COMPLICATIES VAN ACUTE RHINOSINUSITIS EN HUN PREVENTIE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2009

COMPLICATIES VAN ACUTE RHINOSINUSITIS EN HUN PREVENTIE

Gudrun DECLERCQ Promotor: Prof. Dr. Claus Bachert

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

(handtekening student (en))

(handtekening promotor)

(Naam student)

(Naam promotor)

Gudrun Declercq

Prof. Dr. Claus Bachert

Voorwoord Bij het schrijven van deze scriptie hield ik steeds de volgende doelstelling indachtig. Het was mijn intentie om van deze masterproef een review op te maken van het onderwerp die naast een antwoord op de onderzoeksvragen verder ook een ruime context biedt over het onderwerp. Daarnaast kan eenieder, met een minimum aan medisch-wetenschappelijke kennis dit werk verstaan. Ik dank in het bijzonder mijn promotor, Prof. Dr. Claus Bachert omdat hij mij alle zelfstandigheid gaf bij het uitwerken van dit literatuuronderzoek. Tevens wil ook ook enkele personen bedanken die me coachten en die een inhoudelijke review van mijn onderzoek deden, zoals mijn moeder en Dr. Stephan Vlaminck. Tenslotte dank ik enkelen, in het bijzonder Mevrouw Els Callens, die deze masterproef hebben nagelezen op spelling en grammatica.

Gudrun Declercq, 2009.

Complicaties van acute rhinosinusitis en hun preventie: Inhoudstafel Toelating tot bruikleen………………………………………………………………………………..-IVoorwoord……………………………………………………………………………………………-IIInhoudstafel…………………………………………………………………………………………..-IIIAbstract………………………………………………………………………………………………-1 1 Methodologie.............................................................................................................................. - 2 2

3

Inleiding...................................................................................................................................... - 3 2.1

Algemeen............................................................................................................................. - 3 -

2.2

Karakterisering acute rhinosinusitis .................................................................................... - 3 -

2.2.1

Definities acute rhinosinusitis ..................................................................................... - 3 -

2.2.2

Epidemiologie ............................................................................................................. - 6 -

2.2.3

Anatomie en embryologie van neus en sinussen ......................................................... - 8 -

2.2.4

Pathofysiologie .......................................................................................................... - 10 -

2.2.5

Oorzakelijke en predisponerende factoren ................................................................ - 11 -

2.2.6

Diagnose .................................................................................................................... - 14 -

2.2.7

Therapie ..................................................................................................................... - 19 -

Resultaten van de literatuurstudie ......................................................................................... - 29 3.1

Algemeen........................................................................................................................... - 29 -

3.2

Epidemiologie ................................................................................................................... - 33 -

3.2.1

Incidentie ................................................................................................................... - 33 -

3.2.2

Mortaliteit en morbiditeit .......................................................................................... - 34 -

3.3

Beschrijving van de complicaties ...................................................................................... - 34 -

3.3.1

Orbitale complicaties (cfr. Fig.11) ............................................................................ - 34 -

3.3.2

Intracraniale complicaties .......................................................................................... - 37 -

3.3.3

Sinus cavernosus trombose (cfr supra: Fig.11 )....................................................... - 39 -

3.3.4

Botcomplicaties ......................................................................................................... - 39 -

3.4

Kenmerken van de populatie met gecompliceerde ARS ................................................... - 40 -

3.4.1

Zeldzaam voorkomen van complicaties .................................................................... - 40 -

3.4.2

Leeftijd en geslacht van de populatie met gecompliceerde ARS .............................. - 40 -

3.4.3

Bevorderende gastheerfactoren ................................................................................. - 41 -

3.4.4

Pathogenen ................................................................................................................ - 43 -

3.4.5

Verhoogd risico op intracraniale complicaties indien reeds orbitale complicatie…...-48-

3.4.6

De frontale sinus en de ontwikkeling van intracraniale complicaties……………….-49-

4

Discussie………………………………………………………………………………………..-49-

5

Conclusie……………………………………………………………………………………….-51-

6

Referenties……………………………………………………………………………………..-52-

Abstract Doelstelling. Acute rhinosinusitis (ARS) is een frequente aandoening in de ambulante praktijk zowel bij kinderen als volwassenen. In de grote meerderheid van de gevallen kunnen we ARS beschouwen als een zelflimiterende aandoening, waarbij het gebruik van antibiotica afgeraden is. In zeldzame gevallen kunnen zich bij ARS gevaarlijke complicaties ontwikkelen. Dit gebeurt meestal zeer vroeg in het verloop van de aandoening. De huisarts heeft dan ook een belangrijke functie bij het herkennen van de alarmtekens en het dringend doorverwijzen van deze patiënten. Daarom tracht dit werk een overzicht te geven van de verschillende vormen en klinische alarmtekens van deze complicaties. Deze scriptie geeft een samenvatting van de correcte aanpak van ARS en diens complicaties, waarbij een correcte aanpak zowel bestaat uit het vermijden van antibioticaresistentie als uit het vermijden van morbiditeit en mortaliteit tengevolge van complicaties van ARS. Methodes. Dit werk baseert zich op wetenschappelijk onderzoek uit studies, meta-analyses en systematische reviews gepubliceerd in de voorbije tien jaar in Europa en de Verenigde Staten. Guidelines omtrent de therapie van ARS boden een basis ter bespreking van de aanpak van ongecompliceerde ARS. Over de complicaties van ARS werden retrospectieve case-reports naast elkaar gelegd. Allen waren gepubliceerd in de voorbije 10 jaar. Resultaten. Het gebruik van antibiotica (AB) bij ARS wordt over het algemeen afgeraden, dit gezien ARS meestal van virale oorsprong is. Bovendien kan het gebruik van AB leiden tot het optreden van AB-resistente stammen (Goossens et al ‟05). Bij de meeste gevallen van ARS is symptomatische therapie met o.v.v. pijnstilling en nasale corticosteroïden voldoende. Een van de enige redenen tot dringende interventie met AB en chirurgie zijn de zeldzame maar potentieel levensbedreigende complicaties van het oog en de hersenen van ARS, die zeer vroeg in het verloop van de aandoening optreden. Predisponerende factoren (zoals anatomische afwijkingen en immuundepressie) zijn bij deze verwikkelingen zelden aanwezig; complicaties komen meestal voor bij vooraf gezonde patiënten. Daarom is het van kapitaal belang dat de clinicus alarmsymptomen vroegtijdig herkent. Beduchte symptomen die een onmiddellijke verwijzing voor opname behoeven, zijn ondermeer: periorbitaal oedeem, een verplaatste oogbol, diplopie, oftalmoplegie, verminderde visus, ernstige unilaterale of bilaterale frontale hoofdpijn, frontale zwelling, tekens van meningitis of focale neurologische uitval. Conclusie. Een vroege verwijzing en tijdige AB-therapie met chirurgische interventie zijn de belangrijkste aandachtspunten bij de aanpak van complicaties van ARS. Interventie speelt tot

-1-

dusver een grotere rol bij het beperken van ernstige morbiditeit en mortaliteit van verwikkelingen van ARS, bij gebrek aan bewezen mogelijkheden tot preventie.

1 Methodologie Dit werk baseert zich op wetenschappelijk onderzoek uit studies, meta-analyses en systematische reviews. Alle artikels werden gevonden door gebruik te maken van de online databank PubMed. De meeste artikels waren elektronisch beschikbaar.Van enkele verkregen we de papieren versie via de biomedische bibliotheek van UZ Gent. Allereerst zochten we naar een recente en uitgebreide Europese consensus inzake diagnose, therapie en complicaties van rhinosinusitis en nasale poliepen en naar de “European position paper on rhinosinusitis” (Fokkens et al.,'07). Door het invoegen van zoektermen “acute rhinosinusitis”, “therapy” en “diagnosis” en limits (reviews, practice guidelines, English, gepubliceerd in de laatste 5 jaar) werden recente artikels gevonden over de behandeling van ARS, zowel bij volwassenen (Rosenfeld,‟07) als bij kinderen (American academy of pediatrics, ‟01). Deze boden een gepaste startbasis voor verdere exploratie van het onderwerp. Verder zochten we enerzijds specifieker naar artikels over de bacteriële resistentie en het antibioticagebruik in het algemeen en bij de bovenste luchtweginfecties (oa. Goossens et al ‟05, Anon ‟04a). Anderzijds zochten we specifieker met als termen “acute rhinosinusitis” in combinatie met “complications”, “intracranial”, “orbital”, “prevention”, “therapy”. Op deze manier vonden we voornamelijk retrospectieve case-reports over de complicaties van ARS. Een greep uit deze studies vinden we terug in tabellen 4 en 5. Slechts één van deze case reports combineert de resultaten van twee instituten (Clayman ‟91), alle overige zijn telkens case-reports gepubliceerd in de voorbije 10 jaar, afkomstig van één enkel derdelijnsziekenhuis in Europa of de Verenigde Staten.

-2-

2 Inleiding 2.1 Algemeen Acute rhinosinusitis (ARS) is een frequente aandoening in de ambulante praktijk, zowel bij kinderen als volwassenen, die begint als een banale verkoudheid (hier ook acute virale rhinosinusitis of AVRS genoemd). In de grote meerderheid van de gevallen kan men ARS beschouwen als een zelflimiterende aandoening, waarbij het gebruik van antibiotica afgeraden is. Dit omdat het in de eerste plaats een viraal probleem is, waarbij AB dus geen baat hebben. Bovendien kan het overmatig gebruik van AB leiden tot resistentieproblemen bij bepaalde bacteriële stammen. In de eerste lijn wordt AVRS, post-virale rhinosinusitis en minder frequent acute bacteriële rhinosinusitis (ABRS) klinisch gediagnosticeerd op basis van de ernst en duur van bepaalde symptomen (cfr.2.2.1). De inleiding van dit werk bespreekt de aanpak van deze niet-gecompliceerde ARS, d.w.z. ARS zonder duidelijke klinische uitbreiding van de inflammatie buiten de paranasale sinussen en de neusholte op het moment van diagnose. Hierbij is het vooral belangrijk om overconsumptie van antibiotica te vermijden, gezien dit mogelijk resistentie en bijhorende therapeutische problemen in de hand kan werken. In zeldzame gevallen kunnen zich bij ARS gevaarlijke complicaties ontwikkelen. Dit gebeurt meestal zeer vroeg in het verloop van de aandoening. De huisarts heeft dan ook een belangrijke functie bij het herkennen van de alarmtekens en het dringend doorverwijzen van deze patiënten. Daarom geeft dit werk een overzicht van de verschillende vormen en klinische alarmtekens van deze complicaties. Verder gaan we via retrospectieve studies dieper in op de kenmerken van de populatie en de pathogenen die bij complicaties betrokken zijn (cfr. 3.Resultaten). Op die manier geeft deze scriptie een samenvatting van de correcte aanpak van ARS en diens complicaties. Onder een correcte aanpak verstaan we hier zowel het vermijden van antibioticaresistentie als het vermijden van morbiditeit en mortaliteit tengevolge van complicaties van ARS.

2.2 Karakterisering acute rhinosinusitis 2.2.1 Definities acute rhinosinusitis Rhinitis en sinusitis, zijnde een inflammatie van respectievelijk de mucosa van de neus en de neusbijholten, komen meestal samen voor omdat hun mucosae een continuüm vormen.

-3-

Daarom opteert men voor de term rhinosinusitis. Veel verschillende medische disciplines stellen deze diagnose en door de grote verschillen in technische mogelijkheden voor diagnose en behandeling is er nood om de definitie aan te passen naargelang de klinische setting (Fokkens et al,‟07). 2.2.1.1 Definitie in de eerste lijn Acute rhinosinusitis wordt in de eerste lijn gedefinieerd op basis van symptomen. Hierbij doet men geen technische onderzoeken zoals radiologie en endoscopie. Het ziektebeeld omvat het plots opkomen van twee of meer symptomen, waarvan één hetzij neusverstopping hetzij neusloop (posterieure of anterieur nasale drip) is. De andere symptomen zijn pijn of druk in het aangezicht en reukstoornissen. Deze symptomen zijn niet langer dan 12 weken aanwezig. (Nadien spreekt men van chronische sinusitis.). Wanneer er vier of meer episodes van ARS per jaar zijn en er tussen deze episodes symptoomvrije intervallen zijn, spreek men van recurrente acute rhinosinusitis. ARS kan viraal, bacterieel of allergisch in oorsprong zijn. Het onderscheid tussen virale en bacteriële rhinosinusitis is belangrijk voor de behandeling. De grens tussen acute virale en post-virale rhinosinusitis wordt echter arbitrair gesteld, namelijk aan de hand van de duur en het verloop van de symptomen. Men spreekt van acute virale rhinosinusitis (AVRS of ook "common cold" of verkoudheid) indien de symptomen niet langer dan 10 dagen duren. Een gewone verkoudheid heeft een virale oorzaak (vb. rhinovirus en influenzavirus) en geneest spontaan in de gezonde populatie binnen een termijn van 5 à 10 dagen. Indien er een verergering van de symptomen optreedt na 5 dagen of de symptomen langer dan 10 dagen persisteren, spreekt men van een post-virale rhinosinusitis. Aangezien uit de literatuur blijkt dat slechts 0.5 tot 2% van deze post-virale RS gecompliceerd zijn door een bacteriële surinfectie (dan spreken we van een acute bacteriële rhinosinusitis of ABRS), kunnen we stellen dat er nog andere voorbeschikkende en nietinfectieuze factoren bestaan om de evolutie van een AVRS naar een post-virale RS te induceren (Fokkens et al, „07).

-4-

Fig. 1: classificatie van acute rhinosinusitis. ARS: acute rhinosinusitis, AVRS: acute virale rhinosinusitis of verkoudheid, ABRS: acute bacteriële

sympt< 12w: ARS

<10d: AVRS >10d of verergerend na 5d: postvirale RS

rhinosinusitis.

0.5-2%: bacteriële surinfectie: ABRS

2.2.1.2 Definities in de tweede en derde lijn Acute rhinosinusitis wordt in deze setting gediagnosticeerd op basis van de symptomen (cfr. definitie 1e lijn) met daarbij endoscopische en/of CT bevindingen. De symptomen betreffen dezelfde als in de eerste lijn, maar de kliniek wordt hier nog aangevuld met technische onderzoeken. Enerzijds kan men opteren voor endoscopie, waarbij volgende bevindingen diagnostisch belangrijk zijn: aanwezigheid van poliepen en/ of mucopurulente slijmen vanuit de middenste meatus en/of oedeem/mucosale obstructie in de middenste meatus. Anderzijds kan een CT-scan uitgevoerd worden, waarbij men mucosale veranderingen in het ostiomeatale complex en/of de sinussen ziet. In de praktijk worden beide onderzoeken echter vaak gecombineerd.

