Veilig, mits juist afgele

Methotrexaat één maal per week

Veilig, mits juist afgele Verwarring over de juiste doseringsfrequentie van methotrexaat leidde tot elf vermijdbare ongevallen, waarvan zes met fatale afloop. Verduijn e.a. beschrijven hoe deze fouten tot stand kwamen en hoe ze in de toekomst te vermijden zijn. Tekst | Monique M. Verduijn, Bart J.F. van den Bemt, Ben A.C. Dijkmans, Rutger I.F. van der Waal en Annemieke Horikx

D

e foliumzuurantagonist metho­ trexaat is van oudsher bekend als cytostaticum, maar is ook geregi­ streerd voor gebruik bij reumatoïde artritis en ernstige, therapieresistente psoriasis. Bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis is het zelfs het diseasemodifying antirheumatic drug van eerste keuze; methotrexaat wordt dan gebruikt als initieel (mono)therapeuticum bij vroege artritis en ook als basismedicament in combinatie­ behandelingen bij patiënten met vroege en lang bestaande reumatoïde artritis [1]. Methotrexaat is goedkoop, heeft een bewe­

Leerpunten uit de methotrexaatcasussen

18

• Methotrexaat is een veilig te gebruiken geneesmiddel, maar door verwarring over de doseringsfrequentie zijn fatale overdoseringen voorgekomen. • Methotrexaat wordt niet alleen als chemotherapeuticum voorgeschreven, maar wordt ook ingezet bij reumatoïde artritis en ernstige, therapieresistente psoriasis. • Methotrexaat dient vrijwel altijd eenmaal per week te worden ingenomen, en niet dagelijks. • Om in de toekomst fouten te voorkomen zijn sluitende (automatische) medicatiebewaking, duidelijk omschreven gebruik van methotrexaat op het receptvoorschrift, en goede patiëntinformatie nodig.

Pharmaceutisch Weekblad

24 juli

2009

zen werkzaamheid en een relatief licht toxisch profiel, ook op lange termijn. Tienduizenden patiënten met reumatische ziekten gebruiken al jarenlang veilig methotrexaat. Ook wordt de rol van methotrexaat in de behandeling van een aantal andere aandoeningen, zoals ernstige psoriasis, steeds duidelijker [2]. Buiten de oncologie dient methotrexaat voor bijna alle indicaties eenmaal per week gedoseerd te worden, al wordt dit soms gesplitst in drie doses die de patiënt binnen 24 uur moet innemen. De doseringsfrequen­ tie eenmaal per week is echter niet alledaags en verwisseling met eenmaal per dag heeft in de praktijk geleid tot een aantal ongevallen. Zo zijn in de afgelopen twee jaar elf vermijd­ bare ongevallen van methotrexaatintoxica­ ties bij de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gemeld, waarvan zes met dodelijke afloop. Een recept van methotrexaat met daarop een doserings­ frequentie van eenmaal daags moet daarom

Uit analyses van de calamiteiten blijkt dat zowel bij voor­s chrijven als bij afleveren fouten zijn gemaakt.

reden zijn voor het laten rinkelen van een alarmbel, juist bij voorschrijvers en apothekers(assistenten) die weinig ervaring met methotrexaat hebben. De voorschrijver, de afleveraar en de patiënt moeten zich

bewust zijn van de consequenties bij onjuist gebruik en bij onduidelijkheid daarover met elkaar communiceren. Nadat de IGZ daartoe een oproep had gedaan, verschenen in juli 2008 berichten over calamiteiten door overdosering met cytostatica – in het bijzonder met methotrexaat – in tijdschriften en op websi­ tes van koepelorganisaties. De IGZ verwacht van artsen en apothekers dat zij adequate maatregelen nemen om dit soort calamitei­ ten te voorkomen (www.igz. nl/15446/1092215/2008-07-15_brief_ methotrexa1.pdf ).

Methotrexaat

everd Meldingen bij de Centrale Medicatiefouten Registratie Vanaf januari 2006 heeft de Centrale Medicatiefouten Registratie (CMR) 11.000 meldingen van ziekenhuizen ontvangen. Van deze 11.000 meldingen betreffen negentien meldingen het dagelijks in plaats van wekelijks voorschrijven, afleveren en/of toedienen van methotrexaattabletten. Twee van deze meldingen (met fatale afloop voor de patiënt) zijn eind 2006 verspreid als CMR alertbericht, met de volgende aan­ bevelingen. • Methotrexaattabletten vanuit de ziekenhuisapotheek alleen per patiënt per keerdosis afleveren. • Een registratie van afleveringen van methotrexaattabletten bijhouden. • Zorgen voor een sluitende medicatie­ bewaking voor geneesmiddelen die per week worden gedoseerd. • Een waarschuwingstekst bij de voorraad­ locatie plaatsen. Op dit moment loopt een onderzoek om na te gaan in hoeverre de aanbevelingen uit de CMR-alerts door de ziekenhuizen zijn opgevolgd. De tekst op het etiket moet ondubbelzinnig zijn.

