Účinky látek Toxikologie
Ing. Lucie Kochánková, Ph.D.
Toxikodynamika • zkoumá účinek látky na organismus účinek = biologická změna, která je projevem interakce látky s organismem účinek podle místa působení • orgánová toxicita – hepatotoxický (játra), nefrotoxický (ledviny), atp. • funkční toxicita – imunotoxický, alergizující, karcinogenní, mutagenní, reprodukční toxicita • nespecifický (celkový) – narkotický, poškození membrán účinek podle času • akutní – po jednorázovém podání, v krátké době • chronický – po dlouhé době po dlouhé expozici v malých dávkách • pozdní (vzdálený) – projev po dlouhé době latence 2
Účinek toxická látka vyvolá přímo nebo po přeměně účinek dosažením cílové molekuly 1. váže se na receptor – vazba nekovalentní – specifická 2. váže se jako reaktivní částice (elektrofily nebo volné radikály) • př. elektrofily reagují s thiolovými skupinami enzymů –SH, s aminoskupinami aminokyselin –NH2, nukleofilními centry DNA, RNA, volné radikály – nespárovaný elektron
http://vydavatelstvi.vscht.cz
3
receptor receptor = část biomakromolekuly, která váže specifické molekuly (ligandy) (př. neurotransmitery, hormony) nebo ostatní látky a spouští buněčnou odezvu na tyto ligandy
4
Účinek • vratný (reverzibilní) - překrvení, otok, zánět • nevratný (irreverzibilní) - odumření buněk, nekróza stupeň poškození buňky může být rozdílný: cytopatický efekt – interakcí buňky s toxickou látkou dochází k narušení některých buněčných procesů, životaschopnost buňky zůstává zachována cytostatický efekt – základní funkce zachovány, ale buňka se dále nedělí cytotoxický efekt – usmrcení buňky
nekróza × apoptóza
5
Účinek • nespecifický – vliv obecných fyzikálně-chemických reakcí • specifický – vázán na konfiguraci molekuly Podle mechanismu působení: 1. přímý toxický – fyzikálně-chemicky svou přítomností 2. biochemický – reakce s receptorem ovlivní biochemický děj 3. imunotoxický – snížení imunity nebo alergie 4. mutagenní – změna genetické informace 5. karcinogenní – vede ke zhoubnému bujení buněk 6. teratogenní – poškození rozmnožování organismů
6
1. přímý toxický účinek v praxi nejčastěji působí na cesty vstupu - kůži, dýchací ústrojí, oči
a) poleptání – žíraviny, kyseliny, dráždivé plyny (chlor, fluor, chlorovodík) kyselina bílkovinu srazí (koaguluje) - postaví si tak do cesty překážku (př. HCl, H2SO4, HNO3 ) hydroxid projde bílkovinou bez zábran, fosfolipid zmýdelňuje a projde až do protoplazmy uvnitř buňky (př. hydroxidy Na, K, Ca, Mg)
7
1. přímý toxický účinek př. oko - hašení vápna CaO + H2O -> Ca(OH)2, mechanicky, odvodnění, teplo př. podráždění sliznic dýchacího ústrojí - př. dobře rozpustné SO2, NH3, hůře rozpustné Cl2, NOx, COCl2 př. organická rozpouštědla - rozpouští tuky na kůži - dermatitidy, vředy, záněty - druhotná infekce př. narkotický účinek - těkavé lipofilní látky se rozpouští v tukové vrstvě buněk (myelin nervových buněk) - brzdí tak přenos nervového signálu (př. diethylether, chloroform, toluen)
8
1. přímý toxický účinek b) inhalace neutrálního prachu - závisí na velikosti částic - větší než 10 mm se zachytí již v horních cestách dýchacích, menší než 1 mm se dostanou až do plicních sklípků (alveol) zjizvení tkáně = fibróza - neutrální prach mění strukturu plic, vazivová tkáň místo původních aktivních buněk pneumokonióza (zaprášení plic) silikóza - skláři při broušení SiO2, azbestóza - vlákna azbestu - hlinitokřemičitany, krystalická forma křemičitanu hořečnatého (MgSiO3),
9
