KORELASI ANTARA C-REACTIVE PROTEIN (CRP) DAN APOLIPOPROTEIN B PADA DIABETES MELITUS DENGAN HIPERTENSI TESIS

i digilib.uns.ac.id

perpustakaan.uns.ac.id

KORELASI ANTARA C-REACTIVE PROTEIN (CRP) DAN APOLIPOPROTEIN B PADA DIABETES MELITUS TIPE 2 DENGAN HIPERTENSI

TESIS

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik

Oleh: Laily Shofiyah S501108049

PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2015 commit to user

ii digilib.uns.ac.id


commit to user

iii digilib.uns.ac.id


commit to user

iv digilib.uns.ac.id


commit to user

v digilib.uns.ac.id


KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat dan kasih-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan tesis dengan judul korelasi antara C-reactive protein dan apolipoprotein B pada Diabetes Melitus tipe 2 dengan hipertensi untuk memenuhi persyaratan mencapai derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis mengucapkan terima kasih yang tidak terhingga kepada: 1.

Prof. Dr. R. Karsidi, MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta

2.

Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus selaku Direktur Program Studi Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta

3.

Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F, M.M selaku Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

4.

Prof. Bhisma Murti, dr., MPH, MSc, PhD selaku dosen statistik Pascasarjana Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta serta Pembimbing I

5.

Yuwono Hadi Suparto, dr., Sp.PK selaku Staf Pengajar Patologi Klinik RSUD Dr.Moewardi Surakarta serta Pembimbing II

6.

B.Rina A. Sidharta, dr., SpPK(K) selaku Kepala Instalasi Laboratorium Klinik, Kepala Bagian dan Ketua Program Studi Patologi Klinik RSUD Dr.Moewardi Surakarta.

commit to user

vi digilib.uns.ac.id


7.

Prof. Dr. JB. Suparyatmo, dr., Sp.PK(K) selaku Kepala SMF Patologi Kinik RSUD Dr.Moewardi Surakarta

8.

Almarhum suamiku, dr.Arif Rahman (alm), atas segala motivasi, nasehat, dukungan dan kepercayaannya.

9.

Anak-anakku tersayang, Naufal dan Azka, atas segala motivasi dan doanya.

10.

Bapak, ibu dan saudara-saudaraku atas motivasi, nasehat dan doanya.

11.

Teman-teman PPDS Patologi Kinik RSUD Dr.Moewardi Surakarta atas motivasi dan bantuannya.

12.

Rekan-rekan analis dan administrasi di Instalasi Laboratorium Klinik RSUD Dr.Moewardi Surakarta atas dukungan dan kerjasamanya. Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan usulan penelitian ini masih

terdapat kelemahan dan kekurangan yang perlu dilengkapi. Karena itu, dengan rendah hati penulis mengharapkan masukan, koreksi dan saran untuk melengkapi kelemahan dan kekurangan tersebut. Akhir kata, dengan memperhatikan dan mengikuti bimbingan, arahan dan perbaikan dari pembimbing, penulis berharap usulan tesis ini dapat segera disajikan dalam seminar usulan tesis.

Surakarta, April 2015

commit to user

Laily Shofiyah

vii digilib.uns.ac.id


DAFTAR ISI

Halaman Judul………………………………………………………..........…

i

Halaman Pengesahan………………………………………………...…........

ii

Pernyataan .................………………………………………............……….

iv

Kata Pengantar....................…………………………………...........………..

v

Daftar Isi……………………………………………………...........………....

vii

Daftar Tabel……………………………………………...........……………...

ix

Daftar Gambar…………………………………………...........……………...

x

Daftar Singkatan...……………………………………………...........………

xi

BAB I. PENDAHULUAN A. Latar Belakang Penelitian ...................………….........…………

1

B. Perumusan Masalah …………………………….........………….

4

D. Tujuan Penelitian ..........…………………………………………

4

E. Manfaat Penelitian .......................................................................

5

BAB II. LANDASAN TEORI A. Tinjauan Pustaka......……….………………….........……...........

6

1. Diabetes Melitus Tipe 2..........................................................

6

2. Hipertensi………………………………………………….....

14

3. C-reactive protein ..................................................................

15

4. Apolipoprotein B .....................................................................

17

B. Kerangka Teori ...............................................................................

19

C. Kerangka Konsep............................................................................

24

D. Hipotesis .........................................................................................

24

BAB III. METODE DAN CARA PENELITIAN A. Tempat Penelitian ……………………………………..................

25

B. Waktu Penelitian …………………………………………............

25

C. Tatalaksana Penelitian ...................................................................

25

1. Jenis dan Rancangan penelitian ...............................................

25

2. Populasi dan Teknikcommit Pengambilan to user Sampel…………………....

25

viii digilib.uns.ac.id


3. Besar Sampel .................................…………………………...

26

4. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional…………………

27

5. Cara Penelitian ...............................................................……..

30

6. Skema Alur Penelitian .........................……………………....

30

7. Kontrol Kualitas .............................................................……

31

8. Analisis Statistik .....................................................................

31

9. Prosedur Penelitian .................................................................

32

10. Pertimbangan Etik ..................................................................

32

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN A. Validitas Uji Analitik ........……………………………………...

33 24

B. Karakteristik Subyek Penelitian ...................................................

34 24

C. Korelasi antara CRP dengan apo B ..............................................

37

BAB V. SIMPULAN DAN SARAN A. Simpulan .......................................................................................

40

B. Saran .............................................................................................

40

DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………………....

41

LAMPIRAN ……………………………………………………………........... 45

commit to user

ix digilib.uns.ac.id


DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 2.1.

Kriteria diagnosa DM menurut American Diabetes Association.....................................................................

6

Tabel 2.2.

Klasifikasi tekanan darah menurut JNC VII....................

14

Tabel 4.1

Hasil uji presisi sehari pemeriksaan CRP dan apo B.....

33

Tabel 4.2

Hasil uji presisi hari ke hari pemeriksaan CRP dan

Tabel 4.3

apo B ...........................................................................

34

Karakteristik dasar subjek penelitian .............................

35

commit to user

x digilib.uns.ac.id


DAFTAR GAMBAR

Halaman Gambar 2.1.

Jalur sinyal insulin ..........................................................

8

Gambar 2.2.

Metabolisme glukosa di hati…………………...............

9

Gambar 2.3.

Mekanisme AGE menyebabkan kerusakan sel ..............

10

Gambar 2.4.

Efek inflamasi terhadap resistensi insulin.......................

11

Gambar 2.5.

Mekanisme pembentukan sdLDL……………………...

13

Gambar 2.6.

Kerangka teori ..................………..................................

22

Gambar 2.7.

Kerangka konsep…………………………………….....

24

Gambar 3.1.

Skema alur penelitian .....................................................

30

Gambar 4.1.

Grafik korelasi antara CRP dengan apo B …………….

38

commit to user

xi digilib.uns.ac.id


DAFTAR LAMPIRAN

Halaman Lampiran 1.

Biodata ...........................................................................

Lampiran 2.

Formulir Persetujuan Mengikuti Penelitian Dan

45

Tindakan Medis .............................................................

46

Lampiran 3.

Formulir Isian Penelitian ...............................................

47

Lampiran 4.

Hasil Analisis Statistik Uji Korelasi Pearson ...............

48

Lampiran 5.

Tabel Uji Presisi …………………………………….....

50

Lampiran 6.

Ethical Clearance ...............………...............................

51

commit to user

xii digilib.uns.ac.id


DAFTAR SINGKATAN

ADA

: American diabetes association

AGE

: Advanced glycosylation end-product

Apo

: Apolipoprotein

BMI

: Body mass index

CETP

: Cholesterol ester transfer protein

ChREBP

: Carbohydrate responsive element binding protein

CRP

: C-reactive protein

CVD

: Cardiovascular disease

DCCT

: Diabetes control and complications trial

DM

: Diabetes melitus

ELISA

: Enzyme linked immunosorbent assay

ET-I

: Endothelin I

FFA

: Free fatty acid

GA

: Glycated albumin

Glut4

: Glucose transporter type 4

HDL

: High density lipoprotein

HDL-c

: High density lipoprotein cholesterol

HL

: Hepatic lipase

HPLC

: High performance liquid chromatography

HSL

: Hormone sensitive lipase

ICAM-I

: Intercellular adhesion molecule-1

IR

: Insulin receptor

IRS

commit to user : Insulin receptor substrate

xiii digilib.uns.ac.id


IDL

: Intermediate density lipoprotein

IDF

: International diabetes federation

JNC-VII

: Joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment on high blood pressure VII

JNK

: Janus kinase

LDL

: Low density lipoprotein

MCP-1

: Monocyte chemoatractant protein-1

NADPH

: Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

NF-kβ

: Nuclear factor kappa β

NGSP

: National glycohemoglobin standardization program

NIDDM

: Non insulin dependent diabetes mellitus

NOS

: Nitric oxide synthase

PAI-I

: Plasminogen activator inhibitor I

PDK1

: Phosphoinositide dependent protein kinase 1

PI3K

: Phosphoinositide 3 kinase

PKC

: Protein kinase c

RAGE

: Receptor protein for AGEs

ROS

: Reactive oxygen spesies

sdLDL

: Small dense low density lipoprotein

TG

: Trigliserida

VCAM-1

: Vascular cell adhesion molecules-1

VLDL

: Very low density lipoproteins

WHO

: World Health Organization

WHO-IFCC : World Health Organization-International federation of clinical chemistry

commit to user

xiv digilib.uns.ac.id


Laily Shofiyah. S501108049. 2015. Korelasi Antara C-Reactive Protein (CRP) Dan Apolipoprotein B Pada Diabetes Melitus Tipe 2 Dengan Hipertensi. TESIS. Pembimbing I: Prof. Bhisma Murti, dr. MPH, M.Sc, Ph.D, pembimbing II: Yuwono Hadi Suparto, dr., Sp.PK. Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Minat Utama Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta. ABSTRAK Latar belakang: DM tipe 2 dengan hipertensi merupakan penyakit inflamasi kronik dan sering disertai dislipidemia yang berisiko terjadi aterosklerosis. Apolipoprotein B merupakan marker dislipidemia aterogenik dan prediktor yang lebih baik untuk risiko kardiovaskuler dibanding LDL maupun kolesterol non-HDL. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui apakah terdapat korelasi antara CRP dan apo B pada DM tipe 2 dengan hipertensi. Metode: Penelitian ini merupakan kuantitatif non eksperimental dengan rancangan observational analytic melalui pendekatan cross sectional. Populasi penelitian sebanyak 44 pasien DM tipe 2 dengan hipertensi poliklinik penyakit dalam RS Dr.Moewardi pada bulan Maret 2015. Variabel penelitian yaitu CRP dan apo B. Pemeriksaan CRP dan apo B menggunakan metode imunoturbidimetri, Korelasi variabel dianalisis dengan korelasi Spearman. Nilai p bermakna bila < 0,05.