19 In dit artikel geven wij een uiteenzetting van de fouten die tot deze vermijdbare onge­ vallen leidden en geven wij praktische advie­ zen om deze in de toekomst te vermijden. Voor uitgebreidere informatie over dosering, indicaties en bijwerkingen verwijzen wij naar het artikel van Verduijn e.a. [3].

Fouten De bovengenoemde bij IGZ gemelde cala­ miteiten laten zien dat een aantal primaire fouten, zoals voorschrijffouten en onvolle­ dige of foutieve overdracht van informatie, in de keten van voorschrijver tot patiënt heeft

geleid tot de fatale gebeurtenissen. Deze fouten zijn veroorzaakt door het niet naleven van procedures, onvoldoende werkende of foutieve medicatiebewakingsignalering of gebrek aan kennis over de dosering van methotrexaat. Het feit dat men in de eerste en de tweede lijn niet op de hoogte is van elkaars handelen en voorschrijven heeft geleid tot foutieve medicatievoorschriften. Voorschrijffouten worden vooral gemaakt door artsen die weinig ervaring hebben met methotrexaat, zoals arts-assistenten, ver­ pleeghuisartsen en huisartsen. Onvolledige recepten met de aanduiding ‘gebruik

bekend’ of ‘gebruik volgens schema bij de patiënt’ komen bij alle voorschrijvers van methotrexaat voor. Ook de foutieve invoer van medicatiegegevens (‘dagelijks gebruik’ in plaats van ‘wekelijks gebruik’) in de computer van arts en apotheker heeft tot fouten geleid. Het ontbreken van een overdoseringsignaal in de automatiseringssystemen van arts en apotheker en het falen van de (eind)controle in de apotheek, waardoor de initiële fout niet wordt opgemerkt zijn belangrijke oorzaken. Ook de patiënt signaleert de onjuiste dosering in deze gevallen niet. Bij een aantal >

Pharmaceutisch Weekblad

24 juli

2009

Veilig, mits juist afgeleverd

>

recepten met de aanduiding ‘gebruik bekend’ is de dosering nagevraagd bij de patiënt, die vervolgens abusievelijk aangaf dat hij methotrexaat dagelijks moet ge­bruiken. Om gegevens uit computerinfor­ matiesystemen te kunnen interpreteren, is kennis over de doseringsregimes van methotrexaat nodig. Deze kennis bleek niet altijd voldoende aanwezig te zijn. Uit analyses van de calamiteiten blijkt dat zowel bij voorschrijven als bij afleveren, zowel in de eerste als in de tweede lijn, fouten zijn gemaakt. De problemen met methotrexaat blijken echter geen specifiek Nederlands probleem te zijn. Ook in Frankrijk, de Verenigde Staten, Canada en het Verenigd Koninkrijk is gepubliceerd over doseringsfouten bij methotrexaat [4-9].

Aanbevelingen

20

• Regelmatige controle op bijwerkingen. Omdat hepato- en nefrotoxiciteit belangrijke bijwerkingen van methotrexaat kunnen zijn, moet voor een veilige behandeling met methotrexaat regelmatig bloedcontrole plaatsvinden, waarbij het bloedbeeld en de leverenzym- en nierfunctiewaarden bepaald worden [1-10]. Bij klinische aanwijzingen voor een longziekte – zoals de aanwezigheid van een droge hoest – of bij langdurig methotrexaatgebruik moet men een thorax­ foto overwegen om een pneumonitis of een interstitiële longziekte uit te sluiten [11]. Tevens wordt standaard foliumzuur bij methotrexaat gegeven, gebruikelijk is twee­ maal per week foliumzuur 5 mg op een dag dat geen methotrexaat ingenomen wordt [1-2]. Ulceraties van het mondslijmvlies kunnen een voorbode zijn van de toxiciteit van methotrexaat. Overleg van (huis)arts of apotheker met de (oorspronkelijk) voor­ schrijvend arts is bij een intoxicatie of ver­ moeden daarvan noodzakelijk. In dat overleg kan men besluiten of dosisaanpassing dan

Pharmaceutisch Weekblad

24 juli

2009

wel beëindiging van het methotrexaatge­ bruik gewenst is. • Sluitende medicatiebewaking. Meer dan vijf jaar na de invoering van de ‘nieuwe’ doseringscontrole in de G-Standaard (het Nederlandse elektronische geneesmiddelen­ bestand met farmaceutische gegevens en medicatiebewakingsdata) is de methode van doseringscontrole nog niet (volledig) inge­ bouwd in een aantal medicatiebewakingssy­ stemen. Er zijn geen geldige argumenten te bedenken waarom dit niet is gebeurd. Hierdoor krijgt een aanzienlijk deel van de