-5-

TABEL 1: Definities acute rhinosinusitis (ARS) in de 1e en 2e lijn. Bron: Fokkens et al, ‘07 2e en 3e lijn ARS

1e lijn ARS 

Plots opkomen van ≥2 symptomen: - Zeker 1 van de volgende: - neusverstopping - neusloop (anterieur en/of posterieur) - ± druk/pijn in het aangezicht - ± reukstoornissen



Duur symptomen <12 weken (volledige resolutie)

-

Virale RS= AVRS = “verkoudheid” Symptomen <10 dagen

-

Post-virale RS Symptomen verergeren na 5d of Symptomen persisteren min10d en <12w

EN ofwel:  Endoscopie: - Poliepen en/of - Mucopurulente slijmen middenste meatus en/of - Oedeem/mucosale obstructie middenste meatus En/of:  CT scan: - Veranderingen in mucosa van ostiomeataal complex en/of sinussen

2.2.2 Epidemiologie Acute rhinosinusitis is een van de meest frequente bovenste luchtweginfecties (BLWI) in de ambulante praktijk. In de Verenigde Staten hoort het bij de 10 frequentste aandoeningen die behandeld worden in de eerste lijn, en is het de vijfde frequentste reden voor het voorschrijven van antibiotica. Zo zou ARS verantwoordelijk zijn voor 9% en 21% van alle AB-voorschriften bij respectievelijk kinderen en volwassenen (Engels et al ‟00, Fokkens et al ‟07). Antibiotica zouden voorgeschreven worden in 85 tot 98% van alle ARS behandeld in de eerste lijn (Anon et al ‟04b). Nochtans zijn in de overgrote meerderheid der gevallen antibiotica niet genoodzaakt gezien de hoge spontane resolutiegraad, geschat op 66% van de ARS-diagnoses (Merenstein et al ‟05). De incidentie van een gewone verkoudheid (of AVRS), die als frequentste trigger tot postvirale RS en ABRS wordt beschouwd, is zeer hoog. Men schat dat volwassenen 2 à 5 verkoudheden per jaar doormaken, terwijl dit aantal bij kinderen tot 7 à 10 kan oplopen. Kinderen die tijd in de crèche doorbrengen tonen vaak een nog hogere frequentie. De piekleeftijd van ARS bij kinderen ligt tussen 2 en 6 jaar omwille van de immature immuniteit. Bij deze kinderen ziet men tevens een seizoensgebonden tendens waarbij men een -6-

piekprevalentie vaststelt in herfst en winter (Fokkens et al „07, Subcommittee on management of sinusitis, „01). De exacte incidentie van AVRS is echter moeilijk te schatten aangezien de meeste patiënten hiervoor geen arts consulteren. In de Nederlandse populatie zouden jaarlijks 900 000 patiënten (ongeveer 5.5% van de bevolking) consulteren voor een acute BLWI, maar dit aantal is dus hoogstwaarschijnlijk een onderschatting. De frequentste geïsoleerde virussen waren hierbij het rhino- en influenzavirus (Fokkens et al,‟07). Post-virale RS wordt arbitrair gedefinieerd als een verergerende of langer durende presentatie van symptomen (cfr. supra). Exacte incidentiecijfers zijn ook hier niet gekend omdat opnieuw niet iedereen hiervoor consulteert. Nederlandse data bekomen door enquêtes leren ons dat naar schatting 8,4% van de bevolking jaarlijks melding maakt van symptomen van een postvirale RS, terwijl slechts 2% van de mannen en 3,3% van de vrouwen hiervoor een eerstelijnsarts consulteert. Studies die hun epidemiologische gegevens omtrent ARS baseren op diagnosestelling in de eerstelijnspraktijk, zijn dus mogelijk onderschattingen van de werkelijke incidentie van ARS (Fokkens et al, „07).

Slechts 0,5 tot 2% van de AVRS zou gecompliceerd worden met een bacteriële surinfectie, en leidt dus tot een acute bacteriële rhinosinusitis (ABRS). Maar de exacte incidentie is ook hier ongekend gezien dit meestal een klinische diagnose betreft, terwijl het onderscheid tussen virale en bacteriële infectie slechts met zekerheid te maken valt met behulp van een invasieve sinuspunctie. Symptomen van ABRS kunnen namelijk mild zijn en verdwijnen vaak spontaan, net zoals bij virale rhinosinusitis. Indien de diagnose enkel gesteld wordt aan de hand van symptomen en klinisch onderzoek, riskeert men dus een hoog aantal vals positieve diagnoses (Fokkens et al „07). In studies die de diagnose van ABRS baseren op sinuspunctie, hadden 49 tot 83% van de symptomatische patiënten ABRS. Bij patiënten waar de klinische diagnose van ABRS gesteld werd, toonde minder dan de helft abnormaliteiten op radiografie. Echter radiografie is in vergelijking met sinuspunctie geen goed diagnostisch middel voor ABRS; de sensitiviteit (0.73) en de specificiteit (0.80) wijzen respectievelijk op een aanzienlijk deel vals negatieve en vals positieve diagnoses (Engels et al, „00). Samenvattend kan men stellen dat de incidentie van ABRS moeilijk te bepalen valt gezien de diagnose in de eerste lijn voornamelijk klinisch wordt gesteld, met enerzijds een risico voor overschatting door vals-positieve diagnoses, en anderzijds voor onderschatting door de frequente zelfmedicatie en lage consultfrequentie.

-7-

2.2.3 Anatomie en embryologie van neus en sinussen 2.2.3.1 Anatomie De paranasale sinussen zijn met lucht gevulde holtes in de anterieure schedel. Men onderscheidt vier verschillende soorten sinussen: de frontale, ethmoïdale, maxillaire en de sfenoïdale.(zie fig.2) Fig.2: Anatomie van de paranasale sinussen. Bron: The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Beschikbaar op: http://www.merck.com/media/mmpe /figures/MMPE_08ENT_89_01_eps. gif

De neusholte wordt in twee gedeeld door het septum. Elke zijde op zich wordt nog verdeeld in 3 holten door middel van neusschelpen (conchae): de meatus inferior (begrensd door het hard verhemelte onderaan en de concha inferior), de meatus media (begrensd door de concha inferior en media) en de meatus superior (begrensd door de concha media en superior). De sinussen zijn via nauwe openingen, ostia genaamd, verbonden met de neusholte. De sfenoïdale en de posterieure ethmoïdale sinussen staan in verbinding met de meatus superior via de superieure turbinatus (zie fig.3-4).

Fig.3: laterale wand van de neusholte 3 conchae nasales weggesneden Bron: Gray H: Anatomy of the human body. http://www.bartleby.com/107/illus856.html

Fig.4: coronale snede door de neusholte Bron: Gray H: Anatomy of the human body http://www.bartleby.com/107/illus859.html

-8-

De maxillaire, frontale en overige ethmoïdale sinussen (anterieure en middenste) daarentegen, draineren in de meatus media via het ostiomeataal complex. Dit ostiomeataal complex (OMC) is een functionele eenheid die een fundamentele rol speelt in de drainage van de sinussen en de pathogenese van rhinosinusitis. Het complex bevindt zich aan de top van de maxillaire sinus en omvat de maxillaire sinus ostia, anterieure ethmoidale cellen en hun ostia, het ethmoidale infundibulum (pathway tussen de processus uncinatus en de ethmoïdale cellen), de hiatus semilunaris en de meatus media. (zie Fig.5) Fig. 5:Coronale doorsnede met zicht op componenten van een normal ostiomeataal complex links(OMC) Drainageweg mucus vanuit maxillaire sinus: via maxillaire sinusostia , verder tussen de processus uncinatus en de concha medialis, via de hiatus semilunaris naar de meatus media. Processus uncinatus (kleine pijlen), infundibulum (lange pijl), anterieure ethmoidale cellen en hun ostia(asterisk), lamina papyracea(witte pijlpunt). Het rechter OMC is vernauwd. Bron: REID JR: “Complications of pediatric paranasal sinusitis” Pediatr.Radiol.‟04,34: 933-942.

Histologisch vormt de mucosa van de neusholte en de paranasale sinussen een continuüm, ze bestaan beiden uit pseudomeerlagig trilhaarepitheel, ook wel respiratoir epitheel genoemd. Het epitheel bevat slijmbekercellen die mucus produceren. In de onderliggende bindweefsellaag, de lamina propria, bevinden zich zowel muceuze als sereuze klieren die samen met de slijmbekercellen het nasaal secreet produceren. Verder bevat de lamina propria dunwandige caverneuze sinussen. De trilharen (cilia) vormen samen met de mucus een belangrijk mechanisch afweermechanisme tegen ingeademde partikels en bacteriën. Het zogenaamde mucociliair transport zorgt voor een klaring van de neus en de paranasale sinussen; de mucus vangt de partikels, die door enzymes onschadelijk gemaakt worden en de de cilia transporteren de mucus verder richting slokdarm.

-9-

2.2.3.2 Embryologie Alle paranasale sinussen zijn als primitieve kleine holtes aanwezig bij de geboorte, behalve de frontale sinus. Zo zijn er bij de pasgeborene bilateraal twee à drie ethmoïdale cellen aanwezig, die tegen de leeftijd van 4 jaar uitgegroeid zijn tot een volledig ethmoidaal labyrinth en een volwassen volume bereiken op 12-jarige leeftijd. Ook maxillaire en sfenoïdale sinussen kunnen geïdentificeerd worden in de neonaat. De sfenoïdale sinus bereikt de volwassen grootte rond 14 jaar, terwijl de maxillaire nog kan verder pneumatiseren tot de leeftijd van 20 jaar. De frontale sinus is niet aanwezig bij de geboorte, maar de vorming start tussen het eerste en vierde levensjaar vanuit anterieure ethmoïdale cellen in de schedel. Dit gebeurt gradueel zodat men van een echte frontale sinus kan spreken tegen de leeftijd van 5 jaar, maar de volwassen grootte wordt ook pas tegen de jonge adolescentie bereikt. (Reid et al „04, Fokkens et al „07) Bij jonge kinderen kan frontale sinusitis dus in principe niet voorkomen. 2.2.4 Pathofysiologie Over het algemeen wordt aangenomen dat een ARS begint met een virale bovenste luchtweginfectie die zich uitbreidt naar de paranasale sinussen. Deze virale rhinosinusitis kan een trigger zijn voor de ontwikkeling van een bacteriële surinfectie (Fokkens et al „07, Small et al „07, Rosenfeld „07). Een verkoudheid op zich is echter niet voldoende om tot een postvirale RS te leiden. Verschillende voorbeschikkende factoren kunnen een rol spelen (cfr. 1.2.5 oorzakelijke en predisponerende factoren). Het ostiomeataal complex heeft een belangrijke rol in de pathogenese van rhinosinusitis. Wanneer dit complex door een bepaalde oorzaak vernauwing vertoont, zal de mucociliaire klaring van partikels en bacteriën gecompromitteerd worden. De vicieuze cirkel start als volgt: bij een virale infectie ondergaat het ostium van een sinus bepaalde veranderingen. Eerst en vooral zwelt de lamina propria op door de vulling van de caverneuze sinussen en oedeemvorming. Daarenboven zal de mucuslaag ook verdikken. Door deze zwelling wordt het lumen van het ostium afgesloten. Hierdoor wordt de sinus niet langer verlucht en zal dit leiden tot een negatieve druk in de sinusholte met een vasodilatatie van de capillairen tot gevolg. Het vocht sijpelt door de fenestrae van de capillairen waardoor er een transsudaat ontstaat. Enerzijds kan dit door het epitheel gaan en als sereus vocht in de sinus verschijnen, maar anderzijds kan het ook in de lamina propria blijven waar het verder oedeem in de hand werkt. Het afgesloten lumen van het ostium leidt op zijn beurt tot vochtstase van secreties, wat een ideale voedingsbodem is voor bacteriën. De export van bacteriën uit de - 10 -

sinus stopt. Ze prolifereren en veroorzaken een infectie, waarop er zich een exsudaat zal vormen. De vicieuze cirkel wordt onderhouden door de vochtstase en de bacteriële proliferatie die beiden tot ciliaire dysfunctie leiden. Deze dysfunctie brengt dan weer een nauwer ostium en meer vochtstase met zich mee (Masood et al ‟07). (cfr Fig.6)

virale infectie

verdikking mucuslaag

zwelling lamina propria

vernauwing lumen ostium+ mucociliaire dysfunctie

negatieve druk sinus

vochtstase secreties

bacteriële proliferatie en infectie

transsudaat

Fig.6: pathogenese ARS

exsudaat

2.2.5 Oorzakelijke en predisponerende factoren Algemeen kan men stellen dat alle factoren die aanleiding geven tot een vernauwing of obstructie van de sinusale ostia voorbeschikkend kunnen zijn voor de ontwikkeling van ARS. We onderscheiden infectieuze factoren en niet-infectieuze factoren. 2.2.5.1 Infectieuze factoren in ARS Zoals besproken bij de pathofysiologie is de primaire trigger voor ARS een virale bovenste luchtweginfectie. De voornaamste organismen zijn de rhinovirussen en de influenzavirussen. De virale infectie beschadigt de mucosae en resulteert in een verlies aan trilharen en trilhaarcellen. Het maximale verlies wordt gezien na een week en in normale gevallen herstellen deze cilia zich binnen de drie weken. Het beschadigde ciliaire apparaat leidt tot een gereduceerde mucociliaire klaring en resulteert in een hogere gevoeligheid voor bacteriële surinfectie.

- 11 -

De bacteriën die het frequentst geïsoleerd worden uit maxillaire sinussen van ANVRSpatiënten zijn het zogenaamde infernale trio: Streptococcus Pneumoniae, Haemophilus influenza en Moraxella catarrhalis. Deze laatste komt vaker voor bij kinderen. Groep A Streptococcen, Staphylococcus Aureus en anaerobe bacteriën vormen een klein percentage van de pathogenen. Er wordt aangenomen dat de ernst van de symptomatologie beïnvloed kan worden door het soort pathogeen. Bij de behandeling van deze pathogenen speelt het resistentiepatroon een rol, dit is echter variabel per regio. De prevalentie en graad van antibioticaresistentie neemt wereldwijd toe. Men neemt aan dat er een associatie bestaat tussen onoordeelkundig antibioticagebruik en de prevalentie van bacteriële resistentie (Fokkens et al „07). Goossens et al toonden aan dat het verhoogd gebruik van antibiotica de belangrijkste factor is in het ontstaan van bacteriële resistentie ten opzichte van deze antibiotica (Goossens et al, „05). Vermelden we hierbij de specifieke situatie bij kinderen: rhinosinusitis is hier vaak een multifactoriële aandoening. Vooreerst is de immuniteit (IgG en IgA) tot op de leeftijd van 6 jaar nog niet volledig ontwikkeld. Men kan dus stellen dat alle jonge kinderen een fysiologische primaire immuundeficiëntie vertonen. Hierdoor is de afweer ten opzichte van virussen en bacteriën minder efficiënt en maken zij frequenter episodes van ARS door dan volwassenen. De piekleeftijd bevindt zich tussen 2 en 6 jaar, mede door het frequent contact met pathogenen in de crèche en op school. Amerikaanse cijfers schatten dat een virale mucositis (AVRS) ter hoogte van de sinussen bij ongeveer 80% van de gevallen van pediatrische ABRS een voorbeschikkende factor zou zijn (American academy of pediatrics, ‟01). Andere voorbeschikkende factoren voor infectie van de sinussen kunnen infectieuze processen op een andere lokatie zijn, zoals: tonsillitis, otitis media, adenoïditis. Daarnaast zou passief roken en luchtpollutie irritatie van het nasale en sinusale slijmvlies in de hand werken en bijgevolg een verhoogd risico op de ontwikkeling van ARS bij kids met zich meebrengen (Fokkens et al „07).

2.2.5.2 Allergie Theoretisch lijkt het aannemelijk dat atopie een voorbeschikkende factor zou kunnen zijn voor ARS. De nasale mucosa van een patiënt met een allergische rhinitis heeft een gezwollen uitzicht, waardoor verwacht kan worden dat deze zwelling tot een obstructie van de sinusale ostia kan leiden met verminderde ventilatie en vochtstase tot gevolg. Uit de literatuur kan men echter geen significante associatie vinden tussen ARS en allergie of atopie. Er bestaan

- 12 -

namelijk geen prospectieve studies die dit verband aantonen. Twee studies suggereerden echter wel een associatie. Holzmann stelde in een cross-sectionele studie een verhoogde prevalentie van allergische rhinitis vast bij kinderen die orbitale complicaties van ARS hadden ontwikkeld (67,7%) ten opzichte van de prevalentie van allergische rhinitis in de lokale pediatrische populatie in Zürich (35,7%) (Holzmann et al,‟01). Daarenboven was de ratio van allergische patiënten tov niet-allergische patiënten die zich presenteerden met orbitale complicaties in het pollenseizoen (van februari tot augustus) significant hoger dan buiten het pollenseizoen (17/4 tov 6/7). Een andere studie toonde een significant hogere prevalentie van sinusitis in kinderen met allergische rhinitis dan in diegene zonder (Chen et al,‟01). Amerikaanse cijfers schatten dat allergische rhinitis in 20% van ABRS bij kinderen een voorbeschikkende factor zou zijn (American academy of pediatrics, ‟01). Een andere studie vond dat allergische rhinitis bijdroeg tot het ontstaan van ARS in 30% van de patiënten met acute maxillaire rhinosinusitis (Small et al, „07). Concluderend kan men hier stellen dat er aanwijzingen zijn om allergie en/of nasale hyperreactiviteit als een voorbeschikkende factor voor ARS te beschouwen. Deze aanwijzingen komen echter voort uit retrospectieve en cross-sectionele studies, waardoor de power van een prospectieve studie dus ontbreekt.

2.2.5.3 Helicobacter pylori en laryngopharyngeale reflux Uit de literatuur komt nog geen echte correlatie naar voor tussen refluxziekte en/of H.pyloriinfectie en het ontstaan van ARS, maar verder onderzoek hieromtrent is nodig. Dit omdat het zuur van de reflux en de H.pylori-infectie zelf mucociliaire dysfunctie kunnen veroorzaken. Er is wel reeds een duidelijk verband bewezen tussen chronische en/of nachtelijke hoest en gastro-oesofagale reflux.