Hasil: Mean kadar pemeriksaan CRP yaitu 1,18 mg/dl, sedangkan apo B yaitu 110 mg/dl. Hasil analisis data didapatkan koefisien korelasi sebesar 0,75, p < 0,05. Kesimpulan: Terdapat korelasi antara CRP dan apo B pada DM tipe 2 dengan hipertensi.

Kata kunci: C-reactive protein, apolipoprotein B, diabetes melitus tipe 2, hipertensi

commit to user

xv digilib.uns.ac.id


Laily Shofiyah. S501108049. 2015. Correlation Between C-reactive protein (CRP) and Apolipoprotein B In Type 2 Diabetes Mellitus With Hypertension. THESIS. Supervisor I: Prof. Bhisma Murti, dr. MPH, M.Sc, Ph.D, supervisor II: Yuwono Hadi Suparto, dr., Sp.PK. Master Program of Family Medicine With Concentration In Biomedical Science. Post-graduate Program, Universitas Sebelas Maret Surakarta.

ABSTRACT Background: Type 2 DM with hypertension is a chronic inflammatory disease and often occurs with dyslipidemia as a risk of atherosclerosis. Apolipoprotein B is a marker of atherogenic dyslipidemia and a better predictor of cardiovascular risk than LDL and nonHDL cholesterol. The aim of this study is to determine whether there is a correlation between CRP and apo B in type 2 DM with hypertension. Method: This study was a quantitative non-experimental observational analytic design through a cross-sectional approach. Population of this study were 44 type 2 DM with hypertension, internal medicine outpatients unit, Dr.Moewardi hospital in March 2015. Variable research was CRP and apo B. CRP and apo B were measured with immunoturbidimetry method. Correlation variables were analyzed with the Spearman correlation, with p < 0,05 considered as statistically significant. Results: The mean level of the CRP is 1,18 mg/dl and apo B is 110 mg/dl. The correlation coefficient between CRP and apo B is 0,75 with p < 0,05. Conclusions: There is a correlation between CRP and apo B in type 2 DM with hypertension.

Keyword: C-reactive protein, apolipoprotein B, type 2 diabetes mellitus, hypertension

commit to user

1 digilib.uns.ac.id


BAB 1. PENDAHULUAN A. Latar Belakang Penelitian Diabetes melitus (DM) didefinisikan sebagai kumpulan penyakit dengan gejala umum yang diakibatkan karena ketidakmampuan mengatur kadar glukosa dalam darah atau disebut juga dengan intoleransi glukosa (Kaplan dan Pesce, 2010). Diabetes Melitus tipe 2 (DM tipe 2) atau non insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) dapat disebabkan oleh berkurangnya sensitifitas sel terhadap insulin meskipun sel beta pankreas tetap menghasilkan insulin (Corwin, 2009). World Health Organization (WHO) memperkirakan jumlah pasien DM di Indonesia meningkat dari 8,4 juta (tahun 2000) menjadi 21,3 juta (tahun 2030) dan International Diabetes Federation (IDF) juga memprediksi kenaikan jumlah pasien DM dari 7 juta (tahun 2009) menjadi 12 juta (tahun 2030). Laporan kedua organisasi tersebut menunjukkan adanya peningkatan jumlah pasien DM sebanyak 2-3 kali lipat pada tahun 2030 (Perkeni, 2011). Diabetes melitus merupakan faktor risiko penyakit jantung koroner (PJK), dan risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler pada penderita DM meningkat empat kali lipat dibanding populasi umum. Diabetes melitus merupakan penyakit inflamasi yang melibatkan respon inflamasi yang dimediasi oleh sitokin, dan inflamasi terlibat pada semua tahap pembentukan aterosklerosis. Hipertensi sering dijumpai pada penderita DM. Penderita DM dengan hipertensi (diabetik hipertensi) lebih sering menderita penyakit kardiovaskuler dibanding DM tanpa hipertensi. Studi epidemiologi melaporkan mortalitas kardiovaskuler 2-3 kali commit to user


2 digilib.uns.ac.id

lebih tinggi pada penderita DM dengan hipertensi dibanding DM tanpa hipertensi (Onat et al., 2007). Diabetes melitus dengan hipertensi sering terjadi dislipidemia, yaitu terjadi kelainan fraksi lemak berupa peningkatan lipoprotein remnant kaya trigliserida yang rutin diperiksa sebagai trigliserida (TG), peningkatan partikel small dense low density lipoprotein (sdLDL) dan penurunan kadar high density lipoprotein cholesterol (HDL). Penyebab utama dislipidemia adalah peningkatan free fatty acid (FFA) dari sel lemak yang mengalami resitensi insulin. Dislipidemia terjadi akibat pengaruh insulin terhadap produksi apolipoprotein di hati, penurunan aktivitas lipoprotein lipase (LPL), peningkatan aktivitas hepatic lipase (HL), peningkatan aktifitas cholesterol ester transfer protein (CETP) dan penurunan kerja insulin pada lemak dan otot (Ballantyne et al., 2009; Holt et al., 2010). Hiperglikemia kronik dapat ditemukan pada pasien DM yang disertai gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein serta dapat menyebabkan kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau keduanya. Hiperglikemia kronik pada DM tipe 2 berhubungan dengan hiperlipidemia dan atau meningkatnya stres oksidatif yang dapat menyebabkan gangguan fungsi endotel (Holt et al., 2010). Hiperglikemia kronik mengakibatkan lipogenesis di hati meningkat dan mengakibatkan peningkatan FFA. Diabetes Melitus tipe 2 terjadi resistensi insulin yang menyebabkan peningkatan aktifitas hepatic sensitive lipase (HSL), sehingga proses lipolisis meningkat dan menghasilkan peningkatan FFA plasma. Free fatty acid yang berlebihan di sirkulasi akan masuk ke dalam hati, kemudian dubah menjadi trigliserida. Hati akan memproduksi VLDL kaya trigliserida. Enzim commit to user

3 digilib.uns.ac.id


CETP akan memperantarai terjadinya pertukaran trigliserida-kolesterol ester antara VLDL dan kilomikron dengan LDL dan HDL, sehingga terbentuk sdLDL dan sdHDL (Feinglos dan Bethel, 2008; Shradha dan Sisodia, 2010). C-reactive protein (CRP) merupakan plasma protein yang diproduksi hati dan berperan pada proses inflamasi. High sensitivity c-reactive protein (hs-CRP) adalah kadar CRP dalam kuantitas kecil yang diukur dengan metode sangat sensitif

yaitu

enzyme-linked

immunosorbent

assay

(ELISA)

atau

chemiluminescent (Bhagwat et al., 2012). Peran CRP pada disfungsi endotel yaitu menurunkan stabilitas mRNA NOS, meningkatkan produksi vasokonstriksi endothelin-1, mengaktivasi apoptosis sel endotel, dan mengaktivasi endotel melalui peningkatan nuclear factor kappa B (NF κB), dan interleukin (IL-6 dan IL-8). Tahap awal pembentukan plak aterosklerosis distimulasi CRP melalui peningkatan ekspresi molekul adesi sel endotel, produksi kemoatraktan kemokin dan uptake LDL oleh makrofag, serta berpengaruh juga pada rupturnya plak aterosklerosis melalui peningkatan plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI1), dan penurunan nitric oxide (NO) (Osman et al., 2006). Apolipoprotein B100 (apo B) merupakan komponen protein utama yang terdapat pada very low-density lipoproteins (VLDL), intermediate-density lipoproteins (IDL), low-density lipoproteins (LDL) dan sd-LDL, dengan satu molekul apo B di setiap partikelnya. Kadar apo B menggambarkan jumlah total partikel yang aterogenik, terutama jumlah partikel LDL dan sdLDL dalam plasma. Apolipoprotein B dianggap sebagai prediktor yang lebih baik untuk risiko penyakit kardiovaskuler dibandingkan dengan LDL maupun kolesterol non HDL. commit to user

4 digilib.uns.ac.id


Studi aterosklerosis resistensi insulin melaporkan bahwa kadar apo B berkorelasi signifikan dengan sensitivitas insulin dan ukuran LDL (bukan dengan kadar LDL). Peran apo B sangat penting dalam aterosklerosis karena dapat berikatan dengan reseptor LDL di endotel, mengakibatkan LDL tertahan didalam dinding pembuluh darah. Low density lipoproteins kemudian akan teroksidasi menjadi oxidized LDL (ox-LDL) yang pada akhirnya akan memicu terjadinya aterosklerosis (Walldius dan Jungner, 2004; Onat et al., 2007; Sniderman et al., 2013).

B. Perumusan Masalah Berdasarkan latar belakang masalah tersebut diatas, maka disusunlah rumusan permasalahan sebagai berikut : Apakah terdapat korelasi antara kadar CRP dan apo B pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi.

