 – 2,5 g/L
> tot >> 300.106/L Polymorfonucleair Verlaagd, vaak < 0,5 mmol/L
*
30-1000.106/L* Mononucleair** Normaal
Celreactie kan ontbreken in acute fase (dag 1), echter niet bij HSV-1. ** Soms polymorfonuclaire cellen in acute fase.
7. Start behandeling indien klinisch beeld en liquor passen bij virale encefalitis starten met Aciclovir 3dd 10mg/kg i.v. gedurende minimaal 14 dagen [1-6]. Indien verwekker wordt gevonden, behandeling eventueel aanpassen (zie punt 12). Bij persisterende klachten of verlaagde afweer minimaal 21 dagen behandelen [1-6]. Cave nierfunctiestoornissen t.g.v. Aciclovir, dus nierfunctie controleren tijdens behandeling. Een virale meningitis zonder encefalitis verloopt vaak mild en behoeft dan geen antivirale therapie.
8. PCR voor HSV kan in de acute fase negatief zijn en sluit een HSV-encefalitis dus niet uit. PCR op ziektedag 2-10 heeft sensitiviteit van 96-98%, en specificiteit van 95-99% [4]. HSV-DNA is na het ontstaan van de klachten nog minimaal 2 weken en maximaal 4 weken aantoonbaar in de liquor. In het geval van een traumatische punctie is de PCR minder betrouwbaar (porphyrine van afgebroken erythrocyten remt de PCR).
9. Indien de PCR negatief is (uitslag na ± 2-3 dagen bekend) en de klinische verdenking laag of het klinische beloop mild, dan kan de behandeling met Aciclovir worden gestopt. Indien PCR negatief is maar de klinische verdenking hoog blijft of beloop is niet mild is, dan de behandeling met Aciclovir continueren en verdere diagnostiek inzetten (zie 10).
10. - EEG: op ziektedag 2-14 is bij >80% van patiënten met HSV-encefalitis een beeld te zien met temporale periodieke scherpe en trage golfcomplexen met een interval van 2-3 sec [1,2]. - MRI-hersenen: afwijkingen passend bij HSV-encefalitis zijn de T2- hyperintense laesies in de temporaalkwab(ben) en de gyrus cinguli. - 2e LP: routine, PCR en serologie (ook in serum). Herhalen LP op dag 2-10 kan alsnog een positieve PCR opleveren (ook tijdens behandeling met Aciclovir). De PCR blijft positief bij ongeveer 80% van de patiënten in de 1e week na het starten van Aciclovir [3]. Serologie inzetten omdat na enkele dagen ook intrathecale IgM-/ IgG-antistoffen kunnen worden aangetroffen. Ook serum insturen, zodat kan worden bepaald of er sprake is van intrathecale antistofproductie. - Er is geen rol voor een hersenbiopt in de diagnostiek van (meningo-)encefalitis. Alleen overwegen in het uiterste stadium van diagnostisch moeilijke casus (bijvoorbeeld PML).
11. Heroverweeg diagnose indien bovenstaande onderzoeken negatief zijn. Denk m.n. aan: - Andere microbiële verwekkers - Auto-immuun encefalitis: ADEM (m.n. <20 jaar), paraneoplastisch (m.n. ouderen) o.a. met antistoffen tegen de NMDA-receptor (alle leeftijden, ook <30 jaar) of tegen VGKC. Bij een groot deel van de patiënten met encefalitis wordt echter geen oorzaak gevonden (in sommige studies zelfs tot 85%) [7].