2.2.5.4 Lokale obstructie van de sinusale ostia Het spreekt voor zich dat anatomische afwijkingen ter hoogte van het ostium voorbeschikkend zijn voor de ontwikkeling van ARS. Hierbij vermelden we bv. septumdeviatie en anatomisch nauw beenderig ostium. Verder kunnen ook tumoren, vreemde voorwerpen en neuspoliepen voor obstructie of vernauwing van de ostia zorgen.

2.2.5.5 Aangeboren aandoeningen Hierbij vallen onder andere volgende ziektebeelden te vermelden: -

IgA deficiëntie

-

Mucoviscidose - 13 -

-

Primaire ciliaire dyskinesie

Deze pathologieën geven allen een verhoogd risico op het ontwikkelen van ARS en leiden zelfs tot chronische rhinosinusitis. De relatie tussen pathologieën en ARS valt echter buiten het bestek van deze scriptie.

2.2.5.6 Verworven aandoeningen Hieronder kunnen we bijvoorbeeld gestoorde afweer vermelden door AIDS, chemotherapie, chronische corticosteroïdgebruik, slecht geregelde diabetes mellitus en hematologische aandoeningen.

2.2.6 Diagnose De diagnose wordt in de eerste lijn gesteld aan de hand van anamnese en klinisch onderzoek. In de tweede en derde lijn maakt men tevens gebruik van technische onderzoeken, al is er voor deze dure en tijdrovende onderzoeken geen plaats in de guidelines voor acute nietgecompliceerde rhinosinusitis. Differentiatie tussen bacteriële en virale rhinosinusitis blijft moeilijk omdat deze entiteiten zich gelijkaardig presenteren en de beschikbare diagnostische technieken onvoldoende onderscheidend vermogen hebben (Rosenfeld, ‟07). Richtlijnen raden aan deze technische onderzoeken slechts in te schakelen bij de uitwerking van ernstigere ziektebeelden. 2.2.6.1 Anamnese De 4 belangrijkste symptomen van ARS bij volwassenen zijn neusverstopping, neusloop (vaak mucopurulent), hoofd- of aangezichtspijn en reukstoornissen. Verdere respiratoire symptomen kunnen irritatie van de bovenste luchtwegen zijn met keelpijn, dysfonie en hoesten tot gevolg. Systemisch vertoont de patiënt soms koorts en een algemene malaise. Algemeen gaat men ook de duur en evolutie van de klachten na, om de differentiatie met onder andere chronische rhinosinusitis te kunnen maken. Er bestaat een grote individuele variatie qua patroon en intensiteit van de symptomen. Bij acute episodes van rhinosinusitis zijn de symptomen meer specifiek en intens dan bij de chronische vormen (Fokkens et al, „07). Lindbaek et al stelden vast dat volgende symptomen en tekens in de eerste lijn geassociëerd zijn met ABRS: tandpijn, pijn bij het vooroverbuigen en twee fases in het verloop van de symptomen (Lindbaek et al, „02). Een andere studie vermeldt als symptomen ook nog unilaterale drukpijn op de maxillaire sinus en unilaterale tand- of aangezichtspijn (Small et al, „07). Daarnaast toonde een meta-analyse van RCT‟s aan dat de

- 14 -

waarschijnlijkheid van ABRS groter is (sensitiviteit 76%, specificiteit 79%) wanneer de patiënt zich met minimum drie van de vier volgende klinische tekens presenteert: purulente neusloop unilateraal predominant, purulente neusloop bilateraal, lokale aangezichtspijn unilateraal en tenslotte pus in de neusholte (Lau et al ‟99). Noteren we hierbij echter wel dat de kleur van de nasale secreten afhankelijk is van de aanwezigheid van neutrofielen, die wijzen op een immuunreactie t.o.v. vreemde antigenen. Purulente secreties kunnen dus zowel bij een postvirale als bij een bacteriële RS voorkomen. De aanwezigheid ervan op zichzelf kan geen diagnose van ABRS en therapie met antibiotica rechtvaardigen (Rosenfeld et al, „07). Bij jonge kinderen presenteert acute rhinosinusitis zich op een iets andere manier dan bij volwassenen. De frequentste symptomen zijn neusloop, koorts, pijn en ook hoesten. Men stelt globaal genomen drie patronen vast die bij de clinicus een vermoeden van acute rhinosinusitis moeten doen rijzen (Wald et al, „06). Het eerste patroon bestaat uit symptomen van een verkoudheid die langer dan 10 dagen duren. Onder deze symptomen verstaan we neusloop en hoest overdag die ‟s nachts verergert. Soms heeft het kind ook last van prikkelbaarheid en nachtelijke onrust door de slijmen die tot snurken en zelfs braken kunnen leiden (Small et al, „07). Het tweede patroon omvat een verkoudheid die ernstiger is dan normaal met bijvoorbeeld hoge koorts, grote hoeveelheden purulente neusloop, periorbitaal oedeem en pijn. Het derde patroon is een verkoudheid met een symptoomevolutie in twee tijden, waarbij het klinisch beeld na enkele dagen verbetering terug ernstiger wordt. Deze bevindingen kunnen deels teruggevonden worden in een Amerikaanse guideline voor ARS bij kinderen. Deze laatste stelt de diagnose van ABRS bij kinderen indien deze zich presenteren met symptomen van een bovenste luchtweginfectie die persisterend of ernstig zijn. Onder persisterend verstaat men langer dan 10 à 14 dagen, onder ernstig verstaat men koorts van minimum 39°C met purulente neusloop of postnasale drip voor minstens 3 opeenvolgende dagen bij een ziek kind (American academy of pediatrics, „01).

2.2.6.2 Klinisch onderzoek Bij het NKO-onderzoek beklopt men de frontale en maxillaire sinusholten ter hoogte van het aangezicht, waarbij de patiënt drukpijn kan aangeven. Verder inspecteert men de neusholte met behulp van een neusspeculum, om al dan niet mucopurulente secreties vast te stellen. Bij kinderen is deze rhinoscopie vaak moeilijk uit te

- 15 -

voeren, maar het opheffen van de neustop kan soms al een goed zicht op de mucosae geven. Kinderen met ARS tonen vaak een geelgroene, purulente neusloop en een rode neusmucosa. De anterieure rhinoscopie levert zowel bij volwassenen als kinderen weinig extra informatie, maar blijft een belangrijke stap in het onderzoek van patiënten met klachten van rhinosinusitis, dit vooral om andere oorzaken voor de symptomen uit te sluiten (zoals bv. nasale poliepen, een vreemd voorwerp, morfologische anomalieën). Indien er twijfel bestaat over aanwezigheid van nasale poliepen of eventuele andere massa‟s, verwijst men best door naar een NKO-arts voor een endoscopie. Na inspectie van de neus doet men een inspectie van de keelholte. Zowel bij kinderen als bij volwassenen kan men hier mogelijk postnasale drip vaststellen. Hyperplasie van de tonsillen of adenoïden kan ook te zien zijn bij kinderen. Palpatie van de lymfeklieren kan bij kinderen cervicaal vergrote klieren aantonen, dit is echter een aspecifiek teken van infectie. Geen van deze bovengenoemde klinische bevindingen hebben een hoge specificiteit voor de aanwezigheid van bacteriën. Door het gebrek aan accurate diagnostische testen in de eerste lijn ontstaat dan ook een risico op een groot aantal vals-positieve diagnoses van ABRS. Dit kan bijgevolg leiden tot het onnodig gebruik van antibiotica bij virale en niet-infectieuze aandoeningen. 2.2.6.3 Technische onderzoeken 2.2.6.3.1 Bloedonderzoek Een Zweedse studie in de ambulante praktijk vermeldt een associatie tussen een verhoogde CRP-waarde en ABRS (Lindbaek et al, „02). CRP is een acuut fase proteïne en is nuttig gebleken bij de diagnose van bacteriële infecties. Waarden tot 100mg/l zouden echter niet specifiek zijn voor het type infectie, en kunnen tevens wijzen op een virale, fungale of protozoale infectie. In de ambulante praktijk kan de bepaling van CRP een hoge diagnostische waarde hebben bij volwassenen met ARS. Hierbij moet deze waarde echter steeds samen met het klinisch beeld geëvalueerd worden. De CRP is het best betrouwbaar voor de exclusie van bacteriële infectie: 2 waarden minder dan 10mg/l met 12 uur interval sluiten de diagnose van een bacteriële infectie uit (Fokkens et al, „07). Een Deense studie constateerde dat het meten van de CRP bij patiënten met klachten van rhinosinusitis in de ambulante praktijk een vermindering van het individueel antibioticagebruik met zich meebracht (Bjerrum et al, „04). Verder onderzoek over de klinische outcome van deze diagnostische strategie moet echter nog gebeuren.

- 16 -

2.2.6.3.2 Beeldvorming Beeldvorming is niet aangewezen voor de routine diagnose en behandeling van ongecompliceerde ARS, noch bij kinderen noch bij volwassenen. De aanwezigheid van een gesluierde sinus of een lucht-vochtniveau op een radiografie van de sinussen kan met behulp van drie klassieke schedelopnames beoordeeld worden: ten eerste de opname volgens occipito-mentale as of de opname van Waters, ten tweede volgens occipitofrontale as of Caldwell‟s opname en tenslotte de profielopname. Bij de opname volgens Waters kan men alle sinussen behalve de ethmoïdale sinussen bilateraal beoordelen, terwijl bij de opname volgens Caldwell alle sinussen behalve de sfenoïdale bilateraal te beoordelen zijn. De profielopname toont alle sinussen, al moet men echter rekening houden met superpositie van beide sinussen van één paar en omgevende schedelbeenderen. Ondanks deze verschillende opnames heeft de aanwezigheid van een gesluierde sinus of een luchtvochtniveau op een radiografie een matige sensitiviteit (0.73) en specificiteit (0.8) voor de diagnose van ARS bij volwassenen (Engels et al, „00). Ook bij kinderen, zeker onder de leeftijd van 6 jaar, is deze techniek ongevoelig gebleken. De meerwaarde van RX, aanvullend op een suggestieve anamnese, is bij de diagnose van ARS bij kinderen te beperkt om de mogelijke schade van blootstelling aan radiatie te rechtvaardigen (American academy of pediatrics, „01). Echografie van de sinussen eist veel ervaring en het resultaat is erg operatorafhankelijk. Daarom heeft echografie een lage diagnostische waarde en wordt ze weinig gebruikt (Engels et al „00, Fokkens et al „07). De CT-scan is de beeldvormingstechniek bij voorkeur. Deze wordt zeer nuttig geacht om de anatomie van het sinonasaal complex weer te geven evenals de graad van inflammatie van de sinusale mucosa. Dit wordt in de eerste lijn echter pas als eerste stap bij de diagnosestelling gebruikt in geval van unilaterale symptomen of op ernstige pathologie verdachte tekens (zoals bv. bij vermoeden van een tumor of een complicatie). Bovendien wordt een CT ook gepland als de initiële therapie in de eerste lijn faalt. Bij kinderen komen de indicaties voor CT neer op de volgende situaties: een ernstig ziek of toxisch kind, een acute ziekte die niet reageert op medische therapie binnen twee à drie dagen, een gedaalde immuniteit bij het kind en de aanwezigheid van suppuratieve complicaties van ARS. De reden waarom het gebruik van dit onderzoek niet als eerste stap in de eerstelijnsdiagnose wordt gerechtvaardigd, is de lage specificiteit. Er werd namelijk gevonden dat 87% van de

- 17 -

patiënten met ongecompliceerde virale BLWI ook afwijkingen vertonen op CT. Men treft hier immers ook sluiering van de sinussen en lucht-vochtniveaus aan (Engels et al, „00). We kunnen dus besluiten dat CT eerder gebruikt wordt bij opvolging van therapie en vermoeden van ernstiger pathologie. MR is een gespecialiseerd onderzoek dat niet als primair diagnostische techniek van ARS wordt aangevraagd. Het heeft beperkte indicaties en wordt meestal voorbehouden voor verdere exploratie van ernstigere pathologie zoals tumoren of intracraniële complicaties van ARS. 2.2.6.3.3 Nasale endoscopie Een nasale endoscopie wordt in de tweede lijn vaak uitgevoerd bij klachten van rhinosinusitis. Het kan helpen differentiëren bij twijfel tussen een ARS, een CRS met of zonder nasale poliepen en andere oorzaken van de sinusitisklachten. Wanneer men mucosale secreten, oedeem en/of obstructies ziet die samengaan met een suggestieve anamnese, kan men vermoeden dat het om een ARS gaat. 2.2.6.3.4 Nasale cytologie, biopsie en bacteriologie Een sinuspunctie en cultuur wordt in experimenteel verband beschouwd als de meest accurate diagnostische test voor ABRS. Door de invasiviteit wordt dit onderzoek echter niet toegepast in de routine praktijk bij ongecompliceerde ARS. Hier kan dan ook moeilijk een zekerheidsdiagnose van bacteriële infectie gesteld worden. De punctie wordt enkel uitgevoerd door NKO-artsen, en wordt voornamelijk gebruikt voor onderzoeksdoeleinden als gouden standaard in de diagnose van ABRS (Engels et al, „00). Deze diagnose wordt gesteld bij de aanwezigheid van een hoge dichtheid aan bacteriën (minstens 104 CFU/ml) in het gepuncteerde vocht uit de sinusholte. Kweek van specimens uit de middenste meatus bekomen onder endoscopie geeft een sterke correlatie met pathogenen bekomen met behulp van sinuspunctie. Gezien dit onderzoek minder invasief en technisch gemakkelijker uit te voeren is, zou dit eventueel ook gebruikt kunnen worden ter vervanging van de sinuspunctie (Fokkens et al, „07). Bij kinderen wordt microbiologisch onderzoek van een sinuspunctie en/of nasale secreten evenmin noodzakelijk geacht bij ongecompliceerde ARS. De indicaties van dit onderzoek bij het kind zijn dezelfde als deze voor een CT-scan (cfr. supra)(Fokkens et al „07, American academy of pediatrics „01).

- 18 -

2.2.7 Therapie 2.2.7.1 Essentiële bemerkingen In de meeste gevallen van ARS, zowel bij kinderen als bij volwassen, verdwijnen symptomen spontaan zonder antibiotica (AB). Desondanks is ARS geassocieerd met fysieke ongemakken die een impact hebben op de levenskwaliteit. Een symptomatische therapie biedt hiertegen meestal voldoende soelaas. Uit studies blijkt dat bij de therapie van ARS in de eerste lijn 85 tot 95% van de gevallen antibiotica voorgeschreven kregen (Anon et al ‟04). Wetende dat de meerderheid van de gevallen van ARS spontaan geneest en/of een virale infectie is, suggereert dit hoog percentage dat er een overconsumptie van AB bestaat. Dit zou kunnen bijdragen tot een verhoogde antibioticaresistentie en op termijn dus een verminderde effectiviteit van deze antibiotica (Meltzer et al ‟05, Small et al ‟07). Het gebruik van AB wordt meer en meer erkend als de belangrijkste drijvende kracht bij het ontstaan van bacteriële resistentie. Goossens et al toonde aan dat landen met een hoog AB-gebruik in de eerste lijn tevens een hogere ratio aan AB-resistentie vertonen. Het gebruik van AB blijkt bovendien een significante variatie te vertonen binnen de Europese landen (Goossens et al ‟05, cfr. Fig.7).

Fig.7: totaal gebruik van AB buiten het ziekenhuis in 26 Europese landen in 2002. Bron: Goossens et al 2007: Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005;365:579-587.