C. Tujuan Penelitian Tujuan Umum: Mengetahui korelasi antara kadar CRP dan apo B pada DM tipe 2 dengan hipertensi. Tujuan Khusus : 1. Mengukur kadar CRP pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi 2. Mengukur kadar apolipoprotein B pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi commit to user

5 digilib.uns.ac.id


3. Mengetahui korelasi antara kadar CRP dan apo B DM tipe 2 dengan hipertensi yang dilakukan di laboratorium Patologi Klinik RS Dr. Moewardi Surakarta

D. Manfaat Penelitian Klinik: Apabila pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi terbukti terdapat korelasi antara kadar CRP dan apo B, maka CRP dapat dipertimbangkan digunakan secara luas di klinik untuk memperkirakan kadar apo B dan lebih lanjut dapat digunakan untuk memprediksi terjadinya PJK. Pemeriksaan CRP merupakan pemeriksaan yang sederhana, murah dan banyak tersedia di laboratorium klinik. Akademik: 1. Dapat

memberikan

sumbangan ilmu pengetahuan mengenai

adanya

peningkatan kadar CRP dengan peningkatan apo B pada DM tipe 2 dengan hipertensi 2. Sebagai landasan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui peran CRP dan apo B pada aterosklerosis

commit to user

6 digilib.uns.ac.id


BAB II. LANDASAN TEORI A. Tinjauan Pustaka 1. Diabetes Melitus Tipe 2 Diabetes melitus (DM) merupakan kelompok penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau keduanya. Gangguan regulasi metabolik pada DM menyebabkan perubahan fisiologi pada berbagai sistem organ. Gejala umum DM yaitu poliuria, polidipsia, kehilangan berat badan dan polifagia (ADA, 2012). Tabel 2.1. Kriteria diagnosa DM menurut American Diabetes Association (ADA, 2014) HbA1C >6,5 %. Pemeriksaan dilakukan di laboratorium dengan menggunakan metode yang disertifikasi NGSP dan distandarisasi DCCT Atau Glukosa puasa >126 mg/dL. Puasa tanpa intake kalori minimal 8 jam Atau Glukosa 2 jam setelah puasa >200 mg/dL setelah pemeriksaan toleransi glukosa oral. Pemeriksaan sesuai dengan WHO menggunakan glukosa yang ekuivalen dengan 75 gr glukosa anhydrous diencerkan dalam air Atau Pasien dengan gejala klasik hiperglikemia atau krisis hiperglikemia, glukosa plasma sewaktu >200 mg/dL Hiperglikemia equivocal sebaiknya dikonfirmasi dengan pengulangan pemeriksaan Patogenesis terjadinya DM tipe 2 belum diketahui secara pasti, tetapi terdapat 3 faktor yang mempengaruhi antara lain faktor genetik, gangguan fungsi sel β pankreas yang menyebabkan gangguan sekresi insulin dan penurunan kerja insulin pada jaringan yang peka atau disebut dengan resistensi insulin (Power, 2010). Penyebab DM tipe 2 yaitu resistensi insulin, berkurangnya sekresi insulin, peningkatan produksi glukosa hati, dan metabolisme lemak yang tidak normal. commit user lemak, pengaturan lipolisis dan Insulin memicu pengeluaran glukosa dari to jaringan

7 digilib.uns.ac.id


melepaskan gliserol serta FFA ke dalam sirkulasi. Free fatty acid meningkatkan produksi glukosa endogen sehingga terjadi pelepasan gliserol selama terjadinya hidrolisis trigliserida melalui perangsangan enzim. Sekresi insulin pada awal DM tipe

2

meningkat

sebagai

respon

terhadap

resistensi

insulin

untuk

mempertahankan toleransi glukosa. Namun lama kelamaan sel beta pankreas kelelahan memproduksi insulin. Kegagalan sel beta pankreas tidak terjadi pada semua penderita DM tipe 2, sehingga diduga ada pengaruh faktor intrinsik berupa faktor genetik yaitu gen diabetogenik. Hati juga terus menerus memproduksi glukosa (glukoneogenesis) akibat tidak adanya respon terhadap insulin, sehingga terjadi hiperglikemia (Power, 2010; Arora, 2012). Resistensi insulin berperan dalam patogenesis hipertensi yang berkaitan dengan gangguan metabolisme karbohidrat. Resistensi insulin adalah resistensi terhadap efek insulin pada uptake, metabolisme dan penyimpanan glukosa, yang terjadi akibat gangguan persinyalan PI 3 kinase yang mengurangi translokasi glucose transporter 4 (GLUT4) ke membran plasma. Insulin memicu penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak melalui translokasi Glut4 ke membran plasma seperti tampak pada gambar 2. Aktifitas insulin yang lemah akan menyebabkan resistensi insulin yang berhubungan dengan kerusakan sinyal insulin (McGarry, 2001; Duez dan Levis, 2008).

commit to user

8 digilib.uns.ac.id


Gambar 2.1. Jalur Sinyal Insulin (Duez dan Levis, 2008)

Resistensi insulin pada hati menggambarkan kegagalan insulin untuk menekan glukoneogenesis sehingga terjadi hiperglikemia pada saat puasa dan penurunan penyimpanan glikogen hati setelah makan. Melalui proses glikolisis, glukosa didalam hati diubah menjadi piruvat, kemudian membentuk asetil KoA dengan bantuan enzim piruvat dehidrogenase. Asetil KoA diubah

menjadi

malonil KoA dengan bantuan enzim asetil KoA karboksilase. Piruvat-asetil KoA yang meningkat menyebabkan terjadinya peningkatan FFA dan terjadi peningkatan lipogenesis di dalam hati (Jung dan Choi, 2014).

commit to user

9 digilib.uns.ac.id


Gambar 2.2. Metabolisme glukosa di hati (Jung dan Choi, 2014)

Diabetes melitus tipe 2 terjadi pembentukan aterosklerosis, diduga karena adanya pembentukan dan deposisi molekul advanced glycation end products (AGEs), yang merupakan hasil glikasi protein dan glukosa atau lipid akibat hiperglikemia. Receptor advanced glycation end products (RAGE) diekspresikan pada berbagai organ dan sel, termasuk sel endotel, sel otot polos vaskuler dan makrofag. Ikatan AGEs pada RAGE memicu pembentukan reactive oxygen species (ROS) intraseluler, yang selanjutnya akan mengaktivasi NF-κB, sehingga ekspresi berbagai sitokin seperti tumor necrosis factors (TNF-α dan TNF-β), interleukins (IL) 1, 6, 8 dan18 dan interferon-γ juga akan meningkat (Oliveira et al., 2013).

commit to user


10 digilib.uns.ac.id

Gambar 2.3. Mekanisme AGE menyebabkan kerusakan sel (Oliveira et al., 2013)

Hiperglikemia akut dapat meningkatkan risiko kardiovaskular melalui berbagai mekanisme pada tingkat jaringan, sel dan biokimia, menimbulkan stres oksidatif sehingga mengaktivasi protein kinase-C (PKC), dan menyebabkan vasokonstriksi, aktivasi respon inflamasi dan trombosis. Inflamasi berperan penting dalam patogenesis PJK, dalam progresifitas pembentukan plak, maupun dalam proses ruptur plak dan pembentukan trombus. Proses inflamasi dapat dianggap sebagai jembatan antara anterosklerosis dan trombosis. Peningkatan ROS dan TNFα dapat menyebabkan aktivasi janus kinase (JNK), penurunan fosforilasi tirosin IRS-1 dan penurunan sinyal PI 3 kinase, yang akan mengakibatkan penurunan aktivitas GLUT4, penurunan transport glukosa yang diperantarai insulin, sehingga terjadi resistensi insulin (gambar 4). Respon commit to user inflamasi juga menstimulasi migrasi dan proliferasi sel otot polos sehingga



menyebabkan penebalan dinding arteri, dan dapat meningkatkan transfer lipoprotein melalui endotel (Corwin, 2009)

Gambar 2.4. Efek inflamasi terhadap resistensi insulin (Godsland, 2009)

Disfungsi endotel pada pasien DM berhubungan dengan resistensi insulin, menunjukkan peranannya sebagai penyebab awal perkembangan terjadinya aterosklerosis. Pada disfungsi endotel, sekresi antitrombotik dan substansi vasoaktif berkurang, sehingga meningkatkan permeabilitas lipid yang beredar di sirkulasi untuk menembus ruang subendotel. Rangsangan proinflamasi tertentu dapat

menimbulkan

intercellular

ekspresi

adhesion

molekul-molekul

molecule-1

adesi

(ICAM-1),

seperti

dan

E-Selectin,

vascular

cell

adhesionmolecules-1 (VCAM-1) pada permukaan sel-sel endotel, sehingga monosit dan limfosit T yang beredar di to sirkulasi commit user juga mudah menembus endotel



ke ruang subendotel. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dan VCAM-1 merupakan ligand untuk integritas leukosit dan digunakan untuk menstabilisasi perlekatan leukosit pada dinding endotel dan terlibat dalam interaksi seluler di jaringan (Van den Oever et al., 2010). Hiperglikemi, peningkatan asam lemak bebas, dislipidemi, dan resistensi insulin akan meningkatkan produksi ROS, AGEs, dan mengaktifasi PKC, menurunkan bioavailabilitas dari NO dan menurunkan potensi vasodilatasi, antiinflamasi, dan efek antitrombotik. Sehingga terjadi penurunan fungsi endotel dan vasokonstriksi, inflamasi, dan trombosis. Penurunan NO dan peningkatan endothelin-1 (ET-1) dan angiotensin II (AT II) akan meningkatkan permeabilitas vaskuler dan terjadi pertumbuhan dan migrasi sel otot polos vaskuler (Van den Oever et al., 2010; Dinh et al., 2014). Insulin memainkan peran dalam pengaturan metabolisme lipid. Tempat utama aktivitas insulin pada metabolisme lipoprotein jaringan lemak. Insulin menghambat lipolisis oleh lipase. Insulin dapat mengaktifkan enzim LPL, yang meningkatkan katabolisme lipoprotein kaya trigliserida dalam menghambat produksi VLDL oleh hepar. Insulin meningkatkan clearance LDL, dengan cara merangsang aktivitas reseptor apo B (reseptor LDL) dan meningkatkan degradasi LDL lewat jalur reseptor LDL. Insulin juga bekerja pada metabolisme HDL dengan cara mengaktifkan enzim HL (Shradha dan Sisodia, 2010).

commit to user



Gambar 2.5. Mekanisme pembentukan sdLDL (Jung dan Choi, 2014)

Gangguan sinyal insulin dijumpai pada dislipidemia dimana aktivitas HSL meningkat, menyebabkan lipolisis meningkat yaitu konversi trigliserida menjadi FFA di dalam jaringan lemak. Sebagian besar FFA dire-esterifikasi menjadi trigliserida, meningkatkan jumlah dan sekresi partikel VLDL. Produksi VLDL bertambah banyak oleh karena peningkatan kadar glukosa plasma. Terdapat dua jenis VLDL yang disintesa oleh hati yaitu VLDL-1 merupakan VLDL besar yang kaya trigliserida dan VLDL-2 merupakan VLDL kecil yang sedikit trigliserida. Sebagian besar produksi VLDL-1 yang berlebihan di hati ditemukan pada penderita dislipidemia, resistensi insulin dan DM tipe 2. Sintesis sdLDL dari VLDL-1 melalui 2 proses yaitu perpindahan trigliserida dari VLDL-1 menjadi commit to user



LDL oleh cholesterol ester transfer protein (CETP) dan konversi LDL kaya trigliserida menjadi sdLDL oleh enzim HL (Olofsson et al., 2007; Feinglos dan Bethel, 2008; Jung dan Choi, 2014).

