TOXISCHE EFFECTEN GEÏNDUCEERD DOOR 3,4- METHYLENEDIOXYMETHAMFETAMINE (MDMA, ECSTASY ) BIJ DE MENS: AN UPDATE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2009

TOXISCHE EFFECTEN GEÏNDUCEERD DOOR 3,4METHYLENEDIOXYMETHAMFETAMINE (MDMA, “ECSTASY”) BIJ DE MENS: AN UPDATE

Alexander VERHEGGEN

Promotor: Prof. Dr. E. De Letter

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2009

TOXISCHE EFFECTEN GEÏNDUCEERD DOOR 3,4METHYLENEDIOXYMETHAMFETAMINE (MDMA, “ECSTASY”) BIJ DE MENS: AN UPDATE

Alexander VERHEGGEN

Promotor: Prof. Dr. E. De Letter

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum 07/05/2009

(handtekening student)

(handtekening promotor)

VERHEGGEN, Alexander

Prof. Dr. DE LETTER, Els

Voorwoord De keuze voor ‘Toxische effecten geïnduceerd door 3,4-methylenedioxymethamfetamine (MDMA, “ecstasy”) bij de mens: an update’ als onderwerp voor mijn scriptie werd vooreerst bepaald door het gegeven dat dit thema veelomvattend is. Tijdens de literatuurstudie die ik in het kader van deze scriptie verrichtte, werd ik derhalve geconfronteerd met allerhande aspecten die raakvlakken hadden met vele onderdelen die ik in de voorbije opleidingsjaren tot arts heb bestudeerd. Dit liet me toe om de geconsulteerde teksten met kennis van zaken te verwerken. Daarnaast was er ook de maatschappelijke dimensie. Meer bepaald het feit dat er in ons land jaarlijks een aantal jongeren in het ziekenhuis belanden ten gevolge van drugsgebruik, en dit niet altijd met een goede afloop, was er niet vreemd aan dat ik dit thema koos om op die manier op een wetenschappelijke basis meer over de drugsproblematiek te weten te komen. Tenslotte was ook de klinische relevantie van het thema een belangrijke factor die er mij toe heeft aangezet om deze problematiek te onderzoeken en te beschrijven. Het opzet van de scriptie is het geven van een kritisch en analytisch overzicht betreffende de huidige kennis over de toxische effecten van MDMA (ecstasy) bij de mens. Uiteraard was het binnen het beperkte kader van mijn opdracht niet mogelijk om een exhaustieve bespreking te maken van alle wetenschappelijke studies die over dit onderwerp werden gepubliceerd. Ik heb er wel naar gestreefd om, op basis van een zorgvuldige selectie van artikels, een zo volledig mogelijke, geactualiseerde stand van zaken te schetsen en met name aan te geven over welke aspecten van het behandelde onderwerp er enerzijds reeds consensus bestaat en waar anderzijds nog verder onderzoek noodzakelijk blijkt. Ik vind het passend om hier ook een woordje van dank te richten tot mijn promotor, Prof. Dr. Els De Letter. De zeer aangename en vlotte samenwerking die ik van haar mocht ervaren hebben mij het schrijven van deze scriptie in ruime mate vergemakkelijkt. Haar opbouwende kritiek heeft er zeker toe bijgedragen om mijn werkstuk naar een kwalitatief hoger niveau te brengen. Ik ben er haar zeer erkentelijk voor.

Inhoudstafel 1.

Abstract ............................................................................................................................... 1

2.

Inleiding ............................................................................................................................... 3

3.

Methodologie...................................................................................................................... 6

4.

Resultaten ........................................................................................................................... 8 4.1.

Farmacologie ............................................................................................................... 8

4.1.1.

Algemeen.............................................................................................................. 8

4.1.2.

Farmacokinetiek ................................................................................................... 8

4.1.2.1.

Absorptie ....................................................................................................... 9

4.1.2.3.

Metabolisme ............................................................................................... 10

4.1.2.4.

Eliminatie .................................................................................................... 12

4.1.2.5.

Herhaald gebruik ......................................................................................... 13

4.1.3.

Farmacodynamiek .............................................................................................. 14

4.1.4.

Farmacogenetics ................................................................................................ 16

4.2.

Effecten ...................................................................................................................... 18

4.2.1.

Acute fase ........................................................................................................... 18

4.2.1.1.

Gewenste effecten ...................................................................................... 18

4.2.1.2.

Fysiologische effecten ................................................................................. 18

4.2.1.2.1. Cardiovasculair ......................................................................................... 18 4.2.1.2.2. Hormonaal................................................................................................ 19 4.2.1.2.3. Immunologisch ......................................................................................... 19 4.2.1.3.

Ongewenste effecten .................................................................................. 20

4.2.1.3.1. Mineure effecten ..................................................................................... 20 4.2.1.3.2. Psychomotore effecten ............................................................................ 20 4.2.1.3.3. Divers........................................................................................................ 21 4.2.1.4.

Toxiciteit ...................................................................................................... 21

4.2.1.4.1. Hyperthermiesyndroom........................................................................... 21 4.2.1.4.2. Hepatisch.................................................................................................. 23 4.2.1.4.3. Cardiovasculair ......................................................................................... 24 4.2.1.4.4. Cerebraal .................................................................................................. 24 4.2.2.

Chronische fase .................................................................................................. 25

4.2.2.1.

Dierexperimenten ....................................................................................... 25

4.2.2.1.

Bij de mens .................................................................................................. 27

4.2.2.1.1. Neurotoxiciteit ......................................................................................... 27 4.2.2.1.2. Psychopathologische effecten ................................................................. 29 4.2.2.1.3. Cognitieve problemen .............................................................................. 30 4.2.2.1.4. Fysiologische problemen ......................................................................... 31 4.2.3. 5.

Fatale toxiciteit ................................................................................................... 32

Discussie ............................................................................................................................ 33 5.1.

Beperkingen ............................................................................................................... 33

5.2.

Bespreking van de resultaten .................................................................................... 33

5.2.1.

Farmacologie ...................................................................................................... 33

5.2.2.

Effecten .............................................................................................................. 36

5.2.2.1.

Acute fase.................................................................................................... 36

5.2.2.2.

Chronische fase ........................................................................................... 38

5.2.3. 5.3.

Fatale toxiciteit ................................................................................................... 39

Conclusie .................................................................................................................... 39

6.

Referentielijst .................................................................................................................... 41

7.

Bijlagen .................................................................................................................................. 7.1.

Bijlage 1: Lijst met afkortingen ......................................................................................

1.

Abstract

Rationale In dit werkstuk geven we een overzicht van de toxische effecten die 3,4methylenedioxymethamfetamine (MDMA, “ecstasy”) in het menselijk lichaam kan induceren. Alvorens voormelde effecten te beschrijven, bespreken we eerst de farmacologische eigenschappen van deze illegale drug. Naderhand worden de resultaten kritisch geanalyseerd. Tenslotte wordt nagegaan op welk vlak nog verdere investigaties vereist zijn. Methodologie Deze scriptie is gebaseerd op literatuuronderzoek. Voor het verzamelen van de gerefereerde publicaties werd hoofdzakelijk de biomedische zoekmachine PubMed gebruikt. Resultaten Op het vlak van de farmacokinetiek stelden we een snelle absorptie en een sterke opname door de weefsels vast. MDMA vertoont een non-lineaire kinetiek en wordt hoofdzakelijk afgebroken ter hoogte van de lever; deze afbraak wordt gekatalyseerd door de cytochroom P 450 enzymes en het COMT-enzyme. MDMA heeft na per orale inname een halfwaardetijd van 8 à 9 uren, maar enkele van de metabolieten blijven ook na MDMA-eliminatie nog farmacologisch actief. Herhaald gebruik van MDMA veroorzaakt een onevenredige toename van de plasmaconcentratie van MDMA en MDA. Op farmacodynamisch vlak triggert ecstasygebruik loslating van serotonine en in mindere mate ook van dopamine en noradrenaline. Er wordt op farmacologisch vlak ook enantioselectiviteit inzake MDMA beschreven. Het genetisch polymorfisme van het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 en het COMT-enzyme heeft implicaties op zowel farmacokinetiek als -dynamiek, wat op zijn beurt repercussies op de effecten kan hebben. In acute fase induceert ecstasy bij de patiënt een (subjectieve) verbetering van geestelijke en relationele gevoelens en van de lichamelijke toestand op zowel functioneel, conditioneel als sexueel niveau. Daarnaast beïnvloedt MDMA het lichaam ook op cardiovasculair, hormonaal en immunologisch gebied. Ecstasygebruik gaat tevens gepaard met enkele ongewenste effecten waaronder nausea, tremor, droge mond, zweten, … .Er kan eveneens acute 1

cardiovasculaire, hepatische of cerebrale toxiciteit alsook het hyperthermiesyndroom ontstaan. In de chronische fase kan ecstasygebruik zijn consequenties hebben op neuronaal niveau, met name inductie van neurotoxiciteit. Het veroorzaakt ook mogelijkerwijs wijzigingen in het neuropsychiatrisch profiel van de gebruiker. Evenzeer worden veranderingen beschreven op cognitief vlak. De fysiologische effecten op lange termijn zijn vooral op het cardiovasculaire gebied opmerkelijk, waar een gewijzigd cerebraal bevloeiingspatroon wordt gezien. Tot slot worden enkele case reports over overlijdens ten gevolge van ecstasygebruik besproken. Discussie Aangaande de farmacologie van MDMA bestaat er relatieve consensus in de literatuur; de nog bestaande onduidelijkheid kan door verder onderzoek uitgeklaard worden. Anderzijds is tijdens mijn literatuurstudie gebleken dat de mogelijke effecten die MDMA in het lichaam kan induceren per individu sterk kunnen variëren; ze gaan van heel mineur tot zeer ernstig en zelfs fataal. Ofschoon tot op heden reeds veel van de onderliggende mechanismen geheel of partieel werden opgehelderd, komt het ons voor dat diepgaander en meer specifiek onderzoek nog een aantal hiaten kan weg werken.

