ÚJ KEZELÉSI LEHETİSÉGEK AZ ALLERGIÁS MEGBETEGEDÉSEKBEN
Semmelweis Egyetem Budapest I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Medico Uno Rt.
2007. október 4.
2
TARTALOM
1. Új kezelési lehetıségek az atópiás dermatitisben Dr. Temesvári Erzsébet (SE Bırgyógyászati Klinika)
3
2. Az urticaria pathomechanizmusa, kivizsgálása és kezelése gyermekkorban Dr. Hídvégi Bernadett (SE Bırgyógyászati Klinika)
18
3. Újabb ismeretek az anafilaxia kezelésében, oktatásában Dr. Mezei Györgyi
31
4. A gyermekkori asthma: új nemzetközi ajánlások Dr. Cserháti Endre
42
3
1. Új kezelési lehetıségek atópiás dermatitisben Dr. Temesvári Erzsébet SE Bır- Nemikórtani és Bıronkológiai Klinika Az AD-ben szenvedı betegek száma világszerte növekszik. Régió
AD-es gyermek
A nyugat európai országok 1960 elıtt 1970-es évek
2-3% 9-12%
USA, Ázsia, Ausztrália
15-24%
Japánban 1985-1993
24,1%
Az atopiás dermatitis kihívásai • • • • • •
Krónikus, relaptáló bırbetegség, végleges kezelése nincs Prevalenciája nı (17,4%)1 Biztonságos és hatásos hosszútávú kezelés nem megoldott Szteroidok reaktív használata — Gyakran alulkezelt biztonságossági okokból A betegek és a szülık fenntartásai a lokális szteroidok gyakori alkalmazásával szemben (betegek: 82%; orvosok: 60%)2 Szignifikáns különbség a betegek és orvosok felfogásában az alábbiakat illetıen: — Betegségteher — Kezelés — Elégedettség a jelen terápiával
1
Prof Hunyadi János: Prevalencia vizsgálat a Szabolcs-Szatmár-Bereg megyében élı 19 év alatti lakosok körében (2004) 2 Pricing Project in Hungary; Martin Hamblin GfK Research 2004
Atópiás dermatitis felosztása
Extrinsic
Intrinsic
IgE↑ • • •
IgE asszociált IgE nem asszociált nem csoportosítható
●
nem allergiás
4
Fehérvérsejt szubpopulációk extrinsic (EAD) és intrinsic (IAD) betegekben, egészséges egyénekkel összehasonlítva
Atópiás dermatitis patomechanizmusa
• •
Th1 és Th2 termelte citokinek AD tünetes bırben terápia hatására– IFNγ expresszió mértéke csökken
1. iniciáló, Th2 uralta – macrophag és eosinophil aktiváció IL-12 termelés 2. Th1 (IFNγ) aktiváció – krónikus folyamat Th1 immunválasz: AKD és AD, Th2 immunválasz: AD-ben elsıdleges, AKD-ben jelen van (Grewe-1995,1998,Thepen-1996, Akhavan-2003)
5
Keratinociták Langerhans és dendritikus sejtek T sejtek Hízósejtek Makrofágok Bazofil granulociták Dendritikus sejtek Eozinofil granulociták Limfociták Granulociták
6 Atópiás dermatitis kezelése •
Helyi kezelés – BARRIER • Emolliensek – Antiinflammatorikus kezelés • Helyi kortikoszteroidok • Helyi calcineurin gátlók
•
Belsı terápia – Antibiotikumok, antimikotikumok, – Antihisztaminok – Immunmodulánsok • Cyclosporin, azathioprine, kortikoszteroidok, stb. Más kezelések – UV fény terápia – Stb.
•
7
tacrolimus (Streptomyces tsukubaensis) Goto T. és mtsai 1987
pimecrolimus (Streptomyces hygroscopicus var.
ascomyceticus) Arai T. és mtsai 1962 Hatanaka H. és mtsai 1988
•
Helyi makrolid immunmodulátorok
•
Magas specifitású T-sejt citokin expresszió gátlás
•
Molekulatömegük hasonló tacrolimus 822.05 pimecrolimus 810.48
Hatásmechanizmus: • • •
gátolja a kalcineurin-foszfatáz mőködését gátolja az aktivált T-sejt protein /NE-ATp/ nuclearis tényezı defoszforilációját gátolja a gyulladásos citokinek expresszióját tacrolimus és pimecrolimus → IL2 ↓ tacrolimus
→
IL3, IL4, IL5 GM-CSF, INFγ, TNF α
pimecrolimus → IL2, IL4, IL10, IF γ↓
↓
8
9 AD immunpatológia I. Th2 sejt citokinek /IL4, IL5/
→
korai gyulladásos reakció
Th1 sejt citokinek /INFγ/
→
késıi és krónikus gyulladásos reakciók
IL3, GM-GSF, TNFα, IL4 és IL5
→
eozinofil gyulladásos válasz reakciók
AD immunpatológia II. • • •
Epidermális dendrikus sejtek (Langerhans sejtek) antigén prezentációs szerepe tacrolimus gátolja az FcεεRI expresszióját Hízósejtek hisztamin kibocsátását és a prosztaglandin D2 szintézisét a tacrolimus és pimecrolimus is gátolja Késıi hyperszenzitivitási reakciók (T-sejt) gátlása pimecrolimusra jellemzı → gátolja az antigén felismerést és a gyulladásos reakciót Lokális kezelések biztonsági vizsgálata I.
•
Nem provokálnak bıratrófiát tacrolimus – betamethason-valerat /bırvastagság és szövettan/ Hisatomi A. és mtsai 1997 J Toxicol Pathol Reitamo S. és mtsai 1998 J Invest Dermatol
•
Helyileg alkalmazott pimecrolimus és tacrolimus szisztémás abszorpciója minimális Alaiti S. és mtsai 1998 J Am Acad Allen R. és mtsai 2000 Eu. Acad. Dermatol. Congress. Lokális kezelések biztonsági vizsgálata II.