2. Hipertensi Hipertensi merupakan peningkatan tekanan darah > 140/90 mmHg. Hipertensi diklasifikasikan menjadi 2 yaitu hipertensi primer (esensial) (90-95%) dan hipertensi sekunder (5-10%). Menurut The Seventh Report of The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII), klasifikasi hipertensi pada orang dewasa dapat dibagi menjadi kelompok normal, prehipertensi, hipertensi derajat I dan derajat II (Arif, 2001).

Tabel 2.2. Klasifikasi tekanan darah menurut JNC VII Klasifikasi Tekanan Tekanan Darah Sistolik Darah (mmHg) Normal < 120 Prehipertensi 120-139 Hipertensi derajat I 140-159 Hipertensi derajat II ≥ 160

Tekanan Darah Diastolik (mmHg) < 80 80-89 90-99 ≥ 100

Diagnosa hipertensi primer ditegakkan bila tidak ditemukan penyebab dari peningkatan tekanan darah tersebut, sedangkan hipertensi sekunder disebabkan oleh penyakit atau keadaan seperti feokromositoma, hiperaldosteronisme primer (sindroma Conn), sindroma Cushing atau penyakit parenkim ginjal dan renovaskuler. Hipertensi stadium awal sering tanpa adanya keluhan, pada stadium lanjut akan berpengaruh pada organ-organ seperti ginjal (kegagalan fungsi ginjal), otak (stroke), jantung (penyakit jantung hipertensi hingga penyakit jantung to user koroner), paru dan hepar (Oparil etcommit al., 2013; Dinh et al., 2014).



World Health Organization (WHO), menyatakan bahwa hipertensi merupakan penyebab kematian nomor satu di dunia. The Seventh Report of The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment on High Blood Pressure VII, melaporkan hampir satu milyar orang menderita hipertensi di dunia. Data tahun 2010 di Amerika Serikat menunjukkan bahwa 28,6% orang dewasa berusia 18 tahun ke atas menderita hipertensi. Di Indonesia pada tahun 2013 persentase penderita hipertensi hasil pengukuran pada umur ≥ 18 tahun sebesar 25,8 persen. Banyak faktor penyebab terjadinya hipertensi, salah satunya adalah gangguan profil lipid. Profil lipid dapat memicu terjadinya hipertensi melalui berbagai mekanisme, baik secara langsung maupun tidak langsung. Diabetes Melitus tipe 2 sering terjadi hipertensi sebagai bagian dari terjadinya resistensi insulin (Kemenkes RI, 2013).

3. C-Reactive Protein (CRP) C-reactive protein (CRP) merupakan marker inflamasi sistemik dan merupakan protein fase akut yang paling sensitif sehingga disebut golden marker untuk inflamasi. C-reactive protein disintesa di sel hepatosit yang aktivitasnya distimulasi oleh sitokin terutama IL-6, IL-1β, dan Tumor Necrosis Factor (TNF)α. Pasien dengan kadar CRP > 3 mg/dl memiliki risiko untuk terjadi cardiovascular disease (CVD) meningkat 2 kali lipat dibanding pasien dengan kadar CRP < 1 mg/L. Faktor-faktor yang meningkatkan kadar CRP antara lain DM, hipertensi, infeksi akut dan penyakit hati (Bhagwat et al., 2012; Cleveland, 2012). commit to user



C-reactive protein bersifat pro-aterogenik dan pro-inflamasi secara langsung bekerja sebagai mediator pada disfungsi endotel. C-reactive protein pada kadar normal dapat sebagai prediktor risiko penyakit kardiovaskuler karena secara langsung menurunkan produksi NO di endotel melalui sintesa endhothelial nitrit oxide synthase (eNOS). C-reactive protein juga menstimulasi pelepasan monocyte chemoatractant protein (MCP-1) untuk migrasi monosit dan meningkatkan ekspresi plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Bukti lain menunjukkan CRP meningkatkan upregulation NF-κB yang memfasilitasi transkripsi sejumlah gen pro-aterosklerotik. Pada aterosklerosis, CRP secara langsung meningkatkan uptake LDL alami ke dalam makrofag (Osman et al., 2006). Metode yang digunakan untuk menentukan kadar CRP antara lain (1) immunochromatography dan tes agglutinasi lateks, metode ini digunakan untuk menentukan kadar CRP secara kualitatif dan semikuantitatif, (2) ELISA, menggunakan double antibody sandwich. Antibodi pertama (antibodi pelapis) dilapiskan pada fase padat, kemudian ditambahkan serum pasien, antibodi kedua yang dilabel enzim ditambahkan, kemudian ditambahkan substrat dan reagen stop solution. Hasilnya dinyatakan secara kuantitatif. Metode ini digunakan untuk menentukan kadar CRP. (3) Imunoturbidimetri, imunonefelometri, merupakan pemeriksaan untuk menentukan kadar hsCRP secara kuantitatif menggunakan laser. Prinsip pemeriksaan metode ini, CRP dalam serum akan mengikat antibodi spesifik terhadap CRP sehingga membentuk kompleks imun. Kekeruhan (turbidity) yang terjadi akibat kompleks imun tersebut diukur secara fotometris. Konsentrasi

CRP

ditentukan secara kuantitatif commit to user

dengan

pengukuran



imunoturbidimetri. Pemeriksaan ini dapat memberikan sensitivitas sampai 0,4 g/L (Faraj dan Salem, 2012).

4. Apolipoprotein B (apo B) Apolipoprotein B terdiri dari apo B48 dan apo B100. Apolipoprotein B48 terdapat pada kilomikron dan kilomikron remnant, di sintesa di usus kecil dan penting untuk penyerapan lipid di dalam usus. Apolipoprotein B100 disintesa di hati dan terdapat pada IDL dan LDL setelah penghapusan apo A, E dan C. Apolipoprotein B100 yang selanjutnya disebut apo B merupakan apolipoprotein terbesar dalam fraksi VLDL dan dapat dikatakan bahwa seluruh apolipoprotein dalam LDL adalah apo B. Apolipoprotein B mempunyai berat molekul antara 8000-240.000 dan menunjukkan struktural protein untuk partikel aterogenik lipoprotein VLDL, IDL, LDL dan small dense LDL, serta bertanggung jawab untuk transport lipid dari hati ke jaringan perifer (Walldius dan Jungner, 2006; Sniderman et al., 2013). Apolipoprotein B berfungsi untuk menstabilkan dan transport kolesterol dan trigliserida, VLDL, IDL, LDL dan sd-LDL di plasma. Apolipoprotein B penting untuk ikatan partikel LDL terhadap reseptor LDL dan kemudian menyerap kolesterol. Kelebihan partikel yang mengandung apo B merupakan pencetus utama proses aterogenik (Walldius dan Jungner, 2004). Berbagai penelitian membuktikan bahwa apo B merupakan prediktor PJK yang lebih baik, serta akan memberi tambahan pada pemeriksaan lipid dan lipoprotein yang sangat penting untuk diagnosis. Apolipoprotein B lebih baik commit to user



dibanding LDL dalam monitoring terapi penurun lipid, terutama pada resistensi inslin dan DM tipe 2. Kelebihan produksi apo B mengindikasikan adanya peningkatan partikel sdLDL, yang mudah masuk dan tertahan dalam tunika intima serta mudah teroksidasi menjadi oxidized LDL (ox-LDL) sehingga menimbulkan respon inflamasi dan pertumbuhan plak. Partikel yang mengandung apo B seperti VLDL dan IDL, juga dapat meningkatkan risiko aterotrombosis dengan menghambat sistem fibrinolitik dan merangsang produksi sitokin serta reaksi inflamasi (Chan dan Watts, 2006; Martin et al., 2009). Apolipoprotein B menggambarkan jumlah total partikel yang potensial aterogenik. Apolipoprotein B penting untuk ikatan partikel LDL terhadap reseptor LDL dan kemudian menyerap kolesterol. Kelebihan partikel yang mengandung apo B merupakan pencetus utama proses aterogenik (Walldius dan Jungner, 2004; Onat et al., 2007). Studi aterosklerosis resistensi insulin melaporkan bahwa kadar apo B berkorelasi kuat dengan sensitivitas insulin dan ukuran LDL (bukan dengan kadar LDL). Apolipoprotein B lebih superior dibanding kolesterol non-HDL sebagai marker lipoprotein aterogenik pada risiko kardiovaskuler. Harga rujukan apo B untuk perempuan adalah 60-117 mg/dl, untuk laki-laki 66-133 mg/dl dan batas nilai risiko adalah < 100 mg/dl (Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Klinik Indonesia Cabang Jakarta, 2004; Sniderman et al., 2013). Apolipoprotein B dapat diukur dengan berbagai metode, termasuk radial immunodiffusion, electroimmunoassay, radioimmunoassay (RIA), enzyme linked immunosorbent

assay

(ELISA), immunonephelometric commit to user

assay

dan



immunoturbidimetric assay. Metode untuk mengukur apo B sudah distandarisasi secara internasional oleh World Health Organization-International Federation of Clinical Chemistry (WHO-IFCC) (Onat et al., 2007; Sniderman et al., 2012).