Recepten van methotrexaat met daarop de aanduiding ‘gebruik bekend’ dienen niet gehonoreerd te worden. voorschrijvers en afleveraars van metho­ trexaat nog steeds geen juist alarmeringssig­ naal in geval van overdosering en in geval van het voorschrijven van methotrexaat met een doseerfrequentie per dag in plaats van per week. Het is onbegrijpelijk dat hieraan geen prioriteit wordt gegeven, omdat al in 1996 in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde drie dodelijke ongevallen beschreven zijn [12], de IGZ in 2005 wegens dodelijke ongevallen de zorgverleners al verzocht maatregelen te nemen, in juli 2008 nogmaals op negen ongevallen wees, waar­ van zes met dodelijke afloop, en er sinds juli 2008 weer twee ongevallen zijn gemeld. Voor een sluitende medicatiebewaking is het ook noodzakelijk dat apotheken hun medicatiegegevens uitwisselen. Openbare, poliklinische en dienstapotheken wisselen medicatiegegevens uit via het zogenaamde Openzorg-informatiesysteem. Begin 2009 werd met goed resultaat een kwaliteitstraject afgesloten, dat regelt dat er voortaan voor elke patiënt één apotheek dossierhouder is, zodat er voor elke patiënt één volledig medi­

catiedossier beschikbaar is. • Gebruik duidelijk vermelden op recept. Bij elk methotrexaatrecept dient – liefst automa­ tisch, maar bij gebrek aan een sluitend auto­ matisch medicatiebewakingssysteem in ieder geval handmatig – gecontroleerd te worden of het voorgeschreven gebruik past bij de reden van voorschrijven, waarbij men ervan uit kan gaan dat vrijwel alleen weekdo­ seringen van methotrexaat voorkomen. Recepten van methotrexaat met daarop de aanduiding ‘gebruik bekend’ of ‘gebruik volgens schema patiënt’ dienen niet gehono­ reerd te worden, omdat in de apotheek de vereiste doseringscontrole daarvoor niet kan worden uitgevoerd. Als men alleen navraag doet bij de patiënt, geeft dat onvoldoende veiligheidsborging, omdat de patiënt niet altijd een betrouwbare bron is. Dit betekent overigens niet dat met de patiënt communi­ ceren niet nodig is. Het komt bijvoorbeeld ook voor dat een andere arts het recept van de reumatoloog overneemt en dat deze arts niet overtuigd wordt door de opmerking van de patiënt dat deze de methotrexaat ‘slechts’ eenmaal per week en níét dagelijks moet gebruiken. Methotrexaat zou alleen voorge­ schreven mogen worden door ter zake kun­ dige artsen. • Patiënt goed informeren. Goede monde­ linge en schriftelijke informatievoorziening van de patiënt is noodzakelijk voordat deze start met methotrexaat. Voorschrijvers kunnen hiervoor bijvoorbeeld gebruikmaken van de patiënteninformatie die door de Maartenskliniek of de afdeling Dermatologie van het Universitair Medisch Centrum St Radboud te is ontwikkeld [13]. Voor de voor­ lichting aan de patiënt beschikken apothe­ kers over Geneesmiddelinformatieteksten of teksten voor eerste en tweede uitgifte. Op www.apotheek.nl is uitgebreide informatie voor patiënten beschikbaar [14]. Overigens passen de fabrikanten van de methotrexaat­ tabletten de patiëntbijsluiter en de verpak­ kingstekst die bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen zijn geregistreerd, aan.

Methotrexaat

Bij aflevering moet de patiënt uitleg krijgen over het gebruik.

De bij reumatische ziekten en psoriasis gebruikelijke dosering van eenmaal per week wordt nu duidelijk benadrukt. Tegen een dosering vaker dan eenmaal per week wordt expliciet gewaarschuwd. • Methotrexaat niet in voorraad op de verpleegafdeling. Om doseerfouten in zieken­ huizen en verpleeghuizen te voorkomen, is een voorraad van methotrexaatverpakkingen op de verpleegafdeling onwenselijk en zou de ziekenhuisapotheek per patiënt per keer de dosis kunnen afleveren.

Deskundigheid Methotrexaat is een effectief en veilig te gebruiken geneesmiddel, mits het door deskundige voorschrijvers en afleveraars en goed geïnformeerde patiënten toegepast wordt. Methotrexaat is het eerstekeusge­ neesmiddel, waarmee men doorgaans begint bij patiënten met reumatoïde artritis. Omdat de werkzame en de toxische dosering van

methotrexaat dicht bij elkaar liggen, is een eenduidige en sluitende (automatische) doseringscontrole nodig. Methotrexaat wordt vrijwel altijd wekelijks gedoseerd en de dosering (gebruikelijk 5 mg tot maximaal 30 mg per week) is afhankelijk van de reden van voorschrijven. Om fouten te voorkomen dienen voorschrijvers een duidelijk gebruik op het recept te vermelden. Ze zouden alleen methotrexaat mogen voorschrijven als ze over voldoende kennis van methotrexaat beschikken. Herhaal- of jaarrecepten voor methotrexaat zijn uit den boze, omdat regel­ matige laboratoriumcontrole – ook bij sta­ < biele patiënten – noodzakelijk blijft.