•
500 Da feletti molekulatömeg nem tud az egészséges bırön átjutni Bos J.D., Meinardi M.M.H.M.
•
2000 Exp Dermatol
Kezelés arcon, nyakon, hajlatokon mellékhatás mentes pimecrolimus Bos J.D. és mtsai 2000 Br J Dermatol
Lokális kezelések biztonsági vizsgálata III. •
Staphylococcus aureus kolonizáció a kezelés 7. napja után szignifikánsan csökkent. tacrolimus
Remitz A. és mtsai 2001 Allergy Clin Immunol
10
Klinikai hatékonyság és biztonság gyermekeken I. tacrolimus •
Aleiti S. és mtsai n=8 I. fázisú
1998 J Am Acad Dermatol
•
Boguniewicz M. és mtsai n = 180 II. fázisú
1998 J Allergy Clin Immunol
•
Paller A. és mtsai n = 351 III. fázisú
2001 J Am Acad Dermatol
•
Kang S. és mtsai n = 250 III. fázisú
2001 J Am Acad Dermatol
Klinikai hatékonyság és biztonság gyermekeken II. •
pimecrolimus
•
Hanifin J. és mtsai n = 267
•
III. fázisú
Wahn U. és mtsai n = 713
2000 Congress EAD (2-17 év)
2001 Annual Meeting Am Acad Derm
III. fázisú
(2-18 év)
Immunmoduláció vagy szupresszió I.
AD etiológiája „talány”
környezeti allergének szerepe fontos /AD 80% IgE ↑/
túlzott reaktivitás a nem káros környezeti anyagokra
ez a hyperreaktív válasz a virális és bakteriális infekcióra nem terjed ki
INTRINSIC AD (IgE ↓) S. aureus endotoxin szuperantigén →IL1 és TNFα (monocyta, dendrikus sejt) ↑ → T-sejt aktiváció
EXTRINSIC AD (IgE ↑) allergén specifikus T-sejtek → IL13 → B-sejt stimmuláció → IgE ↑
T-sejt aktiváció mindkét forma jellemzıje, citokin expresszió gátlása tacrolimus pimecrolimus
11
Immunmoduláció vagy szupresszió II. Calcineurin inhibitorok gátolják a citokin expressziót a bırléziókban (T-sejtek, makrofágok, bazofilek)
módosítja a „helyi” immunválaszt ( a szisztémás immunszupresszió nélkül)
•
Bármilyen komoly biztonsági aggodalom e gyógyszerekkel kapcsolatban „elméleti”.
•
Az eddigi klinikai adatok ismeretében nem bizonyított a bırtumorok, fertızéses megbetegedések és más nemkívánatos, az immunszupresszión alapuló mellékhatások gyakoribb elıfordulása.
•
A hosszantartó (több éves) kezelés hatására kialakuló lokális immunszupresszió esetleg növelheti a cc. basocellulare vagy spinocellulare kifejlıdésének kockázatát, így a kezelések során napfényvédelem javasolt. Reitamo S.: Topical Macrolide immunmodulators for Therapy of Atopic Dermatitis. Marcel Dekker 2002. Calcineurin inhibitor kezelés bevezetésének feltételei
• • • •
bármiféle bırinfekció elızetes antibiotikus kezelése fototerápia és napfény expozíció elkerülése! recidiváló herpes simplex : kontraindikáció vakcináció a kezelések alatt lehetséges ESD 2005. 15/4. 220 Calcineurin inhibitorok − adverz reakciók
Concensus Conference Managment of atopic dermatitis in children. Eur J Dermatol 2005. 15/4 215-223 Helyi: • alkalmazásnak megfelelı területen égı-viszketı érzés (néhány nap) • atrófiát nem vált ki • bakteriális és virális infekciót nem provokál Szisztémás: nem ismert A bır carcinomák kialakulásának rizikója jelenlegi ismert adatok alapján hipotetikus. „The risk of skin cancer in man remains hypothetical but cannot be discounted until there has been a much longer use fo these products”
12
A pimecrolimus szisztémás felszívódása elhanyagolható •
• • •
Folyamatosan alacsony pimecrolimus vérkoncentráció a farmakokinetikai vizsgálatokban, alábbiaktól függetlenül: – Kor (≥ 3 hónap) – A kezelt terület nagysága (a testfelszín 10–92%-a)1 – A mintavétel idıpontja alkalmazás után2,3 – A kezelés idıtartama (1 éven belül)1–4 97%-ban az pimecrolimus vérkoncentráció < 2 ng/ml1 Nincs halmozódás1–4 Szisztémás mellékhatást nem észleltek 110 felnıtt és gyermek beteg nyílt vizsgálata1–4 1. Harper J et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15:S109 2. Van Leent EJM et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15:S109 3. Van Leent EJM et al. Dermatology 2002;204:63–8 4. Harper J et al. Br J Dermatol 2001;144:781–7
AD kezelése calcineurin inhibitorokkal •
Ellis C. és mtsai: International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II. /ICCAD II/: clinical update and current treatment strategies. Brit J Dermatol 2003. 148. 3-10.
•
Dermatologische Qualitatssicherung. Leitlinen und Empfehlungen. 4 . Aufgabe. 2005. Herausgeben von: Korting H.C., Callies R., Reusch M., Schlager M., Sterry W.
•
Ajánlás az Atopias Dermatitis kezelésére. Országos Bır-Nemikórtani Intézet. 2004.
•
Consensus Conference Managment of atopic dermatitis in children. Recommendations (Short version). Eur J Dermatol 2005. 15/4. 215-223. Krejci-Manwaring J. és mtsai. Stealth monitoring of adherence to topical medication. J Am Acad Dermatol 2007. 56. 211-217.
