Újabb gyógyszerek a cukorbetegek kezelésében Belgyógyászati Kötelező Szintentartó Tanfolyam Székesfehérvár 2014. március 27. Dr Hidvégi Tibor PhD Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Győr Anyagcsere, endokrin és diabetologiai belgyógyászati osztály
Diabetes is a huge and growing problem, and the costs to society are high and escalating
382 million people have diabetes By 2035, this number will rise to 592 million
ADA-EASD állásfoglalás: A hiperglikémia kezelése T2DM-ben
1. Betegközpontú megközelítés “...olyan kezelést biztosítani, amely tiszteletben tartja és alkalmazkodik a beteg egyéni preferenciáihoz, szükségleteihez és értékrendjéhez, így biztosítva, hogy a beteg értékrendje irányítja az összes klinikai döntést.” Fel kell mérni, hogy a beteg milyen mértékben kíván részt venni ebben. Ahol lehet, fel kell tárni a terápiás lehetőségeket. A döntéshozatalt elősegítő eszközöket kell alkalmazni. Közös döntéshozatal – a végső döntés tekintetében: az életmóddal kapcsolatos döntés végül a betegen múlik. Diabetes Care, Diabetologia. 19. április 2012
A glykaemiás cél (HbA1c) individuális meghatározása • 1-es típusú diabetes Ált. kezelési cél 6,5 - 7,5 % gyermekek 7,0 % rel. rövid ( 10 év) betegségtartammal 6,5 % hosszabb (15 év) betegségtartammal 7,0 – 7,5 % • 2-es típusú diabetes Ált. kezelési cél 6,0 - 8,0 % újonnan felismerve, ISZB mentesen 6,5 – 6,0 % hosszabb (10 év) betegségtartammal 7,0 % fennállástól függetlenül ISZB-vel társulva 7,0 % idősebb korban (80 év) 8,0 % beszűkült életkilátásokkal (5 év) 8,0 % Schernthaner, G: DDG Tagung 2008, EASD Vienna 2009. nyomán
1. ábra
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub nyomtatásban való megjelenés előtt] (Engedéllyel módosítva: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub nyomtatás Szekvenciális inzulin stratégiák 2-es típusú DM-ben való megjelenés előtt]
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub nyomtatásban való megjelenés előtt]
A 2-es típusú DM antihiperglikémiás kezelése: általános ajánlások
www.diabet.hu
GLP-1-RA és DPP-4-gátló együttadása kerülendő ††SU és GLIN együttadása kerülendő Javasolt készítmény ZÖLD Adható készítmény SÁRGA †
ADA-EASD állásfoglalás: A hiperglikémia kezelése T2DMben
3. ANTIHIPERGLIKÉMIÁS KEZELÉS
• Terápiás lehetőségek: Inzulin
Inzulinszint
Gyors (lizpro, aszpart, glulizin) Rövid hatástartamú (hagyományos) Közepes hatástartamú (NPH) Hosszú hatástartamú (detemir) Hosszú hatástartamú (glargin) 0 24
2
4
6
Óra
8 10 12 14 16 Órával az injekció után
18
20
22
Degludek Inzulin Egyedi molekula szerkezet DesB30 LysB29(Nε-γ-glu-hexadecandioyl) human insulin S
A1
S
A21
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
S
B1
S
S
B29
S
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
DesB30 DesB30 Insulin
NH
O
L-g-Glu Glutamic acid ‘spacer’
O OH
HO N H O
O
Hexadecandioyl Fatty diacid side chain
Degludek egyedi hatásmechanizmusa [ Fenol;
Zn2+]
Degludek
Fenol gyorsan diffundál, és a molekulák oldalláncuknál összekapcsolódnak
Ultra-hosszú multi-hexamer szerkezet
IDeg 0.8 U/kg IGlar 0.8 U/kg
T½=12.5h T½=25.4h
A degludek egyenletes csúcsnélküli profillal rendelkezik
T2DM, type 2 diabetes mellitus. Nosek et al. IDF 2011:P-1452; Diabetologia 2011;54(suppl. 1):S429 (1055-P); Diabetes 2011;60(suppl. 1A):LB14.