R.I.F. van der Waal, dermatoloog, Nederlandse

M.M. Verduijn, apotheker, Nederlands

Zie de digitale versie van dit artikel op pw.nl

Huisartsen Genootschap, Utrecht; B.J.F. van

voor de literatuurreferenties, nadere informatie

den Bemt, apotheker, Nederlandse Vereniging

over de farmacotherapie van methotrexaat, en

van Ziekenhuisapothekers, Den Haag; B.A.C.

een Commentaar van J.W.G. Jacobs en J.W.J.

Dijkmans, reumatoloog, Nederlandse Vereniging

Bijlsma, eveneens te verschijnen in het Nederlands

van Dermatologie & Venereologie, Utrecht;

Tijdschrift voor Geneeskunde van 25 juli 2009.

Vereniging voor Reumatologie, Utrecht; A. Horikx, apotheker, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Den Haag. Correspondentie: [email protected]. Commentaar op het manuscript gaven Ph.I. Spuls, dermatoloog, voorzitter van de Domeingroep

21

Inflammatoire Dermatosen, en J.J.E. van Everdingen, P.M. Steijlen, E.M.G.J. de Jong en J.M. Mommers, dermatologen en bestuursleden van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Dit artikel verschijnt eveneens in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde van 25 juli 2009 onder de titel: Methotrexaat veilig, mits juist voorgeschreven.

Pharmaceutisch Weekblad

24 juli

2009

Literatuur 1 CBO Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2009. 2 CBO Richtlijn Foto(chemo)therapie en systemische therapie bij ernstige chronische plaque psoriasis. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2009. http://www.cbo.nl/product/richtlijnen/ folder20021023121843/rl_ra_09.pdf. 3 Verduijn MM, van den Bemt B, Dijkmans BAC, et al. Correct gebruik van methotrexaat. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A696. 4 Goldsmith P, Roach A. Methods to enhance the safety of methotrexate prescribing. J Clin Pharm Ther 2007;32:327-31. J Clin Pharm Ther 2007;32:534 [erratum]. 5 Oral methotrexate: preventing avoidable overdose. Prescrire Int 2007;16:150-2. 6 Etchells E. Preventing deaths from methotrexate overdose. J Rheumatol 2005;32:1853-5. 7 Moore TJ, Walsh CS, Cohen MR. Reported medication errors associated with methotrexate. Am J Health Syst Pharm 2004;61:1380-4. 8 Mayor S. UK introduces measures to reduce errors with methotrexate. BMJ 2003;327:70. 9 Brown MA, Corrigan AB. Pancytopenia after accidental overdose of methotrexate. A complication of low-dose therapy for rheumatoid arthritis. Med J Aust 1991;155:4934. 10 Visser K, van der Heijde DM, Dijkmans BA, et al. Multinationale evidence-based aanbevelingen voor het gebruik van methotrexaat voor reumatische aandoeningen. Ned Tijdschr Reum 2008;11:15-22. 11 Swart EL, van der Waal RI, Kirtschig G. Systemische medicatie in de dermatologie. Praktische handleiding ten behoeve van verantwoorde toepassing van antiinflammatoire middelen. Maarn: Prelum Uitgevers; 2006. 12 Vesseur J, Feenstra J. Methotrexaat: fatale doseringsfouten door onoplettendheid. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1533-5. 13 http://www.umcn.nl/extern/patfol/NSC0320. pdf. 14 www.apotheek.nl. http://www.apotheek.nl/ Medische_informatie/Medicijnen/Medicijnen/ methotrexaat%20bij%20ontstekingsziekten. aspx?mId=10698&rId=1161.

Commentaar

Methotrexaat: hoeksteen van de be Tekst | Hans Jacobs en Hans Bijlsma

E

lders in dit tijdschrift beschrijven Verduijn e.a. bij de Inspectie voor de Gezondheidszorg gemelde ongevallen met methotrexaat (methotrexaat) [1]. Methotrexaat wordt vaak gebruikt als therapie voor reumatoïde artritis (reumatoïde artritis), maar ook de nieuwe biologische antirheumatica, zoals tumornecrosisfactorα-blokkerende middelen, zijn zeer effectief in de behandeling van reumatoïde artritis. Tijd dus om methotrexaat voor deze indicatie te verlaten?

2

Reumatoïde artritis wordt gekenmerkt door chronische gewrichtsontsteking, die tot irreversibele gewrichtsschade kan leiden. Tegenwoordig streeft men ernaar reumatoïde artritis intensief te behandelen, met het vooropgestelde doel de ziekte volledig tot rust te brengen, omdat dit ook het verdere ziektebeloop gunstig beïnvloedt. Dit lukt het best meteen na het ontstaan van reumatoïde artritis (window-of-opportunity) en vergt frequente polikliniekcontrole met intensiveren van therapie met disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s), indien het vooropgestelde doel van de therapie nog niet bereikt is (tight control) [2, 3]. Vaak wordt hiervoor een combinatie van DMARD’s toegepast.

