12-7-2011
Doel behandeling bij DM: verhinderen/vertragen complicaties T2DM: Mortaliteit Macro/micro: 70 : 1 Morbiditeit Macro/micro: 4:1
• microvasculaire afwijkingen – nefropathie – retinopathie – neuropathie
• macrovasculaire afwijkingen – coronaire hartziekten – cerebrovasculaire accidenten – perifeer vaatlijden
UKPDS
T2DM, HbA1c, en HVZ CHD events (events/100 persons)
30
28.4
Men
• Studie t/m 1997 (n>5000)
Women
25
21.9
20 16.7
16.2
15.7
15 10.2
10
7.3
3.8 1.7
2.1
3
0 <5.0%
• Metformine in vergelijking tot conventionele behandeling leidt tot:
9.6
8.7 6.4
5
Haffner, NEJM 1998
5.0%5.4%
5.5%5.9%
6.0%6.4%
6.5%6.9%
>=7.0%
Known diabetes
– Minder complicaties: • Minder hartinfarcten • Verlaging mortaliteit
A1C concentration *P<0.001 for linear trend across A1C categories.
Data from Khaw KT et al. Ann Intern Med. 2004;141:413-420.
1
12-7-2011
Veranderingen in HbA1c na trial - metformine
Kans op myocardinfarct (fataal of non-fataal MI of plotselinge dood) Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control
UKPDS results presented
Mean (95%CI)
HR (95%CI)
Post-Trial veranderingen in HbA1c
Dood t.g.v. alle oorzaken Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control
UKPDS results presented
Mean (95%CI)
HR (95%CI)
2
12-7-2011
myocardinfarct Invloed op complicaties na 25 jaar
(fataal of niet-fataal MI, plotse dood)
Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)
HR (95%CI)
Totale mortaliteit
Glucoseregulatie: drie recente studies Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)
Studies naar effecten glucoseregulatie en bloeddrukdaling binnen dezelfde onderzoeken • ADVANCE: Action in Diabetes and VAscular disease: pretarax and diamicron modified release Controlled Evaluation • ACCORD: Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes study • VA-DT: Veterans Administration Diabetes Trial
3
12-7-2011
ADVANCE trial
ADVANCE trial
ACCORD: mediaan HbA1
ACCORD all cause mortality
1.41%/yr 1.14%/yr HR = 1.22 (1.01-1.46) P = 0.04
4
12-7-2011
ACCORD harde eindpunten
ACCORD, BMJ 2010
Intensive N (%)
Standard N (%)
HR (95% CI)
P
352 (6.86)
371 (7.23)
0.90 (0.78-1.04)
0.16
Mortality
257 (5.01)
203 (3.96)
1.22 (1.01-1.46)
0.04
Nonfatal MI
186 (3.63)
235 (4.59)
0.76 (0.62-0.92)
0.004
Nonfatal Stroke
67 (1.31)
61 (1.19)
1.06 (0.75-1.50)
0.74
CVD Death
135 (2.63)
94 (1.83)
1.35 (1.04-1.76)
0.02
CHF
152 (2.96)
124 (2.42)
1.18 (0.93-1.49)
0.17
Primary Secondary
ACCORD, Diab Care 2010
HbA1c vs mortaliteit: metformine en SU-derivaten
Lancet, 2010; 375: 481
5
12-7-2011
HbA1c vs mortaliteit: insuline therapieën
Macrovasculaire complicaties vs HbA1c
Lancet, 2010; 375: 481
Conclusies • Lager is niet altijd beter • Er lopen nog steeds een aantal studies – HEART2D – ORIGIN – BARI 2D • In ieder geval geen reden om adviezen aangaande glucoseregulatie verder aan te scherpen (voor sommige groepen mogelijk zelfs reden om ze af te zwakken) • Verder individualiseren zal noodzakelijk zijn
Lancet, 2010; 375: 481
Advies MCC Klik / Langerhans < 70 jaar: 70-80 jaar: 80 jaar:
HbA1c < 7,0% HbA1c < 7,5% HbA1c < 8,0%
Als betere glucoseregulatie zonder bijwerkingen te behalen: streven naar HbA1c < 7,0% In eerste jaren bij jongere mensen de meeste winst te behalen
6
12-7-2011
En hoe zit het met de bloeddruk? • T2DM & hypertensie = risicofactoren HVZ • Hypertensie behandelen ongeacht leeftijd • Algemene populatie => omgekeerde relatie RR en mortaliteit • Geen / onvoldoende bewijzen bij ouderen > 75 jaar!
Systolische bloeddruk, T2DM, en mortaliteit 250 225 200
Geen diabetes Diabetes
175 CV mortaliteit 150 /10,000 persoonsjr 125 100 75 50 25 0
< 120
120–139
140–159
160–179
180–199
≥ 200
Systolische bloeddruk (mm Hg) Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.