Ultra-hosszú hatású bázis inzulin, ahol egyedi mechanizmus felelős az elhúzódó felszívódásért • Ultra hosszú, >42 órás hatástartam • Egyenletes profil • Rugalmas/flexibilis adagolás, a beadás ideje változtatható a napon belül Hatékony HbA1c kontroll
Alacsonyabb éjszakai hipoglikémia ráta vs. glargin
A -, ill. - sejt diszfunkció fő klinikai jellemzői
-sejt diszfunkció Prandialis secretio korai fázisának károsodása Prandialis secretio késői fázisának elhúzódása Proinzulin:inzulin konverzió károsodása (a se proinz. tartalom emelkedése) A glukóz sensor funkció zavara A -sejt tömeg csökkenése
-sejt diszfunkció Az éhomi plasma glukagon szint emelkedése A hyperglykaemia glukagon suppr. hat.csökken. Az inzulin glukagonostatikus hatásának csökken. Arginin glukagon secretagog hatásának fokoz. Relatív hyperglukago naemia
Béta sejt dysfunctio Csökkenő sejtszám és romló funkció
sejt Hypertrophia
Inzulin hatás –
↓ Glukóz felvétel
↑ Glukóz
Excessive Glucagon termelés
↑ glukóz kiáramlás
HGO=hepatic glucose output Adapted from Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 46: 504–510; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989; 6: 191–198.
ß-sejt tömeg 2-es típusú diabetes mellitusban
OBES
SOVÁNY
Több, mint 100 éve történt…. • 1902. Bayliss és Starling: „Egy bélben keletkező anyag stimulálni képes a pancreas secretioját.” (Bayliss WM, Starling EH: The mechanism of pancreas secretion. J Physiol. 1902. 28:325-363.) • 1932. La Barre használta először az „incretin” kifejezést. Az incretin a bélben termelődő hormonhatású anyag, mely képes a pancreas endocrin funkcióját fokozni. (La Barre J: Sur les possibilités d’ un traitement du diabéte par l’ incrétine. Bull Acad R Med Belg 1932 12: 620-634.) • 1964. Az incretin hatás demonstrálása a gyakorlatban. Két, egymástól független kutatócsoport (McIntyre, Elrick) bizonyította, hogy a per os alkalmazott glucose nagyobb inzulinválaszt vált ki, mint az iv. infusio. A kettő közötti különbséget „incretin hatás”-nak nevezték. (McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS: New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet 1964. 41: 20-21. ; Elrick H: Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab 1964. 1076-1082.)
Az incretin hatás csökkent 2-es típusú diabetes esetén Egészséges egyén (n=8)
2-es típusú diabétesz(n=14)
80
80
60
60
IR Insulin, mU/L
IR Insulin, mU/L
Normális incretin hatás
40
20
0
Csökkent incretin hatás
40
20
0 0
60
120
Time, min Per os glükóz
180
0
60
120
Time, min Intravénás glükóz-infúzió
Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
180
• 1973. GIP (gastric inhibitory peptide) – az első humán incretin felfedezése. A GIP inzulin stimuláló szerepe bizonyítást nyert, az első incretin hormon újabb elnevezése: „glucose dependent insulinotropic polypeptide” (Creutzfeldt W: The (pre-) history of the incretin concept. Regul Pept 2005. 128: 87-91.) • 1986. Bizonyítást nyert, hogy az incretin hatás 2-es típusú diabéteszes betegek esetében csökkent. (Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W: Reduced incretin effect in type 2 /non insulin dependent/ diabetes. Diabetologia 1986. 29: 46-52.) • 1987. A második incretin hormon, GLP-1 (glucagon like peptide 1) felfedezése. (Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR: Glucagon like polypeptide 1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet 1987. 2: 1300-1304.)