2

2.

Inleiding

Deze masterproef handelt over de reacties die in het menselijk lichaam teweeg gebracht worden door inductie van de chemische stof 3,4-methylenedioxymethamfetamine (MDMA), bij het grote publiek beter gekend onder zijn populaire benaming “Ecstasy” of XTC. Meer bepaald is het de bedoeling om na te gaan wat de mogelijke toxische effecten van deze illegale drug zijn op de verschillende orgaansystemen bij de mens en dus welke mogelijke negatieve gevolgen kunnen optreden na de inname ervan. Om een juist begrip te hebben inzake de nefaste resultaten die het gebruik van deze drug kan hebben, dienen we uiteraard eerst over een duidelijk inzicht te beschikken betreffende het werkingsmechanisme van MDMA. In het eerste deel van dit werk wordt daarom toegelicht wat 3,4-methylenedioxymethamfetamine is en hoe het werkzaam is in het lichaam. De chemische structuur van MDMA, en meer in het bijzonder de moleculaire en driedimensionale structuur van de stof, wordt besproken met bijzondere aandacht voor de invloed die deze structuur heeft op de werking van de stof. Hierbij aansluitend wordt ook kort vermeld welke andere stoffen samen met MDMA in 'ecstasy'-pillen kunnen voorkomen. Vervolgens wordt het farmacologisch profiel (farmacokinetiek en de farmacodynamiek) van 3,4-methylenedioxymethamfetamine

onderzocht.

De

klassieke

parameters

zoals

plasmaconcentratie en halfwaardetijd komen hierbij aan bod. Bij de farmacodynamiek wordt de wijze beschreven waarop MDMA op het totale organisme werkt. Meer specifiek bestuderen we op welke manier MDMA zijn effecten heeft op regulatiemechanismen, weefsels, receptoren en cellulaire processen. Aansluitend op de farmacodynamiek wordt dieper ingegaan op de toxische effecten die 3,4methylenedioxymethamfetamine heeft op het menselijk lichaam. Die effecten worden bekeken in functie van de verschillende organen. Binnen het gastro-instestinale systeem hebben we speciale aandacht voor het hepatische systeem. Anderzijds wordt ook een onderscheid gemaakt op basis van de acute versus chronische effecten en mineure versus majeure effecten. Daarnaast houden we ook rekening met het feit of deze effecten optreden na éénmalig of herhaald gebruik.

3

In deze masterproef wordt aldus een overzicht gegeven van alle fysiologische effecten die MDMA mogelijk kan teweegbrengen in het lichaam, met bijzondere aandacht voor de toxische effecten, t.t.z. effecten die het lichaam schade berokkenen, zowel op korte als op lange termijn. In deze ‘update’ zal aldus een kritische analyse gemaakt worden van de bevindingen die tot nu toe gekend zijn, waarbij aangeduid wordt welke aspecten nog controversieel zijn of waarover nog geen duidelijke consensus bestaat. Besluiten doen we met na te gaan welke hiaten er nog bestaan en op welke niveaus nog verder onderzoek noodzakelijk is om de toxische effecten van MDMA ten volle te kunnen begrijpen. * *

*

Alvorens over te gaan tot de bespreking van de verzamelde gegevens van het uitgevoerde literatuuronderzoek, lijkt het ons aangeraden kort even de ontstaansgeschiedenis en enkele relevante kanttekeningen in verband met 3,4-methylenedioxymethamfetamine en ecstasy te belichten. In hun artikel ‘The origin of MDMA (ecstasy) revisited: the true story reconstructed from the original documents’ vermelden Freudenmann et al., 2006 dat in de medische literatuur vastgehouden wordt aan de stelling dat MDMA voor het eerst gesynthetiseerd werd bij het Duitse farmaceutische bedrijf Merck in Darmstadt omstreeks 1912, met als doel een ‘vermageringspil’ of eetlustremmer te commercialiseren. Dit wordt quasi woordelijk herhaald in zowat alle literatuur aangaande ecstasy. Slechts weinigen stellen dit echter in vraag. Er zijn nagenoeg geen bronnen die gedetailleerde informatie geven over wanneer MDMA voor het eerst beschreven werd (Freudenmann et al., 2006). Bij verificatie bleek dat MDMA inderdaad voor het eerst in 1912 gesynthetiseerd werd bij Merck, maar niet in het kader van het ontwikkelen en patenteren van een eetlustremmer. Het was toentertijd slechts een precursor in een nieuw ontwikkelde chemische pathway die toen gepatenteerd werd om een bestaand patent van concurrent Bayer op de synthese van een stollingbevorderend medicijn, hydrastinine genaamd, te omzeilen. De eerste farmacologische testen door chemici van Merck waarbij MDMA werd gebruikt, vonden pas

4

decaden later plaats (1927, 1952). MDMA werd pas omstreeks 1960 getest bij mensen (Freudenmann et al., 2006). In de kantlijn vermelden we dat Dr. Anton Köllisch kan beschouwd worden als diegene die voor het eerst de synthese van MDMA beschreef (Freudenmann et al., 2006). Feit is dat MDMA herontdekt werd in de zestiger jaren van de 20 e eeuw en toen gebruikt werd als ‘affective enhancer’ in de psychotherapie als adjuvans (Burgess et al., 2000 ; Gahlinger, 2004 ; Liechti et al., 2001). Ecstasy is sinds de jaren ’80 van de vorige eeuw populair geworden onder jongeren die raves frequenteerden (Gahlinger, 2004 ; Oesterheld et al., 2004). Het is voornamelijk geliefd omwille van zijn entactogene effecten. Hiermee wordt bedoeld dat gebruikers gevoelens van euforie, vriendelijkheid, nabijheid van anderen en empathie (sterker) gewaarworden. (de la Torre et al., 2000) Bovendien verhoogt MDMA de energie, het uithoudingsvermogen en heeft het een stimulerend effect op de seksuele opwinding (Kalant, 2001).

5

3.

Methodologie

Voor het opzoeken van relevante artikels werd hoofdzakelijk gebruik van de medische zoekrobot

‘PubMed’. Algemene

zoektermen

die

werden

gebruikt,

waren

‘3,4-

methylenedioxymethamphetamine’, ‘MDMA’ en ‘ecstasy’. Ik wil erop wijzen dat ‘ecstasy’ soms ook gebruikt wordt om ‘liquid ecstasy’ of gamma–hydroxybutyraat of gamma– hydroxyboterzuur (GHB) aan te duiden, hoewel dit een compleet andere stof is, en dus buiten het kader van deze masterproef valt. Een andere kanttekening die ik hierbij maak, is dat ik soms ook ‘human’ aan het geheel van zoektermen toevoegde. Dit om specifiek artikels te vinden die verband hielden met de effecten van MDMA in het menselijk lichaam of die op zijn minst een vergelijking maken tussen de effecten van MDMA bij mens en dier. Ten einde informatie van meer algemene aard te bekomen, maakte ik ook gebruik van de zoekmachine Google, waarbij ik een interessant artikel ontdekte aangaande de geschiedenis van MDMA, m.n. ‘The origin of MDMA (“Ecstasy”) – separating the facts from the myth’. Dit artikel bracht mij uiteindelijk bij het artikel van Freudenmann et al., 2006 waarnaar in de inleiding al werd gerefereerd. Voor het opsporen van relevante artikels in verband met de farmacologie voerde ik volgende zoekwoorden in: ‘pharmacology’, ‘pharmacokinetics’ ‘pharmacodynamics’, ‘absorption’, ‘excretion’, distribution’ en ‘metabolism’. Met het oog op het onderzoek in de tweede fase (toxische effecten van 3,4methylenedioxymethamfetamine) tenslotte, brachten we ‘toxic effects’, ‘toxicology’, ‘physiological effects’ in als voornaamste zoektermen. Uiteraard werden ook meer specifieke zoektermen (‘cardiovascular’, ‘hepatic’, ‘liver’, ‘cerebral’, …) ingegeven om ondermeer relevante artikels in verband met cardiovasculaire, hepatische en cerebrale effecten op te sporen. Daarnaast werd ook een onderscheid gemaakt tussen acute en chronische effecten van MDMA, door ‘acute’, ‘short term’, ‘chronic’ en ‘long term’ aan het geheel van zoektermen toe te voegen. Vervolgens raadpleegde ik ook regelmatig de functie ‘related articles’ in PubMed wat verdere essentiële informatie opleverde, die bovendien vaak een nieuwe invalshoek of nieuw aspect inhield. Eveneens kan men in PubMed, na het invoeren van de zoekstring, opteren voor het tabblad ‘All’ of voor het tabblad ‘Review’. Ik maakte vescheidene malen 6