12. Behandeling van HSV- en VZV-encefalitis met Aciclovir 3 dd 10 mg/kg minimaal 14 dagen continueren (bij persisterende klachten of verlaagde afweer minimaal 21 dagen). Bij twijfel opnieuw PCR-diagnostiek van de liquor inzetten. Is deze PCR negatief, dan kan de behandeling worden gestopt. Standaard toevoeging van dexamethason heeft geen bewezen effect in HSV-encefalitis, maar kan worden overwogen bij massawerking. Bij VZV-encefalitis kan dexamethason worden overwogen vanwege het risico van vasculitis (dexamethason 4dd 10mg gedurende 4 dagen), al is het therapeutische effect nooit in gecontroleerde studies aangetoond [1,2]. Voor encefalitis t.g.v. arbovirus-infectie is er geen effectieve behandelingen beschikbaar. Er kan slechts ondersteunende therapie geboden worden. Encefalitis t.g.v. een infectie met CMV- of HHV6-encefalitis wordt behandeld met Ganciclovir 2dd 5mg/kg i.v. of Foscavir 2dd 90mg/kg i.v. gedurende 1421 dagen [2]. Cidofovir heeft geen plaats in de behandeling van virale encefalitis, vanwege het feit dat dit middel de bloed-hersen barrière niet tot nauwelijks passeert.
Een groot deel van de patiënten met een acute virale (menigo-)encefalitis houdt restschade. Bij HSV-encefalitis zijn ongunstige prognostische factoren: leeftijd > 60 jaar, lage EMV-score bij opname en laat instellen van behandeling. Tweederde van de overlevenden houdt ernstige restschade, waaronder geheugenstoornissen (70%), gedragsen karakterveranderingen (45%), dysfasie (40%) en epilepsie (25%) [3]. De prognose van een arbovirus-encefalitis is sterk afhankelijk van het type virus: de meest ernstige is de Eastern Equine encefalitis met een mortaliteit van >30%, terwijl de Oost-Europese tekenencefalitis veelal mild verloopt (mortaliteit 1-2%) [9]. Het is belangrijk om deze restschade in kaart te brengen en te vermelden in de ontslagbrief. Overweeg een neuropsychologisch onderzoek.
ACUTE VIRALE (MENINGO-)ENCEFALITIS Inleiding Deze richtlijn is van toepassing op acute virale (meningo-)encefalitis bij volwassen patiënten. Virale meningitis en encefalitis zijn hierin samengenomen ze vaak samen voorkomen en het onderscheid klinisch vaak niet goed is te maken. De richtlijn beperkt zich tot volwassen patiënten omdat verwekkers van acute virale (meningo-)encefalitis bij volwassenen verschillen met die bij kinderen (met name neonaten). Op dit moment is er geen CBO-richtlijn over virale (meningo-)encefalitis. De richtlijn is deels gebaseerd op richtlijnen van de EFNS [1] en de Infectious Diseases Society of America [2] en sluit aan bij de richtlijnen over Bacteriële meningitis en Chronische meningitis.
De incidentie van virale (meningo-)encefalitis in Nederland is ongeveer 2-4/100.000 personen per jaar [9]. In Nederland is Herpes Simplex Virus type 1 (HSV-1) veruit de meest voorkomende verwekker (>90% van de gevallen). Wereldwijd zijn de arbovirussen de meest voorkomende verwekkers en daarom is de reisanamnese erg belangrijk. Vraag ook altijd naar muggen-/teken/dierenbeten. De tijd tussen de reis of een eventuele beet en de 1e ziektedag is van belang voor de diagnostiek. Virologen houden rekening met de incubatietijd en hierdoor kunnen bepaalde verwekkers meer/minder waarschijnlijk worden gemaakt. Tabel 1. Verwekkers acute virale (meningo-)encefalitis. Immuuncompetent Immuungecompromitteerd - Herpes Simplex Virus type 1 (HSV-1) - Cytomegalovirus (CMV) - Herpes Simplex Virus type 2 (HSV-2) - Epstein-Barr virus (EBV) - Arthropod Borne virussen (Arbovirussen) - Humaan Herpes Virus type 6 (HHV-6) - HIV • Flavivirussen - JC virus • Togavirussen • Bunyavirussen - Varicella zoster virus (VZV) - Enterovirussen - Adenovirus - (Para-)myxovirussen (bof, mazelen) - Rabies ∼
∼
∼
HSV-1 is de meest voorkomende verwekker in Nederland (>90%). Primaire infectie met HSV1 vindt plaats in de orale mucosa, waarna het virus latent aanwezig blijft in de ganglia van de n. trigeminus. Bij een reactivatie kan het virus zich via de n. trigeminus en tractus olfactorius verspreiden naar de hersenen, vooral naar de temporaalkwabben. Een reactivatie kan zich ook manifesteren als een koortslip (herpes labialis). Er is echter geen associatie tussen het optreden van herpes labialis en encefalitis. HSV-2 encefalitis komt alleen voor bij neonaten door besmetting via het geboortekanaal. HSV-2 meningitis gaat in 85% van de gevallen gepaard met een genitale herpesinfectie. Omgekeerd krijgt 13-36% van de patiënten met genitale herpes een meningitis. De genitale herpes gaat altijd vooraf aan de meningitis met ongeveer 7 dagen.