• 1995. A felfedezés, hogy a GLP 1 és GIP gyorsan degradálódik mert egy enzym, a dipeptidyl- peptidase (DPP IV) bontja – új, korszerű készítmények előállításához vezetett: • DPP IV inhibítorok felfedezése, melyek az endogén incretin szintjét növelik (Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M: Both subcutaneously and intravenously administered glucagon like peptid 1are rapidly degraded from the NH2-terminus in type 2 diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995. 44: 1126-1131.) • Incretin mimeticumok, melyek DPP IV rezisztensek - GLP -1 analógok (Deacon CF, Holst JJ: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a new promising new therapeutic approach for the management of type diabetes. Int J Biochem Cell Biol 2006. 38: 831-844.
Dipeptidil-peptidáz- 4 (DPP- 4) gyorsan lebontja GLP-1- et Oligopeptidáz enzimcsaládba tartozó szerin-proteáz. Megjelenési formái - Membránhoz kötött (expresszált forma) - Szolubilis
Az inkretin hormonok kulcsfontosságú szerepet játszanak a glükóz homeosztázisában GLP-1 Az ileum és a colon L-sejtjeiből szabadul fel 1,2 A béta-sejtek inzulinválaszát glukózdependens módon serkenti1 Az alfa-sejtek glukagon szekrécióját glukóz-dependens módon gátolja1 Gátolja a gyomorürítésta,1,2 Csökkenti a táplálékbevitelt és a testsúlyta,2 Serkenti a béta-sejtek neogenesisét és gátolja apoptosisát
GIP A duodenum K-sejtjeiből szabadul fel1,2 A béta-sejtek inzulinválaszát glukóz dependens módon serkenti1
Serkenti a béta-sejtek neogenesisét és gátolja apoptosisát
GIP=glükózdependens inzulinotróp peptid; GLP-1=glükagonszerű peptid-1. aA hatás csak farmakológiai GLP-1 szint mellett jelentkezik. 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 26: 2929–2940. 2003. 2. Meier JJ et al: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 18: 587–606. 2003.
A GLP-1 –nek nagyobb klinikai jelentősége van 2-es típusú diabetes kezelésében, mint GIP esetében
• Mindkét hormon kulcsfontosságú • Az incretin hatás csökkent 2-es típusú diabetesben: –GIP secretio normális, de a hatás csökkent –GLP-1 secretio csökkent, de a hatás megmarad –A GLP-1 hatásra épülő kezelés ígéretes lehetőség
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Incretin mimetikumok és DPP-4 inhibitorok: fő különbségek Tulajdonság
Incretin mimetic.
DPP-4 inhibitorok
Az inzulin szekréció stimulálása kizárólag a GLP1 hatáson keresztül megy végbe
Igen
Nem ismert
Inzulinszekréció visszaállás (2 fázis)
Igen (Exenatid)
Igen
Hypoglykaemia
Nem
Nem
Megtartott glukagon ellenreguláció hypoglykaemia esetén
Igen
Nem vizsgált
A gyomorürülés gátlása
Igen
Marginalis
Hatás a testsúlyra
Súlycsökkenés
Nincs hatással
Mellékhatás
Nausea
Nem jelentős
Adagolás
Subcutan
Orális
GallHétitz. Eur Endocr Dis. 2006
Az inkretin alapú terápia T2D-ben: GLP-1 receptor mimetikumok és DPP-4 inhibitorok GLP-1 Receptor mimetikumok1,2
DPP-4 inhibitorok1,2
Inzulintermelés
+++
++
Első fázisú inzulinválasz
+++
++
Glukagon; glukózkiáramlás
+++
+
Gyomorürülés
Késik
Nincs hatás
Táplálékfelvétel
Csökkent
Nincs hatás
Hatás
1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2943-2952. 2. Drucker DJ és Nauck MA. Lancet 2006;368:1696-1705.