gebruik van het tabblad ‘Review’ daar dit veelal een mooi overzicht geeft van de bestaande artikels aangaande het ingegeven onderwerp. Een laatste manier om relevante artikels op te sporen bestond uit het doornemen van de referenties van reeds ontdekte artikels. Aldus kon ik op PubMed de exacte titel van enkele publicaties ingeven, wat opnieuw leidde tot nieuwe informatiebronnen.

7

4.

Resultaten

4.1.

Farmacologie

4.1.1. Algemeen 3,4-methylenedioxymethamfetamine

(MDMA)

is

een

ringgesubstitueerd

amfetaminederivaat dat structurele gelijkenissen vertoont met methamfetamine en mescaline. (de la Torre et al., 2004b) Met ringgesubstitueerd wordt meer bepaald bedoeld dat er een methylenedioxy-groep (-O-CH2-O-) vasthangt aan de aromatische ring van de amfetaminemolecule op de posities 3 en 4. Daar MDMA structureel gelijkend is aan zowel amfetamines als mescaline, is het zo dat de farmacologische effecten van MDMA een mix zullen zijn van beide stoffen (Kalant, 2001). Net zoals de andere amfetamines heeft MDMA een chiraal centrum met een paar enantiomeren die verschillen in farmacologische activiteit, stereoselectief metabolisme en lichaamsverdeling zullen vertonen (de la Torre et al., 2004b). Veldstudies hebben aangetoond dat ecstasytabletten gemiddeld tussen de 80 en 150 mg MDMA bevatten. Het gehalte per pil varieert echter sterk; in recentere analyses werden waarden tot 250 mg opgetekend (Green et al., 2004 ; Kalant, 2001 ; Hall and Henry, 2006). Daarenboven komen in de pillen gewoonlijk ook andere substanties voor zoals caffeïne, dextromethorfaan of pseudo-efedrine en andere illegale drugs waaronder andere amfetamines

met

name

ondermeer

paramethoxymethamfetamine

(PMA),

methylenedioxyamfetamine (MDA), N-ethyl-3,4-methylenedioxyamfetamine (MDEA) of 2,5dimethoxy-4-bromofenylethylamine (2-CB) of soms zelfs lyserginezuurdiëthylamide (LSD) (Gahlinger, 2004 ; Hall and Henry, 2006). 4.1.2. Farmacokinetiek In de farmacokinetiek wordt nagegaan hoe een stof het lichaam binnenkomt, hoe ze wordt verdeeld en verwerkt in het lichaam en op welke manier ze uiteindelijk uit het lichaam wordt geëlimineerd. In

dit deel zullen we dus de chronologie van absorptie, distributie,

metabolisme en eliminatie van MDMA bespreken.

8

4.1.2.1.

Absorptie

MDMA wordt gemakkelijk opgenomen vanuit de gastro-intestinale tractus en bereikt zijn piekconcentratie circa twee uur na orale inname (de la Torre et al., 2004b ; Kalant, 2001). Het is echter reeds na 15 minuten in het serum terug te vinden (Cole and Sumnall, 2003). Wanneer bij gezonde vrijwilligers doses van 50 mg, 75 mg en 125 mg MDMA werden toegediend, kwam dit respectievelijk overeen met een piekconcentratie van 106 ng/ml, 131 ng/ml en 236 ng/ml in het bloed (Kalant, 2001). Een snellere opname kan bereikt worden door het snuiven van de drug (Gahlinger, 2004). 4.1.2.2.

Distributie

De hierboven vermelde maximale bloedconcentraties van MDMA zijn vrij laag, daar de stof vanuit de bloedbaan eenvoudig en sterk opgenomen wordt door de weefsels waar zij voor het merendeel aan eiwitten gebonden wordt (Kalant, 2001). Een onderzoek waarbij de binding van MDMA en MDA in hondenplasma werd bestudeerd, gaf een bindingspercentage van 34 procent voor MDMA en van 40 procent voor MDA aan (de la Torre et al., 2004b). Het berekende verdelingsvolume van MDMA bij de mens na inname van een dosis van 100 mg bedraagt 452 ± 137 liter (6.4 liter/kg) (de la Torre et al., 2000). Met betrekking tot de enantiomeren beschrijven Fallon et al. uitgebreidere distributie van het actievere S-(+)MDMA, hetgeen de hypothese van enantioselectieve farmacokinetiek versterkt (Fallon et al., 1999).

9

4.1.2.3.

Metabolisme

Figuur 1: MDMA-metabolisme (de la Torre et al., 2004b) MDMA wordt grotendeels afgebroken ter hoogte van de lever door, in hoofdzaak, het cytochroom P450 isovorm 2D6. Er zijn echter ook nog andere enzymen betrokken in het metabolisme van MDMA, waarvan sommige reeds bij lage doses van de drug gesatureerd raken. Wanneer de dosis opgedreven wordt en de enzymen met hoge affiniteit verzadigd zijn, gaat MDMA hierdoor disproportioneel opstapelen in het bloed en de hersenen. Daardoor komt het dat zelfs kleine toenames in dosis het risico op toxiciteit verhoudingsgewijs sterker doen toenemen (Kalant, 2001). Het MDMA-metabolisme kent 2 hoofdpathways: enerzijds O-demethylering gevolgd door cathechol-O-methyltransferase(COMT)-gekatalyseerde

methylering

en/of

glucuronide/sulfaatconjugatie en anderzijds N-dealkylering, deaminering en oxidatie met de corresponderende benzoïnezuurderivaten geconjugeerd met glycine (de la Torre et al., 2004b ; Hall and Henry, 2006, Kraemer and Maurer, 2002). De N-dealkylering geeft aanleiding tot 3,4-methylenedioxyamfetamine (MDA). Zowel MDMA als

MDA

ondergaan

vervolgens

O-demethylering

tot

respectievelijk

3,4-

dihydroxymethamfetamine (HHMA) en 3,4-dihydroxyamfetamine (HHA). Zowel HHMA als 10

HHA

worden

ge-O-methyleerd

door

het

COMT-enzyme

tot

resp.

4-hydroxy-3-

methoxymethamfetamine (HMMA) en 4-hydroxy-3-methoxyamfetamine (HMA). Deze metabolieten vinden we hoofdzakelijk in hun geconjugeerde vorm met glucuronide of sulfaat. De daaropvolgende degradatie van de zijketen leidt tot N-dealkyl- en deaminooxometabolieten. MDMA wordt vervolgens gemetaboliseerd tot glycineconjugaten van de overeenstemmende 3,4-benzoïnezuren (de la Torre et al., 2004b). Dit wordt hoofdzakelijk gecatalyseerd door het cytochroom P 450 enzyme isovorm 1A2 en in mindere mate door het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 (Maurer et al., 2000). Demethylering in vitro toont bifasische kinetiek waarbij men laagaffiniteits- en hoogaffiniteitscomponenten onderscheidt. De eersten lijken voornamelijk gereguleerd te worden door het hierboven reeds vermelde cytochroom P450 isovorm 2D6 ; voor de laatsten staan hoofdzakelijk het cytochroom P 450 enzyme isovorm 1A2 in en in een mindere mate het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2B6 en het cytochroom P 450 enzyme isovorm 3A4 (de la Torre et al., 2004b ; Maurer et al., 2000). Ook spontane O-demethylering werd reeds beschreven in de bestaande literatuur (de la Torre et al., 2004b). Tevens van belang bij het metabolisme van MDMA is de enantioselectiviteit. Het blijkt namelijk zo te zijn dat er een zekere graad van enantioselectiviteit naar het S-enantiomeer bestaat bij de O-demethylering gekatalyseerd door het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6. In een experiment waarbij een MDMA-racemaat (40 mg) aan gezonde vrijwilligers werd toegediend, stelde men vast dat de plasmaconcentratie van het R-enantiomeer groter was dan die van het S-enantiomeer. Tevens was de halfwaardetijd van het R(-)-MDMA significant langer dan van het S(+)-MDMA (de la Torre et al., 2004b). Cole and Sumnall rapporteren dezelfde