•
13
•
Evidencián (klinikai tanulmányokon) alapuló ajánlások
•
Kor szerint:
•
Tünetek súlyossága:
2 év felett és felnıtt
enyhe – közepes - súlyos
Hatásosság evidenciája I. Pimecrolimus (1% krém) rövid távú akut kezelés /terápia/ gyermek (6 hét)
3-23 hó és 2-17 év Grassberger M. Stuetz A. Billich A.
felnıtt (3 hét)
Luger T.A.
1999 2001 2002 2001
hosszú távú kezelés /terápia és prevenció/ gyermek-felnıtt (6-12 hó)
felnıtt (6 hó)
3-23 hó és 2-17 év Wahn U. Kapp A.
2002 2002
Meaner M.
2002
14 Hatásosság evidenciája II. Tacrolimus (0.03% és 0.1% kenıcs) rövid távú akut kezelés /terápia/ gyermek
2-15 év
Nakagawa H. Reitamo S. Kapp A.
1994 2002 2003
hosszú távú kezelés /terápia és prevenció/ felnıtt (6 hó) 3-23 hó és 2-17 év
Reitamo S.
2002
gyermek (4 év)
Rico M.J.
2003
gyermek (12 hó)
Kang S.
2001
Kezelések megbízhatósága Szisztémás mellékhatások: tacrolimus
1µg/ml (93%)
pimecrolimus 1µg/ml (99%)
nem tapasztaltak Fujisawa Deutschland GmbH Kawashima M. Kapp A.
2004 1996 2003
Allen B.R. Patel P.P. Wahn U. Kapp A. Meaner M.
2003 2003 2002 2002 2002
Bırön jelentkezı mellékhatások I. •
Bıratrófiát nem vált ki
•
Enyhe égı érzés: pimecrolimus
tacrolimus
- gyermek 10 % - felnıtt 10 % - gyermek 14 % - felnıtt 23 % Rico M.J. 2003 Kang S. 2001 Kavashima M. 1996
•
Nem jelentenek magasabb infekció rizikót (a kortikoszteroid kezeléshez viszonyítva) Robinson N. 2001 Fleischer A.B. 2002
•
Alkohol rosacea-szerő flush-t provokál (tacrolimus) Lubbe J.
2003
15 Bırön jelentkezı mellékhatások II. •
Langerhans sejtek aktivációját nem befolyásolja: • pimecrolimus (T-sejt mastocyta) Hoetzenecker W.
2004
•
•
•
tacrolimus (T-sejt mastocyta, bazofil, eozinofil) Schuller E. 2004 Fotocarcinogenesis: állatkísérleteken nem bizonyított Fujisawa Deutschland 2004 Novartis Pharma 2002 Fototoxikus és fotoallergiás hatásuk nincs Naylor M.
Védıoltásokra gyakorolt hatás antitest-titert nem befolyásolják Papp K. Rico M.J.
2004 2003
2002
16 Összefoglalva •
A calcineurin inhibitorok biztonságosak.
•
A kortikoszteroidokra jellemzı helyi mellékhatásuk nincs.
•
Használatuk során tachyphylaxia és rebound effektus nem jelentkezik. Calcineurin inhibitor kezelés algoritmusa AD-ben I.
•
Bázis terápia
•
Gyulladásgátló kezelés: helyi kortikoszteroid I-III. helyi makrolidok kátrányszármazékok
/cave: arcbır /cave: UV /cave: UV, gyermekkor
Calcineurin inhibitor kezelés algoritmusa AD-ben II. Rövid távú kezelés felnıtt • enyhe AD • középsúlyos AD
•
súlyos AD
gyermek • enyhe AD • középsúlyos AD
•
súlyos AD
pimecrolimus 1 % pimecrolimus 1 % v. tacrolimus 0.03%, 0.1% tacrolimus 0.1 %
pimecrolimus 1 % pimecrolimus 1 % v. tacrolimus 0.03% tacrolimus 0.03 %
/II. kortikoszteroid
/II. v. III. kortikoszteroid /III. kortikoszteroid
/I. v. II. kortikoszteroid
/I. v. II. kortikoszteroid /II. v. III. kortikoszteroid
Calcineurin inhibitor kezelés AD-ben III. Pimecrolimus és tacrolimus: – szelektív immunmoduláns – macrophilinekhez való kötıdésben különböznek – gátolják a bırtünetek kialakulását – gátolják az atópiás tünetek aktiválódását /asthma/ – mellékhatásuk minimális és reverzibilis
17 Calcineurin inhibitor kezelés AD-ben IV. • • •
Korábban súlyos exacerbációk megelızésére, arcra, hajlatokra, 2 éves kor feletti gyermekekre, és szteroid rezisztencia eseteiben, kezelést nem befolyásolja: kor, bırfelület, társult betegségek, UV hatás kerülendı.