waarbij de dosis met stapjes van 2,5 mg precies aangepast kan worden: ophogen indien nog onvoldoende effect aanwezig is, of afbouwen indien er langdurig goed effect aanwezig is of indien er bijwerkingen ontstaan. Verder is methotrexaat zowel oraal als subcutaan toepasbaar, en is het goedkoop en dus ook in arme landen beschikbaar. Weliswaar zijn de nieuwere biologische DMARD’s zeer effectief, maar slechts bij een minderheid van de patiënten lukt het om met alleen een biological reumatoïde artritis voldoende tot rust te brengen. In combinatie met methotrexaat lukt dat beter en wordt ook gewrichtsbeschadiging effectiever afgeremd [4]. Daarbij remt methotrexaat ook de vorming van neutraliserende antilichamen tegen bepaalde biologicals, die een oorzaak van verminderde effectiviteit van deze biologicals kunnen zijn. Bij patiënten die baat bij methotrexaat hebben, lijkt het middel de levensverwachting gunstig te beïnvloeden door vermindering van cardiovasculaire mortaliteit. Deels berust dit op onderdrukking van ontsteking, die ook een nadelig effect heeft op vaten, maar misschien heeft methotrexaat ook een gunstig lokaal effect op de atheromateuze plaque.

Uniek middel

Veilig middel

Vergeleken met andere niet-biologische DMARD’s is methotrexaat een zeer effectief middel, waarvan de werkzaamheid relatief kort na het starten van de therapie ontstaat (na 4-8 weken) en waarop patiënten het langst ingesteld blijven, dat wil zeggen zonder dat ze hoeven af te haken wegens bijwerkingen of een gebrek aan effectiviteit. Van alle DMARD’s, biologische middelen incluis, is methotrexaat, naast prednison, het middel dat het breedst toepasbaar is in combinatietherapie van DMARD’s. Methotrexaat is daarin vaak het basis­ medicament (anchor drug). Daarnaast heeft methotrexaat van alle DMARD’s de grootste toepasbare bandbreedte voor doseren (5-30 mg per week),

De waarde van een geneesmiddel hangt niet alleen af van de effectiviteit, maar ook van de bijwerkingen. Van de huidig frequent toegepaste DMARD’s is methotrexaat het middel waarmee reumatologen het meest en het langst ervaring hebben. Ruwe schatting: als 1% van de bevolking reumatoïde artritis heeft en ten minste de helft daarvan methotrexaat gebruikt, betekent dat alleen al voor de indicatie ‘reumatoïde artritis’ tienduizenden gebruikers. Maar methotrexaat wordt ook gebuikt bij andere vormen van artritis, zoals artritis psoriatica, en bij psoriasis, vasculitis, myositis, systemische lupus erythematosus en andere chronische autoimmuunziekten, zoals de ziekte van Crohn. Daarnaast wordt methotrexaat als glucocor-

Pharmaceutisch Weekblad

24 juli

2009

ticoïdensparend middel toegepast, bijvoorbeeld bij polymyalgia rheumatica. Bekende bijwerkingen zijn lichte malaise en misselijkheid, vooral op de dag van inname, ulcera van het mondslijmvlies en verhoging van de serumtransaminases. Gebruik van foliumzuur (op dagen dat methotrexaat niet ingenomen wordt), vermindert de kans op vooral de laatste bijwerking [5]. Een verhoogde waarde van serumtransaminases verdwijnt vrijwel altijd bij het verminderen van de dosis; zelden is het nodig om te stoppen met de medicatie. Leverfibrose is als zeldzame bijwerking van methotrexaat beschreven, maar symptomatische levercirrose is zeer zeldzaam. Patiënten dienen alcoholgebruik te beperken. Pneumonitis werd als ernstige complicatie bij methotrexaattherapie in het begin van de jaren negentig van de vorige eeuw wel gezien, maar komt gek genoeg tegen­ woordig zeer zelden voor. Gelijktijdig gebruik van andere foliumzuurantagonisten, zoals trimethoprim en co-trimoxazol, kan leiden tot beenmergsuppressie. Bij nier­ functiestoornissen dient de dosis methotrexaat aangepast te worden. Al met al zijn dus wel ervaring en richt­ lijnen voor een veilig gebruik van methotrexaat noodzakelijk; analyse van de gemelde ongevallen met methotrexaat laat zien dat de kans op fouten het kleinst is als het wordt voorgeschreven door artsen die ervaring met dit middel hebben. Recent zijn multinationale ‘evidence-based’ aanbevelingen opgesteld om bij reumatische aandoeningen optimaal gebruik van methotrexaat te kunnen maken. Daarbij werden de voor- en nadelen van het middel zorgvuldig afgewogen. Aan dit internationale 3E-initiatief (evidence, expertise, exchange) nam een breed internationaal panel van reumatologen deel; de aanbevelingen berusten op ‘expert opinion’ en systematisch literatuuronderzoek [6]. Dit leverde op dat methotrexaat een relatief veilige DMARD is [7]. Ook de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie heeft een richtlijn voor het gebruik van

Methotrexaat

ehandeling van reumatoïde artritis methotrexaat (www.nvr.nl/uploads/51/331/ NVR_Medicijnen_richtlijn_MTX.pdf ); deze wordt momenteel herzien.

rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2001;44:1515-24.