vaststellingen

aangaande

verschillende

metabolismesnelheid

van

beide

enantiomeren (Cole and Sumnall, 2003). In recent onderzoek van Meyer et al., 2008 wordt de hoogste graad van enantioselectiviteit toegeschreven aan het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2C19, waarbij er een duidelijke preferentie bestaat voor het S-enantiomeer. Ze stellen eveneens dat ook het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 enantioselectiviteit vertoont, maar dat deze echter minder uitgesproken is dan bij het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2C19. De andere isovormen hebben geen of weinig enantioselectief profiel. Hieruit concludeert men dus dat de verschillende farmacokinetische eigenschappen van de MDMA11

enantiomeren hoofdzakelijk te wijten zijn aan de enantioselectieve demethylering door de cytochroom P 450 enzymes isovormen 2C19 en 2D6 (Meyer et al., 2008). Tot slot wordt opgemerkt dat deze data afkomstig zijn van in vitro studies en dat deze dus kunnen afwijken van de in vivo situatie. Meyer et al. vermelden ook een belangrijke rol voor het cytochroom P 450 enzyme isovorm 1A2 in geval van intoxicatie. Men stelde immers vast dat indien de concentratie van MDMA toeneemt, ook het percentage van dit enzyme verantwoordelijk voor zowel de demethylering als N-dealykering groter wordt, terwijl het percentage van het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 quasi constant blijft (Meyer et al., 2008). 4.1.2.4.

Eliminatie

De eliminatie van MDMA verloopt relatief traag. De halfwaardetijd - dit is de tijd nodig om een concentratie van een bepaalde stof in het bloed te halveren - bedraagt 8 à 9 uren (Cole and Sumnall, 2003 ; de la Torre et al., 2004b ; Kalant, 2001). Het vereist dus ongeveer vijf maal de halfwaardetijd om 95 procent van de drug te elimineren uit het lichaam, in casu circa 40 uren, wat verklaart waarom effecten soms nog tot twee dagen na inname van MDMA kunnen optreden. Belangrijk om op te merken hierbij is dat sommige metabolieten, vooral 3,4-methylenedioxyamfetamine (MDA), ook farmacologisch actief blijven en zodus nog voor effecten zorgen zelfs wanneer MDMA al volledig uit de bloedbaan verdwenen is (de la Torre et al., 2004b ; Kalant, 2001). Urinaire concentraties bij 34 niet gerelateerde casussen bedroegen gemiddeld 13,4 mg/l voor MDMA en 1,6 mg/l voor MDA. HHMA en HMMA zijn de voornaamste metabolieten zowel in urine als in plasma. (de la Torre et al., 2004b) De urinaire excretie voor deze bedraagt ongeveer 40 procent na inname van een dosis van 100 mg MDMA na 24 uren, terwijl dit voor MDMA 15 procent en voor MDA slecht 1 procent bedraagt. Hogere percentages van excretie worden gezien bij lagere doses van MDMA, terwijl het omgekeerde wordt vastgesteld bij hogere doses. Dit ondersteunt het fenomeen van non-lineaire kinetiek van MDMA. De halfwaardetijd van HHMA en HMMA liggen ietwat hoger dan van MDMA, namelijk boven de elf uur. HMA is, net zoals MDA, een mineure metaboliet van MDMA daar het voornamelijk dienst doet als een metabole precursor. Urinaire excretie van HMA is zeer laag en bedraagt ongeveer anderhalf procent (de la Torre et al., 2004b). 12

Verwijzend naar bovenstaand experiment in het artikel van de la Torre et al., 2004b is gebleken dat ook in de urine, opgevangen in de 24 uur volgend op inname, de concentratie van het R-enantiomeer die van het S-enantiomeer oversteeg. Opnieuw wordt dit ook gerapporteerd door Cole and Sumnall, 2003 (Cole and Sumnall, 2003 ; de la Torre et al., 2004b). Meyer et al. stellen eveneens dat het S-enantiomeer aan een hoger ritme geëlimineerd wordt dan het R-enantiomeer (Meyer et al. 2008). 4.1.2.5.

Herhaald gebruik

Herhaalde toediening van MDMA produceert een onevenredige toename van de plasmaconcentratie van MDMA en MDA ten gevolge van zowel de verwachte accumulatie als van de metabole inhibitie. De vastgestelde plasmaconcentraties van MDMA en zijn metabolieten na toediening van een eerste dosis van 100 mg waren vergelijkbaar met deze vastgesteld in vroegere studies (Farré et al., 2004). De piekconcentraties van MDMA geregistreerd na toediening van een tweede dosis van 100 mg waren vergelijkbaar met de piekconcentraties vastgesteld na een éénmalige dosis van 125 mg; respectievelijk 232 ng/ml en 236 ng/ml. Deze hogere waarden zijn niet enkel te verklaren door enkel accumulatie. Een toename van 39 procent werd vastgesteld in de AUC (area under the curve) wanneer men de tweede dosis vergeleek met de eerste dosis. Dit komt overeen met de veranderingen in maximale plasmaconcentraties. Deze kunnen verklaard worden door de non-lineaire kinetiek van MDMA bij mensen zoals reeds hoger beschreven (de la Torre et al., 2004b ; Farré et al., 2004). In een recente studie werd de herhaalde toediening van MDMA bij dieren bestudeerd. Hierin werd gepostuleerd dat de methylenedioxygroep van de MDMA-structuur verantwoordelijk is voor de auto-inhibitie van het metabolisme. De methylenedioxygroep vormt intermediaire metaboliet-enzym complexen die quasi irreversibel het cytochroom P 450 enzyme inactiveren, zowel in dieren als in planten. MDMA zelf, vormt tijdens zijn metabolisme een complex met het cytochroom P 450 enzyme in vitro (de la Torre et al., 2004b ; Farré, 2004). Voorlopige resultaten van andere klinische trials versterken de theorie dat MDMA zelf een inhibitor is van het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6, waarbij ze een metabolietenzym complex zouden vormen. Een inhibitie van het MDMA-metabolisme is evident en kan verantwoordelijk geacht worden voor de toename van 39 procent toename in de AUC die 13

niet te verklaren valt door accumulatie (de la Torre et al., 2004b ; Farré, 2004). De toename van MDA-plasmaconcentraties is veeleer te wijten aan een grotere beschikbaarheid van zijn substraat (c.q. MDMA) voor N-demethylering dan aan enige metabole interactie. De urineconcentraties van MDMA en zijn metabolieten zijn vergelijkbaar met deze van het plasma en bevestigen inderdaad het bestaan van het dubbele mechanisme, m.n. de verwachte accumulatie en inhibitie, verantwoordelijk voor de totale accumulatie (de la Torre et al., 2004b ; Farré, 2004). De mate waarin herhaalde toediening van MDMA een invloed heeft op de effecten die het in het lichaam teweegbrengt, wordt verder in deze uiteenzetting besproken. 4.1.3. Farmacodynamiek Er is nu een overvloed aan evidentie in de literatuur, zowel op experimenteel als op klinisch vlak, dat MDMA en andere ringgesubstitueerde amfetaminederivaten werkzaam zijn door de netto loslating van de monoamineneurotransmitters (serotonine, noradrenaline en dopamine) te verhogen ter hoogte van hun respectievelijke axonuiteinden (de la Torre et al., 2004b ; Dumont and Verkes, 2006 ; Farré, 2004 ; Hall and Henry, 2006 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). MDMA werkt niet door rechtstreeks serotonine los te laten ; het vertoont een sterke affiniteit voor de serotoninetransporter en interageert hiermee op het einde van de presynaptische ruimte. Door deze binding blokkeert het de heropname van serotonine. Het werkt dus als het ware als een indirecte serotonineagonist. Eenmaal aanwezig in de presynaptische ruimte faciliteert MDMA de vrijlating van serotonine in de synaptische spleet terwijl het de uitwisseling serotonine-MDMA via de transporter stimuleert. De drug zou eveneens in staat zijn de opgeslagen serotonine in vesikels los te laten. Hierdoor wordt de pool beschikbaar om de hierboven genoemde uitwisseling te vergroten (de la Torre et al., 2004b ; Dumont and Verkes, 2006 ; Farré, 2004 ; Hall and Henry, 2006 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Hetzelfde effect wordt, in mindere mate weliswaar, gezien bij de re-uptake van dopamine (Kalant, 2001). De mechanismen die hiervoor verantwoordelijk tekenen, zijn echter nog niet geheel opgehelderd. Hoewel het volgens in vitro studies zo lijkt te zijn dat MDMA ook de 14