Metformin és DPP4-gátlók: egymást kiegészítő hatásmechanizmus Célszerv
Hatás
Metformin
DPP4-gátlók
Pancreas β-sejt
Glukóz-dependens inzulinszekréció fokozása
Pancreas α-sejt
Glukagonszekréció glukózdependens gátlása
Hepatikus glukóztermelés csökkenése Inzulinrezisztencia csökkenése
Biztonságosság és tolerabilitás
Hypoglykaemia alacsony kockázata Testsúlygyarapodás hiánya
Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696–1705 Del Prato S és mtsai. l. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372.
A GLP-1 receptor agonisták különböznek egymástól • A GLP-1 receptor agonisták csoportosítása több szempont szerint lehetséges • szerkezet: • GLP-1 alapú • exendin-4 alapú • farmakokinetika: • rövid hatású • hosszú hatású • hatás a gyomorürülésre, az éhomi és a postprandialis vércukorra: • nem prandialis – mérsékelt hatás a gyomorürülés lassulásra – az éhomi vércukorszintet csökkenti • prandialis – jelentős hatás a gyomorürülés lassulásra – a postprandialis vércukorszintet csökkenti.
GLP-1 RA-k osztályozása farmakokinetikai tulajdonságok alapján
Naponta 2-szer Engedélyezett
Exenatid
Naponta 1-szer Lixiszenatid
Liraglutid
Hetente 1-szer Exenatid LAR
Kutatási Hatástartam
Albiglutid Rövid hatású
Hosszú hatású
Prandialis
Non prandialis
Rövid hatású, prandialis GLP-1 receptor agonisták:
hatás a glykaemiára Prandialis GLP-1 RA
Gyomor
Pancreas
Gyomor Gyomorürülés
Agy
Nem prandialis GLP-1 RA
Pancreas:
Nausea
Inzulinszintézis és szekréció
-sejt proliferáció -sejtapoptosis glukagonszekréció
Étvágy
Gyomor-bélrendszer
Nem prandialis GLP-1 RA: mérsékelten csökkenti a gyomorürülést ↓↓ éhomi vércukor, ↓ postprandialis vércukor Prandialis GLP-1 RA: jelentősen csökkenti a gyomorürülést ↓ éhomi vércukor, ↓↓ postprandialis vércukor
A jelentős gyomorürülés lassulás = kedvező hatás a postprandialis vércukorszintre Adapted from Drucker DJ. Cell Metab 2006;3:153-165. Meier JJ. Nature RevieHéts Endocrinology 2012;8:728-742.
• • • •
A szabadalmaztatott Medisorb® mikrogömbök biológiailag lebomló polimerből állnak, amelyek szén-dioxiddá és vízzé metabolizálódnak1 Heti egyszer alkalmazott injekció révén a mikrogömbök az exenatid folyamatos jelenlétét biztosítják1 Hozzávetőlegesen 2 hétig tart, amíg a koncentrációértékek elérik a terápiás tartományt2 Az exenatid egyensúlyi koncentrációja a 6-7. hétre alakul ki2
Az exenatid szubkután alkalmazott, mikrogömb szuszpenziója1
A különálló mikrogömbök összecsapzódnak és megkezdődik az exenatid kezdeti felszabadulása1
Medisorb® az Alkermes, Inc. 1. DeYoung MB et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13:1145-1154. 2. Kim D et al. Diabetes Care. 2007;30:1487-1493.
Megkezdődik a mikrogömbök lebomlása, míg az exenatid felszabadulása folytatódik1
A mikrogömb polimerjének további lebomlása és metabolizmusa biztosítja a tartós exenatidszintet1
A heti egyszeri exenatid folyamatos glikémiás kontrollt biztosít
Az exenatid egyensúlyi koncentrációjának elérése 450
Az egyensúlyi koncentráció a hetente alkalmazott adagokkal tartható fent
400
Exenatid plazmaszintje (pg/ml)
Heti egyszeri exenatid injekció Az exenatid átlagos plazmaszintje
350 300
Az elért egyensúlyi koncentráció biztosítja a folyamatos glikémiás kontrollt
250 200 150 100 50 Hét 0
N=15 1
2
3 4 5 6 7 8 9 10 Mikrogömbökből történő diffúzió az idő függvényében
11
• Egyensúlyi állapotban az exenatid plazmakoncentrációjának ingadozása minimális Kim D et al. Diabetes Care. 2007;30:1487-1493.