2. biochemický účinek - ovlivnění biochemických reakcí v těle a následně důležitých funkcí metabolismus - sled biochemických reakcí tvoří metabolické dráhy, které celkově vytváří metabolismus těla (pro růst, vývoj a rozmnožování) • katabolismus - z přijatých složitých živin se vytvářejí jednodušší stavební látky a energie, • anabolismus - z jednoduchých látek si tělo vytváří složitější a spotřebovává energii enzymy = biokatalyzátory, umožňují průběh reakcí v těle, mění rychlost ne rovnováhu
S + E ---> (S - E) ---> P + E oxidoreduktázy, transferázy, hydrolázy, lyázy, izomerázy, ligázy 10
2. biochemický účinek Neurotransmise – přenos nervového vzruchu synapse - komunikace mezi nervovými buňkami (neurony), přenášení informací mezi nervy, - přeměna elektrického signálu na signál chemický
11
2. biochemický účinek - příklady př. analogy substrátů - v citrátovém (Krebsově) cyklu kyselina octová -> acetát -> citrát + enzym akonitáza ---> izocitrát
kyselina fluoroctová -> fluoracetát -> fluorcitrát + enzym akonitáza --x->
př. těžké kovy - dvojmocné formy kovů s velkou afinitou k síře blokují v těle thiolové skupiny (-SH) v enzymech př. organofosfáty - účinné herbicidy, bojové látky (př. sarin) váží se na acetylcholinesterázu, která rozkládá neurotransmiter acetylcholin 12
2. biochemický účinek - příklady př. otrava kyanidem - enzym cytochromoxidáza v buňkách umožňuje využití kyslíku, obsahuje železo -Fe3+ + NC H př. blokace přenosu kyslíku v krvi - krev složená z plazmy (elektrolyt, bílkoviny, žlučová barviva) a krevních tělísek (leukocyty - bílé krvinky, erytrocyty - červené krvinky, trombocyty - destičky)
1. krev přenáší živiny, kyslík, odpadní látky - transportní funkce 2. udržuje homeostázu - stálost vnitřního prostředí bez ohledu na okolní podmínky 13
2. biochemický účinek - příklady v červených krvinkách hemoglobin s železem Fe2+: × přenos kyslíku se blokuje oxidem uhelnatým, který má asi 200× větší afinitu k hemoglobinu než kyslík a vzniká karbonyl (karboxy) hemoglobin – kompetitivní inhibice – vratný děj × oxidací dvojmocného železa na neaktivní trojmocné a vzniká methemoglobin (způsobují dusitany, aminy) – nevratný děj
14
3. imunotoxický účinek - základní funkcí imunitního systému je rozlišovat mezi cizími a vlastními biomakromolekulami a cizí neutralizovat • reakci mohou vyvolat i původně malé molekuly, které se naváží na biomakromolekuly tělu vlastní, pozmění jejich tvar a tak se stanou tělu cizí a systém je opět rozpozná (př. Be, Cr, Ni, formaldehyd) • imunitní reakci vyvolávají antigeny (patogeny, viry, nádorové buňky), toxické látky, které mohou imunitní reakci:
1. potlačit (imunosupresanty) - př. cytostatika, kortikoidy 2. vybudit nepřiměřeně (alergeny) 18
3. imunotoxický účinek
histamin
Alergie - silná nebo nepřiměřená odpověď na antigen, která vede až k poškození organismu
první kontakt bez odezvy, organismus si vytvoří protilátky, v dalších případech už reaguje nepřiměřeně, projevy alergií: záněty kůže, stahy dýchacích cest jako astma, nejhorší projev je anafylaktický šok, při kterém je ohrožen život (pokles krevního tlaku, křeč průdušek) první pomoc: antihistaminika, Dithiaden, Prednison…
4. mutagenní účinek • změny genetické informace vznikají spontánně nebo působením vnějších faktorů (indukované) mutageny se rozeznávají: chemické, fyzikální a biologické • schopné vyvolat změnu dědičných vlastností, změnu v genetickém materiálu buňky (DNA) genotyp - soubor všech genetických informací v oplodněném vajíčku fenotyp - vnější projev části genotypu 1. gametické mutace – dědičné 2. somatické mutace – význam pro jedince, nepřenášejí se na další generaci