dopaminetransporter beïnvloedt, blijft zijn rol daarin toch controversieel. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat de loslating van serotonine geïnduceerd door MDMA een belangrijke weerslag heeft op dopamine. Meer specifiek ziet men dat de loslating van dopamine enerzijds wordt getriggerd door een gelijkaardig mechanisme zoals bij serotonine, waarbij MDMA een interactie aangaat met de dopaminetransporter, en anderzijds door een meer indirect mechanisme (Salzmann et al., 2004). Het is immers zo, dat de vrijgestelde serotonine bindt op zijn postsynaptische 5-HT2A-receptoren ter hoogte van inhibitorische interneuronen van het GABA (gamma-aminoboterzuur)-type. Wanneer deze receptoren geactiveerd worden, valt de negatieve controle op de dopaminerge banen weg en aldus wordt dopamine losgelaten. MDMA bezit ook een niet verwaarloosbare affiniteit voor de noradrenalinetransporter. Ook hier zou eenzelfde mechanisme zoals beschreven voor serotonine en dopamine de loslating van noradrenaline triggeren (Salzmann et al., 2004). Er is beperktere evidentie dat de netto loslating van acetylcholine ook verhoogd wordt bij inname van MDMA, maar het belang hiervan is tot op heden bij de mens niet gekend. Hier zou echter de histaminerge receptor H1 een rol spelen (Kalant, 2001). Daarnaast heeft MDMA ook nog affiniteit voor vele andere postsynaptische receptoren zoals α2-adrenerge, 5-HT2-serotonine, M1-muscarine-, H1-histaminerge receptoren. Mogelijk oefent het via interactie met deze receptoren ook een deel van zijn effecten uit (Salzmann et al., 2004). Het is echter duidelijk dat de verhoogde loslating van serotonine (en mogelijks dopamine) hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor de karakteristieke mentale effecten na MDMAgebruik, terwijl de toegenomen release van noradrenaline instaat voor de lichamelijke effecten (Kalant, 2001). Ook hier zijn er duidelijk verschillen voor de beide stereoisomeren op diverse vlakken. Het is ondermeer zo dat het S-enantiomeer krachtiger de karakteristieke effecten induceert dan het R-enantiomeer. Sommige studies suggereren dat R(-)-MDMA meer mescaline- of LSDachtige kenmerken heeft, terwijl S(+)-MDMA meer amfetamineachtig zou zijn. De MDMA-stereoisomeren verschillen ook in de snelheid waarin ze omgezet worden in hun corresponderende MDA-metabolieten. De individuele verschillen in het metabolisme van de

15

enantiomeren verklaren dus gedeeltelijk de opvallende interindividuele verschillen in intensiteit, duur en toxiciteit van ecstasygerelateerde effecten (Kalant, 2001). 4.1.4. Farmacogenetics Zoals hoger aangegeven speelt het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 een zeer belangrijke rol in het MDMA-metabolisme. Dit enzyme wordt gekenmerkt door een hoge graad van genetisch polymorfisme en deze variaties hebben uiteraard hun effect op de expressie en activiteitsgraad. Ongeveer 7 à 10 procent van de Kaukasische Europeanen vertoont een deficiëntie voor het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2B6 en deze worden ‘poor metabolisers’ genoemd, de anderen zijn ‘extensive metabolisers’ (de la Torre et al.; 2005 ; de la Torre et al., 2000 ; de la Torre et al., 2004b). In een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over, placebogecontroleerde trial met tien gezonde mannelijke proefpersonen werd met in een interval van 24 uur ofwel eerst een dosis MDMA (100 mg) ofwel een placebo toegediend. Van de tien proefpersonen was één een ‘poor metaboliser’. Men kwam in deze studie tot de conclusie dat de farmacokinetiek van MDMA en zijn metabolieten verschillend zijn naargelang het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 genotype. Tevens concludeerde men dat dit gevolgen heeft op de ontwikkeling van acute en lange termijn toxiciteit. Als kanttekening vermeldt men ook dat het ter discussie staat of de veranderingen in andere farmacologische variabelen ten gevolge van MDMA-toediening te wijten zijn aan cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 deficiëntie (de la Torre et al., 2005). In het artikel van de la Torre et al., 2004b wordt gesteld dat het genetisch polymorfisme van dit enzyme de verwachting creëerde dat dit zijn weerslag zou hebben op zowel de acuut toxische effecten als de mogelijke drugafhankelijkheid. Verder poneert men echter dat toxicologische data, verzameld uit een reeks van acute intoxicaties, deze verwachtingen niet ten volle bevestigen. Daarenboven zou het cytochroom P 450 enyzme aan de basis liggen van een aantal medicatie-amfetamine interacties aangezien het de biotransformatie van vele farmaca reguleert (de la Torre et al., 2004b). De cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 inhibitie evenals het feit dat naast het polymorfe cytchroom P 450 enzyme isovorm 2D6, ook het niet-polymorfe cytochroom P 450 enzyme hoofdisovorm 3A en niet cytochroom P 450 enzymgecatalyseerde mechanismen een rol spelen in de demetylering van MDMA kunnen 16

mogelijk verklaren waarom de bijdrage van het genetisch polymorfisme van het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 minder relevant is dan verwacht (Maurer et al., 2000). Dit wordt ook ondersteund door het feit dat drie patiënten die MDMA- geïnduceerde levertoxiciteit vertoonden alledrie ‘extensive metabolisers’ waren ; Schwab et al. suggereren een idiosyncratische reactie als verklaring, vermits de ernst van de leverschade niet in relatie stond met de hoeveelheid noch de frequentie van inname van MDMA (Schwab et al., 1999) Ten gevolge van een single nucleotide polymorphism (SNP of snip) in het catechol-Omethyltransferase (COMT) gen codeert dit zowel voor hoogactieve als voor laagactieve vormen van dit enzyme. Zowat 25 procent van de blanke bevolking vertoont een laagactieve vorm van COMT (de la Torre et al., 2004b). Zoals hierboven reeds beschreven staat het COMT-enzyme in voor de omzetting van HHMA in HMMA. Dit enzyme is van belang omwille van het feit dat studies hebben aangetoond dat HMMA in vitro nog potenter is in het loslaten van antidiuretisch hormoon (ADH) dan MDMA. Onaangepaste

loslating

van

ADH

is

betrokken

in

verschillende

casussen

van

levensbedreigende hyponatriëmie in acute MDMA-vergiftiging. Variabiliteit in activiteit van het COMT-enzyme ten gevolge van genetische polymorfisme kan zorgen voor interindividuele verschillen in ADH-secretie na MDMA-inname (de la Torre et al., 2004b ; Hall and Henry, 2006).

17

4.2.

Effecten

4.2.1. Acute fase 4.2.1.1.

Gewenste effecten

De effecten waarnaar de ecstasygebruiker op zoek is, kunnen we opsplitsen in enerzijds een stimulerend effect en anderzijds een empatisch effect. Zoals hoger reeds vermeld, wordt MDMA omwille van zijn specifieke combinatie van effecten onderverdeeld in een nieuwe farmacologische klasse, met name de entactogenen (Nichols, 1986). De acute effecten verschijnen ongeveer een uur na inname van MDMA en houden vier tot zes uur aan. (Hall and Henry, 2006) Onder deze verstaat men een subjectieve verbetering van de communicatie, ongeremdheid, openheid van geest, een versterkt gevoel van geestelijke helderheid, een toename van (zelf)vertrouwen en, daarmee gepaard gaand, makkelijker aanvaarden van anderen, een gevoel van euforie, verhoogd energievermogen en waakzaamheid alsook het uitblijven van vermoeidheid. Men bemerkt eveneens een seksuele opwinding (de la Torre et al., 2004b ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Ecstasy versterkt het individu in zijn repetitieve ritmische bewegingen, mede ook door de vaak aanwezige dansmuziek, wat op zijn beurt bijdraagt tot het verlies van tijdsbesef. Gebruikers kunnen ook een veranderde visuele perceptie rapporteren, evenwel zonder werkelijke hallucinogene effecten (de la Torre et al., 2004b ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Deze effecten, evenals de ongewenste effecten hieronder verder toegelicht, treden op vanaf een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht (Dumont and Verkes, 2006). 4.2.1.2.

Fysiologische effecten

4.2.1.2.1.

Cardiovasculair

Bij de mens veroorzaakt MDMA op cardiovasculair gebied sympaticomimetische effecten. We kunnen aldus een toename van de arteriële bloeddruk en het hartritme vaststellen (Salzmann et al., 2004). In de studie van Dumont and Verkes, 2006 werd een opmerkelijke dosis-responsrelatie voor deze parameters vastgesteld. Verscheidene auteurs melden dat gebruikers deze cardiovasculaire veranderingen niet gewaarworden en dus ook niet geassocieerd zijn met enig ongemak (Dumont and Verkes, 2006). Vollenweider et al. 18

vermelden echter bij een derde van hun onderzoekssubjecten gerapporteerde palpitaties zonder andere tekenen van hypertensie of last (Vollenweider et al., 1998 ; Cole and Sumnall, 2003). Ook hier wordt een sekseverschil gerapporteerd. De toename in bloeddruk is immers meer uitgesproken bij mannen (Liechti et al., 2001). 4.2.1.2.2.