Arbovirussen zijn mondiaal de meest voorkomende verwekkers van acute (meningo-) encefalitis. De reisanamnese is dus zeer belangrijk. Besmetting verloopt via een muggen- of tekenbeet. De mug/ teek wordt op zijn beurt besmet door virus-dragende hosts (meestal een vogel of een paard). De teken-encefalitis komt voor in Oost- en Noord-Europa, met een hoge incidentie rondom Stockholm in Zweden en Karinthië in Oostenrijk. De meest voorkomende arbovirussen en hun geografische verspreiding staan in figuur 1. De kliniek verloopt bifasisch, namelijk beginnend met een prodromaal griepbeeld met koorts, waarna de
neurologische verschijnselen optreden. De cerebrale schade is veelal gelokaliseerd in de basale kernen, thalamus of hersenstam. Dit verklaart waarom er naast de algemene klinische verschijnselen ook extrapiramidale verschijnselen op kunnen treden.
Table 2. Voorbeelden arbovirussen die acute (meningo-)encefalitis veroorzaken.
∼
∼
∼ ∼ ∼
∼
∼
∼ ∼
Muggenbeet Japanse encefalitis virus West Nile virus La Crosse virus Dengue virus Murray Valley virus Gele koorts virus Eastern/ Western equine encefalitis virus St. Louis encefalitis virus
Tekenbeet Tick borne encefalitis virus Russian Spring Summer encefalitis virus Louping ill virus Powassan virus Colorado tick fever virus African Swine fever virus
VZV (meningo-)encefalitis ontstaat 3-8 dagen na de huiduitslag (waterpokken of Herpes Zoster huidinfectie) met een uitloop tot 21 dagen (soms tot 90 dagen) [9]. In de anamnese daarom altijd vragen naar voorafgaande huidafwijkingen. Bij patiënten met een verlaagde afweer kunnen deze huidafwijkingen ontbreken. Een belangrijke complicatie van VZV encefalitis is cerebrale vasculitis van zowel de grote als kleine vaten.
Enterovirussen zijn verreweg de meest voorkomende verwekkers van een virale meningitis (80%), maar veroorzaken zelden een encefalitis. Een encefalitis t.g.v. een enterovirus verloopt bovendien mild. De verspreiding verloopt via de fecale-orale route. Deze infecties komen voornamelijk voor in de late zomer en herfst. De kliniek van een enterovirale infectie is vaak bifasisch. Na een periode met algemene symptomen zoals koorts, spierpijn, gastrointestinale klachten, luchtweginfecties en exantheem kan een klachtenvrije periode van 2-10 dagen volgen. Hierna kan zich vrij acuut het beeld van een meningitis ontwikkelen.
Adenovirus encefalitis is zeldzaam en gaat vaak gepaard met klinische kenmerken van een faryngitis, conjunctivitis, of pneumonie. Bof en mazelen encefalitis komt hier nauwelijks voor dankzij het vaccinatie-programma.