Post-Trial veranderingen in bloeddruk
Microvasculaire afwijkingen (photocoagulation, vitreous haemorrhage, renal failure)
UKPDS results presented
Less-tight vs. Tight blood pressure control Mean (95%CI)
HR (95%CI)
7
12-7-2011
Myocard Infarct (fataal of non-fataal myocardinfarct of plotse dood)
Mortaliteit algemeen
Less-tight vs. Tight blood pressure control
Less-tight vs. Tight blood pressure control
ACCORD BP
ACCORD BP
8
12-7-2011
Risico van hoge bloeddruk bij ouderen Systolic BP
0,8
All causes
• Hoogste bloeddruk: behoud nierfunctie • Hoogste bloeddruk: behoud cognitief functioneren • Optreden van HVZ: nog onder studie
Cumulative mortality
0,6
0,4
log rank p<0.001 0,2
systole < 140 mmHg systole >= 140 mmHg <160 mmHg systole >= 160 mmHg
0,0 85
86
87
88 89 Age (years)
90
91
• Dus risicofactoren voor hart- en vaatziekten veranderen • Niet generaliseren van 55-plus naar 85-plus maar ook niet andersom
92
Vraagstelling (ZODIAC-13)
Overleving bij > 75 jaar RR ≥ 170 mm Hg => 50 % †
Is een hoge bloeddruk bij ouderen met T2DM geassocieerd met toegenomen mortaliteit?
RR 140-169 mm Hg => 59 % †
RR < 140 mm Hg => 76 % †
9
12-7-2011
Conclusie
…en hoe zit het dan met statines?
Hogere bloeddruk is geassocieerd met minder sterfte bij ouderen met T2DM
Vetspectrum: statines en DM, secundaire preventie
Simvastatine in de HPS
STATIN wo rse
Basale gegevens
Studie
middel
n=
AFCAPS
lovastatine
155
RR -33%
p=
STATINE (10269)
PLACEBO (10267)
1007
1255
452
597
CVZ
182
215
PVZ
332
427
Diabetes
279
MI in anamnese
NS
andere CHZ (niet MI) geen CHZ in anamnese
VA-HITR
gemfibrozil
627
-24%
0.05
4S
simvastatine
202
-55%
0.002
CARE
pravastatine
586
-25%
0.05
LIPID
pravastatine
782
-19%
NS
SENDCAP
bezafibraat
164
- 67% 0.01
Alle patienten
2042 (19.9%)
Risicoratio en 95% CI Statine beter Statine slechter
369 2606 (25.4%)
24% SE 2.6 reductie (2P<0.00001) 0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Absolute RR: 4,5% (13,5 vs 18,0%) NNT: 22 (10-14)
10
12-7-2011
Statines en DM
ACCORD lipid
14 gerandomiseerde onderzoeken - 18686 mensen met DM (1466 T1DM) - Resultaat per 1,0 mmol LDL reductie Na 4.3 jaar: 3247 grote CV incidenten Door statinetherapie na vijf jaar 42 (30-55) minder grote CV incidenten per 1000 statinegebruikers
CTT, Lancet 2008; 371: 117
ACCORD lipid
Hetzelfde probleem: Cholesterol - HVZ Observationeel bij oudste ouderen: • Hoog cholesterol – langer leven • LDL – niet gerelateerd aan levensduur • Hoog HDL – langer leven
Wat te doen met behandeling?
11
12-7-2011
•PROSPER: Interventiestudie bij ouderen (75-plus)
Collaborators trial - Lancet
–Pravastatine versus placebo, 3 jaar lang –2 maal 3500 patienten –Aantal myocardinfarcten afgenomen –Aantal CVA’s gelijk –Geen effect op functioneren / cognitie • Behandelen met pravastatine heeft effect!
BMI and mortality, Lancet 2009
Haffner, NEJM 1998
12
12-7-2011
Mortaliteit ZODIAC – derde fase
Mortaliteit ZODIAC – vierde fase
Mogelijkheid voor interventie!
1 0.9
0.8
0.8
0.7 0.6 T2DM
0.5
Expected 0.4 0.3 0.2
# #
0.7 0.6
* T2DM
0.5
Expected 0.4
*
1
1
0.9
0.9
0.8
0.8
Cumulative proportion
1 0.9
Cumulative proportion
Smoking T2DM-subgroup
CUMULATIVE PROPORTION
CUMULATIVE PROPORTION
Non-smoking T2DM-subgroup
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2
0.3
0.1
0.2
0
0.1
0
0 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
1 1.1 1.2 1.3
STANDARDISED SURVIVAL TIME
0.6 0.5 0.4 0.3 CVD-
0.2
ALB-
CVD+
ALB+ Expected
0.1
Expected
0 0
0.1
0.7
0.25
0.5
0.75
1
1.25
Standardised Survival Time (SST)
1.5
0
0.25
0.5
0.75
1
1.25
1.5
Standardised Survival Time (SST)
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 STANDARDISED SURVIVAL TIME
Lutgers, Diabetologia 2006; 49: A0045
Gerrits, PlosOne 2010
Dank u voor uw tijd
13