Hormonaal

Op hormonaal vlak brengt MDMA een verhoging van plasmaconcentraties van cortisol, prolactine, adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en antidiuretisch hormoon (ADH) teweeg (Cole and Sumnall, 2003 ; de la Torre et al., 2004b ; Dumont and Verkes, 2006 ; Hall and Henry, 2006 ; Salzmann et al., 2004). Deze neuro-endocriene wijzigingen zijn congruent met de effecten van serotonerge medicatie op de hypothalame-hypofysaire as (Cole and Sumnall, 2003). Er wordt ook verhoogde secretie van dehydroepiandrosteron (DHEA) beschreven (Dumont and Verkes, 2006 ; Hall and Henry, 2006). 4.2.1.2.3.

Immunologisch

MDMA verstoort tijdelijk ook het immunologisch systeem, waarbij binnen de 24 uren een herstel tot het normale niveau plaatsvindt. Dit uit zich in een daling van de circulerende CD 4 T-helpercellen, een verhoging van NK(natural killer)-cellen en verminderde lymfocyt mitogeen-geïnduceerde proliferatie. Herhaalde toediening van MDMA potentieert deze immune dysfunctie en lijkt deze uit te breiden over de verloop van tijd (de la Torre et al., 2004b ; Salzmann et al., 2004). Dit biedt echter geen zekerheid dat MDMA een immunosuppressief of immunostimulerend effect heeft. De reactie van het immuunsysteem lijkt veeleer een wijziging van het fysiologische evenwicht ten gevolge van MDMA-inname. Deze verandering lijkt eveneens dosisdependent te zijn. Verder wordt ook vermeld dat de wijziging op immunologisch vlak meer merkbaar is wanneer gelijktijdig met MDMA alcohol wordt geconsumeerd (Pacifici et al., 1999).

19

4.2.1.3.

Ongewenste effecten

4.2.1.3.1.

Mineure effecten

Frequent voorkomende ongewenste effecten zijn ondermeer een droge mond, nausea, zweten, eetlustsverlies, tremoren, trismus vaak gepaard gaand met bruxisme, spierpijnen, rusteloos bewegen van de benen en koude- en warmtesensaties (Hall and Henry, 2006 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Liechti et al. vermelden ook hier een discrepantie tussen mannelijke en vrouwelijke gebruikers. Trismus of verhoogde spanning in de maxillaire spieren, droge mond en eetlustverlies komen meer voor bij vrouwen, terwijl zweten en nausea meer bij mannen wordt gezien (Liechti et al., 2001). 4.2.1.3.2.

Psychomotore effecten

Na de initiële fase, waarin vooral de stimulerende effecten op de voorgrond staan, volgt daarna bijna steeds een periode die gekenmerkt wordt door een staat van uitputting en depressieve gevoelens. Wanneer deze slecht verdragen worden, nemen sommigen hun toevlucht tot andere psychotropica zoals cannabis, anxiolytica of antidepressiva, in de veronderstelling dat dit de uiting van voornoemde effecten zal onderdrukken. De psychische reacties kunnen nog alarmerender zijn wanneer er sprake is van een acute angstaanval zoals men ziet bij echte paniekaanvallen (Salzmann et al., 2004). Deze depressieve fase kan zich in ergere mate voordoen of langduriger persisteren, tot enkele weken na inname, met name bij individuen die gevoeliger zijn voor de drug of reeds vooraf psychisch verzwakt waren (Salzmann et al., 2004). Sommige auteurs beschrijven een staat van verwardheid, angstigheid gepaard gaande met slaapproblemen die weken kunnen aanslepen, zelfs na inname van een eenmalige dosis (Salzmann et al., 2004). Allen et al. stelden in hun studie vast dat MDMA-gebruikers een daling in totale slaap en niet-REM(rapid eye movement)-slaap, waarbij de reductie in nietREM-slaap hoofdzakelijk te wijten is aan vermindering gedurende fase 2 van de slaap (Allen et al., 1993). De gebruikte methodes lieten echter niet toe conclusies te trekken aangaande de relatie tussen MDMA-geïnduceerde neurotoxiciteit en de veranderingen in de slaaparchitectuur, toch werden ze alsdusdanig geïnterpreteerd daar MDMA kan leiden tot blijvende veranderingen inzake slaap ten gevolge van functionele veranderingen in serotonerge neuronen (Allen et al., 1993). 20

Een belangrijke kanttekening is dat er een verschil in vatbaarheid voor MDMA is tussen mannen en vrouwen. Vrouwen zouden immers meer receptief zijn voor de psychoactieve effecten van MDMA, alsook meer last hebben van de residuele negatieve effecten (Liechti et al., 2001 ; Salzmann et al., 2004). Liechti et al. rapporteren een hogere frequentie van verwarde gedachten, waaronder men verstoringen in het maken van beslissingen, versneld denken en het niet meer kunnen volgen van andermans gedachten verstaat. Bovendien hebben vrouwen ook meer angst voor verlies van lichaamscontrole (Liechti et al., 2001). 4.2.1.3.3.

Divers

Er zijn eveneens gevallen beschreven van pneumothorax en pneumomediastinum bij ecstasygebruikers (Cole and Sumnall, 2003 ; Hall and Henry, 2006). Alsook aplastische anemie werd in sommige gebruikers vastgesteld (Hall and Henry, 2006). 4.2.1.4.

Toxiciteit

Er bestaan vier grote types van acute toxiciteit te wijten aan inname van MDMA. Deze komen niet onafhankelijk van elkaar voor en bij sommige gebruikers ziet men inderdaad duidelijk een combinatie van verschillende types (Salzmann et al., 2004). 4.2.1.4.1.

Hyperthermiesyndroom

Een eerste uiting van toxiciteit na MDMA-inname wordt het hyperthermiesyndroom genoemd. Het gaat gepaard met met rhabdomyolyse, een gedissimineerde intravasculaire coagulatie (DIC) en multiple orgaanfalen (Cole and Sumnall, 2003 ; Hall and Henry, 2006 ; Salzmann et al., 2004). De hyperthermie verschijnt vier tot vijf uur na de inname en de lichaamstemperatuur kan snel oplopen tot 42 °C. Wanneer deze drempel overschreden wordt, is de uitkomst ernstig gecompromitteerd. (Cole and Sumnall, 2003 ; Salzmann et al., 2004) De hoogst geregistreerde temperatuur bij een gebruiker die een hyperthermiesyndroom overleefde, bedraagt 42,9 °C (Hall and Henry, 2006). Afhankelijk van casus tot casus wordt door de stijging van de lichaamstemperatuur een aantal gerelateerde effecten geïnduceerd (Kalant, 2001). Deze worden hieronder kort toegelicht.

21

Ten eerste is er het mechanisme van de rhabdomyolyse. De intense spieractiviteit die ook bijdraagt tot een stijging van de lichaamstemperatuur, brengt ook schade toe aan de spier zelf. Men bemerkt zwelling en oedeem, verlies van de normale microscopische structuur van een spier, infiltratie van inflammatoire cellen, distortie van de celmembraan, lekkage van intracellulaire inhoud in de bloedstroom wat uiteindelijk resulteert in necrose. Zelfs indien herstel optreedt, dient dikwijls een grote hoeveelheid spierweefsel chirurgisch verwijderd worden, waardoor de patiënt mogelijkerwijs verder moet met een residuele handicap wat mobiliteit betreft. (Kalant, 2001) Deze rhabdomyolyse kan zeer uitgesproken zijn met piekcreatinefosfokinaseconcentraties schommelend tussen 30 000 – 100 000 u/liter. Hoogst geregistreerde piekcreatinefosfokinaseconcentratie bij een overlevende is 550 000 u/liter (Hall and Henry, 2006). Daarnaast treedt myoglobinurie en nierfalen op. Ten gevolge van de rhabdomyolyse lekt myoglobine in de circulatie. Dit eiwit wordt door de nieren opgenomen en via de urine uitgescheiden, maar is op zichzelf toxisch voor de nieren. Het renaal falen is dus een eindresultaat van de spierschade en kan ernstig genoeg zijn om hemodialyse te vereisen ter preventie van dood ten gevolge van uremie (Kalant, 2001). Tertio wordt leverschade bemerkt. De hoge lichaamstemperatuur of de metabole verstoring die hieruit resulteert, geeft aanleiding tot een wisselende graad van leverschade. Dit kan de mogelijks reeds aanwezige hepatische toxiciteit versterken (Kalant, 2001). Ten laatste doet zich DIC voor. Ten gevolge van de koorts kan gegeneraliseerde bloedstolling in de vaten ontstaan, waardoor vele kleine vaten verstopt raken. Dit resulteert in microinfarcten verspreid in het lichaam. Daar fibrinogeen, thrombocyten en andere stollingsfactoren

verbruikt

zijn,

verliest

het

resterende

bloed

zijn

normale

stollingsmogelijkheden wat hemorragie mogelijk maakt. De redenen hiervoor zijn nog niet volledig begrepen (Kalant, 2001). Uiteraard zijn er bepaalde factoren die het optreden van dit syndroom in de hand werken zoals de context waarin MDMA wordt gebruikt. Deze hyperthermie werd het vaakst gerapporteerd bij individuen die de drug innamen tijdens raves. De intense fysieke activiteit, de hoge omgevingstemperatuur en vochtverlies zijn factoren die het directe effect van MDMA op de thermogenese kunnen versterken. Andere favoriserende factoren zijn ondermeer alcohol, andere toxische producten en medicatie (Salzmann et al., 2004). 22

Het is bekend dat zowel serotonine als dopamine betrokken zijn in de centrale controle van de thermoregulatie en dat de effecten die MDMA induceert tot mechanismen leiden die warmte genereren en conserveren (Salzmann et al., 2004). 4.2.1.4.2.