Rabies encefalitis is in vrijwel alle gevallen het gevolg van besmetting via een dierenbeet. In Nederland komt het nauwelijks voor dankzij vaccinatie van honden. In landen waar honden niet gevaccineerd worden is de hondenbeet nog altijd de meest voorkomende veroorzaker. Ook andere dieren kunnen rabies overbrengen door bijten en krabben.
CMV is vooral bekend als veroorzaker van congenitale CZS-infecties die gepaard kunnen gaan met psychomotore retardatie en doofheid. Bij volwassenen treedt het vrijwel alleen op bij patiënten met een verlaagde afweer.
EBV encefalitis is zeldzaam, maar kan voorkomen bij patiënten met een verlaagde afweer of bij kinderen na de ziekte van Pfeiffer. Typisch bij deze kinderen zijn de extrapiramidale stoornissen (zoals chorea) en zeer levendige visuele hallucinaties en mispercepties (‘Alice in wonderland’ syndroom).
HHV-6 encefalitis kan eveneens voorkomen bij patiënten met een verlaagde afweer. Het klinisch beeld komt overeen met dat van een encefalitis door een infectie met HSV-1.
HIV meningo-encefalitis is een onderdeel van de primaire HIV-1 infectie, welke bij een klein deel van de geïnfecteerde patiënten voorkomt. Meestal betreft het een meningitis beeld.
∼
JC virus veroorzaakt progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML). PML heeft over het algemeen een subacuut beloop en valt dus eigenlijk buiten het bereik van deze richtlijn. Overweeg de diagnose bij immuungecompromitteerde patiënten.
Figuur 1. Geografische verspreiding arbovirus-encefalitis.
Beeldvorming In het geval van HSV-encefalitis toont CT-scan op de eerste drie dagen na het begin van de neurologische verschijnselen vaak geen afwijkingen. De MRI-scan is gevoeliger en kan al in een vroege fase de karakteristieke temporale T2-hyperintense laesies tonen. Een vrijwel pathognomonische afwijking is de T2-hyperintense laesie in de gyrus cinguli (figuur 2). In de acute fase kan een DWI-opname zinvol zijn om vroege afwijkingen aan te tonen. In het geval van arbovirus-encefalitis kunnen de MRI-afwijkingen gezien worden in de cortex, hersenstam, basale kernen en de thalamus.
Figuur 2. MRI bij patient met HSV-encefalitis Links T2: hypertintense lesie rechts temporaal. Rechts FLAIR: lesie bitemporaal, gyrus cinguli.
REFERENTIES 1) Steiner I. et al. EFNS. Viral encephalitis: a review of diagnostic methods and guidelines for management. Eur J Neurol 2005; 12: 331-343. 2) Tunkel A.R. et al. IDSA Guidelines. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2008; 47: 303-327. 3) Solomon T. et al. Viral encephalitis: a clinician’s guide. Pract Neurol 2007; 7: 288-305. 4) Kennedy P.G.E. Viral encephalitis. J Neurol 2005; 252: 268-272. 5) Kennedy P.G.E. Viral encephalitis: causes, differential diagnosis, and management. JNNP 2004; 75 (suppl 1): i10-i15. 6) Whitley R.J. and Gnann J.W. Viral encephalitis: familiar infections and emerging pathogens. Lancet 2002; 359: 507-514. 7) Granerod J. et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicenter, population-based prospective study. Lancet Infect Dis 2010; 10: 835844. 8) Gable M.S. et al. The frequency of autoimmune N-Methyl-D-Aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis project. Clin Infect Dis 2012; 54: 899-904. 9) Boerman R.H. Virale herseninfecties. Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie 2007; 104: 12-19. B. Nijsse, B.C. Jacobs, afdeling Neurologie J.L. Murk, afdeling Virologie 11 september 2012 2015: verlengd 2017: revisie
