Recenze_43.qxd
18.5.2009
12:07
Stránka 1
Zhodnocení odborné studie
Účinnost tocilizumabu v léčbě nemocných s revmatoidní artritidou po selhání léčby blokátory TNFα – studie RADIATE MUDr. Heřman Mann Revmatologický ústav Praha
Otázka: Je léčba tocilizumabem (TCZ) účinná u nemocných s revmatoidní artritidou (RA), u nichž není dosaženo dostatečné terapeutické odpovědi na léčbu blokátory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα)? Metody: Do dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované studie III. fáze klinického zkoušení (studie RADIATE - The Research on Actemra Determining efflcacy after Anti-TNF failurEs [1]) bylo zařazeno 499 nemocných se středně a vysoce aktivní RA (≥ 6 oteklých a ≥ 8 citlivých kloubů, CRP ≥ 10 mg/l nebo FW ≥ 28 mm/h), u nichž léčba alespoň jedním blokátorem TNFα byla neúspěšná nebo nebyla snášena. Pacienti byli randomizováni k léčbě tocilizumabem v dávce 4 mg/kg (n = 161) nebo 8 mg/kg (n = 170) i. v. v intervalu 4 týdnů, nemocní v kontrolní skupině dostávali placebo (n = 158). Všichni nemocní pokračovali v léčbě zavedenou dávkou methotrexátu. Nemocní, u nichž v 16. týdnu nedošlo ke snížení počtu oteklých a citlivých kloubů alespoň o 20 %, mohli být léčeni účinnou látkou v dávce 8 mg/kg (záchranná léčba, tzv. rescue therapy). Základním hodnoceným parametrem byla odpověď ACR20 ve 24. týdnu léčby. Mezi vedlejší hodnocené parametry patřilo dosažení odpovědi ACR50, ACR70 a remise podle DAS28 (skóre < 2,6). Výsledky: Celkem bylo sledováno 499 nemocných. Průměrná doba trvání onemocnění byla přes 11 let, většina nemocných byla před zařazením do klinického sledování léčena alespoň dvěma různými blokátory TNFα. Sledování nedokončilo 33 nemocných ze skupiny léčené placebem, 25 nemocných ze skupiny léčené dávkou 4 mg/kg a 23 nemocných ze skupiny léčené tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Nejčastějšími
příčinami předčasného ukončení léčby byly nežádoucí účinky (placebo: n = 10, TCZ 4 mg/kg: n = 10, TCZ 8 mg/kg: n = 11), nedostatečná účinnost (placebo: n = 19, TCZ 4 mg/kg: n = 6, TCZ 8 mg/kg: n = 4). Záchranná léčba byla zahájena častěji u nemocných léčených placebem (n = 66) a tocilizumabem v dávce 4 mg/kg (n = 31) v porovnání se skupinou léčenou tocilizumabem v dávce 8 mg/kg (n = 20). Účinnost: Odpovědi ACR20 ve 24. týdnu léčby bylo dosaženo u 50 % nemocných léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg, u 30,4 % nemocných léčených tocilizumabem v dávce 4 mg/kg a u 10,1 % nemocných z kontrolní skupiny (P < 0,001). Odpovědi ACR70 a remise podle kritérií DAS28 bylo dosaženo ve skupině léčené tocilizumabem 8 mg/kg u 12,4 % a 30,1 % nemocných, ve skupině léčené tocilizumabem 4 mg/kg u 5 % a 7,6 % nemocných a ve skupině kontrolní u 1,3 % a 