18 2. Az urticaria patomechanizmusa, kivizsgálása és kezelése gyermekkorban
Dr. Hidvégi Bernadett Semmelweis Egyetem Bır-Nemikórtani és Bıronkológiai Klinika
19
Urticariák osztályozása idıtartam, lefolyás alapján • • • •
Akut urticaria Krónikus urticaria Krónikus folyamatos Krónikus intermittáló (acut intermittáló)
• • •
< 6 hét
•
napos vagy hetes tünetmentes periódusok
> 6 hét naponta vagy majdnem mindennap
Urticariák osztályozása kiváltó tényezık alapján (I.) • •
Fizikai urticaria
• • • • •
Nyomási urticaria
Szimptomás dermografizmus Hideg urticaria Meleg urticaria Szolaris urticaria
• •
Kiváltó faktorok
• • • • •
Függıleges nyomóerı
Mechanikai nyíróerı
Hideg levegı/víz/szél Lokalizált hıhatás UV, látható fény
20
Urticariák osztályozása kiváltó tényezık alapján (II.) Történeti okokból idesorolt kórképek
Speciális urticaria
•Kolinerg urticaria •Adrenerg urticaria •Kontakt urticaria •Aquagén urticaria
•Urticaria pigmentosa •Urticaria vasculitis •Familiáris hideg urticaria
Zuberbier és mtsai. J Invest Dermatol Symp Proc 2001; 6:123-127
Urticariák osztályozása patomechanizmus szerint (III.) Patomechanizmus
•
Kiváltó faktorok
Immunológiai
antigén indukált-IgE mediált
gyógyszer-, étel-, rovarméreg
Immunglobulin-közvetített (ismeretlen antigén)
néhány fizikai urticaria
Autoimmun
IgE, IgE receptor vagy pajzsmirigy ellenes autoantitestek
B) Infekcióhoz kapcsolt Vírus Baktérium Gomba Parazita fertızés
Hepatitis A, B, C, CMV, EBV,Coxsackie ... H. pylori, streptococcus, Trichophyton, candida, Giardia lamblia, entamoeba, trichinella
21
Patomechanizmus C) Pszeudoallergiás Komplement-közvetített Ismeretlen
Kiváltó faktorok Meleg urticaria, hereditaer angioedema reakciók vér alkotórészek ellen NSAID, ételek
D) Egyéb Hisztamin-felszabadító vegyületek
Polikationok, kodein, polymyxin B, opiátok
Belgyógyászati betegségek:
tumorok, sarcoidosis
Zuberbier és mtsai. J Invest Dermatol Symp Proc 2001; 6:123-127
anti
sP FcεR C5a
anti IgE IgE Ig E LTC4
hisztamin triptáz
Hízósejt-degranuláció
cytokinek TNF-α α
PGD2
22 Anamnézis urticariában • • • • • • • • • • • • •
Mióta? Milyen gyakran? Mennyi ideig áll fenn az egyes csalánkiütés? csalánok alakja, mérete, eloszlása, angioedema társulása, oralis allergia syndroma tünetei Láz, infekció társulása atopiás v. urticariás családi illetve egyéni anamnaesis fizikai faktorok, testmozgás provokáló hatása gyógyszerszedés (NSAID, immunizáció, hormonok, hashajtók, paramedicinális szerek) ételek emésztési panaszok (epigasztrialis fájdalom, reflux, diarrhoea) hobby Veleszületett malformációk mőtétei, implantatum összefüggés menstruációval, stresszel terápiára adott válasz életminıség
Infekció és urticaria • • •
hospitalizált 1 hónap-3 éves gyermek: 81%-ban infekció vagy infekció és gyógyszer együttesen (amoxicillin, cephalosporin) szokványos felsılégúti és gastrointestinalis vírusinfekció Patricia Mortureux: Arch Dermatol. 1998: 134: 319-323 (prospektív vizsgálat)
• • •
1-24 hónap gyermek Infekció és gyógyszer 37% 6 hónapos koron túl 50 % infekció és gyógyszer Legrain V: Pediatr Dermatol 1990: 7: 101-7 (retrospektív vizsgálat)
• • • • • • •
1 - 19 éves gyermek 32% akut urticaria 48%-ban infekció 35% akut intermittáló 31%-ban infekció 31% krónikus 35% -ban infekció szokványos felsılégúti és gastrointestinalis vírusinfekciók tünetmentes húgyúti infekció Chlamydia pneumoniae és Helicobacter pylori szeropozitivitás Cansin Sackesen: Pediatric Dermatology 2004: 21: 102-108 (retrospektív vizsgálat)
23
ételallergia atopiás dermatitis asthma bronchiale conjunctivitis allergica rhinitis allergica
IgE-közvetített urticaria Urticaria acuta Urticaria acuta intermittens
IgE mechanizmus urticariában • • •
40 csecsemı (1-24 hónapos) 25%-ban ételallergia az oki tényezı 6 hónapos kor alatt az akut urticariás csecsemık 75%-ának tehéntej allergiája van (Legrain V: Pediatr Dermatol 1990: 7: 101-7 (retrospektív vizsgálat)
• • • • •
57 kisgyermek (1 hó-36 hó) Urticariások 58%-a atopiás Emelkedett IgE szint nem jelzi az atopiát 11% -ban ételallergia az oki tényezı Étel provokált akut urticaria-atopiás dermatitises gyermekekre jellemzı tejtojás!!!!! (Patricia Mortureux: Arch Dermatol. 1998: 134: 319-323 (prospektív vizsgálat)
• •
54 gyerek (1-19 év) Ételallergia 2.7% (Cansin Sackesen: Pediatric Dermatology 2004: 21: 102-108 (retrospektív vizsgálat)
24
Atopiás menet tünetek prevalenciája ételallergia rhinitis ekzema asthma
1/2
1
3
7
Oralis allergia szindróma (OAS) • • • • •
Pollenallergiások 40%-ában (nyír, parlagfő, feketeüröm) Nyers zöldség-gyümölcs fogyasztásakor: ajak- nyelvviszketés zsibbadás ajak- nyelv oedema arcoedema urticaria, gasztrointesztinalis tünetek, anaphylaxia kísérheti
Pollen-élelmiszer, latex-gyümölcs allergia keresztreakciói • • • • • •