Conclusie

6 Visser K, Katchamart W, Loza E, et

Hoewel calamiteiten zijn gemeld met methotrexaat, kan het middel vanwege zijn brede toepasbaarheid en unieke eigenschappen bij de moderne intensieve behandeling van patiënten met reumatoïde artritis niet gemist worden. Het is een veilig middel in de handen van artsen die ervaring met hebben en bestaande methotrexaatricht­ < 7 lijnen hanteren.

al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2009;68:1086-93. Salliot C, van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with

J.W.G. Jacobs (correspondentie: j.w.g.jacobs@

rheumatoid arthritis: a systematic literature

umcutrecht.nl) en J.W.J. Bijlsma, reumatologen;

research. Ann Rheum Dis 2009;68:1100-4.

Reumatologie en Klinische Immunologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht. Dit artikel is gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde van 25 juli 2009.

Literatuur 1 Verduijn MM, van den Bemt BJF, Dijkmans BAC, et al. Methotrexaat veilig, mits juist voorgeschreven. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A695. 2 Bakker MF, Jacobs JW, Verstappen SM, et al. Tight control in the treatment of rheumatoid arthritis: efficacy and feasibility. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 3):iii56-iii60. 3 Keystone EC. Tight control for the

3

management of RA – a therapeutic approach worth pursuing. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4:57. 4 Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37. 5 van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in

Pharmaceutisch Weekblad

24 juli

2009

Farmacotherapie

Correct gebruik van me Tekst | Monique M. Verduijn, Bart J.F. van den Bemt, Ben A.C. Dijkmans, Rutger I.F. van der Waal en Annemieke Horikx

U

it een analyse van recente ongevallen met methotrexaat blijkt dat onvoldoende kennis over de juiste dosering en over de mogelijke gevolgen van overdosering van methotrexaat een belangrijke rol heeft gespeeld bij met name zorgverleners die minder ervaring met methotrexaat hadden [1]. Aangezien de werkzame en de toxische dosering van methotrexaat dicht bij elkaar liggen, is het bij dit middel bijzonder belangrijk dat men het juiste doseringsregime kiest. Ook is de gangbare dosering van methotrexaat, namelijk eenmaal per week en niet eenmaal daags, een ongebruikelijke, die tot verwarring kan leiden. Om ongevallen in de toekomst te voorkomen, geven wij in dit artikel een overzicht van de indicaties, de dosering en de bijwerkingen van methotrexaat. De situaties die leidden tot de recente ongevallen beschrijven wij in het artikel van Verduijn e.a. [2].

Indicatiegebied

2

Methotrexaat is een antagonist van foliumzuurafhankelijke enzymen die bij de DNAen RNA-synthese betrokken zijn. Het middel kan voor verschillende aandoeningen worden voorgeschreven. In verreweg de meeste gevallen wordt methotrexaat jarenlang succesvol gebruikt door patiënten met reumatoïde artritis of ernstige therapieresistente chronische plaque-psoriasis. Bij reumatoïde artritis is methotrexaat de eerste disease-modifying antirheumatic drug waarmee gestart wordt [3]. Bij psoriasis wordt methotrexaat vaak intermitterend toegepast als onderdeel van een rotatieschema [4, 5].

Dosering Voor bijna alle gebruiksindicaties geldt een doseringsregime van eenmaal per week. De gebruikelijke orale en parenterale (intramusculaire of subcutane) startdosering is 10-15 mg eenmaal per week, de gebruikelijke onderhoudsdosering is 5-30 mg eenmaal per

Pharmaceutisch Weekblad

24 juli

2009

week. Soms wordt de weekdosering verdeeld in 3 giften die binnen 24 h ingenomen moeten worden, het zogenaamde weinsteinschema [4].

Contra-indicaties Methotrexaat wordt voornamelijk renaal uitgescheiden via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Om die reden dient men bij patiënten met een verminderde nierfunctie voorzichtig te zijn met het gebruik van methotrexaat en de dosering aan te passen. Bij patiënten met risicofactoren voor leverfibrose of -cirrose (zoals obesitas, alcoholgebruik, hepatitis, diabetes mellitus, of een positieve familieanamnese voor erfelijke leverziekten) moet men ook voorzichtig zijn met het gebruik van methotrexaat, omdat het middel voor een klein deel hepatisch en intracellulair wordt gemetaboliseerd.