1,6 % nemocných (P < 0,001 pro TCZ 8 mg/kg proti kontrolní skupině) (obrázek). Nebyl zjištěn vztah mezi účinností a počtem blokátorů TNFα podávaných v minulosti nebo posledním neúspěšným blokátorem TNFα. Nežádoucí účinky: Celková incidence nežádoucích účinků byla ve všech třech skupinách srovnatelná. Závažné nežádoucí účinky byly častější v kontrolní skupině, a většinou se jednalo o komplikace revmatoidní artritidy. V průběhu studie nedošlo k žádnému úmrtí. Závažné infekce se vyskytly u 8 nemocných léčených tocilizumabem 8 mg/kg (4,6 %), u 3 léčených dávkou 4 mg/kg (1,8 %) a u 5 nemocných v kontrolní skupině (3,1 %). Nebyly zaznamenány žádné případy TBC nebo oportunních infekcí. Mezi nežádoucí účinky, které byly častější u nemocných 1
Recenze_43.qxd
18.5.2009
12:07
Stránka 2
Zhodnocení odborné studie
Placebo + MTX 4 mg/kg TCZ + MTX 8 mg/kg TCZ + MTX
A 60
***
40 ***
30 20
***
30 % nemocných
50 % nemocných
Placebo + MTX 4 mg/kg TCZ + MTX 8 mg/kg TCZ + MTX
B 35
10
25 20
***
15 10 5
0
0 0
4
8
12
16
20
24
0
4
8
Placebo + MTX 4 mg/kg TCZ + MTX 8 mg/kg TCZ + MTX
D % nemocných
% nemocných
10 8 6 4 2 0 4
8
12
20
24
Placebo + MTX 4 mg/kg TCZ + MTX 8 mg/kg TCZ + MTX
**
12
0
16
Dosažení odpovědi ACR50
Dosažení odpovědi ACR20
C 14
12
Čas (týdny)
Čas (týdny)
16
20
24
Čas (týdny) Dosažení odpovědi ACR70
35 30 25 20 15 10 5 0
***
0
4
8
12
16
20
24
Čas (týdny) Dosažení remise podle DAS28 (hodnota DAS28 < 2,6)
Obrázek Studie RADIATE – účinnost tocilizumabu (TCZ) v průběhu 24 týdnů sledování. MTX = methotrexát. ** P < 0,01 proti placebu. *** Méně než P < 0,01 proti placebu.
léčených tocilizumabem, patřily obtíže gastrointestinální a oční. U jednoho nemocného s divertikulózou došlo po druhé infuzi tocilizumabu 8 mg/kg k akutní perforaci střeva. Autoři podotýkají, že tocilizumab může tlumit příznaky divertikulitidy a tím znesnadňovat diagnózu této komplikace. Léčba tocilizumabem byla také, v souladu s výsledky předchozích studií, spojena s rizikem přechodné neutropenie, elevace transamináz a zvýšení celkového a LDL-cholesterolu. V průběhu studie RADIATE došlo k jednomu případu akutního infarktu myokardu u pacienta v kontrolní skupině. 2
Diskuse: Blokátory TNFα jsou v současnosti léky volby u nemocných s RA po selhání léčby methotrexátem [2]. Ovšem ani tyto účinné přípravky nevedou k dostatečné klinické odpovědi u všech nemocných, navíc u některých nemocných jejich účinnost s časem klesá (tzv. sekundární selhání léčby). Po neúspěšnosti léčby blokátorem TNFα je možno pacienta převést na jiný přípravek anti-TNFα, případně nasadit biologické léčivo s odlišným mechanismem účinku. V současné době jsou k dispozici blokátor kostimulačních receptorů T-lymfocytů abatacept a chimerická anti-CD-20 monoklonální protilátka rituximab.