- 19 -

Uitgedrukt in DDD (defined daily dose) per 1000 inwoners per dag verschilt het land met de grootste ratio in 2002, Frankrijk (32.2), met een factor 3,2 van het land met de laagste ratio, Nederland (10). België bevindt zich in de top 5 met een ratio van ongeveer 25 DDD. Het gebruik van penicillines, de frequentst opgestarte groep bij BLWI zoals ARS, varieerde in de eerste lijn met een factor 4,2 tussen grootste consument Frankrijk en zuinigste consument Nederland. Men ziet over de laatste jaren bovendien een verschuiving van nauwspectrum naar nieuwe breedspectrum AB zoals amoxiclavulaanzuur, macrolides en quinolones. Deze shift kan bovendien ook gezien worden in de Verenigde Staten. Een studie van de ESAC project groep dat het gemiddelde gebruik van AB in de Verenigde Staten in 2004 zeer hoog ligt in vergelijking met de Europese landen, waarbij slechts 3 van de 27 Europese landen een hogere ratio noteerden. (Griekenland, Frankrijk en Italië)(Goossens et al ‟07). Verder kan men een hoge consumptieratio van AB waarnemen in de winter, wat suggereert dat er een onoordeelkundig voorschrijfgedrag bestaat voor virale BLWI zoals verkoudheden en bronchitiden. Hoge seizoensvariatie zien we voornamelijk in de grote consumerende Zuiden Oost-Europese landen (Ferech et al ‟06). Tevens toonde deze studie een significante correlatie tussen de consumptie van β-lactam antibiotica en de resistentie van Streptococcus pneumoniae, evenals tussen het gebruik van erythromycine en de resistentie van de pneumococ (cfr. Tabel 2 en Fig.8). Deze gegevens vormen een sterke suggestie dat resistentie in de hand gewerkt wordt door een hoog gebruik van antibiotica voor frequente aandoeningen zoals ARS (Goossens et al ‟05). Bovendien zou resistentie niet enkel een oorzaak maar tevens een gevolg van antibioticagebruik zijn, gezien resistente organismen hogere dosissen of alternatieve AB vereisen. Antibiotic resistance

Antibiotic use, ATC group (year of data)

Number of countries

Spearman correlation (95% CI)

p

S pneumoniae 1999/2000

Erythromycin

Macrolides, J01FA (1998)

16

0·83 (0·67– 0·94)

0·0008

S pneumoniae 2001

Penicillin

Penicillins, J01C (2000)

19

0·84 (0·62– 0·94)

<0·0001

0·68 (0·33– 0·87)

0·0014

Cephalosporins, J01DA (2000)

Tabel 2: Correlatie tussen het antibioticagebruik en –resistentie, volgens organisme en jaar van isolatie. Bron: Goossens et al 2005: Outpatient antibiotic us in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005;365:579-587.

- 20 -

Fig.8: Correlatie tussen penicillinegebruik en prevalentie van penicilline-resistente S.pneumoniae. AT=Oostenrijk,BE=België,HR=Kro atië,CZ=Tsjechië,DK=Denemarken, FL=Finland,FR=Frankrijk,DE=Duit sland, HU=Hongarije,IE=Ierland,IT=Italië ,LU=Luxemburg,NL=Nederland,PL =Polen,PT=Portugal,SL=Slovenië, ES=Spanje,UK=enkel Engeland. Bron: Goossens et al ‟05.Lancet ‟05;365:579-87.

De rationele voor het welafgewogen voorschrijfgedrag van AB bij ARS vloeit dus enerzijds voort uit het in de hand werken van resistentie en de hiermee gepaard gaande morbiditeit, mortaliteit en maatschappelijke kosten. Goossens et al konden echter niet aantonen of het restrictief gebruik van AB geassocieerd kan zijn met een verhoogde frequentie van morbiditeit en mortaliteit door complicaties. Verder onderzoek naar de prospectieve correlatie tussen interventies gericht op de reductie van het antibioticagebruik in de eerste lijn en de incidentie van ernstige complicaties van BLWI is nodig. Anderzijds vloeit de rationele voor het voorzichtig voorschrijfgedrag voort uit de zeer beperkte effecten van AB in de behandeling van ARS. Zo toonden twee studies bij klinisch gediagnosticeerde ARS bij volwassenen geen significant voordeel van AB t.o.v. placebo (Merenstein et al ‟05, Young et al ‟08). Young et al toonde in een meta-analyse aan dat 15 patiënten met klachten van rhinosinusitis en zouden moeten behandeld worden met AB om 1 patiënt te genezen (NNT 15). De NNT bij patiënten die zich presenteren met purulente postnasale drip zou 8 bedragen (Young et al ‟08). Data uit de groep die verbetering vertoonde na 14 dagen uit de studie van Merenstein et al suggereren het bestaan van een subgroep die zou kunnen baat hebben bij een antibacteriële therapie. Personen uit de groep die vermindering van klinische symptomen vernoemden onder amoxicilline toonden namelijk een vroegere verbetering dan personen die klinische beterschap waarnamen onder placebo, met een gemiddeld verschil van 2 à 2,5 dagen (Merenstein et al „05). Patiënten die een langere symptoomduur rapporteerden, zouden niet - 21 -

meer voordeel ondervinden van AB i.v.m. andere patiënten. Deze bevinding suggereert dat het voorschrijven van AB zelfs niet gerechtvaardigd is bij een symptoomduur van meer dan 7 dagen (Young et al ‟08). Zowel Merenstein et al als de meta-analyse van Young et al waren niet in staat om op basis van klinische tekens de patiëntengroep te identificeren waarvoor antibiotica gerechtvaardigd zijn (Merenstein et al ‟05, Young et al ‟08). De ernst van de symptomen zou enkel van belang zijn bij tekens suggestief voor een ernstige complicatie van ARS, de enige reden voor onmiddellijke start van antibacteriële therapie (Young et al ‟08). Deze specifieke symptomen worden beschreven onder het hoofdstuk resultaten (cfr. infra 3.3 beschrijving van de complicaties).

Het knelpunt bij de behandeling van ARS bestaat dus uit het differentiëren tussen de kleine groep patiënten die potentieel baat heeft bij AB-therapie en de grote groep die er geen voordeel mee boekt. Deze grote groep dreigt door antibioticatherapie zelfs nadeel te ondervinden, omwille van geassocieerde resistentieproblemen, maatschappelijke kosten en potentiële nevenwerkingen. Verder onderzoek naar eenvoudige testen die onderscheid kunnen maken tussen beide groepen in de eerste lijn is noodzakelijk (Fokkens et al ‟07, Young et al ‟08).

2.2.7.2 Doel van de behandeling De basisprincipes van de behandeling van ARS zijn het herstel van de normale ventilatie en normalisatie van de functie en de morfologie van de sinusmucosa. Dit komt neer op het streven naar onder andere het verminderen van weefseloedeem, het controleren van de infectie en de pijn en het opheffen van de obstructie van de sinusale ostia (Small et al, „07). Daarenboven stelt de behandeling bij kinderen tevens als doel het voorkomen van suppuratieve complicaties en exacerbaties van astma (American academy of pediatrics, „01).

- 22 -

2.2.7.3 Symptomatische therapie In de meerderheid van de gevallen van ARS is symptomatische therapie voldoende. Voor de patiënt is de belangrijkste onmiddellijke therapie de symptomatische therapie met analgetica en antipyretica, die respectievelijk de pijn en de koorts onder controle houden. Om klachten van een verstopte neus te bestrijden, kunnen lokale decongestiva onder de vorm van neussprays hulp bieden. Decongestiva, ook wel vasoconstrictoren genoemd, geven een kortdurende ontzwelling van het neusslijmvlies door hun sympathicomimetische activititeit. Dit verbetert de doorgankelijkheid van de neus, maar heeft geen invloed op het sinusaal slijmvlies. Voorbeelden van decongestiva zijn xylo- en oxymetazoline. Deze neussprays mogen echter niet langer dan een week gebruikt worden omdat het neusslijmvlies minder gevoelig wordt voor de medicatie (tachyphylaxie). De neus is dan persisterend verstopt, waardoor men hogere dagdosissen riskeert te gebruiken die rhinitis medicamentosa in de hand werken (Fokkens et al, „07). Voorzichtige dosering bij kinderen is aan te bevelen gezien ze extra gevoelig zijn voor bijwerkingen als hartkloppingen, arteriële hypertensie en excitatie. Bij kinderen maakt men liever gebruik van een isotone fysiologische (zout-water-)oplossing bij klachten van een verstopte neus. Het zou helpen om de neussecreties te elimineren en het oedeem van het neusslijmvlies te verminderen (Fokkens et al, „07). Nasale corticosteroïden zijn uitgebreid bestudeerd als additieve therapie bij AB. Hier zouden ze een duidelijk supplementair effect hebben op de symptomen van ARS bovenop AB , dit zowel bij volwassenen als bij kinderen. Bij kinderen zou dit vooral de hoest en de neusloop vroeger verminderen (Fokkens et al, „07). Data over topische corticosteroïden als monotherapie zijn beperkt, maar één studie heeft aangetoond dat het gebruik van topische steroïden tweemaal per dag effectiever was voor de behandeling dan AB (Meltzer et al, „05). Topische steroïden zouden dus een plaats kunnen hebben in de symptoombestrijding bij matig ernstige symptomen die langer dan 5 dagen persisteren (Small et al „07, Fokkens et al ‟07). Orale corticosteroïden zouden enig nut hebben in het opheffen van de pijn bij ernstige presentaties van ARS, bovenop AB (Fokkens et al „07). Antihistaminica blijken enkel nuttig bij volwassenen met allergische rhinitis en ARS, en worden niet gegeven bij kinderen. Het nut van andere middelen zoals mucolytica en homeopathie is onvoldoende bewezen om als therapie voor ARS in aanmerking te komen (Fokkens et al, „07).

- 23 -

2.2.7.4 Oorzakelijke therapie In de regel zijn AB bij acute rhinosinusitis van het kind of de volwassene niet geïndiceerd, behalve bij patiënten met ernstige rhinosinusitis (Fokkens et al ‟07). Twee studies bij klinisch gediagnosticeerde ARS bij volwassenen toonden tevens geen significant voordeel van AB t.o.v. placebo (Merenstein et al ‟05, Young et al ‟08, cfr. 1.7.2.1). Een Cochrane meta-analyse van AB voor persisterende neusloop bij kinderen stelde vast dat het geven van AB gedurende 10 dagen de duur van de symptomen kon verminderen. Voor elke 8 behandelde kinderen zou 1 kind genezen worden (NNT 8). Er werden echter geen voordelen op de lange termijn vastgesteld (Morris et al, ‟02). Onder ernstige ARS verstaan we een hoge graad van pijn, koorts (>38°C) en ernstig algemeen ziek zijn. Behandeling kan volgens de BAPCOC-richtlijnen eventueel ook overwogen worden bij patiënten met milde tot matige ARS, als de patiënt 7 tot 10 dagen (bij kinderen 14 dagen) na de start van de symptomatische therapie nog geen verbetering van de klachten ondervond. De waarschijnlijkheid van aanwezigheid van bacteriën zou namelijk hoger zijn in deze gevallen, waardoor het gebruik van AB dus gerechtvaardigd zou kunnen zijn. Hierbij dient men wel te benadrukken dat ook bij ABRS het effect van AB beperkt is en ook hier de voorkeur dient uit te gaan naar verder afwachten van spontane verbetering (BAPCOC ‟08, Young et al „08). AB moeten werkzaam zijn tegen de belangrijkste pathogenen: Streptococcus pneumoniae, H. influenzae en M. catarrhalis. Hierbij moet de prevalentie van bacteriële resistentie in rekening gebracht worden. Er wordt een stijgende resistentie vastgesteld van S. pneumoniae voor βlactams, co-trimoxazole en neomacroliden (Small et al „07). Het mechanisme van de resistentie van S.pneumoniae aan β-lactams is te wijten aan veranderingen in de penicillinebindende eiwitten, terwijl het mechanisme bij H. influenzae en M.catarrhalis berust op de productie van β-lactamase (Anon ‟04a). Het patroon en de graad van bacteriële resistentie verschilt per regio, daarom is het opstellen van regionale guidelines noodzakelijk. De graad van resistentie van bacteriële species aan het frequentst gebruikte AB amoxicilline kan ook beïnvloed worden door patiëntgebonden factoren. Als risicofactoren onderscheidt men hier kinderen die tijd doorbrengen in de crèche, een recente AB-kuur (<1m voordien) en een leeftijd minder dan 2 jaar. Bij aanwezigheid van één van deze risicofactoren zou men sneller overgaan tot het voorschrijven van β-lactamase-ongevoelige medicatie, zoals amoxiclavulaanzuur en cefuroxim-axetil. (American academy of pediatrics ‟01, Sanford et al ‟05-„06). - 24 -

Concrete richtlijnen in België van de Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee en Sanford Guide to antimicrobial therapy omtrent de antibioticakeuze worden weergegeven in tabel 3 (BAPCOC „08, Sanford et al „05-‟06).

TABEL 3: Richtlijnen BAPCOC: aanbevelingen antibioticagebruik bij ABRS Amoxycilline 5 à7d - Volwassene: 3x1g/d - Kind: 75-100mg/kg/d in 3à 4 giften Alternatief bij IgE-gemediëerde penicillin-allergie Cefuroxim axetil 5à7d - Volwassene: 1,5 g/d in 3 giften - Kind: 30-50mg/kg/d in 3 giften Alternatief bij niet IgE-gemediëerde penicillineVolwassene: allergie - Fluoroquinolones 5à7d (moxifloxacine 400mg/d) Kind: - cotrimoxazol * - Neomacroliden * (azithro- of clarithromycine) 1e keuze

Cave resistentie S.pneum. bij beide*: Ernstig ziek kind of falende therapie beter opname voor intraveneuze therapie Indien geen verbetering na 2 à 3 dagen

Volwassene: 3x (500mg amoxycilline+500mg amoxyclavulaanzuur) Of 3x 875mg amoxyclavulaanzuur Kind 37,5-50 mg/kg/d amoxycilline + 37,550mg/kg/d amoxyclavulaanzuur

2.2.7.5 Chirurgie De indicaties van chirurgie bij ARS beperken zich tot het optreden van complicaties van ARS bij het kind of de volwassene, zoals een orbitaal abces of intracraniale complicaties, waarbij dringende interventie geïndiceerd is. Sinuschirurgie is echter vooral beperkt tot chronische rhinosinusitis.

- 25 -

2.2.7.6 Flowchart 1e lijnsbehandeling van ARS bij volwassenen (cfr. Fig.9) 

 

Plots opkomen van ≥2 symptomen: Zeker 1 van de volgende: - neusverstopping - neusloop (anterieur en/of posterieur) - ± druk/pijn in het aangezicht - ± reukstoornissen Onderzoek: anterieure rhinoscopie RX/CT niet aangeraden

Op elk moment directe verwijzing/hospitalisatie:  Periorbitaal oedeem  Diplopie  Verplaatste oogbol  Oftalmoplegie  Verminderde visus  Ernstige uni- of bilaterale frontale hoofdpijn  Frontale zwelling  Tekens van meningitis of focale neurologische uitval

Symptomen <5d of verbeterend na 5d

Symptomen persisteren of verergeren na 5d

Verkoudheid (AVRS)

Matige symptomen

Ernstige symptomen (t°>38°C, ernstige pijn)

Symptomatische therapie

Topische steroïden

Antibiotica + topische steroïden

Geen verbetering na 14d behandeling

Effect binnen 48u

Geen effect binnen 48u

Overweeg verwijzing naar specialist

Behandeling 7à14d doorzetten

Verwijzing naar specialist

Figuur 9: Schema van de evidence-based behandeling van volwassenen met acute rhinosinusitis. Bron: Fokkens et al: European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps „07.Rhinology 45; suppl.20:1-139.

Bij de presentatie van klachten van ARS maakt men klinisch een onderscheid tussen milde, matige en ernstige ARS. Dit gebeurt op basis van de duur en de ernst van de klachten. Aan de hand van deze arbitraire classificatie stelt men een initiële therapie in. Wanneer de symptomen mild zijn en minder dan 5 dagen aanhouden of verbeteren na 5 dagen, interpreteert men dit als een verkoudheid of milde ARS. Deze heeft hoogstens symptomatische therapie nodig, zoals pijnstilling en decongestiva. Bij een matige presentatie van klachten die langer dan 5 dagen aanhouden of zelfs verergeren gaat men hier topische steroïden aan toevoegen. Bij een ernstig ziektebeeld gaat men uit van een hogere waarschijnlijkheid op aanwezigheid van een bacteriële infectie, en is behandeling met AB en topische steroïden aangeraden. Verdere beoordeling van het ziekteverloop is nodig voor het eventueel aanpassen van therapie. - 26 -

2.2.7.7 Flowchart 1e lijnsbehandeling van ARS bij kinderen (cfr. Fig.10) Initiële therapie wordt ook hier ingesteld op basis van de duur en ernst van de ziekte. Er zijn enkele verschillen met de flowchart bij volwassenen. Het eerste verschil is dat bij matige persisterende symptomen van ARS op individuele basis een onderscheid gemaakt wordt tussen kinderen met een hoog en laag risico op bacteriële infectie. Daarom gaat men risicofactoren zoals astma, chronische bronchitis en acute otitis media na. Kinderen waarbij één van deze risicofactoren bovenop de matige ARSsymptomatologie aanwezig is, kunnen eventueel baat hebben bij een perorale amoxicillinekuur. Wanneer de toestand van het kind niet zou verbeteren binnen de drie dagen, zal men overschakelen op een ander AB die effectief is tegen resistente pathogenen aanwezig in de gemeenschap. Het tweede verschil is dat men ernstige presentatievormen opsplitst in niet-toxische en toxische kinderen. Bij de eerste kan men ambulant perorale AB opstarten, die resistent zijn aan de beta-lactamase activiteit van sommige bacteriën. Daarom verkiest de EPOS hier amoxicilline-clavulaanzuur of een cefalosporine van de tweede generatie zoals bijvoorbeeld cefuroxim axetil. Een kind wordt als toxisch beschouwd wanneer het ernstig ziek is en er een vermoeden of bewijs van een suppuratieve complicatie bestaat. Bij deze kinderen raad men een onmiddellijke hospitalisatie met start van intraveneuze AB aan. Deze AB moeten effectief zijn tegen penicilline-resistente S.pneumoniae, beta-lactamase producerende H. influenzae en M. catarrhalis. Samengevat worden AB dus voorbehouden voor ernstige ARS of voor matige ARS met persisterende symptomen bij kinderen die een hoger risico op bacteriële surinfectie lopen.