B. Kerangka Berpikir Pasien DM tipe 2 terjadi peningkatan glukosa di dalam darah (hiperglikemia kronik). Hiperglikemia kronik memicu glikosilasi albumin dan hemoglobin non enzimatik, sehingga terjadi peningkatan AGE. Akibat aktivasi RAGE pada sel endotel dan sel otot, menyebabkan terjadinya peningkatan ikatan AGE-RAGE. Glukosa yang tinggi dapat berikatan dengan carbohydrate responsive element binding protein (ChREBP) hati, kemudian mengaktivasi transkripsi gen piruvat kinase. Melalui proses glikolisis, glukosa diubah menjadi gliserol dan piruvat, masuk ke dalam mitokondria membentuk asetil KoA dengan bantuan enzim piruvat dehidrogenase. Asetil KoA diubah menjadi malonil KoA dengan bantuan enzim asetil KoA karboksilase. Piruvat - asetil KoA yang meningkat menyebabkan terjadinya peningkatan FFA dan lipogenesis di dalam hati. Hipertensi terjadi gangguan hemodinamik yang menyebabkan perubahan struktur vaskuler (hipertrofi dan hiperplasia sel-sel otot polos) dan perubahan fungsi vaskuler (peningkatan tonus dan disfungsi endotel). Hal ini menyebabkan peningkatan rasio media-lumen pembuluh darah serta penurunan elastisitas dan vasokontriksi pembuluh darah. Peningkatan

ikatan

AGE-RAGE,

peningkatan

rasio

media-lumen,

penurunan elastisitas dan vasokonstriksi pembuluh darah, dapat menstimulasi commit to user



aktivasi NADPH oxidase, uncoupled NO synthase dan produksi ROS di mitokondria. Peningkatan ROS, transkripsi endotel, molekul adesi dan recruitment leukosit, menyebabkan terjadinya inflamasi kronis. Pada inflamasi kronis, akan terjadi peningkatan ekspresi sitokin-sitokin seperti TNF-α dan IL-6 yang dapat menginduksi hati untuk memproduksi protein fase akut, sehingga terjadi peningkatan kadar CRP. Produksi CRP dapat dipengaruhi oleh infeksi akut, penyakit hati, penyakit jantung dan stroke. Peningkatan ROS dan TNFα di plasma akan mengaktivasi reseptor TNF pada permukaan sel, sehingga terjadi ikatan TNFα-reseptor TNF. Ikatan TNFαreseptor TNF dapat menyebabkan aktivasi janus kinase (JNK), yang mengakibatkan peningkatan fosforilasi serin/ treonin IRS-1 dan penurunan fosforilasi tirosin IRS-1. Akibatnya aktivitas kerja IRS-1 untuk berikatan dengan PI 3 kinase terganggu. Penurunan sinyal PI 3 kinase akan mengakibatkan penurunan aktivitas GLUT4, penurunan transport glukosa yang diperantarai insulin, sehingga terjadi resistensi insulin. Efek resistensi insulin pada jaringan lemak yaitu terjadi peningkatan aktifitas HSL, sehingga proses lipolisis jaringan lemak meningkat, dan terjadi peningkatan FFA plasma. Peningkatan

FFA plasma

dapat

masuk kedalam

hati, kemudian

menstimulasi hati untuk mensintesa apo B dan memproduksi VLDL kaya trigliserida. VLDL kaya trigliserida oleh enzim CETP akan terjadi pertukaran trigliserida-kolesterol ester antara VLDL dan kilomikron dengan LDL dan HDL. LDL kaya trigliserida dan HDL akan mengalami hidrolisa oleh enzim HL menjadi sdLDL dan sdHDL. Small dense high density lipoprotein memiliki klirens yang commit to user



tinggi dari sirkulasi dan menyebabkan penurunan kadar HDL di dalam plasma. Small dense low density lipoprotein lebih aterogenik dibanding LDL karena tidak dapat di uptake oleh hati sehingga lebih lama beredar dalam sirkulasi darah dan partikelnya lebih kecil dan padat sehingga mudah masuk kedalam tunika intima pembuluh darah. Peningkatan sdLDL juga menyebabkan peningkatan apo B. Kadar CRP akan dikorelasikan dengan apo B untuk melihat sejauh mana hubungan di antara keduanya.

commit to user

digilib.uns.ac.id22


Hipertensi

DM tipe 2

Gangguan hemodinamik Glukosa ↑ Glikasi albumin & Hb non enzimatik ↑ AGE ↑ Ikatan AGE - RAGE

Berikatan dengan ChREBP hati

 Aktivasi NADPH oxidase  Uncoupled NO synthase  Produksi ROS mitokondria    

 Perubahan struktur vaskuler (hipertrofi & hiperplasia sel otot polos)  Perubahan fungsi vaskuler (↑ tonus, disfungsi endotel)

Stres oksidatif ↑ transkripsi endotel ↑ molekul adesi ↑recruitment lekosit Inflamasi kronis

Aktivasi transkripsi gen piruvat kinase ↑ ekspresi sitokin Konversi glukosa Gliserol

IL-6

Piruvat

TNF-α

 Rasio media-lumen ↑  Elastisitas vaskuler ↓  Vasokonstriksi  ↑ fosforilasi serin/ treonin IRS-1  ↓ fosforilasi tirosin IRS-1 Aktivitas IRS-1 berikatan dengan PI 3K terganggu Pengambilan glukosa oleh GLUT4 terganggu

Ikatan TNF-α – reseptor TNF

Resistensi insulin

Asetil koA (prekursor asam lemak)

HSL ↑

Aktivasi JNK

↑ lipolisis jaringan lemak Karboksilasi asetil koA  malonil koA  asam palmitat  FFA

↑ FFA plasma FFA masuk kedalam hati

Trigliserida (↑ lipogenesis hati)

Hati memproduksi VLDL kaya TG    

Infeksi akut Penyakit hati Penyakit jantung Stroke

CETP↑ Pertukaran TG - kolesterol ester HL ↑ Menginduksi produksi CRP di hati

↑sdLDL

↑sdHDL

↑ CRP

↑ apo B

↓ HDL

Aterosklerosis commit to user Gambar 2.6. Kerangka berpikir



Keterangan gambar: AGE : Advanced glycosylation end-product Apo B : Apolipoprotein B CETP : Cholesterol ester transfer protein ChREBP : Carbohydrate responsive element binding protein CRP : C-reactive protein DM : Diabetes melitus FFA : Free fatty acid Glut4 : Glucose transporter type 4 Hb : Hemoglobin HDL : High density lipoprotein HL : Hepatic lipase HSL : Hormone sensitive lipase IL-6 : Interleukin -6 IRS : Insulin receptor substrate JNK : Janus kinase LPL : Lipoprotein lipase NADPH : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NOS : Nitric oxide synthase PI3K : Phosphoinositide 3 kinase RAGE : Receptor protein for AGEs ROS : Reactive oxygen spesies sdLDL : Small dense low density lipoprotein TG : Trigliserida TNF-α : Tumor nekrosis factor-α VLDL : Very low density lipoproteins

commit to user



C. Kerangka Konsep DM tipe 2 dengan hipertensi

Inflamasi kronis

Resistensi insulin

IL-6, TNF-α ↑

Dislipidemia

CRP ↑

sdLDL ↑

apo B ↑

Keterangan: Apo B : Apolipoprotein B CRP : C-reactive protein IL-6 : Interleukin-6 sdLDL : small dense low density lipoprotein TNF-α : Tumor necrosis factor-α

Risiko aterosklerosis

Penyakit kardiovaskuler

Gambar 2.7. Kerangka konsep

D. Hipotesis Penelitian Terdapat korelasi antara kadar CRP dan apo B pada DM tipe 2 dengan hipertensi.

commit to user



BAB III. METODE DAN CARA PENELITIAN

A. Tempat Penelitian Penelitian dilaksanakan di instalasi laboratorium Patologi Klinik Rumah Sakit Dr. Moewardi (RSDM) Surakarta.

B. Waktu Penelitian Penelitian dilaksanakan di instalasi laboratorium Patologi Klinik Rumah Sakit Dr. Moewardi Surakarta pada bulan Maret 2015.

C. Tatalaksana Penelitian 1.

Jenis dan Rancangan Penelitian Jenis penelitian ini adalah kuantitatif non eksperimental dengan rancangan observational analytic melalui pendekatan cross sectional.

2.

Populasi dan Teknik Pengambilan Sampel Populasi target pada penelitian ini adalah pasien DM tipe 2 dengan hipertensi, rawat jalan di poli endokrinologi RSDM Surakarta. Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah pasien DM tipe 2 dengan hipertensi, rawat jalan di poli penyakit dalam RSDM Surakarta pada bulan Maret 2015. Pengambilan sampel penelitian dilakukan secara konsekutif (berurutan). a. Kriteria inklusi meliputi: 1) Memenuhi kriteria diagnosis DM tipe 2 dengan hipertensi commit to user



2) Setuju

ikut

serta

dalam

penelitian

ditunjukkan

dengan

menandatangani informed consent. b. Kriteria eksklusi meliputi: 1) Infeksi akut 2) Penyakit hati 3) Penyakit jantung 4) Stroke

3.

Besar Sampel Perkiraan besar sampel berdasarkan rumus besar sampel untuk rancangan penelitian analitis korelatif (Dahlan, 2009) adalah 2 N=

Zα + Zβ 0,5In [(1+r)/(1-r)]

Keterangan : Zα: deviat baku alfa Zβ: deviat baku beta r: korelasi (kepustakaan)

+3

Kesalahan tipe I ditetapkan sebesar 5%, hipotesis satu arah sehingga Zα= 1,64. Kesalahan tipe II ditetapkan sebesar 10%, maka Zβ = 1,28 (Dahlan, 2009). Penelitian yang dilakukan oleh Tudor et al., (2014) menunjukan korelasi (r) antara CRP dan apo B pada chronic kidney disease (CKD) dengan dislipidemia sebesar 0,453, dengan memasukan nilai tersebut ke rumus besar sampel didapatkan hasil perhitungan sebagai berikut: 2 N=

N=

1,64 + 1,28 0,5In [(1+0,453)/(1-0,453)]

+3

2 2,92 +3 commit to user 0,5In [(1,453)/(0,547)]



2 N=

2,92 0,5 ln (2,656)

+3

2 N=

2,92 0,5 x 0,9768

+3

N = 39 Dari hasil perhitungan sampel didapatkan jumlah sampel minimal yang dibutuhkan adalah 39 sampel. Jumlah sampel ditambah 10-20%, jadi total sampel yang dibutuhkan menjadi 44 sampel.

4.