Nyír-alma-zeller-répa-burgonya-mogyoró Feketeüröm-zeller-sárgarépa-főszer Parlagfő-görögdinnye-sárgadinnye-banán Füvek-paradicsom Latex-banán-gesztenye-kivi-burgonya- avocado Poratka-garnélarák-csiga
Ételintolerancia és urticaria • •
Nem-immunológiai mechanizmus Élelmiszer allergia irányában a tesztek negatívak
15
évek
25
biogén aminok:
hisztamin liberátorok:
málna, kakaó, paradicsom, banán, narancs, körte, hüvelyesek, ananász, papaya, dió, halak, rákok, vörösbor, spenót, káposzta, camembert típusú sajtok
csokoládé, narancs, dió, eper, banán, ananász, papaya, kivi, málna, körte, hüvelyesek, alkohol, tartósítószerek, színezıanyagok
enziminduktorok: koffein, teofillin, teobromin, főszernövények irritáló alkotói, adalékanyagok
diamino-oxidáz gátlók: biogén aminok, Ca-csatorna blokkolók, ACE-inhibitorok, alkohol (acetaldehyd), INH, clavulánsav, chloroquin
proteináz inhibitorok: szójabab, földimogyoró, zab, cékla, kukorica, uborka
Ételintolerancia adalékanyagok: ételfesték, konzerválószer, salicylátok
bélrendszeri fermentáció: bélbaktériumok hisztamin termelése
Mediátormentes diéta esetén fogyasztható élelmiszerek • • • • • • • • •
Tejtermékek Tésztafélék Péksütemény Fızelékek (káposzta, paraj, paradicsom fızve sem) Fıtt és sült húsok Burgonya, rizs Befıtt Párolt zöldség (paradicsom, paraj, paprika nem ) Zöldség, gyümölcs kevés étkezés után
Gyógyszerek provokáló hatása •
Aspirin és NSAID: ciclooxigenáz út (COX-1) gátlása, lipooxigenáz felszaporodása intolarancia dyspepsia és ulcerogén mellékhatások szelekív COX2 gátlók adhatók
26 Autoimmun krónikus urticaria • • •
Felnıtt krónikus urticariás betegek 30%-ában FcεεRI ellenes autoantitestek in vivo és vitro hisztamint szabadít fel autoimmun thyreoiditissel való társulás
•
Gyermekekben kevés adat : néhány esetben IDDM, juvenilis reumatoid arthritis és Hashimoto threoiditis társulását leírják
Fizikai urticaria •
Krónikus urticaria 50 %-a fizikai urticaria gyermekkorban
Szimptomás dermografizmus (urticaria factitia) egyéb urticariát bevezet vagy társul éles tárgy húzása után 5 percen belül urtica, 30 percen túl fennáll objektív provokáció dermographometerrel: 3200-3600 g/cm2 száraz bır, atopiás dermatitis, irritativ dermatitis, seborrhoeás dermatitis, scabies utáni állapot is provokálja bakteriális provokáló faktorok TH: emolliensek, nem szedáló H1 antihisztaminok
27 Hideg urticaria
Provokáció: 0-4 C-os jégkocka 5 perc, majd csökkenteni, meghatározni a minimális provokációs idıt, ha nincs csalán 10 percig lehet emelni kéz 10 C-os vízbe merítése 5 percig, angioedemát indukálhat!!!! Hideg urticaria Familiáris hideg urticaria Szerzett hideg urticaria Kivizsgálás: vérkép, We, ANA, syphilis serologia, komplement meghatározás, RF, kryoglobulin, kryofibrinogén bakteriális és vírus provokáció vizsgálata: streptococcus, rubeola, mononucleosis infectiosa, varicella, RS vírus tumorok: CLL, lymphosarcoma Primer v. idiopathiás szerzett hideg urticaria: fentiek kizárhatók, gyakran atopiás diathesissel jelentkezik Th: antihisztamin, nagy dózisú penicillin, Doxycyclin, hideg tolerancia indukció, antiIgE (omalizumab) • Küszöbhımérséklet meghatározása, szél szerepe!!! • Anaphylaxia veszélyére figyelmezteni a betegeket • Spontán remisszió lehet!
28 Kolinerg urticaria • • •
maghımérséklet emelése- testmozgás, emotio, meleg vízben fürdés, főszeres forró ételek provokálja fokozott verejtékezés - patogenetikai szerep??? Th: hydroxizine, ketotiphen
Differenciáldiagnózis: • Exercise induced anaphylaxis: • étel és testmozgás kiváltotta urticaria, anaphylaxia nem specifikus IgE-mediált étel allergia • provokáló faktorok kerülése: evés után 4-6 óráig nem szabad sportolni.
29
Kontakt urticaria • Immunológiai • Nem immunológiai Benzoesav, szorbinsav, Állati, növényi proteinek, latex perubalzsam… •Kontakt urticaria syndroma: lokális reakciótól az anaphylaxisig
Korai epicutan próba nyers zöldséggel kontakt urticariás betegben : sárgarépa, petrezselyem, fehérrépa, zellergumó, zellerlevél Prof. Dr. Temesvári Erzsébet anyagából
30
Összefoglalás • • • •
Akut urticaria és urticaria acuta intermittens Infekció vagy infekció és gyógyszer? Infekció gyógyulásával regrediál Ételallergia? 3 év alatti életkor évek óta rhinitises beteg OAS tüneteivel atopiás dermatitis társulása IgE, specifikus IgE/ kizárásos diéta, tünetmentes betegben Prick teszt, étel provokációs próba Krónikus urticaria: Infektív góc? GERD-ételintolerancia? NSAID? pajzsmirigybetegség?
Akut urticaria kezelése • • • • • •
Generalizált tünetek, Quincke oedema hospitalizációt igényel Tonogén Antihisztamin (szedáló és nem szedáló, H1 és H2 kombináció) Kortikoszteroid-rebound hatás !!! Eliminációs és/vagy mediátormentes diéta Bırnyugtatás (nem rázókeverék!!!)