- 27 -



 

Plots opkomen van ≥2 symptomen: Zeker 1 van de volgende: - neusverstopping - neusloop (anterieur en/of posterieur) - ± druk/pijn in het aangezicht - ± reukstoornissen Onderzoek: anterieure rhinoscopie RX/CT niet aangeraden

Symptomen <5d of verbeterend na 5d

Op elk moment directe verwijzing/hospitalisatie:  Periorbitaal oedeem  Diplopie  Verplaatste oogbol  Oftalmoplegie  Verminderde visus  Ernstige uni- of bilaterale frontale hoofdpijn  Frontale zwelling  Tekens van meningitis of focale neurologische uitval

Symptomen persisteren of verergeren na 5d

Verkoudheid (AVRS)

Matige symptomen

Ernstige symptomen (t°>38°C, ernstige pijn)

Symptomatische therapie

Astma/chronische bronchitis

Niet-toxisch

Niet aanwezig

aanwezig

Orale AB

Toxisch

Hospitalis atie IV AB

Symptomatische therapie

Overweeg orale amoxicilline

Geen effect binnen 48u: hospitalisatie

2.2.7.8

Figuur 10: Schema van de evidence-based behandeling van kinderen met acute rhinosinusitis. Bron: Fokkens et al: European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps „07.Rhinology 45; suppl.20:1-139.

- 28 -

3

Resultaten van de literatuurstudie

3.1 Algemeen Hoewel ARS in de grote meerderheid van de gevallen goed op eventuele medische therapie reageert en dus zonder problemen geneest, ontwikkelen zich in zeldzame gevallen toch nog complicaties. Deze presenteren zich snel en acuut en ontwikkelen dikwijls ondanks goede antibiotische therapie bij patiënten met ARS. Men suggereert dat de ontwikkeling van deze complicaties voornamelijk aan de kiemvirulentie te wijten zou zijn. Als voornaamste onderscheiden we de orbitale verwikkelingen, de intracraniale en de verwikkelingen ter hoogte van het bot. Daarnaast worden in enkele studies nog zeldzame complicaties beschreven, zoals een abces van de traanklier, een nasale septumperforatie, een mucocoele en een sepsis (Fokkens et al „07). Deze scriptie zal zich echter beperken tot het beschrijven van de meest voorkomende complicaties : de orbitale en de intracraniale verwikkelingen. De tabellen op de volgende bladzijden vatten gegevens van retrospectieve case-studies omtrent orbitale (tabel 4) en intracraniale (tabel 5) complicaties samen. Aan de hand van deze gegevens probeert de literatuurstudie een overzicht te geven van de kenmerken van de patiëntenpopulatie en de gevonden pathogenen bij complicaties van ARS.

- 29 -

TABEL 4: Kenmerken van orbitale complicaties Auteur

Mortaliteit (n pt) % v alle pt Geen

Morbiditeit(n pt) % v alle pt 1 1,1% (gedaalde oogmotiliteit)

6 periorbitale cellulitis 4 orbitale cellulitis 1 orbitaal absces 1 sinus cavernosus trombose

Geen

1 8,3% (unilateraal blind)

33% <18j (range 8m-41j)

21 periorbitale cellulitis 6 orbitale cellulitis 12 subperiostaal abces 5 orbitaal abces

Geen

1 2,3% (blind)

25 (17m/8v)

6,5j (allen <12j)

24 periorbitale cellulitis 1 subperiostaal abces

Geen

Geen

39 (25m/14v)

7,8j (range 0,1-17)

39 subperiostaal abces

Geen

Geen

66

5,8j (range 0,5-15,7)

26 periorbitale cellulitis 24 subperiostaal abces 10 periostitis

Geen

Geen

# complicaties

Gemiddelde leeftijd (range)

Oxford et al 2005 jan '95-juli '02 USA

95

6,5j (range 4m tot 17j)

51 orbitale cellulitis 44 orbitaal abces

Hytönen et al 2000 jan '97-sept '98 Finland

12 (8m/4v)

8j (range 16m tot 16j)

Younis et al 2002b '85-'99 USA

43 (33m/10v)

Neto et al 2007 '85-'04 Brazilië Sinclair et al 2007 jan'96-dec'05 Australië Holzmann et al 2001 febr'92-jan'99 Zwitserland

30

Complicaties

TABEL 5: Kenmerken van intracraniale complicaties Auteur

Mortaliteit (n pt) % v alle pt Geen

Morbiditeit (n pt) % v alle pt 2 pt 14,3%

1 epiduraal abces 1 meningitis 1 caverneuze sinus trombose

Geen gegevens

Geen gegevens

11 epiduraal abces 18 subduraal abces 1 meningitis 16 intracerebraal abces 1 caverneuze sinus trombose

1 pt 2,2%

9 pt 20%

(sin cav trombose)

(epilepsie-dysfasiehemiparese)

# complicaties (#pt:m/v)

Gemiddelde leeftijd (range)

Complicaties

Oxford LE 2005 jan '95-juli '02 tertiair centrum USA

18 (14 pt)

12,3 (range 2- 16j)

7 epiduraal abces 6 subduraal abces 2 intracerebraal abces 2 meningitis 1 caverneuze sinus tromboflebitis

Hytönen M 2000 jan '97-sept '98 UZ Finland Jones et al 2002 „92-'99 UZ UK

3 (2 pt)

12,5 (range 9- 16j)

47 (45pt:34m/11v)

64% tussen 10 en 29j

Bair-Merritt et al 2005 ‟98-„02 Kinderziekenhuis USA

17 (16 pt:10m/6v)

13 (range 10-14j)

7 epiduraal abces 5 subduraal abces 3 meningitis 2 intracerebraal abces

Geen

8 pt 50%

Glickstein et al 2006 jan ‟95-juli „04 kinderziekenhuis USA

25 (21pt: 13m/8v)

13,3 (range 2-16j)

1 pt 4,8%

2 pt 9,5%

Germiller et al 2006 Jan ‟99-april „04 tertiair centrum USA

35 (25 pt:19m/16v)

13,2 (range 4,6-18,1j)

10 epiduraal abces 6 subduraal abces 3 meningitis 5 intracerebraal abces 1 cerebraal infarct 13 epiduraal abces 9 subduraal abces 6 meningitis 2 cerebritis 2 intracerebraal abces 2 caverneuze sinus tromboflebitis

1 pt 4%

2 pt 8%

31

(meningitis)

VERVOLG TABEL 5: Kenmerken van intracraniale complicaties Auteur

Mortaliteit (n pt) % v alle pt Geen

Morbiditeit (n pt) % v alle pt Geen gegevens

6 subduraal abces 1 meningitis

Geen

2 pt 28,6%

15,3 (range 13-17j) (allen <18j)

4 epiduraal abces 6 subduraal abces 4 intracerebraal abces

Geen

5 pt 45,5%

24 (24 pt: 13m/11v)

32,4 (range 6-71j)

1 pt 4,2%

9 pt 37,5%

12 (12 pt: 6m/6v)

11,5 (range 6-21j)

2 subduraal abces 7 meningitis 11 (frontale) intracerebraal abces 2 caverneuze sinus tromboflebitis 6 epiduraal abces 2 subduraal abces 4 intracerebraal abces

16 (12 pt: 10m/2v)

14,1 (allen <18j)

1 epiduraal abces 9 subduraal abces 4 (frontale) intracerebraal abces 2 caverneuze sinus tromboflebitis

1 pt 8,3%

6 epiduraal abces 5 subduraal abces 21 meningitis 4 intracerebraal abces 1 sinus sagitalis superior trombose (2 Pott's puffy tumor)

2 pt 5,1%

# complicaties (#pt:m/v)

Gemiddelde leeftijd (range)

Hakim et al 2006 Jan ‟85- maart „03 Kinderziekenhuis Canada Frontale sinusitis

13 (8 pt: 6m/2v)

12 (range 3-14j)

4 epiduraal abces 4 subduraal abces 1 intracerebraal abces 1 cerebraal infarct (3 frontale osteomyelitis)

Ong et al 2002 ‟98-„99 Kinderziekenhuis Singapore Kombogiorgas et al 2007 Jan ‟78- dec „06 UZ UK Clayman et al 1991 ‟75-„88 UZ (x2) USA Adame et al 2005 juni ‟00-febr‟04 kinderziekenhuis USA Quraishi et al 2006 ‟96-„04 UZ USA

7 (7 pt: 7m/0v)

12 (range 9-14j)

14 (11 pt: 10m/1v)

Younis et al 2002a ‟85- „99 UZ USA IMM GEDEPR INCLUSIEF!

32

39 (39 pt: 32m/7v)

23 volw/16 kids (range 1-60j)

Complicaties

(sin cav trombose) Geen

6 pt 50%

2 pt 16,7%

(subduraal abces)

(cryptococcus meningitis bij AIDS-pt!)

10 pt 25,6%

3.2 Epidemiologie 3.2.1 Incidentie Uit de literatuur komt geen goed gedocumenteerd incidentie- noch prevalentiecijfer aangaande de verschillende soorten complicaties van ARS naar voor. Studies gebruiken dikwijls verschillende samplingmethodes. Terwijl Clayman et al een studiepopulatie met diagnose acute of chronische rhinosinusitis selecteerde, zijn er andere studies waar enkel acute rhinosinusitis tot de geselecteerde populatie behoorde. Clayman et al stelde een incidentie van 3,7% intracraniale complicaties (ICC) vast bij alle paranasale acute en chronische rhinosinusitiden. Dit onderzoek werd uitgevoerd in twee universitaire ziekenhuizen in de Verenigde Staten (Clayman et al, 1991). Oxford et al besluit dat 3 tot 4% van de patiënten die zich in het ziekenhuis met sinusitis presenteren, ICC vertonen (Oxford et al, „05). Bij kinderen bestaat de indruk dat deze complicaties iets frequenter zijn. Precieze cijfers zijn niet gekend, maar toch blijkt dit nog steeds weinig voor te komen. Een Braziliaanse studie vond dat 6% van de sinusitiden bij kinderen jonger dan 12 jaar, zich presenteren in een ziekenhuis gecompliceerd zijn door orbitale verwikkelingen (Neto et al, „07). Een bedenking die men bij deze percentages moet maken, is dat de meeste studies bestaan uit case-reports, uitgevoerd in tertiaire centra. Daarom is het niet geoorloofd de cijfers te extrapoleren naar de algemene eerstelijnspopulatie. Uit dit alles volgt dat er geen conclusies te trekken vallen omtrent de globale prevalentie van complicaties. Met zekerheid valt echter wel te stellen dat orbitale complicaties frequenter voorkomen dan intracraniale (cfr. tabel 6).

TABEL 6: Aantal complicaties (% van alle vastgestelde complicaties) Auteur

Orbitale complicaties Intracraniale complicaties

Oxford LE et al, „05 (USA) 95 (81,9%) Hytönen et al, „00 (Finland) 11 (78,6%) Eufinger et al , „01 (Duitsland) 22 (61,1%)

18 (15,5%) 3 (21,4%) 5 (13,9%)

Bot/weke delen compl. 3 (2,6%) 0 0

Men ziet tevens een hogere frequentie van intracraniale verwikkelingen als tezelfdertijd ook orbitale complicaties aanwezig zijn (Glickstein et al ‟06, Herrmann et al ‟04, Reynolds et al „03) (cfr. infra: 3.4.5 – Tabel 8). Oxford et al toonde een significante seizoensgebonden incidentie van intracraniale complicaties aan. In deze serie presenteerden 64,4% van de patiënten met complicaties zich - 33 -

tussen november en maart. Het hoogste percentage aan complicaties presenteerde zich in februari (18,3%). Dit zou men kunnen verklaren door de verhoogde incidentie van virale BLWI , een trigger tot ARS, in herfst en winter (Oxford et al, „05).

3.2.2 Mortaliteit en morbiditeit Zoals we hierboven reeds vermelden , is de incidentie van complicaties van ARS sterk gedaald (cfr.3.1). Toch gaan complicaties van ARS nog steeds gepaard met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Deze worden geschat tussen de 5 en 10% (Fokkens et al., „07). In deze studie varieert de mortaliteit van intracraniale complicaties van ARS tussen 2,2 en 8,3%. De morbiditeit van deze complicaties kent een nog grotere variatie. Tussen 8 en 50% van de patiënten herstelt niet volledig (Tabel 4). Men houdt hierbij echter rekening met de kleine studiepopulaties in de case-reports. De mortaliteit van orbitale verwikkelingen wordt rond 1 à 2,5% geschat. De morbiditeit bestaat hier voornamelijk uit visusverlies, dat in 3 à 11% van de gevallen van orbitale cellulitis wordt gerapporteerd (Younis et al, „02). De bestudeerde case-reports vermeldden geen sterfgevallen en persisterende oogproblemen bij 1,1 tot 8,3% van de patiënten (Tabel 4).

3.3 Beschrijving van de complicaties 3.3.1 Orbitale complicaties (cfr. Fig.11) De orbitale zijn de meest frequente complicaties van ARS en worden het vaakst geassocieerd met ethmoïdale ARS (Fokkens et al ‟07, Younis et al ‟02). Men maakt een onderverdeling van de orbitale verwikkelingen volgens het stadium van progressie, de classificatie van Chandler genoemd. Men onderscheidt achtereenvolgens periorbitale cellulitis of oedeem, orbitale cellulitis, subperiostaal abces en orbitaal abces. Door sommigen wordt sinus cavernosus trombose als vijfde groep onderscheiden. In deze scriptie wordt deze complicatie echter apart besproken. Deze complicaties zijn meestal unilateraal bij presentatie en kan secundair het contralaterale oog infecteren wanneer de sinus cavernosus betrokken raakt. Er werden echter ook enkele gevallen van initiële presentatie van bilaterale orbitale cellulitis bij kinderen beschreven (Mitchell et al, „02).

- 34 -

Figuur 11: Orbitale complicaties van ARS. Diffuse cellulitis = orbitale cellulitis. Periorbitale cellulitis is op deze figuur niet te zien en zou zich enkel anterieur van het orbitaal septum (en oogbol) bevinden. Bron:http://www.merck.com/media/mmpe/figure s/Figure1sec9ch108_eps.gif

Classificatie volgens Chandler: Stadium I: periorbitale cellulitis Stadium II: orbitale cellulitis Stadium III: subperiostaal abces Stadium IV: orbitaal abces (Stadium V: sinus cavernosus trombose)

3.3.1.1 Periorbitale cellulitis (preseptaal oedeem) Periorbitale cellulitis kan men definiëren als de inflammatie van het ooglid en de conjunctivae. Dit is dus een oppervlakkige inflammatie van de subcutis die zich beperkt tot het weefsel anterieur van het orbitale septum. Dit orbitaal septum is een dunne bindweefsellaag die de barrière vormt tussen het ooglid en de inhoud van de orbita. Het is gespannen tussen de tarsale platen en beenderige orbitawand. Periorbitale cellulitis ontstaat door directe verspreiding van sinusinfectie of indirect via hematogene weg. In het geval van ethmoïdale sinusinfectie geschiedt dit respectievelijk via de dunne lamina papyracea of via de kleploze anterieure of posterieure ethmoïdale venen. De dunne lamina papyracea is de beenderige grens tussen orbita en ethmoïdale sinus, die zeer fragiel is bij kinderen. Een andere anatomische weg voor directe of hematogene infectieverspreiding zijn de neurovasculaire foramina die door orbita en sinussen lopen. Daarom zal meestal initieel het mediale deel van de orbita betrokken raken bij complicaties. Periorbitale cellulitis is de frequentste complicatie van ARS bij jonge kinderen. Het kan zich klinisch presenteren met orbitale pijn, zwelling van de oogleden en hoge koorts. Met behulp van CT kan deze inflammatie gezien worden als een zwelling van de weke delen. Deze complicatie reageert meestal goed op perorale antibiotica die de frequentste pathogenen van ARS dekken. Men dient echter wel een agressieve behandeling in te stellen om verspreiding

- 35 -

van de infectie voorbij het orbitaal septum te voorkomen (Fokkens et al,‟07). Soms is behandeling op geleide van antibiogram noodzakelijk gezien de pathogenen kunnen verschillen van het courante infernale trio en Staphylococcus aureus (cfr.infra: Tabel 7).

