TESIS
VALIDITAS DIAGNOSTIK C-REACTIVE PROTEIN (CRP) PADA PASIEN DENGAN APENDISITIS AKUT SKOR ALVARADO 5-6
JIMMY NIM 0914028203
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 i
VALIDITAS DIAGNOSTIK C-REACTIVE PROTEIN (CRP) PADA PASIEN DENGAN APENDISITIS AKUT SKOR ALVARADO 5-6
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
JIMMY NIM 0914028203
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
ii
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 22 JANUARI 2016
Pembimbing I,
Pembimbing II,
dr. I Ketut Wiargitha, SpB(K)Trauma NIP. 196006211987101001
Dr.dr.Nyoman Golden, SpBS(K) NIP.196203071989031001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, MSc, SpGK
Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K)
NIP. 195805211985031002
NIP. 195902151985102001
iii
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji Pada Program Pascasarjana Universitas Udayana pada Tanggal 22 Januari 2016
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No.: 523/UN14.4/HK/2016 Tertanggal 20 Januari 2016
Penguji: 1. dr. I Ketut Wiargitha, Sp.B (K) Trauma 2. Dr. dr. Nyoman Golden, Sp.BS (K) Neuro-Onkologi 3. Dr. dr. Tjokorda GB Mahadewa, M.Kes., Sp.BS (K) Spine 4. Dr. dr. A.A. Gde Oka, Sp.U 5. Dr. dr. Ketut Widiana, Sp.B (K) Onkologi
iv
v
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama
perkenankanlah
penulis
memanjatkan
puji
syukur
kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-Nya maka karya akhir ini dapat terselesaikan dengan baik. Penulis menyadari bahwa tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, karya akhir ini tidak akan terlaksana dengan baik dan lancar. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang setulus-tulusnya dan perhargaan yang setinggi-tingginya kepada dr. Ketut Wiargitha, SpB(K) Trauma selaku pembimbing pertama dan Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian/SMF Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah serta Dr. dr. Nyoman Golden, SpBS(K) selaku pembimbing kedua yang
telah
semangat serta meluangkan waktu dan pemikiran
memberikan
dorongan,
sejak awal sampai akhir
pendidikan penulis. Ucapan yang sama ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, SpOT, FICS, M. Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas pada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan program pendidikan dokter spesialis I di Universitas Udayana. Ucapan terima kasih ini juga ditujukan kepada Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K) dan dan Ketua Program
vi
Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, MSc, SpGK, atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca Sarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree). Pada kesempatan ini, penulis juga menyampaikan rasa terima kasih kepada Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Ilmu Bedah dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar, Kepala Bagian/SMF Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Prof. Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS(K), yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis I di bagian/SMF Ilmu Bedah FK UNUD/RSUP Sanglah dan telah memberikan dukungan, semangat serta masukan selama pembuatan karya akhir ini, Kepala SMF Bedah Umum FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar dr. I.B. Darmaputra, SpB-KBD atas kesempatan yang telah diberikan dalam menyelesaikan karya akhir ini dan juga seluruh kepala divisi dan staf pengajar
Bagian/SMF
Ilmu
Bedah
Fakultas
Kedokteran
Universitas
Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan dan dorongan saat penyusunan karya akhir ini. Secara khusus, penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus kepada dr. Inge Kurniawati atas dukungannya dalam membantu menyelesaikan penelitian ini, rekan sejawat PPDS I Bagian/SMF Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, atas pengertian dan bantuannya tanpa mengenal waktu selama masa penulisan karya akhir ini serta pihak keluarga atas perhatian dan pengertiannya kepada penulis setiap saat.
vii
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya akhir ini jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati, penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam penulisan karya akhir ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian karya akhir ini.
Denpasar, Januari 2016
Jimmy
viii
ABSTRAK
VALIDITAS DIAGNOSTIK C-REACTIVE PROTEIN (CRP) PADA PASIEN DENGAN APENDISITIS AKUT SKOR ALVARADO 5-6 Penggunaan ultrasonografi yang merupakan standar modalitas diagnostik untuk penderita apendisitis akut skor Alvarado 5-6 mempunyai beberapa kendala apabila diterapkan di rumah sakit daerah di Indonesia. Hal ini akan semakin memperlambat penanganan, meningkatkan morbiditas dan mortalitas serta kejadian apendisektomi negatif. CRP sebagai petanda inflamasi akut mempunyai nilai diagnostik untuk apendisitis akut skor Alvarado 5-6 yang merupakan daerah abu-abu. Penelitian ini merupakan studi uji diagnostik menggunakan rancangan prospektif dan potong lintang untuk menilai validitas nilai diagnostik kadar CRP pada kasus apendisitis akut skor Alvarado 5-6 dan nilai “cut-off” dari kadar CRP. Sebanyak 60 sampel penelitian adalah penderita apendisitis akut skor Alvarado 56 yang dilakukan apendisektomi yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi mulai dari April 2015 sampai November 2015. Dari 60 sampel penelitian, sebanyak 29 (48,33%) sampel adalah laki-laki dan 31 (51,67%) sampel adalah perempuan. Hasil analisa ROC menunjukkan bahwa kemampuan CRP untuk apendisitis akut skor Alvarado 5-6 sangat baik (AUC 0,95). Penelitian ini juga mendapatkan nilai “cut-off” CRP terbaik adalah ≥ 7,5 mg/dL. Berdasarkan nilai “cut-off” terbaik CRP tersebut, uji validitas yang dilakukan didapatkan sensitivitas 95,8%, spesifisitas 75%, nilai prediksi positif 93,9%, nilai prediksi negatif 81,8% dan akurasi 91,67%. CRP dapat berfungsi sebagai alat diagnostik tambahan untuk apendisitis akut skor Alvarado 5-6 terutama di rumah sakit daerah di Indonesia. Kata Kunci: CRP, uji diagnostik, apendisitis akut skor Alvarado 5-6.