5. karcinogenní účinek karcinogeneze = zhoubné bujení buněk, za normálních podmínek rovnováha mezi odumíráním (apoptózou) a obnovou buněk,
pro nádorové buňky ztráta kontroly dělení, potom tyto schopny nekonečné novotvorby buněk a vzniká pak nádor = tumor pravé nádory: benigní - nezhoubný, nevrůstá do okolní tkáně, zapouzdřený, lze dobře vyjmout maligní - zhoubný, tvoří metastázy, dceřiné buňky se odlupují a putují krví a mízou po těle do jiných tkání, kde se tvoří nový nádor metastáza příklady maligních nádorů: karcinom (epitelové buňky pokrývající povrch orgánů), sarkom (pojivové tkáně, svaly, kosti), melanom (buňky obsahující barvivo melanin)
5. karcinogenní účinek 2 mechanismy působení karcinogenů: genotoxické - přímo poškodí DNA, působí tak asi 80% karcinogenů epigenetické - jiné příčiny, ovlivní reparační systémy, imunitní, enzymatický, hormonální (př. azbest, estrogen) karcinogeny mohou působit: přímo = primární karcinogeny, po metabolické aktivaci = prokarcinogeny (př. vinylchlorid, benzen,), stimulují vliv jiných látek = kokarcinogeny (př. PCB)
5. karcinogenní účinek Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny IARC (Agency for Research on Cancer) – koordinuje výzkum příčin rakoviny, vydává monografie, vede oficiální databázi karcinogenů karcinogeny dělí do skupin: 1 Prokázaný karcinogen pro člověka 2A Pravděpodobně karcinogenní pro člověka 2B Podezřelý karcinogen pro člověka 3 Neklasifikovaný 4 Pravděpodobně není karcinogenní pro člověka
5. karcinogenní účinek inhibitory karcinogeneze: př. vitamín C - potlačuje tvorbu nitrosoaminů v žaludku (antioxidant reaguje s radikály), vláknina - adsorpcí či absorpcí škodlivin, sirné sloučeniny česneku a cibule - neznámý princip, víno - polyfenolické látky resveratrol přírodní karcinogeny: mykotoxiny (aflatoxiny), safrol - vonná látka vyšších rostlin (mateřídouška, máta peprná, vavřín, skořice, muškátový oříšek), psoralen - přirozený pesticid celeru
6. teratogenní účinek škodliviny, jejichž vliv před početím (u kteréhokoli z rodičů), během prenatálního vývoje nebo po narození může mít za následek prenatální nebo časné úmrtí, výskyt strukturálních odchylek, změny růstu nebo funkční defekty - teratogeny působí zásahem do normálního embryonálního vývoje, nemění se genotyp ale pouze fenotyp (změny nejsou dědičné)
6. teratogenní účinek - příklady př. thalidomid - vyvinut roku 1953 jako anestetikum, 1956 lék proti chřipce, neúspěšné využití, ale objeveny sedativní a hypnotické účinky, mimo jiné pro odstranění psychických potíží v těhotenství, firemní názvy Contergan a Neosedyn, Distaval, Tensival, Kevadon, Talimol, Imidene • původní testy na laboratorních zvířatech vykazovaly prakticky zanedbatelnou toxicitu, byl prodejný volně bez lékařského předpisu • brzy zjištěn jeho teratogenní efekt, přesto byl dále prodáván a stažen z trhu byl až v r. 1961 • mezi 40. a 44. dnem gravidity postižení paží, 43. a 46. dnem postižení nohou, k poruše stačila vývoje plodu pouze jediná sedativní dávka thalidomidu
6. teratogenní účinek - příklady př. vitamín A - Accutane - syntetický analog vitamínu A - v dermatologii k léčení kožních chorob, kumuluje se v těle, největším zdrojem vitamínu A jsou játra, mrkev, vejce - poruchy kardiovaskulárního a nervového systému u plodu další známé faktory farmaka: lithium (pro léčení agresivity, deprese), antibiotika (streptomycin, tetracyklin), cytostatika (= látky tlumící růst a rozmnožování buněk, zejména nádorových tkání) infekce: zarděnky, plané neštovice, HIV, toxoplasmóza, syfilis