3.3.1.2 Orbitale cellulitis Wanneer het inflammatoir proces zich voorbij het orbitaal septum begeeft, spreken we niet langer van periorbitale cellulitis maar van orbitale of post-septale cellulitis. Deze verwikkeling noodzaakt urgente en agressieve therapie met intraveneuze antibiotica en eventuele evacuatie van pus, gezien het mogelijk kan leiden tot blindheid. De oorzaak van visusdaling ligt voornamelijk in een stijging van de intraorbitale druk. Deze kan enerzijds leiden tot een occlusie van de arteria centralis retinae, ook wel ischemische neuropathie genoemd. Anderzijds kan de intraorbitale drukstijging leiden tot een aantasting van de nervus opticus (N II), of ook wel optische neuropathie genoemd. Verdere mogelijke oorzaken van visusdaling zijn ulcera van de cornea of panoftalmitis. Visusdaling wordt bij 3 tot 11% van de gevallen van orbitale cellulitis gezien (Younis et al, „02). Alarmsymptomen voor hospitalisatie zijn onder andere proptose, visusdaling en verminderde oogbeweeglijkheid en pupilreflexen. De verminderde oogbeweeglijkheid kan verklaard worden door de inflammatie van de weke delen. Men kan een unilaterale zwelling rond het oog, chemose (oedeem van de conjunctiva), unilaterale oogpijn en pupildefecten vaststellen. De richting van de proptose kan suggestief zijn voor de lokatie van de primaire infectie; zo zal bij een ethmoïdale infectie de oogbol eerder naar lateraal uitpuilen, terwijl deze bij frontale sinusitis naar onder zal uitpuilen (Reid et al, „04).

3.3.1.3 Subperiostaal abces Deze complicatie ontstaat het frequents als gevolg van ethmoïdale sinusitis. De infectie verspreidt zich dan ter hoogte van de mediale orbitale wand door de dunne beenderige lamina papyracea. Hierdoor wordt het overliggende periost weggeduwd, wat resulteert in een verplaatsing van de oogbol naar lateraal. Minder frequent ontwikkelt een subperiostaal abces zich secundair aan een frontale sinusitis. In dit geval ligt het abces boven de oogbol, waardoor deze laatste naar beneden en voor geduwd wordt (Reid et al, „04). De klinische presentatievormen van deze complicatie zijn oedeem, erytheem, chemose, proptose van het ooglid en beperkte oogbeweeglijkheid. De oogbol raakt gefixeerd als gevolg van een paralyse van de extra-oculaire oogspieren. - 36 -

3.3.1.4 Orbitaal abces Dit komt zelden voor, maar wordt gezien bij een late diagnose of een immuungedeprimeerde patiënt. Het abces ligt volledig binnen de orbita en veroorzaakt gelijkaardige symptomen als orbitale cellulitis inclusief het hypothekeren van de functie van de nervus opticus.

3.3.1.5 Algemene aanpak orbitale complicaties Bij elk kind dat zich presenteert met rhinosinusitis en gezwollen oogleden, hoge koorts, proptose, oftalmoplegie of gedaalde visus zou een CT van de sinussen met detail van de orbita uitgevoerd moeten worden. Dit om het stadium van Chandler te bepalen. Alle stadia worden behandeld met intraveneuze antibiotica. Indien echter op CT een abces aangetoond wordt, is chirurgische exploratie van de orbita en drainage van het abces geïndiceerd. Zeker als er een progressie is van de orbitale symptomen, is chirurgische interventie aangewezen. Na deze interventie moet regelmatige oftalmologische follow-up gegarandeerd worden naast het toedienen van intraveneuze breedspectrumantibiotica. Er mag overgeschakeld worden op perorale antibiotica indien de oftalmologische symptomen verdwijnen en de patiënt minstens 48 uur afebriel is. Wanneer de patiënt 7 jaar of ouder is en risicofactoren voor intracraniale verspreiding van de infectie vertoont, wordt tevens aangeraden een MRI van de hersenen uit te voeren (cfr.infra 3.4.5 – Tabel 8)

3.3.2 Intracraniale complicaties De intracraniale complicaties (ICC) kan men onderverdelen in het epiduraal, subduraal en intracerebraal abces, meningitis, cerebritis en trombose van de sinus cavernosus. Intracraniale complicaties blijken voornamelijk geassocieerd te zijn met ethmoïdale of frontale ARS. Epiduraal abces en meningitis zijn hier de frequentste vormen volgens de EP³OS (Fokkens et al,‟07). Een studie die volwassenen includeerde, vond intracerebraal abces van de frontale kwab als de frequentste ICC (Clayman et al, ‟91). Case-series bij kinderen (<21j) stelden daarentegen epi- en subdurale abcessen als de voornaamste verwikkelingen vaststellen (Glickstein et al „06, Germiller et al „06, Oxford et al „05, cfr. supra: Tabel 5). Het simultaan voorkomen van intracraniale en orbitale complicaties is zeldzaam, maar wel significant voor acute rhinosinusitis bij kinderen ouder dan 7 jaar (Herrmann et al „04). Intracraniële verspreiding van de infectie kan via drie wegen: directe verspreiding door osteomyelitis van de schedel, retrograde septische tromboflebitis door de kleine vena diploïca van de aangetaste sinus, of post-traumatische/congenitale/chirurgische defecten tussen - 37 -

sinussen en schedelbeenderen (Jones et al,‟02). Alle ICC beginnen als cerebritis, maar door progressieve necrose en liquefactie van het hersenparenchym ontwikkelt zich een kapsel rond de ontsteking en vormt zich een abces (Fokkens et al, ‟07). De klinische presentatie van intracraniale verwikkelingen is aspecifiek, met onder andere hoge koorts, frontale of retro-orbitale hoofdpijn, tekens van meningeale prikkeling en veranderde mentale status. Abcessen binnen de schedelholte zijn vaak relatief asymptomatisch,al is het mogelijk subtiele veranderingen in het gedrag te onderkennen. Deze worden waarschijnlijk veroorzaakt door de meningeale prikkeling, neurologische dysfunctie en een verhoogde intracraniale druk. Een verhoogde intracraniale druk kan vermoed worden bij ochtendbraken, ernstig progressieve hoofdpijn, een gedaald bewustzijnsniveau en een verminderde gangstabiliteit. De diagnose van een ICC noodzaakt een CT en een MRI, respectievelijk gevoelige technieken om aantasting van bot en weke delen na te gaan. Indien er een vermoeden van meningitis bestaat, gaat men over tot een lumbaalpunctie. Dit echter pas na het uitsluiten van absolute contra-indicaties zoals een verhoogde intracraniale druk. Het gevaar om een cerebrale herniatie uit te lokken door een lumbaalpunctie in patiënten met een verhoogde intracraniale druk is immers reëel. De therapie bestaat uit langdurige toediening van intraveneuze breedspectrum-AB aan een hoge dosis, dit omwille van de frequente aanwezigheid van polymicrobiële infecties. Vervolgens wordt een craniotomie en chirurgische drainage van het proces meestal nodig geacht. De pathogenen die het meest frequent gevonden werden bij ICC zijn Streptococcen, Staphylococcen en anaerobe species. In het merendeel van de studies werd een hoge incidentie aan anaerobe organismen of een gemengde aërobe-anaërobe bacteriële populatie gevonden (Jones et al „02, Oxford et al ‟04, cfr. infra:3.4.4 en Tabel 7). Empirische antibiotica moeten dus zowel gram-positieve als anaërobe stammen aanvallen, en bij voorkeur over een goede penetrantie door de bloed-hersenbarrière beschikken.

- 38 -

3.3.3 Sinus cavernosus trombose (cfr supra: Fig.11 ) Deze complicatie wordt nu eens als een orbitale complicatie (classificatie van Chandler groep V), dan weer als een intracraniale complicatie geclassificeerd. Daarom wordt deze hier als een aparte entiteit besproken. Dit is een zeldzame maar potentieel fatale complicatie van ethmoïdale of sfenoïdale rhinosinusitis. Deze kan zich ontwikkelen wanneer de venen rond de paranasale sinussen geïnfecteerd raken en de infectie verder verspreiden naar de sinus cavernosus aan de schedelbasis. Dan spreekt men van tromboflebitis van de sinus cavernosus. Gezien deze veneuze structuur in de nabijheid van verschillende craniale zenuwen ligt (NIII, NIV, NVa, NVb, NVI), kan ontsteking van de sinus cavernosus leiden tot uitval van deze zenuwen. Verder kan ook een veralgemeende sepsis ontstaan. Klinische symptomen zijn onder andere: bilaterale ptose, exoftalmie, neuralgie van de nervus ophtalmicus (NVa), retro-orbitale hoofdpijn, complete oftalmoplegie, papiloedeem en tekens van meningeale prikkeling. Dit laatste wordt geassocieerd met piekende koorts en uitputting. De hoeksteen van de diagnose is hoge-resolutie CT-scan met orbitale details. Bij volwassenen stelt men een mortaliteit van 30% en een morbiditeit van 60% vast.

Bij kinderen geeft men

geen duidelijke schatting van dit risico, terwijl men de mortaliteit van ICC in het algemeen rond de 10 à 20% schat (Fokkens et al „07, Reid et al „04). De therapie omvat zoals bij de andere verwikkelingen intraveneuze breedspectrumantibiotica. Er bestaat controverse rond het al dan niet toedienen van anticoagulantia om trombose te vermijden. Aangenomen wordt dat deze geïndiceerd zijn indien er op beeldvormingen geen intracerebrale bloedingen geconstateerd worden.

3.3.4 Botcomplicaties Wanneer ARS zich uitbreidt naar het bot, ontstaat osteomyelitis die uiteindelijk ook de hersenen en het zenuwstelsel kan aantasten. De meest frequente lokalisaties van osteomyelitis zijn de maxillae (typisch bij kleine kinderen) en het os frontale. Botcomplicaties worden het meest aangetroffen bij frontale sinusitis; hier gebeurt de infectieuze verspreiding via boterosie van de sinuswanden, waardoor op termijn ook intracraniale complicaties kunnen ontstaan. Wanneer de voorste wand van de frontale sinus aangetast is, kan men klinisch een oedeem van de overliggende huid vaststellen. Dit noemt

- 39 -

men een Pott‟s puffy tumor. Wanneer echter de achterwand van de frontale sinus aangetast is, zal de infectie zich verder verspreiden via directe weg of indirect via tromboflebitis van de kleploze venae diploïca. Op deze manier leidt erosie van de posterieure wand van de frontale sinus tot meningitis, epiduraal of intracerebraal abces (Fokkens et al.,‟07). Osteomyelitis van het frontale bot wordt in principe nooit gezien bij jonge kinderen (<6j), dit omdat de frontale sinus op deze leeftijd nog niet gepneumatiseerd is en dus geen pathologie kan geven. Klinische syptomen van intracraniale verspreiding van de osteomyelitis omvatten oedeem van het bovenste ooglid, hoge koorts, ernstige hoodpijn, meningeale prikkeling, nausea en braken, diplopie, fotofobie, papiloedeem, coma en focale neurologische uitval. Oogsymptomen kunnen contralateraal voorkomen. Diagnose kan bevestigd worden door contrast-CT. Lumbaalpunctie kan nuttig zijn, echter pas na uitsluiting van verhoogde intracraniale druk. Therapie bestaat uit intraveneuze breedspectrum-AB, chirurgisch debridement van het aangetast bot en drainage.

3.4 Kenmerken van de populatie met gecompliceerde ARS 3.4.1 Zeldzaam voorkomen van complicaties De case-studies vermeld in bovenstaande tabellen (tabel 4 en 5) vatten retrospectief de complicaties over enkele jaren in de derde lijn samen. Hierbij merken we op dat zelfs in de derde lijn het voorkomen van deze complicaties eerder zeldzaam is en blijft. De grootste groep gevonden orbitale complicaties in een tertiair centrum over een periode van 7,5 jaar bestond uit 95 kinderen, wat neerkomt op ongeveer 13 opnames per jaar voor deze pathologie in dit Amerikaans ziekenhuis (Oxford et al, ‟05). De grootste groep intracraniale complicaties gevonden over een periode van 7 jaar bestond uit 47 patiënten, waaronder zowel kinderen als volwassenen. Dit betekent dus ongeveer 7 opnames per jaar voor intracraniale complicaties van ARS in dit Brits ziekenhuis (Jones et al, 2002).

3.4.2 Leeftijd en geslacht van de populatie met gecompliceerde ARS De gemiddelde leeftijd van patiënten met orbitale complicaties zou globaal gezien lager liggen dan die van patiënten met intracraniale complicaties. Oxford et al noteerde hier gemiddelden van respectievelijk 6,5 jaar en 12,3 jaar (Oxford et al, „05). In de gevonden studies varieert de gemiddelde leeftijd van patiënten met orbitale verwikkelingen tussen de 5,8 en de 8 jaar, terwijl de gemiddelde leeftijd van patiënten met intracraniale verwikkelingen - 40 -

varieert tussen 11,5 en 32,4 jaar. De studies uit tabel 4 hadden echter niet allen dezelfde inclusiecriteria: sommige hadden als onderzoekspopulatie zowel kinderen als volwassenen (Clayman et al,‟91), maar de meeste beperkten zich tot kinderen. Het leeftijdsverschil zou te verklaren zijn door de embryologische ontwikkeling van de sinussen. Studies hebben reeds aangetoond dat orbitale complicaties het vaakst geassocieerd worden met ontsteking van de ethmoïdale sinus, die reeds aanwezig is vanaf de geboorte. Intracraniale complicaties daarentegen zijn het frequentst aanwezig bij een ontsteking van de frontale sinus, die zich pas gedurende de kindertijd ontwikkelt (Fokkens et al, „07). Frontale en ethmoïdale sinusitis zijn bovendien de frequentste vormen van ARS bij respectievelijk adolescenten en jonge kinderen. Retrospectieve case-studies suggereren dat vooral mannelijke adolescenten een gevaar lopen voor intracraniale complicaties (cfr. tabel 5). Dit zou kunnen verklaard worden door de verhoogde vascularisatie van het kleploze vena diploïca systeem op deze leeftijd. Dit systeem biedt dus een goede geleiding voor potentiële bacteriële infecties. Daarbij komt nog dat de posterieure wand van de frontale sinus nog niet volgroeid is op dit moment en dus een slechte barrière is voor de bacteriën. De reden waarom mannen in deze series meer getroffen blijken, is nog niet gekend (Jones et al „02, Clayman et al ‟91). Bij orbitale complicaties is enkel een verband gevonden tussen de leeftijd en het type orbitale complicatie. Zo zouden oudere kinderen meer waarschijnlijk subperiostale abcessen ontwikkelen, terwijl jongere kinderen vaker periorbitale cellulitis vertonen. (Holzmann et al, „01). Uit vier case-reports komt de suggestie dat ook voor de ontwikkeling van orbitale complicaties de mannen een hoger risico lopen (Neto et al ‟07, Sinclair et al ‟07, Younis et al „02, Hytönen et al „00).