12
13
14
A heti egyszeri exenatid megfelelő glikémiás kontrollt biztosít emelkedett vércukorszint esetén Étkezés utáni vércukorszint terheléses vizsgalatot követően (n=27)†
0,0 Az éhomi plazmaglükózszint változása a heti egyszeri exenatidot alkalmazó betegeknél Kiindulás érték: 9,6 mmol/l
-0,5
-1,0 -1,5 -2,0 -2,5
-2,3 mmol/l
Plazmaglükózszint (mmol/l)
Az éhomi plazmaglükózszint (mmol/) változásának átlaga
Az éhomi vércukorszint változása az idő függvényében a kiinduláshoz képest * (n=148)
Kiindulási glükózszint A heti egyszeri exenatid kezelés 14. hetében mért glükózszint
15,0 12,5 10,0 7,5 5,0
-3,0 0
6
10
14
18
22
26
30
Idő (hét)
*(Intent-to-treat (ITT) populáció. †Az étkezési tolerancia tesztet elvégző betegek alcsoportja. Az alábbi közlemény nyomán: Drucker DJ et al. Lancet. 2008;372:1240-1250.
-1
0
1
2 Idő (óra)
3
4
5
• Erőteljes hatékonyság: 1,3% és 1,9% közötti átlagos HbA1c-szint csökkenés • Tartós fogyás* és a hipoglikémia alacsony kockázatának† lehetőségével 52 hét alatt* • A kezelés megszakítása <1%, ez hányinger és hányás miatt történt • Olyan egyszerű alkalmazás, amelyre a betegek egyedül is képesek • Heti egyszeri adagolás mely könnyen beilleszthető a betegek életébe • A leggyakoribb mellékhatások (a heti egyszeri exenatiddal kezelt betegek ≥5%-a) főleg a gasztrointesztinális mellékhatások voltak (hányinger, hányás, hasmenés és székrekedés) †A
minor hipoglikémia a meghatározás szerint az, hogy a beteg hipoglikémiának megfelelő tünetekről számol be, továbbá a plazma glükózkoncentrációja <3,0 mmol/l. *A heti egyszeri exenatid nem javallt az elhízás kezelésére, és a testtömegváltozás egy másodlagos végpont volt a klinikai vizsgálatok során. **
A hipoglikémia szulfonilureához társuló kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea adagjának csökkentése megfontolandó.
A DPP4-gátlók összehasonlítása az alkalmazási előírások 4.2 pontja alapján (különleges betegcsoportok)
Károsodott veseműködés sitagliptin Enyhe vesekárosodás (kreatinin Clearance ≥50 ml/perc) középsúlyos vagy Súlyos vesekárosodás (kreatinin Clearance <50 ml/perc)
vildagliptin
szaxagliptin
linagliptin
Dózismódosításra nincs szükség
Dózismódosításra nincs szükség
Dózismódosításra nincs szükség
Dózismódosításra nincs szükség
Középsúlyos veseműködés (30 ml/perc≤ kreatinin clearance <50 ml/perc) esetén napi 50 mg**
Javasolt adagja naponta egyszer 50 mg
Dózis csökkentése (napi 1x2,5 mg**) javasolt
Károsodott veseműködésű betegeknél dózismódosításra nincs szükség
Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/perc), hemovagy peritoneális dialízis esetén 25 mg**
Haemodialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek nem javasolt.