Recenze_43.qxd
18.5.2009
12:07
Stránka 3
Zhodnocení odborné studie
Inhibitor IL-1 anakinra se v léčbě revmatoidní artritidy příliš neosvědčil a není v ČR běžně dostupný. Zatím není jasné, jaká strategie volby biologického přípravku po neúspěchu léčby blokátorem TNFα je optimální. Bylo ovšem opakovaně prokázáno, že podíl nemocných s dobrou klinickou odpovědí je po nasazení druhého biologického léčiva nižší než při léčbě prvním preparátem. Ve studii ATTAIN bylo dosaženo odpovědi ACR20 u 50,4 % nemocných léčených abataceptem po selhání anti-TNFα [3], ve studii REFLEX bylo dosaženo odpovědi ACR20 u 51 % nemocných léčených rituximabem v dávce 1 gram [4]. Výsledky studie RADIATE rozšiřují možnosti léčby pacientů s RA po selhání léčby inhibitory TNFα o další možnost – blokátor receptorů IL-6 tocilizumab [5]. Při léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg byla účinnost srovnatelná s jinými biologickými přípravky v této cílové skupině (u 50 % nemocných bylo dosaženo odpovědi ACR20; u 30,1 % nemocných bylo dosaženo remise podle kritérií DAS28). Klinický účinek byl, stejně jako v předchozích studiích s tímto přípravkem, patrný již po první infuzi a přetrvával po celou dobu léčby. Rentgenová progrese nebyla ve studii RADIATE hodnocena, otázce vlivu léčby tocilizumabem na rentgenovou progresi byla věnována studie LITHE [6]. V průběhu klinického sledování RADIATE nebylo podávání tocilizumabu spojené s významně zvýšeným výskytem závažných nežádoucích účinků nebo závažných infekcí. Popsaný případ perforace tlustého střeva poukazuje na nutnost zvýšené opatrnosti při
léčbě nemocných s divertikulózou. Stejně jako u ostatních studií s tocilizumabem je třeba zdůraznit, že trvání sledování bylo příliš krátké k tomu, aby odhalilo případný trend zvýšeného ohrožení kardiovaskulárními příhodami v důsledku ovlivnění lipidového spektra. Závěr: Výsledky studie RADIATE prokázaly, že kombinace methotrexátu s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg je účinná při léčbě nemocných s nedostatečnou odpovědí na léčbu blokátory TNFα. Tocilizumab má rychlý nástup účinku a profil bezpečnosti je příznivý. Rentgenová progrese nebyla ve studii RADIATE hodnocena. Literatura: [1] Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67:1516–23. [2] Bečvář R, Vencovský J, Němec P, et al. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes Revmatol. 2007;15:73–90. [3] Genovese MC, Becker JC, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005;353:1114–23. [4] Cohen SB, Emery P, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2006;54:2793–806. [5] Keystone E, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals. Ann Rheum Dis. 2008;67:1516–23. [6] Kremer JM, Fleischmann RM, Halland AM. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate. Abstract LB14 ACR 2008.
3
Recenze_43.qxd
18.5.2009
12:07
Stránka 4
Zhodnocení odborné studie
Komentář: Zkušenosti s přípravkem tocilizumab MUDr. Heřman Mann Revmatologický ústav Praha
Blokáda prozánětlivých účinků interleukinu 6 (IL-6) prostřednictvím tocilizumabu, humanizované monoklonální protilátky proti receptoru IL-6 (IL-6R), přináší nové možnosti v léčbě revmatoidní artritidy. III. fáze klinického hodnocení přípravku tocilizumab zahrnovala pět velkých multicentrických randomizovaných, placebem kontrolovaných studií zaměřených na různé skupiny nemocných s revmatoidní artritidou. Ve studiích OPTION a TOWARD byla prokázána účinnost léčby tocilizumabem u nemocných po selhání léčby methotrexátem a jinými tradičními chorobu modifikujícími léky [1, 2]. Díky studii AMBITION se stal tocilizumab prvním biologickým přípravkem, který je v monoterapii prokazatelně klinicky účinnější než methotrexát [3]. Ve studii RADIATE byla ověřena účinnost blokády IL-6R u nemocných po selhání léčby blokátory TNFα [4]. Na základě výsledků studie LITHE víme, že léčba kombinací tocilizumabu s methotrexátem vede ke zpomalení rentgenové progrese revmatoidní