ix
ABSTRACK
VALIDITY OF C-REACTIVE PROTEIN (CRP) FOR PATIENTS WITH ACUTE APPENDICITIS ALVARADO SCORE 5-6
The utility of ultrasonography as a standard diagnostic tool for patients with acute appendicitis Alvarado score 5-6 has some limited, especially when it applied at the regional hospital in Indonesia. Diagnostic delay has been associated with increased morbidity and mortality and the incidence of negative appendectomy. C-reactive protein (CRP) can plays as an important role in acute inflammation in this gray area. Between April to November 2015, 60 consecutive patients with acute appendicitis Alvarado score 5-6 whom performed appendectomy were studied prospectively. This study was a diagnostic test to evaluate the validity of CRP for patient with acute appendicitis Alvarado score 5-6 and determine the best cut-off point of CRP. There were 29 (48,33%) males and 31 (51,67%) females. The cut-off point of C-reactive protein was set at 7,5 mg/dL by using receiver operating characteristic curve (0.95). The sensitivity and specificity of CRP in patients with acute appendicitis Alvarado score 5-6 were 95,8% and 75%. Positive predictive value, negative predictive value and accuracy rate were 93,9%, 81,8% and 91,67% respectively. This study suggests that CRP can be functioning as an additional diagnostic tool for patients with acute appendicitis Alvarado score 5-6, especially when it applied at the regional hospital in Indonesia. Keywords: CRP, diagnostic test, acute appendicitis Alvarado score 5-6.
x
DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM......................................................................................
i
PRASYARAT GELAR................................................................................
ii
LEMBAR PENGESAHAN.........................................................................
iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI............................................................
iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT............................................
v
UCAPAN TERIMAKASIH.........................................................................
vi
ABSTRAK...................................................................................................
ix
ABSTRACK................................................................................................
x
DAFTAR ISI ...............................................................................................
xi
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................
xiv
DAFTAR TABEL .......................................................................................
xv
DAFTAR SINGKATAN ........……………................................................
xvi
DAFTAR LAMPIRAN ...............................................................................
xvii
BAB I PENDAHULUAN ……………………………………...................
1
1.1 Latar Belakang …………………………………….....................
1
1.2 Rumusan Masalah ………… …………………….…..................
3
1.3 Tujuan Penelitian …………………………………….................
3
1.3.1 Tujuan Umum ..................................................................
3
1.3.2 Tujuan Khusus..................................................................
4
1.4 Manfaat Penelitian ……………………………….......................
4
1.4.1 Manfaat Akademik............................................................
4
1.4.2 Manfaat Praktis ................................................................
4
BAB II KAJIAN PUSTAKA ......................................................................
6
2.1 Struktur Apendiks ........................................................................
7
2.2 Epidemiologi Apendisitis Akut ....................................................
9
2.3 Patofisiologi Apendisitis Akut .....................................................
11
2.4 Klasifikasi Apendisitis Akut ........................................................
13
2.5 Diagnosis Apendisitis Akut .........................................................
16
xi
2.5.1 Anamnesis ........................................................................
16
2.5.2 Pemeriksaan Fisik ............................................................
18
2.5.3 Pemeriksaan Penunjang ...................................................
19
2.5.3.1 Pemeriksaan Laboratorium ..................................
19
2.5.3.2 Sistem Skoring......................................................
23
2.5.3.3 Pemeriksaan Radiologis........................................
24
2.6 Penatalaksanaan ...........................................................................
29
2.7 C-Reactive Protein........................................................................
31
2.8 Hubungan C-Reactive Protein dengan Apendisitis Akut .............
34
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS ............
45
3.1 Kerangka Berpikir ……………....................................................
45
3.2 Kerangka Konsep Penelitian ........................................................
46
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN ....….......…................................
47
4.1 Rancangan Penelitian …………….............…..............................
47
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ………….......................................