Krónikus urticaria kezelése 1. Felvilágosítás, a beteg megnyugtatása 2. Provokációs faktorok kerülése Nem szedáló antihisztaminok erıs pruritus esetén szedáló antihisztamin kiegészítés gasztroenterális háttérnél H2 antihisztamin kiegészítés • Rövid idejő szisztémás kortikoszteroid • •
Psychés vezetés! A folyamat háttere kb. 40%-ban nem tisztázott, gyermekekre vonatkozó hosszabb követéses vizsgálat a spontán remisszió mértékérıl nincsen.
31
3. Újabb ismeretek az anafilaxia kezelésében, oktatásában Dr. Mezei Györgyi Melyik betegnek van a legnagyobb figyelemre szüksége? Milyen gyógyszerrel lássuk el? a/ 11 éves rhinoconjunctivitis allergicas fiú, akit megcsípett egy rovar és viszketése lett valamint generalizált csalánkiütése. b/ 15 éves stabil asthmás, akinél az elmúlt évben mogyoró okozta allergiás reakció volt (hányinger, tenyérviszketés) dzsemes kenyér evése után. A késsel, amivel megkente a kenyerét elızetesen mogyoróvaj kenésre használták. c/ 7 éves lány, akinek hypotensiója volt miután felsılégúti fertızésére ciprofloxacint kapott
Anaphylaxia meghatározása Súlyos, életveszélyt jelentı generalizálódó vagy szisztémásan fellépı túlérzékenységi reakció. Gyakran allergiás mechanizmus (felnıttnél nem mindig), rendszerint IgE közvetíti. EAACI: az „anafilaktoid” kifejezés kerülése gyermekgyógyászatban
Muraro et al. Management of anaphylaxis in childhood:position paper European Academy of Allergology and ClinicalIimmunology Allergy 2007.62.857-871
32
Diagnosztikai-klinikai kritériumok (percek-órák alatt kialakuló, bármelyik a háromból valószínősíti) 1/ Akut betegség, mely a bırt, nyh.-t vagy mind a kettıt érinti (generalizált csalán, viszketés, kipirulás, duzzadt ajak-uvula-nyelv) és legalább egy az alábbiakból a/ légzészavar (nehézlégzés, hörgıgörcs, stridor, hypoxia) b/ keringési zavar (hypotensio, collapsus) 2/ Kettı vagy több a következıkbıl, melyek a valószínő allergénnel való expozició után gyorsan megjelennek. a/ bır v. nyh. (generalizált csalán, viszketés, kipirulás, duzzanat) b/ légzészavar (nehézlégzés, hörgıgörcs, stridor, hypoxia) c/ keringési zavar (hypotensio, collapsus) d/ állandósult gastrointestinális tünetek (görcsös hasi fájdalom, hányás) 3/ Hypotensio az ismert allergén expozició után
gyermeknél a szisztolés vny: 1-12 hó: <70Hgmm, 1-10 év: <70Hgmm +(2xkor) , 11-17 év: <90Hgmm
Muraro et al.Allergy 2007.62.857-871
Epidemiológia • •
•
5-15-30 / 100000 lakos /év Gyermek adat nincs – Anafilaxia elleni szer felírásából következıen: 1% lehet – 12-17 hó között fiúk: 5%-a (Kanada) – Anafilaxia miatt kórházba felvettek: • Étel okozza: 56% • Gyógyszer: 5% • Rovarméreg: 5% (többi ismeretlen) Fatális: 0.65-2% (1-3 halál/ 1 milliólakos/év Braganza Ped emergency dept. anaphylaxis Arch Dis Child 2006. 91. 159-163.
33 Fatális étel indukálta anafilaxia
•
Retrospective analysis szerint 32 halálos anafilaxiában ( 2-33 éveseknél) - Mogyoró és olajos mag okozta >90%-ban a reakciót - Legtöbbnek volt asthma az anamnézisban - Legtöbbnél nem volt epinephrin a reakció ill halál idején Bock SA et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:191-3.
Klinikai kép: korai, gyors reakciók • • • • • • • •
Két órán belül Étel allergén: gyakran 30 percen belül Bırtünet gyermeknél szinte mindig Korai jel: viszketés fıleg tenyéren, talpon, fejen Hörgıgörcs Laryngealis oedema: stridor, dysphonia, aphonia, vagy légzési dystress Ritkán, korán: hypotensio és shock 6 %-ban rekurráló vagy bifázisos (3% súlyos) reakció
Exercise induced anaphylaxis terhelés után • • •
Csalán Felsılégúti obstrukció Keringés összeomlás – –
Fıleg tinédzserek Gyakran: bizonyos étel után
Rizikó tényezık • • • • • •
Megelızı anaphylaxia Asthma az étel (pl. mogyoró) allergiásoknál atópiás, spina bifida, többszörös operáció, mogyoró allergia
34
Az anaphylaxia kezelése Akut epizódok (sürgısségi)
Hosszútávú, személyre szabott
Felismerés
Rizikó felmérés
Kezelés Prevenció
Rizikó csökkentés Képzés, közösségi stratégia
Anaphylaxia akut kezelése •
A három legfontosabb feladat
•
adrenalin
Anaphylaxia akut kezelése •
A három legfontosabb feladat
• •
Adrenalin Adrenalin
35 Anaphylaxia akut kezelése •
A három legfontosabb feladat
• • •
Adrenalin Adrenalin Adrenalin
Akut epizód kezelése • • • •
Kulcsfontos: a gyors kezelés Adrenalin adás ( A evidencia), a többi csak adjuváns Adrenalin: szők a terápiás ablaka ( elıny/ rizikó arány kicsi) Korai használata jobb kimenetelt eredményez
Adrenalin • • • • •