3.4.3 Bevorderende gastheerfactoren Een gangbare hypothese die men zou kunnen stellen, is dat elk proces dat normale sinusanatomie of de fysiologische drainage verandert, het risico op ARS en de eventueel daaropvolgende complicaties verhoogt. Risicofactoren op het ontwikkelen van een complicatie van ARS bij de gastheer zelf zijn een verlaagde immuunstatus, diabetes, faciaal trauma of sinuschirurgie in de voorgeschiedenis en afwijkende anatomie van de neus en paranasale sinussen. Bij patiënten met symptomen van ARS en een van deze factoren wordt daarom aangeraden naast anamnese en klinisch onderzoek een sinusradiografie te doen, dit in tegenstelling tot de uitsluitend klinische diagnose bij patiënten zonder risicofactoren (Rosenfeld ‟07). Een retrospectieve serie vond bij - 41 -

15% van de patiënten met intracraniale complicaties van ARS een voorgeschiedenis van andere neuspathologie. Hierbij waren 3 patiënten die recent sinuschirurgie hadden ondergaan, 3 met nasale poliepen en 1 die voorheen al een antrale washout had ondergaan voor purulente rhinosinusitis (Jones et al, „02). In de meeste retrospectieve case-studies worden deze risicopatiënten echter uitgesloten, om een beter idee te krijgen in hoeverre andere factoren een onafhankelijke invloed hebben op de ontwikkeling van complicaties (oa. Oxford et al,‟05). Omtrent deze andere beïnvloedende factoren vermoedde Clayman dat aspecifieke oorzaken van chronische inflammatie van de sinussen een rol kunnen spelen in de ontwikkeling van complicaties van ARS. Hieronder vernoemt men onder andere allergie, blootstelling aan chemische agentia en drugsmisbruik (Clayman et al, ‟91). De hypothese dat patiënten met allergische rhinitis verhoogd risico hebben op ontwikkeling van orbitale complicaties vloeit voort uit de klinische en radiologische bevindingen ter hoogte van de neus en paranasale sinussen. Deze patiënten tonen namelijk een chronisch oedeem van de nasale mucosa en een hoge incidentie van radiologische opacificatie van de sinussen. Dit zijn tekens van mucociliaire dysfunctie ter hoogte van de sinusale ostia, wat op zijn beurt leidt tot een verminderde drainage. Eén cross-sectionele studie toonde in een kleine groep pediatrische patiënten met orbitale complicaties van ARS een verhoogde prevalentie van allergische rhinitis. In totaal vond men bij 67,7% van deze patiënten een positieve allergiescreening, wat bijna een dubbel zo hoge prevalentie is als in de lokale pediatrische populatie in Zürich (35,7%). Meer specifiek werd allergische rhinitis in deze studie gevonden bij 64,3% van de kinderen met periorbitale cellulitis, bij 25% van degene met periostitis en in 76,5% van degene met een subperiostaal abces. Bovendien werd er een significant hogere ratio allergische t.o.v. niet-allergische patiënten gevonden bij kinderen die zich met orbitale complicaties presenteerden in het pollenseizoen, van februari tot augustus, dan bij diegene die zich presenteerden buiten het pollenseizoen (ratio allergisch/niet-allergisch respectievelijk 17/4 en 6/7). Dit leidde tot de hypothese dat kinderen met allergische rhinitis een hoger risico zouden lopen op de ontwikkeling van orbitale complicaties van ARS dan kinderen zonder allergie. Deze hypothese komt echter voort uit een kleine studiepopulatie en noodzaakt verder onderzoek bij een grotere groep patiënten (Holzmann et al, „01). Een andere, retrospectieve case-studie suggereert bovendien een verband tussen atopie en subperiostaal abces, gezien 36% van de patiënten met een subperiostaal abces atopisch was. Van deze patiënten met atopie, waren er 9 met astma en 6 met hooikoorts of eczeem (Sinclair et al, „07). Clayman et al vond bij 24% van de volwassenen en kinderen met intracraniale complicaties (van ARS of CRS) een voorgeschiedenis van CRS of allergische rhinitis (Clayman et al, ‟91). - 42 -

Opnieuw kan men echter besluiten dat er geen harde bewijzen zijn voor een associatie tussen atopie/allergie en de ontwikkeling van complicaties van ARS omwille van het gebrek aan prospectieve studies met hoge power. 3.4.4 Pathogenen Verschillende series tonen een progressie van ARS naar intracraniale complicaties ondanks behandeling met antibiotica (Bambakidis „01, Bair-Merritt „05, Jones et al „02, Glickstein et al „06). Jones et al „02 vermeldt zo dat 55% (26/47) van de patiënten met ICC voordien geconsulteerd hadden in de eerste lijn voor een BLWI en adequaat behandeld werden. Slechts 4 patiënten hadden geen antibiotica gekregen. Hieruit zou men kunnen afleiden dat de frequent gehoorde veronderstelling dat ICC zou voortkomen uit een onvoldoende behandelde ARS, onjuist is. Het optreden van ICC zou zelfs onder antibioticatherapie onvoorspelbaar zijn. Een andere retrospectieve studie bij kinderen (<18j) besloot dat 26% (10/39) van de patiënten met een subperiostaal abces voorafgaandelijk antibiotica gekregen hadden (Sinclair et al, „07). Ook hier is een adequate antibioticabehandeling dus niet preventief voor het optreden van subperiostaal abces. Guidelines (American academy of Pediatrics, „01) bij kinderen gebruiken hoge koorts en purulente neusloop van minstens 3 à 4 dagen als een grens om ABRS te diagnosticeren. Hierbij zijn antibiotica geïndiceerd. Sinclair et al vond echter dat slechts een minderheid van de kinderen met subperiostaal abces langer dan 4 dagen symptomatisch waren. Dit suggereert wel dat subperiostale abcessen ontwikkelen voordat de criteria voor antibacteriële therapie volgens de guidelines voldaan zijn. Gezien de symptomen van een virale BLWI en het begin van ARS lijken op de prodromoi van een subperiostaal abces (koorts, purulente neusloop), samen met het feit dat virale BLWI zeer frequent zijn, is het haalbaar noch nuttig om alle symptomatische kinderen met AB te behandelen. In de praktijk kan het dus zijn dat complicaties als subperiostale abcessen niet te voorkomen zijn. Hierbij dienen we echter wel de kleine studiepopulatie en dus lage power van de studie in rekening te brengen. Merken we daarenboven op dat deze studie enkel handelde over het subperiostaal abces, en er dus geen conclusie kan getrokken worden omtrent de preventieve werking van AB ten opzichte van de mildere vormen van orbitale complicaties zoals periorbitale cellulitis. Twee hypothetische oorzaken van dit falen van AB ter preventie van complicaties van ARS, kunnen aangehaald maar nog niet bewezen worden.

- 43 -

Een eerste hypothese is de mogelijk toenemende bacteriële resistentie ten opzichte van de initiële perorale AB, waardoor het resistente organisme kan prolifereren terwijl andere kiemen uitgeschakeld worden. De ESAC projectgroep toonde reeds een correlatie aan tussen antibioticaresistentie en het antibioticagebruik in de eerste lijn in Europa. Zo vond men bijvoorbeeld in landen met een restrictief penicillinegebruik (zoals Nederland) een lage resistentiegraad van Streptococcus pneumoniae ten opzichte van penicillines, terwijl landen met een hoger penicillinegebruik (zoals België, Spanje en Griekenland) ook een hogere resistentiegraad bij deze bacterie vertoonden (cfr. 1.2.7.1- tabel 2 – figuur 8) . Bij de behandeling van ARS kan dit mogelijk een rol spelen, gezien dit in de eerste lijn één van de frequentste redenen tot het voorschrijven van AB is. Dit ondanks dat de meerderheid van de gevallen spontaan geneest en/of van virale oorsprong is. We kunnen ons anderzijds ook de vraag stellen of het restrictief gebruik van AB niet zou leiden tot het frequenter voorkomen van complicaties. Verder onderzoek zou prospectief moeten nagaan of interventies voor verminderd voorschrijven van AB gecorreleerd zijn met een stijgende incidentie aan complicaties (Goossens et al, „05). Een tweede hypothese is dat de kiemen die complicaties van ARS veroorzaken, over een specifieke virulentie zouden beschikken. Studie van de geïsoleerde bacteriën bij gecompliceerde ARS suggereert een verschil in veroorzakende organismen met nietgecompliceerde ARS. Bij deze laatste wordt de typische triade van Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae en Moraxella catarrhalis vaak teruggevonden in de isolaten. De bacteriologische bevindingen bij gecompliceerde ARS kan echter atypisch genoemd worden, zoals uit volgende retrospectieve case-series kan afgeleid worden (cfr tabel 7).

- 44 -

TABEL 7: Voornaamste geïsoleerde pathogenen bij complicaties van ARS OC: orbitale complicaties ICC: intracraniale complicaties Auteur Oxford et al 2005

Soort complicaties OC en ICC

Aantal culturen 36

Geïsoleerde pathogenen

% van alle geïsoleerde pathogenen

S. milleri (α of non- hemolytisch) Anaerobe stammen α-hemolytische streptococcen Niet verder gedifferentieerd S pneumoniae Staphylococcen Coagulase +: Staph aureus Coagulase - : (oa. Staph epidermidis, saprophyticus)

32% 31% 9% 11% 17% 17%

Clayman et al 1991

ICC

29

Staph aureus anaerobe Streptococcen negatieve cultuur

21% 12% 21%

Jones et al 2002

ICC

37

S.milleri

89%

Bair-Merritt et al 2005

ICC

16

S.milleri

50%

Glickstein et al, 2006

ICC

19

S. viridansgroep Staph aureus

32% 32%

Subperiostaal abces

39

S. milleri (S intermedius en S anginosus) Infernaal trio S. pneumoniae H. influenzae Staph aureus Negatieve cultuur

26% 13% 8% 5% 8% 33%

Sinclair et al 2007

45

VERVOLG TABEL 7: Voornaamste geïsoleerde pathogenen bij complicaties van ARS OC: orbitale complicaties ICC: intracraniale complicaties Auteur Hwang et al 2007

Rankhethoa et al 2008

Hytönen et al 2000

46

Soort complicaties OC en ICC

Aantal culturen 25

OC en ICC

71

OC

10

Geïsoleerde pathogenen

% van alle geïsoleerde pathogenen

S. viridansgroep S. milleri S. sanguinis S. acidominimus andere Infernaal trio (S pneumoniae, H influenzae, M catarrhalis) Staph aureus Streptococcus milleri H. influenzae anaëroben Staphylococcus aureus negatieve cultuur

44% 24% 4% 4% 2% 20% 20% 52% 21% 14% 13% 14%

S viridans (gemengd α- en non-hemolytische streptococ) S pneumonia (α- hemolytische streptococ) S pyogenes (groep A β-hemolytische streptococ) Staph Aureus Negatieve cultuur

20% 30% 10% 20% 20%

Oxford et al vond in een serie van 104 kinderen met orbitale en/of intracraniale complicaties van ARS als frequentste isolaten Streptococcus milleri (32%) en anaërobe stammen (31%). Een serie van intracraniale complicaties vond Streptococcus milleri in 89% van de positieve kweken uit intracraniaal pus (Jones et al, „02). Een andere serie bij 16 kinderen met intracraniale abcessen toonde bij 50% van de positieve culturen Streptococcus milleri (BairMerrit et al, „05). Een Australische serie bij kinderen isoleerde bij 26% van de subperiostale abcessen Streptococcus milleri (Sinclair et al „07). Streptococcus milleri behoort tot de Streptococcus viridansgroep. In twee series werd deze groep als geheel geteld en als frequentste kweekresultaat gevonden. De eerste serie vond bij 44% van de kweken bij orbitale en/of intracraniale complicaties deze groep terug (Hwang et al,‟07). De tweede serie omvatte enkel intracraniale complicaties en vond bij 32% een isolaat behorend tot de Streptococcus viridans groep (Glickstein et al,‟06). Andere relatief vaak voorkomende organismen waren anaëroben en Staphylococcus aureus (cfr. tabel 6). Jones et al constateerde dat de meeste anaëroben in associatie met andere bacteriën voorkomen, waardoor de suggestie geopperd werd dat facultatieve en obligate anaërobe organismen synergistisch zouden werken bij het veroorzaken van een persisterende infectie (Jones et al, „02). In muismodellen van orofaciale en pulmonaire infecties werd reeds gesuggereerd dat de aanwezigheid van sommige anaeroben de virulentie van S. milleri zou verhogen door enerzijds de groei te stimuleren en anderzijds de fagocytose door neutrofielen te onderdrukken. (Bair-Merritt et al, ‟05). Streptococcus viridans is een heterogene groep van α-hemolytische en niet-hemolytische bacteriën bestaande uit oa. Streptococcus sanguinis, acidominimus, mutans en milleri. De Streptococcus milleri kunnen op hun beurt nog eens onderverdeeld worden in drie species: S. anginosus, constellatus en intermedius. Ze worden beschouwd als commensalen van de bovenste respiratoire, de urogenitale en gastro-intestinale tractus. Ze worden frequenter gelinkt met bacteriële endocarditis door slechte orale hygiëne dan met ARS. Interessant is dat microbiologische studie van de middenste neusholte toonde dat S.viridans bij 30% van normaal gezonde kinderen en slechts bij 10% van de normale volwassenen voorkwam (Hwang et al,‟07). De vraag kan echter rijzen waarom S.viridans in sommige individuen pathogeen kan worden. Enkele bedenkingen bij deze resultaten zijn belangrijk. Studies van geïsoleerde organismen kunnen beïnvloed zijn door het feit dat vaak al AB gegeven werden vooraleer de kweken afgenomen werden. De verminderde aanwezigheid van S. pneumoniae en H. influenzae in studies kan te wijten zijn aan adequate vaccinatie. Tenslotte komen de data voort uit - 47 -

retrospectieve case-studies met kleine studiepopulaties, waardoor fouten of tekorten in registratie de resultaten kunnen vertekenen en men geen veralgemeende conclusies mag afleiden. 3.4.5 Verhoogd risico op intracraniale complicaties indien reeds orbitale complicatie Een studie suggereerde dat er een verhoogd risico is op intracraniale verspreiding van ARS bij kids die zich met orbitale complicaties presenteren in het ziekenhuis. Als mogelijke risicofactoren hiervoor geeft men de volgende aan: kinderen van 7 jaar of ouder, mannelijk geslacht, Afro-Amerikaanse origine, geen verbetering van de ziektetoestand of persisterende koorts na adequate therapie (IV-AB), veranderingen in neurologische status, frontale sinusopacificatie op CT, aanwezigheid van Pott‟s puffy tumor, een superieure of laterale positie van het orbitaal of subperiostaal abces en de nood aan chirurgische interventie om het abces te draineren. Indien één van deze risicofactoren aanwezig zijn bij aanmelding voor een orbitale complicatie, raadt men aan om via MRI ook intracraniale complicaties op te sporen naast de CT die geschikt is ter evaluatie van de orbitale complicatie (Herrmann et al ‟04, Reynolds et al ‟03)(cfr. Tabel 7).

TABEL 7: Indicatie voor MRI hersenen indien al aanmelding voor orbitale complicatie= minimum 1 van de volgende: ≥7jaar Man Afro-Amerikaanse origine Persisterende ziekte of koorts na adequate therapie (IV-AB) Veranderingen neurologische status (oa. hoofdpijn) Orbitaal of subperiostaal abces bevindt zich superieur of lateraal in de orbita Opacificatie van de frontale sinus op CT Nood aan chirurgische drainage van het abces Aanwezigheid Pott’s puffy tumor

Daarnaast vond Jones et al dat 45% van de intracraniale complicaties zich initieel presenteerden met een frontale of periorbitale zwelling. Men mag dus niet besluiten dat de aanwezigheid van extracraniale pus of tekens van orbitale complicaties de aanwezigheid van intracraniale complicaties uitsluit (Jones et al, „02).

- 48 -

3.4.6 De frontale sinus en de ontwikkeling van intracraniale complicaties Uit retrospectieve studies blijkt dat intracraniale complicaties het frequentst voorafgegaan werden door frontale sinusitis. Eén studie vond bovendien een significant hogere prevalentie van ICC bij kinderen waar de frontale sinus betrokken was dan bij deze waar de frontale sinus niet betrokken was (30,4% tov 2,12%). Het risico op een intracraniale complicatie lijkt dus groter te zijn wanneer er een bewijs is van betrokkenheid van de frontale sinus (OR=20) (Hakim „06). Dit betreft echter een conclusie uit een retrospectieve studie en is dus niet prospectief aangetoond.