Hepatisch

Een tweede type acute toxiciteit dat men onderscheidt is de hepatische (Cole and Sumnall, 2003 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). De klinische symptomatologie is variabel en is de meeste gevallen niet te onderscheiden van een klassieke virale hepatitis. Dit uit zich in geelzucht, een vergrote en gevoelige lever, toegenomen bloedingsrisico, gestegen leverenzymen en een bioptbeeld dat op geen enkele wijze typisch is voor MDMA-toxiciteit. De hepatitis geneest meestal spontaan na enkele weken tot maanden, maar bij chronische ecstasygebruikers zijn recidieven mogelijk. De kliniek kan echter ook veel ernstiger zijn en aanleiding geven tot een fulminante hepatitis, potentieel dodelijk, waarbij als remedie een levertransplantatie vereist is. Bij een intermediaire graad van ernst is er een verlengde periode van herstel noodzakelijk met mogelijke permanente fibrose van de lever (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). De oorsprong van deze hepatotoxiciteit is niet geheel duidelijk ; het zou mogelijk kunnen resulteren uit een allergische reactie op de drug of op één van de contaminanten aanwezig in de pil (Cole and Sumnall, 2003 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). De aanwezigheid van eosinofielen en histiocyten geven sterke evidentie voor een hypersensitiviteitsreactie (Hall and Henry, 2006). Toch is de bevoorrechte verklaring veeleer te zoeken in het metabolisme van MDMA en meer bepaald in verband met de cytochroom P 450 enzymes. Zoals reeds hierboven beschreven, vormen deze enzymes tijdens het metabolisme reactieve producten, die op hun beurt in staat zijn zich te binden met glutathion. Hierdoor ontstaat een daling van het vrije glutathion wat een massieve influx van calcium in de cel en oxidatieve veranderingen in de celmembraanlipiden genereert. Dit resulteert uiteindelijk in celdood (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). De zopas vermelde hyperthermie is een bevorderende factor voor deze oxidatieve stress en werkt hepatoxiciteit dus in de hand (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004).

23

4.2.1.4.3.

Cardiovasculair

Een derde type acute toxiciteit is de cardiovasculaire. Deze complicaties zijn hoogstwaarschijnlijk toe te schrijven aan 2 mechanismen waardoor MDMA het noradrenerg systeem beïnvloedt. Primo induceert MDMA, zoals reeds voorheen beschreven, hypertensie met hierop volgend een verhoogd risico op ruptuur van bloedvaten en interne hemorragie. Ten tweede veroorzaakt MDMA tachycardie, waardoor de belasting op het hart toeneemt en dus een groter risico op hartfalen (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Er werden intracraniële bloedingen gerapporteerd. Deze zijn het gevolg van het ruptureren van bloedvaten, die reeds verzwakt zijn ten gevolge van congenitale anomalieën of vooraf bestaande ziekten, door de extra belasting van de MDMA-geïnduceerde hypertensie. Beschadiging van de bloedvatwand en daaruitvolgende intravasculaire thrombose kan gelinkt worden aan casussen van cerebraal infarct. Eveneens werden duidelijke verstoringen in het hartritme beschreven in een aantal gerapporteerde gevallen (Kalant, 2001). Verder werd ook een verlengd QT interval beschreven bij MDMA-toxiciteit (Hall and Henry, 2006). 4.2.1.4.4.

Cerebraal

Tot slot kan de inname van MDMA aanleiding geven tot cerebrale toxiciteit. Omwille van de farmacologische eigenschappen van de drug zelf en de intense fysieke activiteit van jongeren op fuiven brengt het gebruik van ecstasy in deze omstandigheden een massieve transpiratie met zich mee. Dit excessieve verlies van water leidt tot verlies van natrium, wat op zijn beurt een hyponatriëmie induceert. Dit kan nog versterkt worden door een ongepaste secretie van antidiuretisch hormoon (ADH) (Cole and Sumnall, 2003 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Hierdoor ontstaat ofwel waterretentie door de nieren ofwel neemt men de toevlucht tot inname van te veel vocht om de dehydratatie tegen te gaan, waardoor naast de bestaande hyponatriëmie ook hemodilutie wordt gecreëerd. Dit leidt op zijn beurt tot een shift van water vanuit het bloed naar de weefsels waaronder ook de hersenen. Op deze wijze kan de hyponatriëmie aan de basis liggen van cerebrale toxiciteit gepaard gaande met encefalopathie en hersenoedeem, hetgeen zich enerzijds kan uiten in

epileptische

convulsies en anderzijds in compressie van de hersenstam en het cerebellum. Dit kan 24

mogelijkerwijs fatale verstoring van de circulatie of ademhalingsstilstand veroorzaken (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Zoals hoger beschreven, kan het genetisch polymorfisme van het COMT-gen bij sommige individuen resulteren in een grote loslating van ADH (Hall and Henry, 2006). 4.2.2. Chronische fase 4.2.2.1.

Dierexperimenten

Talrijke studies bij dieren hebben de risico’s van neurotoxiciteit geïnduceerd door MDMA onderzocht. Bij de rat en bij primaten kan een chronische toediening van MDMA op lange termijn cerebrale modificaties in de weefselconcentratie van serotonine en zijn metaboliet 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) induceren, echter zonder dit effect ook te bewerkstelligen bij dopamine of noradrenaline. Bij muizen daarentegen werkt MDMA als een selectief toxine van het dopaminerg systeem en brengt het geen wijziging van het serotonerg systeem teweeg (Salzmann et al., 2004). De gevoeligheid voor deze daling van serotonineconcentratie op lange termijn varieert enorm van species tot species. De primaten lijken bijzonder gevoelig voor deze neurotoxiciteit, daar 5 mg/kg MDMA, 2 daags toegediend gedurende vier dagen, een daling van 90 procent in de serotonineconcentratie met zich meebrengt bij de eekhoorn-aap, daar waar dit geen enkel effect teweeg brengt bij de rat. Bovendien variëren de effecten van MDMA binnen hetzelfde species afhankelijk van de onderzochte stammen (Salzmann et al., 2004). Deze serotoninedepletie gaat hand in hand met een vermindering van de densiteit van de serotoninetransporter, wat dus een goede marker voor neurotoxiciteit zou kunnen zijn. Desalniettemin is het mogelijk dat deze vermindering een neuroadaptieve respons op de serotoninedepletie en totaal niet gerelateerd is aan de neurotoxiciteit van MDMA. Histologische en histochemische studies bij de rat en bij primaten hebben duidelijk aangetoond dat er een neurodegeneratie op lange termijn optreedt op basis van MDMAgebruik

aan

de

hand

van

de

biochemische

merkers

serotonine,

5-HIAA

en

serotoninetransporter en dat enkel en alleen het serotonerg systeem hierbij wordt beïnvloed (Salzmann et al., 2004).