Variabel Penelitian dan Definisi Operasional a. Variabel penelitian Variabel independen pada penelitian ini adalah kadar CRP (skala kontinu) dan kadar apo B (skala kontinu). Variabel dependen pada penelitian ini tidak ada. Variabel perancu pada penelitian ini adalah infeksi akut, riwayat penyakit hati, riwayat penyakit jantung dan riwayat stroke. b. Definisi operasional Definisi operasional pada penelitian ini adalah: 1) C-reactive protein a) Definisi: protein fase akut yang diproduksi oleh hati sebagai respon terhadap inflamasi. b) Alat ukur: ADVIA 1800 Clinical chemistry dengan metode imunoturbidimetri. commit to user c) Skala data: kontinu (mg/dl)



2) Apolipoprotein B a) Definisi: protein pada lipoprotein yang aterogenik (VLDL, IDL, LDL, sdLDL). Tiap partikel lipoprotein aterogenik mengandung satu molekul apo B. b) Alat ukur: ADVIA 1800 Clinical chemistry dengan metode imunoturbidimetri. c) Skala data: kontinu (mg/dl) 3) Diabetes Melitus tipe 2 a) Definisi: penyakit gangguan metabolisme ditandai dengan peningkatan kadar GDP > 126 mg/dl atau G2JPP > 200 mg/dl oleh karena penyebab multifaktorial, terutama resistensi insulin (berdasarkan kriteria ADA 2014). Data didapat dari anamnesa dan rekam medis (didiagnosa oleh dokter poli penyakit dalam). b) Alat ukur: ADVIA 1800 Clinical chemistry dengan metode heksokinase c) Skala data: kontinu (mg/dl) 4) Hipertensi a) Definisi: suatu keadaan meningkatnya tekanan darah sistolik lebih dari sama dengan 140 mmHg dan diastolik lebih dari sama dengan 90 mmHg (berdasarkan kriteria JNC VII). Data didapat dari anamnesa, pemeriksaan fisik dan rekam medis (didiagnosa oleh dokter poli penyakit dalam). commit to user



b) Alat ukur: sphygmomanometer air raksa c) Skala data: kontinu (mmHg) 5) Infeksi akut Definisi: infeksi yang berlangsung sampai dengan 14 hari, ditandai dengan demam, yang didapat dari anamnesa dan pemeriksaan fisik. 6) Riwayat penyakit hati Definisi: suatu manifestasi klinis yang ditandai dengan perut sebah, mual, kulit/mata ikterik, urin seperti air teh, peningkatan serum glutamic piruvic transaminase (SGPT) (laki-laki > 135 IU/L, perempuan > 102 IU/L). Data didapat dari anamnesa, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium dan rekam medis. 7) Riwayat penyakit jantung Definisi: suatu manifestasi klinis yang ditandai dengan nyeri dada dan gangguan irama jantung. Data didapat dari anamnesa, pemeriksaan fisik, rekam medis. 8) Riwayat stroke Definisi: suatu manifestasi klinis gangguan peredaran darah otak yang menyebabkan gangguan neurologis. Gangguan neurologis mendadak sebagai akibat iskemia atau perdarahan pembuluh darah otak. Data didapat dari anamnesa dan rekam medis.

commit to user



5.

Cara Penelitian Subyek pasien DM tipe 2 dengan hipertensi yang rawat jalan sub divisi endokrinologi RSDM Surakarta, dalam kondisi puasa minimal 10 jam. Data identitas subyek dicatat dalam formulir penelitian, dilakukan anamnesa dan pemeriksaan fisik. Pengambilan darah vena dilakukan di instalasi laboratorium Patologi Klinik RSDM Surakarta. Sampel darah vena diambil sebanyak 3 ml, dimasukkan ke dalam tabung tanpa anti koagulan untuk pemeriksaan CRP dan apo B. Data yang diperoleh dianalisis dengan perhitungan statistik dan dimasukkan ke dalam tabel hasil pemeriksaan.

6.

Skema Alur Penelitian Pasien poliklinik penyakit dalam yang melakukan pemeriksaaan darah di Lab PK RSDM Surakarta Kriteria inklusi:  Pasien DM tipe 2 dengan hipertensi yang didiagnosa oleh dokter poli penyakit dalam

Kriteria eksklusi:  Infeksi akut  Riwayat penyakit hati  Riwayat penyakit jantung  Riwayat stroke Subyek Penelitian

Konsekutif

Pemeriksaan CRP, apo B Keterangan: Apo B : Apolipoprotein B CRP : C-reactive protein

Analisa Statistik

Gambar 3.1. Skema commit to alur userpenelitian



7.

Kontrol Kualitas Internal Pemeriksaan laboratorium diawali dengan uji ketelitian (presisi) analitik supaya mutu hasil pemeriksaan laboratorium dapat dipertanggungjawabkan. Uji presisi digunakan untuk melihat konsistensi hasil pemeriksaan yaitu kedekatan hasil beberapa pengukuran pada bahan uji yang sama, meliputi uji presisi sehari (within day) yaitu dengan cara pemeriksaan 1 sampel bahan yang dilakukan 10 kali secara berurutan pada hari yang sama dan uji presisi hari ke hari (between day) yaitu dengan pemeriksaan 1 sampel bahan diulang 10 kali pada hari yang berbeda atau saat dilakukan kontrol harian. Presisi diukur dengan mean, standard deviasi (SD) dan koefisien variasi

(KV).

Rumus

SD=√∑d2/2n,

sedangkan

rumus

KV=[(SD/mean)x100%], d=selisih, n=jumlah sampel. Semakin kecil nilai dari KV (%), maka semakin teliti metode tersebut (Wiyono et al., 2004).

8.

Analisis Statistik Data karakteristik subyek penelitian disajikan secara deskriptif, yaitu dalam mean dan standard deviasi. Pola distribusi data ditentukan dengan menggunakan uji statistik Saphiro Wilk. Untuk mengetahui korelasi dua variabel digunakan uji korelasi Spearman. Data diolah dengan menggunakan program statistik SPSS 16. Nilai p bermakna apabila < 0,05 dengan interval kepercayaan 95%.

commit to user



9.

Prosedur Penelitian Blanko data diperiksa, dilengkapi peneliti dan dilakukan anamnesa. Subyek penelitian mengikuti penatalaksanaan sesuai prosedur yang berlaku di poliklinik penyakit dalam RSDM Surakarta. Semua hasil pemeriksaan dicatat dan dikumpulkan dalam bentuk formulir terpadu, data yang diperoleh dianalisis dengan perhitungan statistik dan dimasukkan dalam tabel hasil penelitian.

10. Pertimbangan Etik Penelitian ini meminta persetujuan komisi etika penelitian kesehatan pada Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ RSDM Surakarta dan pasien. Persetujuan bersedia menjadi subyek penelitian diperoleh dengan terlebih dahulu menerangkan secara singkat latar belakang, tujuan, manfaat penelitian serta teknik pengambilan sampel darah kepada pasien. Pasien menandatangani surat pernyataan bersedia menjadi subyek penelitian yang telah disediakan.

commit to user



BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Validitas Uji Analitik Validitas uji analitik dilakukan terlebih dahulu sebelum dilakukannya pemeriksaan sampel penelitian. Uji analitik ini menggunakan uji presisi/ketelitian. Uji presisi dilakukan untuk melihat konsistensi hasil pemeriksaan yaitu kedekatan hasil beberapa pengukuran dengan bahan yang sama. Uji presisi meliputi uji presisi sehari (within day) dengan melakukan pemeriksaan 1 contoh bahan sebanyak 10 kali secara berurutan pada hari yang sama dan uji presisi dari hari ke hari (day to day) dengan melakukan pemeriksaan 1 contoh bahan sebanyak 10 kali pada hari yang berbeda atau saat dilakukannya kontrol harian. Pemilihan contoh bahan serum dilakukan secara acak sesuai volume yang tersedia. Presisi diukur dengan mean, standard deviasi (SD) dan koefisien variasi (KV). Rumus SD = √∑d2/2n, sedangkan rumus KV = [(SD/mean)x100%], d = selisih dan n = jumlah sampel. Semakin kecil nilai KV (%), maka semakin teliti metode tersebut. Uji presisi dilakukan pada parameter pemeriksaan CRP dan apo B. Hasil uji presisi parameter pemeriksaan CRP dan apo B dapat dilihat pada tabel 4.1 dan tabel 4.2. Tabel 4.1. Hasil uji presisi sehari untuk pemeriksaan CRP dan apo B No 1 2

Kadar parameter pemeriksaan CRP (mg/dl) Apo B (mg/dl)

Mean

SD

KV (%)

0,3 85,6

0,1 1,07

3,3 1,26

commit to user

KV (%) maksimum 5 5



Tabel 4.2. Hasil uji presisi hari ke hari untuk pemeriksaan CRP dan apo B No 1 2

Kadar parameter pemeriksaan CRP (mg/dl) Apo B (mg/dl)

Mean

SD

KV (%)

4,31 108,5

0,15 2,42

3,62 2,23

KV (%) maksimum 5 5

Koefisien variasi yang didapatkan dari hasil uji presisi sehari pemeriksaan CRP dan apo B berturut-turut adalah 3,3% dan 1,26%. Uji presisi dari hari ke hari pemeriksaan CRP dan apo B berturut-turut adalah 3,62% dan 2,23%. Hasil KV yang didapatkan semuanya tidak melebihi KV maksimal masing-masing pemeriksaan, sehingga dapat disimpulkan bahwa hasil uji presisi baik sehari maupun dari hari ke hari parameter pemeriksaan CRP dan apo B adalah baik dan menunjukkan ketelitian yang konsisten dari waktu ke waktu.