4

Discussie

We stellen vast dat de complicaties van ARS zeldzaam, doch gevaarlijk kunnen zijn. Belangrijk in de preventie is de vroege diagnose en therapie. Clayman et al vond inderdaad dat late chirurgische interventie gecorreleerd is met een hogere morbiditieit op lange termijn (Clayman et al, 1991). De complicaties treden meestal vroegtijdig op, zoals volgende studies uitwijzen. De gemiddelde duurtijd van de symptomen van ARS vóór een opname tengevolge van complicaties werd bij Oxford et al op 6,7dagen geschat, bij Hytönen op 3,6dagen en bij Jones et al op 5,5 dagen (Oxford et al „05, Hytönen et al „00, Jones et al „02). Deze korte duurtijd tot het ontstaan van complicaties valt dus strikt genomen ongeveer samen met het voldoen aan de klinische criteria voor diagnose van ARS (cfr. 1.2.1 definitie ARS). We kunnen ons hierbij de vraag stellen of het dan niet beter zou zijn om iedereen ab initio AB toe te dienen, dit om de complicaties te voorkomen. Studies suggereren dat het antwoord op deze vraag negatief is, want ze wijzen uit dat ondanks het geven van AB toch complicaties optreden. Het is dus van groot belang om de risicopopulatie er op voorhand uit te distilleren, en dit aan de hand van predisponerende factoren . Over de aanwezigheid van enige correlatie tussen bepaalde factoren en het optreden van complicaties bestaat echter ook twijfel. Vast staat dat immuungedeprimeerde personen en mensen met anatomische afwijkingen in het ostiomeataal complex een verhoogd risico vertonen op complicaties. Andere factoren zoals atopie zijn nog ter discussie en vergen uitgebreid nader onderzoek. Een beperkende factor bij het onderzoek van deze associaties is de lage incidentie van complicaties van ARS. Gezien de hoge zeldzaamheid van deze

- 49 -

verwikkelingen, zou het zeer tijdrovend en duur zijn om prospectieve studies op te zetten. Er werden dan ook enkel retrospectieve en een enkele cross-sectionele studie verwerkt in deze literatuurstudie, waardoor de sterkte van de aangetoonde verbanden beperkt is. Aangezien predisponerende factoren (zoals anatomische afwijkingen en immuundepressie) zelden aanwezig zijn en complicaties meestal bij vooraf gezonde patiënten voorkomen is het van kapitaal belang dat de clinicus alarmsymptomen vroegtijdig herkent. Beduchte symptomen die een onmiddellijke verwijzing voor opname behoeven, zijn ondermeer: periorbitaal oedeem, een verplaatste oogbol, diplopie, oftalmoplegie, verminderde visus, ernstige unilaterale of bilaterale frontale hoofdpijn, frontale zwelling, tekens van meningitis of focale neurologische uitval (Fokkens et al ‟07, cfr. figuur 8 en 9 supra). Verschillende studies stellen de waarde van verschillende laboratoriumtesten voor de diagnose van gecompliceerde ARS ter discussie. Fokkens et al vindt het nagaan van het aantal witte bloedcellen een nuttige doch aspecifieke test. Indien men een gestegen aantal witte bloedcellen terugvindt bij een ARS die niet reageert op therapie, is dit erg suggestief voor de aanwezigheid van een complicatie (Fokkens et al, „07). Twee retrospectieve reeksen stelden daarentegen echter vast dat een normale hoeveelheid witte bloedcellen intracraniale complicaties niet uitsluit en dat het aantal witte bloedcellen niet geassocieerd is met de ernst van de ziekte. Jones et al vond bijvoorbeeld dat 30% van de patiënten met ICC een normaal aantal witte bloedcellen vertoonden (Clayman et al 1991, Jones et al ‟02). De combinatie van een verhoogde sedimentatie en CRP zou gevoelig zijn voor de diagnose van gecompliceerde ARS bij volwassenen, maar bij kinderen zijn deze waarden bij diagnose van complicaties van ARS niet gekend (Hytönen et al „00). Een retrospectieve studie bij kinderen vond een significant hogere CRP en ESR bij kinderen met epidurale, subdurale of intracerebrale abcessen (CRP: gem 10mg/dl, ESR: gem 87mm/u) dan bij kinderen met ongecompliceerde ARS (CRP: gem 0,7mg/dl, ESR: gem 6mm/u)(Adame et al,‟05). Dit zou dus eventueel een nuttige screeningsmethode kunnen zijn bij kinderen met tekens van gecompliceerde rhinosinusitis. Uit een andere serie vloeide de suggestie dat de mate van CRP-stijging geassocieerd zou zijn met de ernst complicatie (Hytönen et al „00). Besluiten we hieruit dat er geen consensus bestaat over het nut van laboratoriumtesten bij de diagnose van een gecompliceerde ARS. Als algemene richtlijn wordt hier vooropgesteld dat bij klinisch alarmerende tekens van ARS-verwikkelingen laboratoriumtesten in geen geval een dringende verwijzing mogen uitstellen.

- 50 -

Na verwijzing zou men in het ziekenhuis een CT (bij voorkeur met contrast) en/of MR moeten uitvoeren, respectievelijk de beste diagnostische technieken voor de diagnose van orbitale en intracraniale complicaties. Nasale endoscopie en kweek van aspiraten is eveneens aangewezen ter bevestiging van de diagnose en ten geleide van verdere therapie. Een andere vaststelling uit deze literatuurstudie is dat de geïsoleerde pathogenen bij complicaties van ARS verschillen van de pathogenen bij ongecompliceerde ARS. Verschillende studies vonden voornamelijk de Streptococcus viridans groep, met in het bijzonder de Streptococcus milleri terug. Dit wordt beschouwd als een commensaal organisme ter hoogte van onder andere de bovenste respiratoire tractus. De vraag waarom deze commensalen bij bepaalde individuen pathogeen kunnen worden, is tot nader orde nog niet opgelost en behoeft verder onderzoek.

5

Conclusie

Als besluit kunnen we stellen dat het optreden van complicaties van ARS sporadisch en zeldzaam is. De meerderheid is niet te voorkomen, gezien ze zich meestal ontwikkelen bij vooraf gezonde mensen en er een gebrek is aan specifieke predisponerende factoren. Omdat het risico op voorhand niet in te schatten valt, wordt een vroege diagnose en behandeling van de complicaties het enige haalbare middel om de morbiditeit en mortaliteit te minimaliseren. Wanneer er alarmtekens zijn, moet er dringend doorverwezen worden naar een NKO-arts. Bij de alarmtekens voor orbitale complicaties rekenen we onder andere oedeem of erytheem van de oogleden, een verplaatsing van de oogbol, visusstoornissen en oftalmoplegie. Onder alarmtekens voor intracraniale complicaties of botverwikkelingen verstaan we vooral ernstige uni- of bilaterale frontale hoofdpijn, frontale zwelling van de huid en tekens van meningitis of focale neurologische uitvalsverschijnselen. Eens in het ziekenhuis moet zo snel mogelijk een CT en/of MRI, respectievelijk de beste diagnostische technieken voor het vaststellen van een orbitale of intracraniale complicatie, uitgevoerd worden. Belangrijk is dat de aanwezigheid van extracraniale complicaties (t.h.v. de orbita) de aanwezigheid van intracraniale complicaties niet uitsluit, waardoor het soms aangewezen is zowel een CT van de orbita als een MRI van de hersenen uit te voeren. Ter bevestiging van de diagnose en ten geleide van de verdere medische en chirurgische therapie is een nasale endoscopie en een aspiraatcultuur tevens aangewezen. Therapeutische mogelijkheden bestaan uit intraveneuze

- 51 -

breedspectrumantibiotica omwille van het frequent voorkomen van polymicrobiële culturen, chirurgische exploratie en/of drainage en/of debridering. Nauwkeurige monitoring en seriële beeldvorming is nodig om de therapierespons op te volgen. Een vroege verwijzing, adequate multidisciplinaire benadering (NKO-arts, radioloog, pediater, neurochirurg, oftalmoloog, infectioloog) en tijdige chirurgische interventie zijn aldus de belangrijkste aandachtspunten bij de aanpak van complicaties van ARS. Tot dusver speelt interventie dus een grotere rol bij het beperken van ernstige morbiditeit en mortaliteit van verwikkelingen van ARS, bij gebrek aan bewezen mogelijkheden tot preventie.

6

Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18. 19.

20. 21. 22. 23. 24. 25.

ADAME N, HEDLUND G, BYINGTON CL: Sinogenic intracranial empyema in children. Pediatrics „05,116,461-467. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS (subcommittee on management of sinusitis and committee on quality improvement): Clinical practice guideline: management of sinusitis. Pediatrics „01;108:798-808. ANON JB: Treatment of acute bacterial rhinosinusitis caused by antimicrobial-resistant Streptococcus Pneumoniae. Am J Med.‟04a;117(3A):23S-28S. ANON JB, JACOBS MR, POOLE MD, AMBROSE PG, BENNINGER MS, HADLEY JA, et al.: Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg „04b;130(suppl 1):1-45. BAIR-MERRITT MH, SHAH SS, ZAOUTIS TE, BELL LM, FEUDTNER C: Suppurative intracranial complications of sinusitis in previously healthy children. Pediatr Infect Dis J. „05;24(4):384-6. BAMBAKIDIS NC, COHEN AR: Intracranial complications of frontal sinusitis in children: Pott‟s puffy tumor revisited. Pediatr Neurosurg. „01,35,82-89. BAPCOC: CHEVALIER P, De SUTTER A: Acute rhinosinusitis: aanbevelingen voor een goed gebruik van antibiotica (http://www.health.fgov.be/antibiotics) (geraadpleegd op 13-02-2009) BJERRUM L, GAHRN-HANSEN B, MUNCK AP: C-reactive protein measurement in general practice may lead to lower antibiotic prescribing for sinusitis. Br J Gen Pract. „04,54,659-662. BUCHER HC, TSCHUDI P, YOUNG J, PERIAT P, WELGE-LÜSSEN A et al: Effect of amoxicillin-clavulanate in clinically diagnosed acute rhinosinusitis. Arch Intern Med „03;163:1793-1798. CARS O, MOLSTAD S, MELANDER A: Variation in antibiotic use in the European Union. Lancet „01:357(9271):1851-1853. CHEN CF, WU KG, HSU MC, TANG RB. Prevalence and relationship between allergic diseases and infectious diseases. J Microbol Immunol Infect. „01;34(1):57-62. CLAYMAN GL, ADAMS GL, PAUGH DR, KOOPMANN CF: Intracranial complications of paranasal sinusitis: a combined institutional review. Laryngoscope, 1991,101,234-239. ENGELS EA, TERRIN N, BARZA M, LAU J: Meta-analysis for diagnostic tests for acute sinusitis. J Clin Epidemiol. „00,53(8),852-862. EUFINGER H, MACHTENS E: Purulent pansinusitis, orbital cellulitis and rhinogenic intracranial complications. J Craniomaxillofac Surg. „01,29,111-117. FERECH M, COENEN S, MALHOTRA-KUMAR S, DVORAKOVA K, HENDRICKS E, SUETENS C, GOOSSENS H on behalf of the ESAC Project Group: European surveillance of antimicrobial consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe. J Antimicrob Chemother. 2006 Aug;58(2):401-7. FOKKENS W, LUND V, BACHERT C, CLEMENT P, HELLINGS P et al.: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps „07. Rhinology 45; Suppl. 20; 1-139. GERMILLER JA, MONIN DL, SPARANO AM, TOM LWC: Intracranial complications of sinusitis in children and adolescents and their outcomes. Arch Otolaryngol Head Neck Surg.‟06;132:969-976. GLICKSTEIN JS, CHANDRA RK, THOMPSON JW: Intracranial complications of pediatric sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg.‟06;134(5):733-736. GOOSSENS H, FERECH M, COENEN S, STEPHENS P; EUROPEAN SURVEILLANCE OF ANTIMICROBIAL CONSUMPTION PROJECT GROUP: Comparison of outpatient systemic antibacterial use in 2004 in the United States and 27 European countries. Clin Infect Dis. ‟07; 44(8):1091-5. GOOSSENS H, FERECH M, VANDER STICHELE R, ELSEVIERS M, for the ESAC project group: Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet „05;365:579-587. HAKIM HE, MALIK AC, ARONYK K, LEDI E, BHARGAVA R: The prevalence of intracranial complications in pediatric frontal sinusitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. „06;70(8):1383-7. HERRMANN BW, FORSEN JW Jr: Simultaneous intracranial and orbital complications of acute rhinosinusitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. „04,68,619-625. HOLZMANN D, WILLI U, NADAL D: Allergic rhinitis as a risk factor for orbital complication of acute rhinosinusitis in children. Am J Rhinol. „01;15(6):387-390. HWANG SY, TAN KK: Streptococcus viridans has a leading role in rhinosinusitis complications. Ann Otol Rhinol Laryngol. „07;116(5):381-5. HYTÔNEN M, ATULA T, PITKÂRANTA A: Complications of acute sinusitis in children. Acta Otolaryngol „00; Suppl 543:154-157.

- 52 -

26. JONES NS, WALK ER JL, BASSI S, JONES T, PUNT J: The intracranial complications of rhinosinusitis: can they be prevented? Laryngoscope „02; 112 (1):59-63. 27. KOMBOGIORGAS D, SETH R, ATHWAL R, MODHA J, SINGH J: suppurative intracranial complications of sinusitis in adolescence. Single institute experience and review of literature. British J Neurosurg. „07,21(6),603-609. 28. LAU J, ZUCKER D, ENGELS EA, BALK E, BARZA M, TERRIN N, DEVINE D, CHEW P, LANG T, LIU D: Diagnosis and treatment of acute bacterial rhinosinusitis. Evid Rep Technol Assess (Summ).1999;(9):1-5. Review. 29. LINDBAEK M, HJORTDAHL P: The clinical diagnosis of acute purulent sinusitis in general practice- a review. Br J Gen Pract. „02;52(479):491-495. 30. MASOOD A, MOUMOULIDIS I, PANESAR J: Acute rhinosinusitis in adults: an update on current management. Postgrad Med J „07;83:402-408.Review. 31. MELTZER EO, BACHERT C, STAUDINGER H: Treating acute rhinosinusitis: comparing efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray, amoxicillin, and placebo. J Allergy Clin Immunol. „05;116(6):1289-1295. 32. MERENSTEIN D, WHITTAKER C, CHADWELL T, WEGNER B, D‟AMICO F: Are antibiotics beneficial for patients with sinusitis complaints? Jounral of Family Practice „05;54(2):144-151. 33. MITCHELL R, KELLY J, WAGNER J: Bilateral orbital complications of pediatric rhinosinusitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg.‟02;128:971-974. 34. MORRIS P, LEACH A: Antibiotics for persistent nasal discharge (rhinosinusitis) in children (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2002(4):CD001094. 35. NETO LM, PIGNATARI S, MITSUDA S, FAVA AS, STAMM A: Acute sinusitis in children – a retrospective study of orbital complications. Rev Bras Otorrinolaringol „07;73(1):81-85. 36. ONG YK, TAN HKK: Suppurative intracranial complications of sinusitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. „02,66(1),49-54. 37. OXFORD LE, MCCLAY J: Complications of acute sinusitis in children. Otolaryngol Head Neck Surgery „05;133(1);32-37. 38. QURAISHI H, ZEVALLOS JP: Subdural empyema as a complication of sinusitis in the pediatric population. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. „06;70:1581-1586. 39. RANKETHOA NM, PRESCOTT CAJ: Significance of Streptococcus milleri in acute rhinosinusitis with complications. J Laryngol Otol. „08;122(8):810-813. 40. REID JR: Complications of pediatric paranasal sinusitis. Pediatr Radiol „04;34:933-942. 41. REYNOLDS DJ, KODSI SR, RUBIN SE, et al.: Intracranial infection associated with preseptal and orbital cellulitis in the pediatric patient. J AAPOS ‟03;7:413-7. 42. ROSENFELD RM: Clinical practice guideline on adult sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. „07;137(3):365-377. 43. SANFORD JP, GILBERT DN, MOELLERING RC, SANDE MA, ELIOPOULOS GM: Sinuses (paranasal). In: The Sanford guide to antimicrobial therapy „05-‟06. Belgian/Luxembourg edition. 55-57. 44. SINCLAIR CF, BERKOWITZ RG: Prior antibiotic therapy for acute sinusitis in children and the development of subperiosteal orbital abscess. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. „07;71:1003-1006. 45. SMALL CB, BACHERT C, LUND VJ, MOSCATELLO A, NAYAK AS, BERGER WE: Judicious antibiotic use and intranasal corticosteroids in acute rhinosinusitis. Am J Med „07;120(4):289-294.Review. 46. WALD ER: Beginning antibiotics for acute rhinosinusitis and choosing the right treatment. Clin Rev Allergy Immunol. „06;30(3):143-52. 47. YOUNG J, DE SUTTER A, MERENSTEIN D, VAN ESSEN GA, KAISER L, VARONEN H, WILLIAMSON I, BUCHER HC: Antibiotics for adults with clinically diagnosed acute rhinosinusitis: a meta-analysis of individual patient data. Lancet „08;371:908-14. 48. YOUNIS RT, LAZAR RH, ANAND VK: Intracranial complications of sinusitis: a 15-year review of 39 cases. Ear, Nose & Throat Journal „02a,81(9),636-642. 49. YOUNIS RT, LAZAR RH, BUSTILLO A, ANAND VK: Orbital infection as a complication of sinusitis: are diagnostic and treatment trends changing? Ear, Nose & Throat Journal „02b, 81(11),771-775.

- 53 -

- 54 -

- 55 -