Bijwerkingen Methotrexaat heeft een smalle therapeutische breedte. Het is daarom van belang alert te zijn op tekenen van toxiciteit. De eerste tekenen van toxiciteit van methotrexaat zijn aantasting van het slijmvlies van de mond en het maag-darmkanaal, met zweren als gevolg. Belangrijke, frequent (>5%) voor­ komende bijwerkingen zijn maag-darmklachten (misselijkheid, braken, diarree, eetlustvermindering), ulceraties van het

mondslijmvlies en verhoging van de leverenzymwaarden (tabel). Daarnaast komen, weliswaar minder frequent (1-5%), beenmergsuppressie, subcutane noduli, pneumonitis, infecties, haaruitval en centrale bijwerkingen zoals hoofdpijn en duizeligheid voor. De pneumonitis betreft een zeer zelden voorkomende overgevoeligheids­ reactie. Methotrexaat is mutageen en teratogeen, daarom is voor zowel mannen als vrouwen adequate anticonceptie noodzakelijk tijdens methotrexaatgebruik [4].

Hepatotoxiciteit Bij psoriasis is hepatotoxiciteit de belangrijkste bijwerking die de toepassing van methotrexaat beperkt [4]. Binnen de dermatologie loopt, in tegenstelling tot in de reumatologie, de discussie of, en zo ja, wanneer men een leverbiopsie zou moeten overwegen. Binnen de reumatologie is het gebruikelijk om bij 2 achtereenvolgende stijgingen van de ALAT-waarden in het bloed van meer dan 3 maal de referentiewaarde, het gebruik van methotrexaat te staken en de toediening ervan na herstel te hervatten in een lagere dosering [3]. Uit systematisch literatuuronderzoek naar de langetermijnveiligheid van methotrexaat bij patiënten met reumatoïde artritis komen tegenstrijdige resultaten naar voren: een

Leerpunten • Methotrexaat heeft een smalle therapeutische breedte en dient over het algemeen eenmaal per week ingenomen worden. Dit is een ongebruikelijk voorschrift, dat men niet moet verwarren met een voorschrift voor eenmaal daagse inname. • Methotrexaat wordt voor bijna alle indicaties wekelijks voorgeschreven in een dosering van 5-30 mg, en bij voorkeur gecombineerd met tweemaal per week 5 mg foliumzuur op een niet-methotrexaatdag. • Men dient alert te zijn op tekenen van toxiciteit, zoals maagdarmklachten (zoals misselijkheid, braken, diarree en eetlustvermindering), ulceraties van het mondslijmvlies en verhoging van de leverenzymwaarden, een uiting van hepatoxiciteit.

Methotrexaat

ethotrexaat Bijwerkingen van methotrexaat Huid en slijmvliezen Ulceratieve stomatitis (acuut, dosisafhankelijk, reversibel) Haaruitval Jeuk Pijn Urticaria Acute ulceraties in de psoriasislaesies Reactivatie van fototoxische reacties Hematologisch Beenmergsuppressie: leukopenie, trombocytopenie, anemie (op korte en lange termijn, reversibel, maar potentieel letaal), eventueel pancytopenie Secundaire hypogammaglobulinemie

Lever leverinsufficiëntie (acuut) fibrose en cirrose (na langdurig gebruik; chronisch)

Teratogene werking abortus, sterfte van de foetus en/of congenitale afwijkingen (met name gedurende het eerste trimester)

Gastro-intestinaal misselijkheid, braken, diarree, gastro-intestinale ulceraties hemorragische enteritis

Pulmonaal interstitiële pneumonitis (acuut, op korte termijn, reversibel, maar potentieel letaal) acute longtoxiciteit chronische interstitiële obstructieve longziekte

Overig Moeheid, koorts, hoofdpijn, koude rillingen, duizeligheid, hemorragieën, menstruatiestoornissen, manifest worden van latente diabetes mellitus, cystitis, hematurie, anafylactoïde reacties, neurologische aandoeningen, toename reuma-noduli, onderdrukking spermatogenese, onderdrukking oögenese, fotofobie, osteoporose, mutageen/carcinogeen Bron: CBO-richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis [3]. Zie voor een volledige opsomming van de Summary of product characteristics-teksten van de verschillende methotrexaathandelsproducten: www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/ geneesmiddeleninformatiebank/default.htm.

meta-analyse geeft na 4 jaar methotrexaatgebruik een incidentie van leverfibrose van 2,7%, terwijl 2 andere leverbiopsieonder­ zoeken géén bewijs geven voor ernstige leverschade [6]. Mogelijk komt hepatotoxiciteit door methotrexaat vaker voor bij patiënten met psoriasis dan bij patiënten met reumatoïde artritis [5, 7].

Interacties Gelijktijdig gebruik met fenytoïne of een foliumzuurantagonist zoals trimethoprim of co-trimoxazol geeft een versterkte beenmergdepressie en moet in verband met de kans op een (letale) pancytopenie worden vermeden. Voorts kunnen NSAID’s en probenecide de methotrexaatspiegel en daarmee de kans op toxiciteit verhogen. Ook gecombineerde toepassing met ciclosporine kan tot complicaties leiden, zoals aantasting van de nierfunctie en de leverfunctie.