Orvosi indikáció: Bármilyen légzési és/vagy kardiovascularis tünet vagy jel. Indikáció szülınek és betegnek: u.a. de: kétely esetén is inkább beadni- ne várjon súlyosbodásig Ellenjavallat: gyermekkorban nincs abszolút kontraind. (nincs koronária betegség, aritmia) Alkalmazás módja: im. preferált (orvosnak is) (gyorsabb, hosszabb ideig tart mint iv.) m. vastus lat. Dózis: im: 1mg/ml-esbıl 0.01ml/kg, max: 0.5ml (10 µg /kg), 5-10 percenként ismételhetı stabilizációig. Iv:0.1µg/kg/min (nagy dózis kevésbé hatásos, mint kisebb)
Anapen (vagy Tonogén) csak.. • • • • •
Széleskörő kiképzéssel együtt írható fel Írásos, személyre szabott, állandóan frissített információk Anapen után kórházba kell vinni (bifázisos reakció, elnyújtott anafilaxia) Nem elég csak antihisztamin (lassú hatás, csak bizonyos tünetre) Orvosi információt tartalmazó kártya
Folyadék • • • •
Krisztalloid vagy colloid expander 20ml/kg/ 10-20 perc alatt, ismételhetı is Ha 40ml/kg-ra van szükség, dopamin vagy adrenalin infusiót kell adni (invaziv vérnyomás ellenırzéssel) Lélegeztetés- ha kell
36 Egyéb.. • • •
•
Inhalált béta-2-agonista spacerrel vagy porlasztóval bronchospasmusban Oxigén: nagy flow-ban nem visszalélegzı maszkkal (bármilyen légúti tünetnél vagy hypotensiónál) H1 antihisztamin azonnal ha az ismert allergénnel találkozik a gyermek vagy allergiás tünetek ill. jelek mutatkoznak (anafilaxiában nincs evidencia hasznosságukról) Kortikoszteroid: nem elsı vonalban, mert nem elég gyorsak (Hydrocortison v. metilprednisolon iv)
Sürgısségi osztályon • • • • •
Légutak, légzés, keringés megítélése Szívmegállás-protokoll szerint kezelni Légzési dystress: adrenalin im+oxigén,+hörgtágító – 6-8 órás megfigyelés Hypotensio, collapsus: im. Adrenalin iv folyadék – 24 órás megfigyelés Ha csak angiooedema vagy csalán: po antihistamin (ha asthmás Ventolin+po. Prednisolon - 4 órán át megfigyelni (+ hányás/hasfájás: adrenalint megfontolni)
37 Anaphylaxia a közösségben • •
• • •
Adrenalin felírás Család és gondozó oktatás – Allergén kerülés oktatása – Ismeretnyújtás a tünetek azonnali felismeréséhez – Az önbelövıs adrenalin inj. használatának gyakorlása – Évente újra ellenırzés Sürgısségi készlet megszabott kezeléssel az önkezeléshez Individualizált kezelési terv A kezelési tervet közösség is ismerje
Önbelövıs injectió használata
Önbelövıs adrenalin készülék Anapen 0.3mg: >30kg Anapen junior 0.15mg: 15-30kg
38
Önbelövıs injectió beadása
• • •
Szők terápiás index Mellékhatás: sápadás, tremor, félelem, palpitáció Súlyosabb mh. Túladagolásból ered: myocardiális ischamia, dysritmia, tüdıoedema
Az anafilaxia „Gyilkos allergia” lehet
•
• Tő hossza (im adáshoz) Új sublingualis formán dolgoznak
39 Önbelövıs adrenalin injekció indikációja •
•
Abszolút indikáció – Elızményban cardiovascularis vagy légzési reakció ételre, insektre, latexre – Terhelés kiváltotta anaphylaxis – Idiopathiás – Ételallergiás gyermek, akinek egyidejőleg asthmája is van* Relatív indikáció – Bármilyen reakció kis mennyiségő ételre (pl. légúti ételallergén, bırön áti kontakt) – Elızményben mogyoró, dió más olajosmag: már enyhe reakció is – Orvosi ellátástól távolesı lakóhely – Tinédzserek étel allergiás reakciója
Egyéni anaphylaxia kezelési terv speciális szempontok • • • • •
Egyéni azonosító adatok (név cím, szülık, allergológus, családi orvos, szakrendelı elérhetısége, fénykép A kerülendı allergén világos azonosítása (pl. szójalecitin) A terv másolata a gyermeknél, rokonoknál, gondozóknál, iskolai nıvérnél, iskola stábjánál, családorvosnál és együtt ırizve a sürgısségi készletben is. Egyéni utasítások írásban, egyszerően, nem orvosi nyelven (pl. az injekció beadásról) Biztosítani azt, hogy minden gondozó számára elérhetı legyen az önbelövıs adrenalin
Insekt immunotherápia indikációja •
Gyermek: szisztémás csípés okozta reakció – Urticaria kizárva
•
Felnıtt: szisztémás csípés okozta reakció – Urticaria is, ha addicionális rizikó tényezı van
Allergén kerülés • • •
Könnyebb elmondani, mint csinálni Gyári ételek-kemikália tartalma Hivatásos dietetikus szerepe
40 Érthetı írásos utasítások 1. Az allergiás reakció kezdetén (arcduzzanat, arcpír, szájviszketés vagy hányinger) azonnal antihisztamin oldatot vagy cseppet kell adni 2. Figyeljük a gyermek légzését és azt, hogy nem fenyeget-e ájulás. 3. Hívjuk a mentıket! Tel: 104 4. Fektessük oldalára a gyermeket, hacsak nincs súlyos légzési zavara. 5. Mellkasi sípolás, zihálás, torokszorítás, nehézlégzés esetén azonnal im. adrenalin beadás, sürgısségi orvosi ellátás 6. Második adag adrenalin: ha 5-10 perc alatt nem javul. Iskolai, közösségi egészségügyieknek • • • •