B. Karakteristik Subjek Penelitian Penelitian ini dilakukan pemeriksaan CRP dan apo B pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi sebanyak 44 orang pada bulan Maret 2015. Karakteristik dasar subjek penelitian ditunjukkan pada tabel 4.3. Dari hasil penelitian didapatkan karakteristik dasar subjek penelitian dengan mean umur 62,7 tahun, jenis kelamin laki-laki sebanyak 21 orang (48%) dan perempuan sebanyak 23 orang (52%). Hasil pemeriksaan didapatkan mean kadar CRP yaitu 1,18 mg/dl, sedangkan apo B 110 mg/dl.

commit to user



Tabel 4.3. Karakteristik dasar subyek penelitian Variabel (n= 44) Umur (tahun) Jenis Kelamin (L/P) Laki-laki Perempuan GDP (mg/dl)** G2JPP (mg/dl)** HbA1c (%)** Kolesterol total (mg/dl)* Trigliserida (mg/dl)** LDL-c (mg/dl)** HDL-c (mg/dl)* Tekanan darah (mmHg) Sistole** Diastole** CRP (mg/dl)** Apo B (mg/dl)** *Data berdistribusi normal

Mean±SD 62,7 ± 1,09

Median Minimum Maximum

n (%)

21 (48) 23 (52) 140 ± 52,6 196,1 ± 73,4 7,2 ± 1,4 222 ± 4,15 149 ± 69 143 ± 37,8 47,9 ± 1,12

123 187 7,0

73 91 5,3

334 405 11,0

141 138

53 95

366 247

141,6 ± 11,8 83,6 ± 8,4 1,18 ± 0,93 110 ± 2,18

140 80 0,65 107

120 70 0,30 76

180 100 3,20 175

**Data berdistribusi tidak normal

Hasil penelitian ini menunjukkan adanya kesesuaian dengan teori, pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi akan terjadi peningkatan kadar CRP dan apo B yang berisiko terjadi aterosklerosis dan mengakibatkan komplikasi ke arah CVD. Diabetes melitus tipe 2 merupakan penyakit inflamasi kronis yang menyebabkan

terjadinya

peningkatan

kadar

CRP

dan

kolesterol

(Narasimhaswamy et al., 2014). Diabetes melitus tipe 2 dengan hipertensi terjadi peningkatan kadar apo B akibat peningkatan sekresi apo B di hati dan peningkatan sekresi partikel lipoprotein yang mengandung apo B (VLDL kaya trigliserida) yang akan menghasilkan banyak sdLDL yang lebih lama beredar disirkulasi. Kadar apo B merupakan prediktor CVD yang lebih baik dibandingkan LDL maupun kolesterol non HDL.

commit to user



Berbagai penelitian membuktikan bahwa apo B merupakan prediktor CVD yang lebih baik, serta akan memberi tambahan pada pemeriksaan lipid dan lipoprotein yang sangat penting untuk diagnosis. Apolipoprotein B lebih baik dibandingkan LDL dalam monitoring terapi penurun lipid, terutama pada resistensi insulin dan DM tipe 2. Kelebihan produksi apo B mengindikasikan adanya peningkatan partikel sdLDL, yang mudah masuk dan tertahan dalam tunika intima pembuluh darah. Tertahannya LDL/ sdLDL merupakan kunci proses aterosklerosis, karena mudah teroksidasi menjadi oxidized LDL (oxLDL) dan menyebabkan terjadinya disfungsi endotel, peningkatan ekspresi molekul adesi, pelepasan kemokin seperti MCP 1, pelepasan sitokin-sitokin inflamasi dan growth factor sehingga terjadi proses pembentukan plak (Chan dan Watts, 2006; Martin et al., 2009).

Pada penelitian ini mean kadar apo B sebesar 110 mg/dl, hal ini belum memenuhi target terapi untuk pasien DM tipe 2 dengan hipertensi. Menurut ADA (2014), target terapi kadar apo B pada pasien DM dengan hipertensi yaitu < 80 mg/dl sedangkan pada DM tanpa hipertensi maupun tanpa faktor risiko kardiovaskuler lain yaitu < 90 mg/dl. Penelitian Sesso et al. (2010) menunjukkan adanya hubungan positif antara peningkatan kadar CRP dan tingkat keparahan hipertensi. Inflamasi vaskuler berperan dalam mengawali dan perkembangan hipertensi, hal ini terbukti pada hipertensi terjadi peningkatan marker inflamasi seperti TNFα, IL-6 dan CRP. Hipertensi diketahui berhubungan dengan gangguan metabolisme lipid seperti commit to user



peningkatan lipogenesis hati dan penurunan katabolisme trigliserida yang menyebabkan peningkatan kadar lipid serum dan lipoprotein. Penelitian ini tidak sesuai dengan penelitian Bautista et al. (2003) yang melaporkan tidak adanya hubungan antara CRP dan hipertensi. Penelitian Bautista et al. tersebut juga melaporkan tidak adanya perbedaan kadar CRP yang bermakna antara pasien prehipertensi dan normotensi.

C. Korelasi antara CRP dan apo B Hasil analisis data kadar CRP dan apo B pada penelitian ini didapatkan koefisien korelasi sebesar 0,75 dengan p < 0,001 menunjukkan bahwa terdapat korelasi positif yang kuat dan secara statistik bermakna. Peneliti mendapatkan adanya penelitian sebelumnya mengenai korelasi CRP dan apo B pada CKD dengan dislipidemia, yaitu terdapat korelasi positif antara CRP dan apo B dengan r = 0,453 dan p = 0,001 (Tudor et al., 2014).

commit to user



Nilai p bermakna bila < 0,05

Gambar 4.1. Grafik korelasi antara CRP dan apo B

Penelitian Idemudia et al. (2008) menunjukkan bahwa CRP berkorelasi positif dengan atherogenic index (LDL/HDL) dengan r = 0,551 dan p < 0,05 serta berkorelasi dengan risiko penyakit jantung dengan r = 0,589 dan p < 0,05. Tudor et al. (2014) menyatakan bahwa dislipidemia dan inflamasi kronik berperan penting dalam patogenesis dan perkembangan aterosklerosis. C-reactive protein merupakan marker inflamasi sistemik yang tidak spesifik dan merupakan marker penting untuk aterosklerosis dan kejadian kardiovaskuler. Penelitian Waheed et al. (2009) menunjukan bahwa pada DM terjadi inflamasi kronik derajat ringan yang berhubungan positif dengan dislipidemia. commit to user



Hasil penelitian Waheed et al. didapatkan korelasi positif antara CRP dan lipid seperti kolesterol total, trigliserida dan LDL (r = 0,72; p < 0,001) dan korelasi negatif antara CRP dan HDL. Penelitian Senghor dan William (2013), didapatkan korelasi antara CRP dengan trigliserida (r = 0,79), LDL (r = 0,59) dan non-HDL (r= 0,86) pada DM dengan dislipidemia (diabetic dyslipedemia). Sedangkan penelitian Dawri et al. (2014) menunjukan adanya korelasi antara CRP dan LDL pada pasien hipertensi dengan koefisien korelasi sebesar 0,35. Penelitian yang dilakukan Onat et al. (2007) menunjukan bahwa apo B lebih berhubungan dengan resistensi insulin dan inflamasi dibandingkan kolesterol non HDL. Survei NHANES yang dilakukan pada lebih dari 7000 orang melaporkan bahwa sindrom metabolik berhubungan dengan peningkatan kadar apo B dengan odds ratio 2,97. Pada penelitian ini didapatkan kadar CRP dan apo B pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi berkorelasi positif yang kuat dan secara statistik bermakna. Hal ini mempunyai implikasi yang penting secara klinis, sebab pemeriksaan CRP sederhana, murah dan dapat dilakukan secara rutin di laboratorium.

commit to user



BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan Terdapat korelasi antara kadar CRP dan apo B pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi.

B. Saran Implikasi klinis hasil penelitian ini yaitu kadar CRP dapat digunakan untuk memprediksi kadar apo B pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi. Perlu dilakukan penelitian lanjutan dengan lebih memperhatikan jenis obat-obatan yang dikonsumsi terutama obat anti inflamasi sebelum dilakukan penelitian, dan kondisi-kondisi yang dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan apo B seperti malnutrisi, anemia kronik dan CKD sehingga hasil penelitian ini dapat diterapkan secara umum.

commit to user



DAFTAR PUSTAKA

American Diabetes Association. 2012. Standards of Medical Care in Diabetes2012. Diabetes Care. 35 (1): 3-6 American Diabetes Association. 2014. Standards of Medical Care in Diabetes2014. Diabetes Care. 37 (1): S14-80 Arif M. 2001. Kapita Selekta Kedokteran: Nefrologi dan Hipertensi. Jakarta: Media Aesculapius FKUI. pp: 519-520 Arora S. 2012. Molecular basis of insulin resistance and its relation to metabolic syndrome. Intech; Chapter 1, pp: 1-24

Ballantyne C.M., Assmann G., Bagshaw D., Balasbranyam A., Barter P., Bays H., Blumenthal R.S., et al., 2009. Clinical lipidology a companion to braunwald’s heart disease. Philadelphia. Saunders. pp: 3-4, 212-5 Bautista L.E., Lopez J.P., Vera L.M. 2003. Is c-reactive protein an independen risk factor for essential hypertension? J Hypertens. Vol. 19: 857-861 Bhagwat R., Gupte A., Yadav K.S. 2012. Diagnostic utility of hs-CRP in coronary heart disease. Int J Molecular Biology. 3 (1): 36-9 Chan D.C. dan Watts G.F. 2006. Apolipoproteins as markers and managers of coronary risk. QJ Med 99. Pp:277–287 Corwin E.J. 2009. Buku Saku Patofisiologi Penyakit Diabetes Melitus. EGC. Jakarta. p: 15 Cleveland C.L. 2012. High sensitivity c-reactive protein. Lab Med. pp: 1-2 Dahlan S. 2009. Besar sampel Dan Cara Pengambilan Sampel Dalam Penelitian Kedokteran Dan Kesehatan 2nd ed. Salemba Medika. Jakarta. pp: 79-105 Dawri S., Padwal M.K., Melinkeri R. 2014. Evaluation of high sensitivity creactive protein and serum lipid profile in prehypertension and essential hypertension. NJIRM. Vol. 5 (1): 1-5 commit to user