Foliumzuur Omdat inname van foliumzuur de frequen-

tie en de ernst van bijwerkingen kan reduceren, zonder dat de effectiviteit van methotrexaat in belangrijke mate afneemt, wordt methotrexaat vanaf doseringen van 15 mg per week bij voorkeur gecombineerd met ten minste een- en vaak tweemaal 5 mg foliumzuur per week op een nietmethotrexaatdag [8]. Mogelijk zijn hogere doseringen foliumzuur nodig bij hogere doseringen methotrexaat [5]. In de praktijk worden doseringen gegeven die variëren van 0,5 mg 1 dd op de 6 niet-methotrexaatdagen van de week (totaal 3 mg per week) tot 5 mg 1 dd op 3 niet-methotrexaatdagen (15 mg per week).1 Omdat tabletten van 0,5 mg niet meer vergoed worden en tabletten van 5 mg wel, is de aanvankelijk gebruikelijke dosering van 1 mg foliumzuur op de 6 nietmethotrexaatdagen bij veel patiënten gewijzigd in 5-15 mg foliumzuur per week op niet-methotrexaatdagen [9]. Bij methotrexaatweekdoseringen van 15 mg of meer is het gebruikelijk om tweemaal per week 5 mg foliumzuur te geven.

Mortaliteit Uit studies naar de invloed van methotrexaat op de mortaliteit op lange termijn blijkt dat methotrexaat de mortaliteit onder patiënten met reumatoïde artritis verlaagt, met name door verlaging van het < aantal hart- en vaatziekten [5, 6]. M.M. Verduijn, apotheker (correspondentie:

3

[email protected]); Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht. B.J.F. van den Bemt, apotheker; Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Den Haag. B.A.C. Dijkmans, reumatoloog; Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, Utrecht. R.I.F. van der Waal, dermatoloog; Nederlandse Vereniging van Dermatologie & Venereologie, Utrecht. A. Horikx, apotheker; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Den Haag. Ph.I. Spuls, dermatoloog, voorzitter van de Domeingroep Inflammatoire Dermatosen, en J.J.E. van Everdingen, P.M. Steijlen, E.M.G.J. de Jong en J.M. Mommers, dermatologen en

Pharmaceutisch Weekblad

24 juli

2009

bestuursleden van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie & Venereologie, gaven commentaar op het manuscript. Dit artikel is gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde van 25 juli 2009.

Literatuur 1 Inspectie voor de Gezondheidszorg. Herhaald optreden van calamiteiten ten gevolge van overdoseringen cytostatica (zoals methotrexaat); 15-07-2008. www. igz.nl/15446/1092215/2008-07-15_Brief_

• Onvoldoende kennis over de juiste dosering en over de mogelijke gevolgen van overdosering heeft een belangrijke rol gespeeld bij recente ongevallen met methotrexaat (methotrexaat). • Het is daarom belangrijk dat zowel de voorschrijver als de apotheker als de apothekersassistent voldoende kennis heeft van de gebruikelijke doseringen, voorzorgen, bijwerkingen, interacties en contra-indicaties van methotrexaat, zodat het juiste doseringsregime voorgeschreven wordt. • Methotrexaat wordt voor bijna alle indicaties wekelijks voorgeschreven in een dosering van 5-30 mg en bij voorkeur gecombineerd met tweemaal per week 5 mg foliumzuur op een niet-methotrexaatdag. • De werkzame en de toxische dosering van methotrexaat liggen dicht bij elkaar, zodat men alert dient te zijn op tekenen van toxiciteit.

methotxa1.pdf. 2 Verduijn MM, van den Bemt BJF, Dijkmans BAC, et al. Methotrexaat veilig, mits juist voorgeschreven. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A695. 3 Nederlandse Vereniging Voor Reumatologie.

2001;44:1515-24. 9 Swart EL, van der Waal RI, Kirtschig G. Systemische medicatie in de dermatologie.

CBO Richtlijn Diagnostiek en behandeling

Praktische handleiding ten behoeve

van reumatoïde artritis, 2009a. www.cbo.nl/

van verantwoorde toepassing van anti-

product/richtlijnen/folder20021023121843/

inflammatoire middelen. Maarn: Prelum;

rl_ra_09.pdf.

2006.

4 Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. CBO Richtlijn Foto(chemo) therapie en systemische therapie bij ernstige chronische plaque psoriasis, 2de herziening. 2009b. www.cbo.nl/product/richtlijnen/ folder20021023121843/rl_psoriasis_2005.pdf. 5 Visser K, van der Heijde DM, Dijkmans BA, et al. Multinationale evidence-based aanbevelingen voor het gebruik van

4

placebo-controlled study. Arthritis Rheum

methotrexaat voor reumatische aandoeningen. Ned Tijdschr Reumatol 2008;11:15-22. 6 Salliot C, van der Heijde D. Long term safety of methotrexate monotherapy in rheumatoid arthritis patients: a systematic literature research. Ann Rheum Dis 2008;doi:10.1136/ ard.2008.093690. 7 Taylor WJ, Dowych EK, Nash P, et al. Drug use and toxicity in psoriatic disease: focus on methotrexate. J Rheum 2008;35:1454-7. 8 Van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, et al. Effect of folic and folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind,

Pharmaceutisch Weekblad

24 juli

2009