artritidy [5]. V Revmatologickém ústavu bylo v předregistrační fázi v rámci různých klinických hodnocení léčeno tocilizumabem přes padesát nemocných po dobu až tří let a je možno říci, že naše zkušenosti potvrzují publikované údaje o dobrém profilu účinnosti a bezpečnosti tocilizumabu. Tocilizumab je podáván ve formě intravenózních infuzí ve čtyřtýdenních intervalech. Frekvence závažných infuzních reakcí byla v publikované literatuře poměrně nízká [6], my jsme se zatím se žádným případem nesetkali. Nástup účinku tocilizumabu je rychlý a pokles reaktantů akutní fáze bývá patrný již po první infuzi. U nemocných s vysokou aktivitou onemocnění se maximální klinický účinek může projevit s určitou latencí, někdy až po 3 nebo 4 měsících léčby. Díky svému mechanismu účinku tocilizumab příznivě ovlivňuje také anemii chronických chorob, která je u nemocných s revmatoidní artritidou poměrně častá. Tocilizumab, stejně jako ostatní biolo4
gické přípravky, zvyšuje riziko závažných infekcí. Léčba ale není spojená s vyšším rizikem tuberkulózy. Ve všech klinických hodnoceních byl proveden screening nemocných na latentní TBC. Na našem pracovišti jsme se nesetkali s žádným případem závažné nebo oportunní infekce v průběhu podávání tocilizumabu. Někteří naši nemocní v průběhu léčby podstoupili operační zákrok a u žádného z nich nebyly zaznamenány nežádoucí účinky spojené s léčbou, i tato naše zkušenost je v souladu s publikovanými údaji japonských autorů [7]. Tocilizumab ovlivňuje spektrum lipidů a u menší části nemocných může léčba vést ke zhoršení aterogenního indexu. Dopad těchto změn není zatím jasný [8]. V průběhu klinických hodnocení jsou tyto parametry samozřejmě pečlivě sledovány, u několika našich nemocných jsme, v souladu s platnými doporučeními, v průběhu léčby tocilizumabem nově nasazovali hypolipidemika. Mezi další laboratorní nežádoucí účinky spojené s léčbou tocilizumabem patří zvýšení hodnot transamináz a neutropenie. I v tomto ohledu naše zkušenosti potvrzují, že tyto nežádoucí účinky bývají přechodné a obvykle nevedou k ukončení léčby. U jedné naší nemocné jsme pro přetrvávající neutropenii snížili dávku tocilizumabu, nyní při dlouhodobé léčbě dávkou 4 mg/kg je onemocnění klinicky v remisi a neutropenie odezněla. Pro dobrý profil bezpečnosti a účinnosti svědčí i skutečnost, že prakticky všichni nemocní pokračují, po ukončení zaslepených fází klinických hodnocení, v léčbě tocilizumabem v rámci odslepených extenzí původních studií. Tocilizumab je prokazatelně účinný u nemocných s revmatoidní artritidou jako biologický preparát první volby i po selhání léčby blokátory TNFα. V krátkodobém a střednědobém hodnocení se jedná o bezpečný lék, ke zhodnocení dlouhodobé účinnosti bude třeba shromáždit údaje z velkých skupin pacientů léčených delší dobu.
Recenze_43.qxd
18.5.2009
12:07
Stránka 5
Zhodnocení odborné studie
Literatura [1] Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind, placebocontrolled, randomised trial. Lancet. 2008;371:987–97. [2] Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008;58:2968–80. [3] Jones G, Sebba A, Gu J et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2009 Mar 17. [Epub ahead of print] [4] Emery P, Keystone E, Tony HP et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with
rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67:1516–23. [5] Kremer JM, Fleischmann RM, Halland AM. Tocilizumab Inhibits Structural Joint Damage in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to Methotrexate. Abstract L14 ACR 2008. [6] Mima T, Nishimoto N. Clinical value of blocking IL-6 receptor. Curr Opinion Rheum. 2009;21:224–230. [7] M Hirao, J Hashimoto, H Tsuboi et al. Laboratory and febrile features after joint surgery in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 654–657. [8] Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of highgrade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis. 2009;68(4):460–469.
5