•Az alkalmazási előírások 4.1 és 4.2 pontjai alapján (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta) ** Magyarországon nincs forgalomban ez a ki-
A DPP4-gátlók összehasonlítása az alkalmazási előírások 4.2 pontja alapján (különleges betegcsoportok)
Májkárosodás sitagliptin Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás
Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására
vildagliptin Nem szabad alkalmazni beszűkült májfunkciójú betegek esetén.
szaxagliptin *Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására
linagliptin *Farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy károsodott májműködés esetén nincs szük-ség dózis módosításra *Betegen szerzett klinikai tapasztalat nem áll rendelkezésre
Súlyos májkárosodás
Súlyos májkárosodás esetén nem vizsgálták.
Nem szabad alkalmazni beszűkült májfunkciójú betegek esetén.
Súlyos májkárosodás esetén alkalmazása nem ajánlott.
* Az alkalmazási előírások 4.1 és 4.2 pontjai alapján (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta)
*Farmakokinetikai vizsgá-latok arra utalnak, hogy károsodott májműködés esetén nincs szükség dózis módosításra *Betegen szerzett klinikai tapasztalat nem áll rendelkezésre
A DPP4-gátlók összehasonlítása az alkalmazási előírások 4.4 pontja alapján (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések)
Szívelégtelenség sitagliptin
vildagliptin
A NYHA osztályozás* szerinti I-II besorolású betegek esetében
A NYHA osztályozás* szerinti III-IV besorolású betegek Esetében
szaxagliptin Kevés tapasztalat áll rendelkezésre
Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat a NYHA III -IV-es funkcionális stádiumú betegek vildagliptinkezeléséről, így alkalma-zása ezen betegeknél nem ajánlott.
Nincs klinikai vizsgálatokból származó tapasztalat a szaxagliptinre vonatkozóan.
*New York Heart Association Funkcionális Osztályozás
* Az alkalmazási előírások 4.4 pontjai alapján (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta) 2012.05.22.
linagliptin
A linagliptin az egyetlen DPP4-gátló, mely döntően az epén és a bélrendszeren keresztül ürül* A vesén keresztül történő kiválasztódás aránya Linagliptin1
Sitagliptin2
Dózismódosítás és/vagy egyéb gyógyszer-monitorozás nem szükséges.1
% 87% %
Vildagliptin3
Saxagliptin4
Alogliptin5
%
Elsősorban a vesén keresztül ürülnek. Vesefunkció romlás esetén dózismódosítás szükséges, vagy bizonyos eGFR alatt nem adhatók. Vesefunkció romlás esetén szoros vesefunkció monitorozás javasolt.
60-71%
* A jelenleg törzskönyvezett DPP-4-gátlók közül. Az eredmények összetett vizsgálatokból származnak, a metabolitokat és a változatlan formájú gyógyszert is figyelembe véve, a vesén történő kiválasztás aránya egyszeri, [14C] jelölt gyógyszer adása után.
1. Linagliptin EU alkalmazási előírás 2. Sitagliptin EU alkalmazási előírás 3. Vildagliptin EU alkalmazási előírás 4. Saxagliptin EU alkalmazási előírás 5. Christopher R és mtsai. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.
Biztonságos e az incretin alapú kezelés? • Schwartz S, DeFronzo RA: Is incretin-based therapy ready for the care of hospitalized patients with type 2 diabetes? The time has come for GLP-1 receptor agonists! Diabetes Care 36: 2107-2011, 2013. • Umpierrez GE, Korytkowski M: Is incretin-based therapy ready for the care of hospitalized patients with type 2 diabetes? Insulin therapy has proven itself and is considered the mainstay of treatment. Diabetes Care 36: 20122017, 2013. • Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA: A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care 36: 2118-2125, 2013. Pancreas cc, pancreatitis • Nauck MA: A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: The benefits by far outweigh the potential risks. Diabetes Care 36: 21262132, 2013. Az előnyök messze felülmúlják az esetleges hátrányokat.