Dinh Q.N., Drummond G.R., Sobey C.G., Chrissobolis S. 2014. Roles of inflammation, oxidative stress, and vascular dysfunction in hypertension. BMJ. pp: 1-7 Duez H. dan Lewis G.F. 2008. Fat metabolism in insulin resistance and type 2 diabetes. In: Feinglos M.N., Bethel M.A. Type 2 diabetes mellitus an evidence-based approach to practical management. Humana Press. United State. pp: 49-74 Faraj M. dan Salem N. 2012. C-reactive protein. Blood Cell. pp: 1-12 Feinglos M.N. dan Bethel M.A. 2008. Contemporary endocrinology: type 2 diabetes mellitus: An evidence-based approach to practical management. Humana Press, Totowa. NJ. pp: 265-74 Godsland I.F. 2009. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer. Clin Sci (Lond). 118 (5): 315–332 Holt R.I.G., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J. 2010. Textbook of Diabetes 4th ed. Wiley-Blackwell. United Kingdom. pp: 25-6, 57, 644 Idemudia J., Ugwuja E., Afonja O., Idogun E., Ugwu N. 2008. C-reactive protein and cardiovascular risk indices in hypertensive Nigerians. J cardio Res. Vol 6 (2) Jung U.J. dan Choi M.S. 2014. Obesity and its metabolic complications: The role of adipokines and the relationship between obesity, inflammation, insulin resistance, dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease. Int J Mol Sci. (15): 6184-6223 Kaplan L.A. dan Pesce A.J. 2010. Clinical Chemistry. Mosby. Elsevier. p: 731 Kemenkes RI. 2013. Riset Kesehatan Dasar. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI Martin S.S., Qasim A.N., Mehta N.N., Wolfe M., Terembula K., Schwartz S., Iqbal N. 2009. Apolipoprotein B but not LDL cholesterol is associated with coronary artery calcification in type 2 diabetic whites. DIABETES. (58): 1887-91 commit to user



McGarry. 2001. Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes. Diabetes. (51): 7-18 Narasimhaswamy K.N., Ravi G.N., Neema K.N. 2014. A study of dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. IJHIMR. 1 (1): 12-4 Oliveira M.I.A., Souza E.M., Pedrosa F.O., Rea R.R., Alves A.S.C., Picheth G., Rego F.G.M. 2013. RAGE receptor and its soluble isoforms in diabetes mellitus complications. J Bras Patol Med Lab. (49): 97-108 Olofsson S.O., Wiklund O., Boren J. 2007. Apolipoprotein A-1 and B: Biosynthesis, role in the development of atherosclerosis and targets for intervention against cardiovascular disease. Vas Health Risk Manag. (3): 491-2 Onat A., Can G., Hergenc G., Yazici M., Karabulut A., Albayrak S. 2007. Serum apolipoprotein B predicts dyslipidemia, metabolic syndrome and, in women, hypertension and diabetes, independent of markers of central obesity and inflammation. Int J Obest. pp: 1119-25 Oparil S., Zaman M.A., Calhoun D.A. 2003. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med. (139): 761-776 Osman R., L’Allier P.L., Elgharib N., Tardif J.C. 2006. Critical appraisa of C reactive protein throughout the spectrum of cardiovascular disease. Vasc Health and Risk Manag. 2 (3): 221-237 Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Klinik Indonesia Cabang Jakarta. 2004. Tabel Konversi dan Nilai Rujukan Kimia In SI Units Tabel Konversi Sistem Satuan SI-Konvensional dan Nilai Rujukan Dewasa-Anak Parameter Laboratorium Klinik. Jakarta. p: 45 Perkeni. 2011. Konsensus Pengendalian dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe2 di Indonesia. pp: 1-8 Power A.C. 2010. Diabetes Mellitus. In: Jameson J.L. Harrison’s Endocrinology, 2nd Ed. The McGraw-Hill. United State. pp: 267-313 commit to user



Senghor A. dan William E. 2013. Non-HDL-c and AIP compared to hs-CRP in hypertriglyceridemic diabetics – A better cardiovascular risk marker? Asian J Pharm Clin Res. Vol. 6 (4): 128-130 Sesso H.D., Buring J.E., Rifai N., Blake G.J., Gaziano J.M., Ridker P.M. 2010. Creactive protein and the risk of developing hypertension. J cardio Res. Vol. 12 (2) Shradha B. dan Sisodia S.S. 2010. Diabetes, dyslipidemia, antioxidant and status of oxidative stress. IJRAP. Vol 1 (1): 33-42 Sniderman A.D., Islam S., Yusuf S., McQueen M.J. 2013. Is the superiority of apoB over non-HDL-C as a marker of cardiovascular risk in the INTERHEART study due to confounding by related variables? J Clin Lipidol. 7 (6): 626-31 Tudor M.N., Mitrea A., Popa S., Zaharie S., Mota M., Mota E. 2014. Apolipoproteins: Good markers for cardiovacular risk in patients with chronic kidney disease and dyslipidemia. Rom J Diabetes Nutr Metab Dis. 21 (3): 185-191 Van den Oever I.A., Raterman H.G., Nurmohamed M.T., Simsek S. 2010. Endothelial dysfunction, inflammation, and apoptosis in diabetes mellitus. Hindawi Publishing Corporation. Med Inflam. pp: 2-8 Waheed P., Naveed A.K., Farooq F. 2009. Levels of inflammatory markers and their correlation with dyslipidemia in diabetics. J Coll Physicians Surg Pak. Vol. 19 (4): 207-210 Walldius G. dan Jungner I. 2004. Apolipoprotein B and apolipoprotein A-I: risk indicators of coronary heart disease and targets for lipid-modifying therapy. J Intern Med. 255 (2): 188–205 Walldius G. dan Jungner I. 2006. The apoB/ apoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy – a review of the evidence. J Intern Med. (259): 493–519 Wiyono W., Wiadnyana I.G.P., Nendrodueito D., Yamin G., Trisnawati E., Yusnayati L. 2004. Pedoman Praktek Laboratorium Yang Benar (Good Laboratory Practice) 3th Ed. Depkes RI. Dirjen Yanmed, Dirjen Labkes. commit to user Jakarta. pp: 32-120



Lampiran 1 Biodata

a. Nama

: Laily Shofiyah, dr

b. Tempat/Tanggal lahir

: Boyolali/25 Maret 1977

c. Profesi/Jabatan

: Dokter/PNS Kemenkes RI

d. Alamat kantor

: KKP Kelas I Tanjung Priok, Jalan Raya Pelabuhan No. 11 Tanjung Priok, Jakarta Utara

e. Alamat rumah

: Jl.Swasembada Timur 7 No.7 Tanjung Priok, Jakarta Utara. Pandeyan RT 03/6, Ngemplak, Boyolali.

f. Email

: [email protected]

g. Riwayat Pendidikan Perguruan Tinggi: No

Institusi

Bidang Ilmu

Tahun Lulus

Gelar

1

FK UNS

Kedokteran Umum

2002

Dokter

2

FK UNS

Kedokteran Umum

2000

Sarjana Kedokteran

Surakarta, April 2015

Laily Shofiyah, dr

commit to user



Lampiran 2 Formulir Persetujuan Mengikuti Penelitian Dan Tindakan Medis

Yang bertanda tangan di bawah ini: Nama

: ..............................................................................................

Umur

: ............. tahun, Jenis Kelamin : L/P

Alamat

: ..............................................................................................

Telp

: ..............................................................................................

Pekerjaan

: ..............................................................................................

menerangkan bahwa setelah mendapatkan penjelasan yang lengkap mengenai latar belakang dan tujuan penelitian, menyatakan bersedia mengikuti penelitian dan tidak keberatan untuk dilakukan pemeriksaan dan dimintai data-data yang diperlukan untuk penelitian ini.

Surakarta, .............................

Peneliti

Peserta/Wali peserta

Laily Shofiyah, dr

.....................................

Saksi

....................................

commit to user



Lampiran 3 Formulir Isian Penelitian

Nama

: ..........................................................................................................

Umur

: ..........................................................................................................

Alamat

: ..........................................................................................................

Tanggal pemeriksaan : ........................................,

Jam : ................. WIB

Riwayat penyakit terdahulu: Diabetes melitus ............................................................................. ya/tidak Lama menderita ....................................................................... tahun Obat yang diminum ........................................................................... Merokok ...........................................................................................ya/tidak Lama merokok ........................................................................ tahun Jumlah perhari ....................................................................... batang Penyakit hati ....................................................................................ya/tidak Riwayat stroke ............................................................................... ya/tidak Riwayat minum obat saat ini...................................................................................... Pemeriksaan fisik saat datang: TB/BB: ......................(m)/ .............................(kg), IMT .............................. Pemeriksaan laboratorium saat datang: HbA1c (metode HPLC): .................

(%)

GDP: ............................................... (mg/dl) G2JPPP: ........................................... (mg/dl) Kolesterol total ................................ (mg/dl) Trigliserida: ..................................... (mg/dl) LDL: ..............................................

(mg/dl)

HDL-c: ...........................................

(mg/dl)

SGPT: ............................................. (mg/dl) CRP: …………………………….

(mg/dl)

Apo B: ............................................ (mg/dl) commit to user



Lampiran 4. Hasil SPSS Case Processing Summary Cases Valid

Missing

Total

N

Percent

N

Percent

N

Percent

GDP

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

G2JPP

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

HbA1C

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

KolestTotal

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

Trigliserida

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

LDL

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

HDL

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

Sistole

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

Diastole

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

CRP

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

apoB

44

100.0%

0

.0%

44

100.0%

commit to user



Lampiran 5. Tabel uji presisi sehari Tabel 6. Uji presisi sehari CRP No Kadar Mean SD (g/L) 1. 0,4 2. 0,3 3. 0,5 4. 0,3 0,3 0,1 5. 0,1 6. 0,1 7. 0,3 8. 0,1 9. 0,2 10. 0,2

KV (%)

3,3

Tabel 7. Uji presisi sehari apo B No Kadar Mean SD KV (mg/dL) (%) 1. 86 2. 84 3. 87 4. 85 85,6 1,07 1,26 5. 85 6. 85 7. 85 8. 87 9. 87 10. 85

Lampiran 5. Tabel uji presisi hari ke hari Tabel 8. Uji presisi hari ke hari CRP No Kadar Mean SD KV (g/L) (%) 1. 4,16 2. 4,2 3. 4,11 4. 4,21 4,31 0,15 3,62 5. 4,41 6. 4,2 7. 4,4 8. 4,3 9. 4,57 10. 4,5

Tabel 9. Uji presisi hari kehari apo B No Kadar Mean SD KV (mg/dL) (%) 1. 106 2. 107 3. 106 4. 111 108,5 2,42 2,23 5. 110 6. 110 7. 105 8. 112 9. 110 10. 108

commit to user



commit to user



commit to user

KORELASI ANTARA C-REACTIVE PROTEIN (CRP) DAN APOLIPOPROTEIN B PADA DIABETES MELITUS DENGAN HIPERTENSI TESIS

Recommend Documents