Írásos információs kommunikáció az allergia specialista, sürgısségi osztály vagy kórház, családi orvos között A családorvosnak azonnal fel kell ismerni az étel allergiát gyermekekben Az orvosoknak aktívan részt kell venniök az anaphylaxia képzési programokban. A hálózatban a nıvéreknek, gyógyszerészeknek is része van
Iskolákban • • • • •
Partneri viszony az iskola stábja orvosok, közösségi egészségügyi szervezetek között Az iskola stábjának tudnia kell arról, hogy ha egy gyermeknél anaphylaxia veszélye áll fenn. Az iskolák stábját képezni kell, felfrisstítı tanfolyamokkal az anaphylaxiáról A sürgısségi készlet és kezelési terv helyérıl tudnia kell a stáb minden tagjának. Az adrenalin elérhetıségét, lejáratát idıszakosan ellenırizni kell
A jövı • • • • • • • •
Definició pontosítás Lépcsızetes kezelési tervek Jóminıségő adatátvitel a kórház, ITO, allergológus, családorvos között Adatbázisok (nemzeti és EU) Képzési programok, gyakorlások specifikus csoportoknak Az iskolák gyógyszer adási felelıssége kérdéses Csecsemık és kisgyermekek adrenalin ellátása, dózisa? Steroid szerepe az anaphylaxiában
Gyermek pulmonológiai-allergológiai szakrendeléseken • • • • •
Kikérdezés: étel, insekt, latex okozta szisztémás reakcióra Felírják az Anapent ezeknek ( a döntés indoklása) Az asthma nıvérek, asszisztensek kiképzése arra, hogyan képezze ki a betegeket az Anapen használatra. Szükség esetén ételkerülési tanácsokat kapjon a beteg, dietetikus segítségével. Allergológus segítsége, étel provokáció, bırteszt immuntherápia elvégzésére
41 Anafilaxiában •
A prevenció a legfontosabb, ezért a rizikósok kiszőrése, mindenek elıtt.
•
A hatásos prevenció kulcsa - a már kiszőrt betegeknél-,
a képzés. Anaphylaxiás reakció (állatban) Neptunus a kedves kutya
• • •
Charles Richet 1898 prophylaxis (Encyclopaedia Brittanica) Aphylaxis, antiphylaxis
Hasznos címek • • • • • • • • •
www.anaphylaxis.org.uk www.asmanet.com www.prevention-allergies.asso.fr www.allergovigilance.org www.anafylaxis.net/index_uk.htm www.foodallergyitalia.org www.efanet.org www.foodallergyalliance.org www.taplalekallergia.hu
42
4. A gyermekkori asthma: új nemzetközi ajánlások Dr. Cserháti Endre Global Strategy (Initiative) for Asthma
1995 óta adják ki az asthma bronchiale megítélésére és kezelésére szolgáló nemzetközi ajánlásokat. A National Institute of Health (USA) állítja össze a javaslatokat és a végleges szöveget. Kb. 2 évenként kisebb vagy nagyobb mértékő revízióra kerül sor. 2006 novemberében nagyon lényegesen megváltoztatott ajánlásokat közöltek: ennek fı lényege az, hogy az asthma súlyossága helyett az asthma kontrolláltsága a fı szempont. GINA 2006 Global Strategy for Asthma Manangement and Prevention Revised 2006
4. táblázat
Az asthma súlyossági beosztása a tünetek alapján Súlyossági lépcsı
Tünetek
Éjszakai tünetek
Kilégzési csúcsáramlás (PEF)
1. Intermittáló
< 1-szer hetente
Legfeljebb havonta kétszer
Eléri vagy meghaladja a normál 80 %-át, variabilitás < 20 %
2. Enyhe perzisztáló
Egyszer hetente vagy annál gyakrabban, de kevesebb mint naponta egyszer
Több mint kétszer havonta
Eléri vagy meghaladja a normál 80 %-át, variabilitás 20-30 % között
3. Mérsékelt perzisztáló
Naponta panaszok, naponta igényel béta mimetikumot, aktivitás beszőkült
Hetente gyakrabban mint egyszer
> 60 %, < 80 % a normálnak, variabilitás > 30 %
4. Súlyos perzisztáló
Folyamatosak, fizikai aktivitás beszőkült
Gyakoriak
< 60 %-a a normálnak, variabilitás > 30 %
43
44
45
A nagyszerő kezelési lehetıségek figyelembevételével azt kell gondolnunk, hogy a gyermekkori asthma kezelése igen jól folyik. Ezzel szemben a nemzetközi és hazai adatok egyaránt azt mutatják, hogy a betegeknek • sok panaszuk van, • gyakoriak az éjszakai felébredések, • nem ritkák a sürgısségi orvosi vizitek • aránylag gyakran kórházi ápolásra szorulnak • iskolai hiányzás, a szülık munkahelyi hiányzása nem ritka • nem ritkák az exacerbációk. Mi ennek az oka? Elsısorban az, hogy a terápiás lehetıségek csak részben jutnak el a beteg közvetlen ellátásáig. • •
A szakorvos ismeretei és gyakorlata hiányos A kezelıorvost részben érik el a szükséges információk és javaslatok • A szülıhöz hiányos, nem teljesen korszerő javaslatok és tanácsok érkeznek • A szülı hiányosan hajtja végre a teendıket, a gyermek nem követi a szülıi utasítást ERS 2007 Szeptember, Stockholm
46 Asthmás betegeinket el kell látni: •
panasznaplóval,
•
a szükséges gyógyszerekkel,
•
írásbeli javaslatokkal,
•
a teendık leírásával, állapotuk rosszabbodásának esetére,
•
az orvosi rendelıintézeti, kórházi elérhetıségek adataival. ERS 2007 Szeptember, Stockholm
A gyermekkori asthma kontrolláltságát mai eszközeinkkel és lehetıségeinkkel majdnem mindig elérhetjük