N. England J MED 2014 febr. 27
Már alkalmazott és új mechanizmusok a 2-es típusú diabéteszben előforduló hyperglykaemia csökkentésére1−4 Inzulinfüggő mechanizmusok
Inzulin független mechanizmusok SGLT2-gátlás
1 Inzulinhatás •Tiazolidindionok •Metformin Zsírszövet, izom és máj
2
Inzulin-felszabadítás •Sulfanylureák •GLP-1R-agonisták* •DPP4-gátlók* •Meglitinidek
3
Hasnyálmirigy
Inzulinpótlás •Inzulin
Glükózfelhasználás
Glükózürítés/kalóriavesztés
DPP4, dipeptidil-peptidáz-4; GLP-1R, glukagonszerű peptid-1 receptor;. 1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52:1785–94; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360–7; 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524–31; 4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:139–47.
A két vese napi 180 g glükózt filtrál és reabszorbeál A nátrium-glükóz ko-transzporterek (SGLT) felelősek a vesében történő reabszorpcióért 180 g glükóz filtrációja minden nap
Glomerulus
Proximális csatorna S1
Gyűjtőcsatorna
S2
Glükózfiltráció SGLT2 90%
Disztális csatorna
SGLT1 10%
S3
Glükózreabszorpció
Akár a glükóz ~90%-a is reabszorbeálódhat az S1/S2 szegmentumokból
A glükóz ~10%-a az S3 szegmentumból reabszorbeálódik
Minimális glükóz ürítés Henlekacs
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; 2. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42. 45
A dapagliflozin javasolt 2-es típusú diabéteszes, felnőtt betegek esetében a glykaemiás kontroll javítására, mint • kiegészítő, kombinációs kezelés • Metformin vagy sulfanylurea monoterápiával vagy inzulinnal (± orális antidiabetikum) kombinációban, ha ezek a diétával és testmozgással együtt nem biztosítanak megfelelő glikémiás kontrollt • Hármas kombinációban, fentiek mellé adva
• monoterápia • Ha a diéta és a testmozgás önmagában nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt azon betegeknél, akiknél a metformin alkalmazását intolerancia miatt nem tartják megfelelőnek. Dapagliflozin pioglitazonnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. A dapagliflozin DPP4-gátlókkal vagy GLP-1-analógokkal történő kombinációját még nem vizsgálták. Dapagliflozin. Alkalmazási előírás. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.
A dapagliflozin egyedi hatásmechanizmusának előnyei • A dapagliflozin SGLT2-re kifejtett gátlásának eredményeképpen a napi glükózürítés ~70 g lesz, amelynek következménye:1 • a HBA1c-érték szignifikáns csökkenése2,3 • A testtömegcsökkenésből fakadó járulékos előnyök és a vérnyomáscsökkenés2
A dapagliflozin az inzulintól függetlenül fejti ki hatását2
A β-sejtfunkciótól függetlenül hat
Kiegészíti az inzulinfüggő mechanizmusokat
Kis valószínűséggel okoz hipoglikémiát
1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
Az antidiabeticum kombináció választásának „hagyományos” mérlegelési szempontjai • A vércukor emelkedés természete (pp., vs. éh. és pp.) • Az inz.hatás vagy az -elválasztás javítása fontosabb-e • A 2DM kórismézésétől (manifesztációjától) eltelt idő (a -sejtműködés potenciális állapota) A készítmény átlagos anyagcsere javító hatása • A beteg életkora • Tápláltsági állapot (BMI, haskörfogat) • Társbetegségek fennállása (különös jelentőséggel a keringés állapotát illetően) • Szövődmények fennállása, stádiuma • A beteg (család) anyagi tehervállaló képessége
Személyre szabott terápia Ralph A. DeFronzo at al. Diabetes Care 36: Suppl. 2. 127-138. 2013 • • • • • •
A Age B Body weight C Complications (micro/macrovascular) D Duration of diabetes E Life Expectancy E Expense