48
4.3 Penentuan Sumber Data ……..................…….......…..................
48
4.3.1 Populasi Penelitian …………...........................................
48
4.3.2 Kriteria Inklusi Penelitian ................................................
49
4.3.3 Kriteria Eksklusi Penelitian ………….............................
49
4.3.4 Tehnik Pengambilan Sampel ...........................................
50
4.3.5 Besar Sampel ....................................................................
50
4.4 Variabel Penelitian ………….......................................................
51
4.4.1 Klasifikasi Dan Identifikasi Variabel ...............................
51
4.4.2 Definisi Operasional Variabel ..........................................
51
4.5 Bahan Penelitian...........................................................................
53
4.5.1 Sampel ..............................................................................
53
4.5.2 Bahan Sediaan Untuk Uji CRP ........................................
54
4.6 Instrumen Penelitian.....................................................................
54
4.7 Prosedur Penelitian ......................................................................
54
4.7.1 Tahap Persiapan ...............................................................
54
xii
4.7.2 Pelaksanaan Penelitian......................................................
54
4.7.3 Pemeriksaan Laboratorium ..............................................
55
4.7.3.1 Pemeriksaan CRP ..............................................
55
4.8 Alur Penelitian..............................................................................
55
4.9 Analisis Data.................................................................................
56
BAB V HASIL PENELITIAN....................................................................
58
5.1 Karakteristik subyek dan variabel penelitian................................
58
5.2 Hasil analisa ROC dan nilai “cut-off” terbaik CRP untuk apendisitis akut skor Alvarado 5-6 dengan hasil histopatologi sebagai standar baku emas...........................................................
60
5.3 Uji validitas C-Reactive Protein untuk apendisitis akut skor Alvarado 5-6 terhadap hasil histopatologi berdasarkan nilai “cut-off” terbaik..........................................................................
61
BAB VI PEMBAHASAN...........................................................................
63
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN.........................................................
69
7.1 Simpulan.......................................................................................
69
7.2 Saran..............................................................................................
69
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................
71
LAMPIRAN ................................................................................................
78
xiii
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 2.1
Variasi letak apendiks vermiformis.................................
7
Gambar 2.2
Mikroskopis apendisitis akut supuratif............................
15
Gambar 2.3
Makroskopis apendisitis akut gangrenosa.......................
16
Gambar 2.4
Gambaran ultrasonografi apendisitis akut.......................
28
Gambar 2.5
Struktur molekul dan morfologi CRP..............................
34
Gambar 2.6
Respon vaskuler terhadap inflamasi................................
35
Gambar 2.7
Tahapan migrasi lekosit dari sirkulasi ke jaringan tempat infeksi...................................................................
Gambar 2.8
Stimulasi dan sintesis acute phase reactan selama proses inflamasi...............................................................
Gambar 2.9
39
40
Fungsi utama C-reactive protein (CRP) pada sistim imun nonspesifik..............................................................
42
Gambar 3.1
Kerangka konsep penelitian.............................................
46
Gambar 4.1
Bagan rancangan validasi kadar CRP..............................
47
Gambar 4.2
Bagan Alur Penelitian......................................................
56
Gambar 5.1
Grafik ROC kemampuan CRP untuk apendisitis akut skor Alvarado 5-6 dengan hasil histopatologi sebagai standar baku emas............................................................
xiv
60
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 2.1
Frekuensi pasien dengan apendisitis sederhana maupun komplikata.......................................................................
Tabel 2.2
Klasifikasi apendisitis akut dan hubungan antara gambaran makro dan mikroskopik..................................
Tabel 2.3
10
14
Probabilitas apendisitis berdasarkan skor Alvarado dan strategi penatalaksanaan..................................................
25
Tabel 2.4
Respon CRP berbagai penyakit.......................................
33
Tabel 5.1
Gambaran karakteristik subyek dan variabel penelitian..
59
Tabel 5.2
Hasil analisis validitas CRP menggunakan nilai “cutoff” terbaik untuk mendiagnosis apendisitis akut............
Tabel 6.1
61
Perbandingan hasil penelitian oleh berbagai penulis tentang uji diagnostik CRP pada kasus apendisitis akut..
xv
66
DAFTAR SINGKATAN
CRP
: C - reactive protein
AIDS
: Acquired Immune Deficiency Syndrome
PCT
: Procalcitonin
CT-scan
: Computed Tomography Scan
MRI
: Magnetic Resonance Imaging
USG
: Ultrasonogafi
IL
: Interleukin
TNF-α
: Tumor Necrosing Factor α
ICAM-1
: Intercellular Adhesion Molecule 1
VICAM-1
: Vascular Cell Adhesion Molecule 1
TGF-β
: Transforming Growth Factor β
IFN-γ
: Interferon γ
APR
: Acute Phase Reactans
LED
: Laju Endap Darah
DM
: Diabetes Mellitus
ELISA
: Enzyme Linked Immunosorbent Assays
IRMA
: Immunoradiometric Assay
FDA
: Food and Drug Administration
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1
Surat keterangan kelaikan etik penelitian........................
79
Lampiran 2
Surat ijin penelitian..........................................................
82
Lampiran 3
Informasi kepada pasien..................................................
83
Lampiran 4
Lembar penelitian............................................................
84
Lampiran 5
Data sampel.....................................................................
85
Lampiran 6
Analisis data Stata SE 12.1..............................................
86
xvii