25

Bij de rat zijn het voornamelijk de axonuiteinden die worden aangetast, terwijl de cellichamen gespaard blijven. Bij de primaat daarentegen hebben immunocytochemische studies vooral een aantasting van de fijne serotonerge vezels zonder zichtbaar celverlies aangetoond. Het is echter ter hoogte van dorsale kern van het raphe, dat de cellichamen verkleind zijn en cytoplasmatische inclusies vertonen (Salzmann et al., 2004). De studies op ratten hebben uitgewezen dat de opgelopen schade ten gevolge van MDMAgebruik partieel reversibel is en dat er een mogelijkheid van heraangroei mogelijk is. Een normalisatie van de serotonerge biochemische merkers is evenwel afhankelijk van de cerebrale regio. Eveneens wordt bij de primaat een regeneratie bemerkt, maar deze is opmerkelijk minder dan deze gezien bij de rat. Sommige hersengebieden vertonen een persisterende aantasting ; in een studie bij de eekhoorn-aap is aangetoond dat in bepaalde regio’s nog schade aanwezig was 7 jaar na MDMA-inname. In andere regio’s zoals de hypothalamus ziet men een sterk regeneratief potentieel en kan er zelfs een hyperinnervatie optreden als antwoord op de door MDMA-geïnduceerde laesies (Salzmann et al., 2004). Over het mechanisme dat aan de basis ligt van de neurotoxiciteit door MDMA-gebruik is slechts weinig gekend. Toediening van MDMA rechtstreeks in de hersenen heeft geen neurotoxisch effect, zelfs indien het in acute fase in staat is loslating van serotonine te triggeren (Salzmann et al., 2004). Het lijkt zo te zijn dat MDMA inderdaad een rol speelt bij de acute effecten na inname, maar dat het een metaboliet, die perifeer gevormd wordt, is die aan de basis ligt van de neurotoxische effecten bij chronisch gebruik. Uit studies die de neurotoxiciteit van MDMAmetabolieten hebben onderzocht, is gebleken dat de glutathionverbindingen, die hierboven reeds beschreven werden, mogelijks een rol spelen. Toch is het niet uit te sluiten dat ook andere verbindingen ontstaan die tijdens het metabolisme van belang zijn. Zelfs al is het zo dat men nog geen duidelijk zicht heeft op welke toxische agentia aan de basis liggen van de chronische neurotoxiciteit, toch weet men dat de serotonerge vezels van een dier dat MDMA kreeg toegediend onderhevig zijn aan oxidatieve stress, waarbij vrije radicalen vrijkomen. De hyperthermie, besproken in 4.2.1.4., is een versterkende factor in de ontwikkeling van neurotoxiciteit daar het de productie van vrije radicalen stimuleert (Salzmann et al., 2004).

26

4.2.2.1.

Bij de mens

4.2.2.1.1.

Neurotoxiciteit

De neurotoxiciteit van MDMA werd duidelijk aangetoond bij dieren, bij de mens is het daarentegen nog steeds onderwerp van discussie. Een post-mortem studie toonde depletie van serotonine en zijn metaboliet 5-HIAA op striataal niveau bij een 26-jarige man die 9 jaar lang op regelmatige basis ecstasy gebruikte (Kish et al., 2000). Gegevens verzameld uit andere experimenten, zijn slechts indirecte bewijzen. Toch ondersteunen ze het bestaan van een serotonerge neurotoxiciteit (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Hieronder worden enkele van deze indirecte bewijzen kort besproken. De concentraties van de serotoninemetaboliet 5-HIAA in het cerebrospinaal vocht weerspiegelt de hoeveelheid serotonine losgelaten door de hersenen en is dus een indicator voor de centrale serotonerge functie (Green et al., 2003 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Twee studies toonden daling van 5-HIAA in het cerebrospinaal vocht bij MDMAgebruikers ten opzichte van niet-gebruikers (McCann et al., 2000). Deze daling is nog sterker bij vrouwen (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Wat de concentraties van de metabolieten van dopamine en noradrenaline, respectievelijk homovanillinezuur (HVA) en 3-methoxy-4-hydroxyfenylglycol (MHPG) betreft zijn er geen wijzigingen vastgesteld (Kalant, 2001 ; McCann et al., 2000 ; Salzmann et al., 2004). MRI (magnetic resonance imaging) en spectografie door NMR (nucleaire magnetische resonantie) laten toe het aantal intacte cellen in verschillende hersengebieden te evalueren (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Bij 22 MDMA-gebruikers en 37 normale individuen werden de midfrontale, midoccipitale en pariëtale hersengebieden geëvalueerd door middel van MRI en spectografie. Men bemerkte geen modificaties in de hersenconcentraties van N-acetylaspartaat, een neuronale merker, maar wel een verhoging van myo-inositol, een gliale merker, in de witte stof van de pariëtale regio’s. Deze toename in de gliale cellen induceert een proces van reparatie volgend op een mogelijke hersenaantasting ten gevolge van MDMA (Chang et al., 1999). Een ander team onderzoekers daarentegen toonde door middel van spectrografie van midfrontale en midoccipitale grijze stof en rechterpariëtale witte stof bij vijftien mannelijke MDMAgebruikers een vermindering van N-acetylaspartaat in de frontale cortex aan, terwijl dit bij de twaalf leeftijdsgematchte controlepersonen niet gewijzigd was. Ze vermelden in 27

tegenstelling tot Chang et al. geen wijziging in myo-inositolconcentraties (Reneman et al., 2002). PET (positron emissie tomografie) en SPECT (single photon emission computed tomography) maken het mogelijk een hersenbeeld te maken van de serotonerge neuronen, dankzij gemerkte moleculen met een sterke affiniteit voor de serotoninetransporter of serotoninereceptoren. In PET-studies van McCann et al., 1998 en 2005 werd aangetoond dat MDMA-gebruikers een globale reductie van de binding van gemerkte moleculen aan een serotoninetransporter. Een verklaring voor deze reductie ligt mogelijk in het feit dat MDMA toxisch inwerkt op de serotonerge axonen en axonuiteinden (McCann et al., 2005 ; McCann et al., 1998). Een markante opmerking hierbij is dat men weet dat de resultaten van PETstudies de uitgebreidheid van serotoninetransporterreductie onderschatten (McCann et al., 2005). Reneman et al. vermelden echter dat deze vermindering dosisdependent is en dat bij relatief lage doses van MDMA het verlies aan serotoninetransporter nog moet worden aangetoond (Reneman et al., 2006). Deze laatste auteurs poneren ook dat vrouwen meer vatbaar zijn voor wijzigingen in serotoninetransporterconcentratie dan mannen (Reneman et al., 2006). De Win et al. stellen echter wel dat rekening dient gehouden te worden met de beperkingen die gebruikte technieken met zich meebrengen. Het zou immers zo kunnen zijn dat de resolutie niet goed genoeg is om kleine verschillen bij lage dosis aan te tonen (de Win et al., 2008). Andere PET-studies hebben een gewijzigd glucosemetabolisme in kaart gebracht in verscheidene hersengebieden bij ecstasygebruikers wijzend op neuronale dysfunctie (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Deze lagere densiteit van de serotoninetransporter ten gevolge van MDMA-gebruik werd recent bevestigd door 2 SPECT-studies (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Uit een andere SPECT-studie die de densiteit van de post-synaptische 5-HT2A-receptoren heeft geanalyseerd, bleek dat deze verminderd aanwezig zijn in de corticale hersengebieden bij recente MDMAgebruik, terwijl deze verhoogd zijn bij vroeger gebruik. Er werd gesuggereerd dat het acute effect van MDMA een vermindering van dit type receptoren teweeg brengt als respons op de loslating van serotonine, terwijl het effect op lange termijn daarentegen een verhoging van deze receptoren is om de depletie van het serotonerg systeem, geïnduceerd door de drug, te compenseren (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004).

28

Met neuro-endocrinologische testen is men ook in staat de centrale serotonerge functie te evalueren. Toediening van drugs die het serotonerg systeem stimuleren, verhoogt de concentraties van prolactine en cortisol door een verhoogde synthese of loslating van serotonine. Bij ecstasygebruikers is deze hormonale respons verminderd, hetgeen een verandering in het serotonerg systeem suggereert (Salzmann et al., 2004 ; Kalant, 2001). Al deze bovenvermelde gegevens versterken inderdaad de hypothese van het bestaan van neurotoxiciteit ten gevolge van ecstasygebruik. Toch hebben al deze studies ook hun beperkingen. Ten eerste is het niet eenvoudig de exacte hoeveelheid ingenomen MDMA te bepalen en bovendien is het nog moeilijker om te achterhalen of er daadwerkelijk MDMA werd ingenomen. Vervolgens stelt zich ook het probleem van polyconsummatie van drugs: men is er immers niet zeker van dat de effecten dan veroorzaakt worden door MDMA alleen of tevens veroorzaakt worden door de geassocieerde drugs. Dus, zelfs indien deze studies een verandering in de serotonerge functie aantonen, is het niet honderd procent zeker dat dit door MDMA komt. Deze verandering kan reeds vooraf aan de inname van de drug aanwezig zijn geweest en deze verminderde serotonerge functie kan dan op zich eenvoudigweg een gevoeligheidsfactor zijn (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). 4.2.2.1.2.

Psychopathologische effecten

Bij MDMA-gebruik vinden we op neuropsychiatrisch vlak ondermeer hallucinaties en paranoïde gedachten. Deze kunnen deel uitmaken van de acute effecten, maar kunnen ook enkele dagen tot weken na inname persisteren. Deze effecten kunnen gepaard gaan met angstgevoelens, zelfs tot echte paniekaanvallen of depressieve episodes. Er werden ook chronische psychoses beschreven bij regelmatige ecstasygebruikers (Kalant 2001 ; Salzmann et al., 2004). De interpretatie van al deze fenomenen is echter een delicate materie. De meeste studies dienaangaande zijn beschrijvingen van klinische casussen ; de reële incidentie hiervan in een populatie van MDMA-gebruikers is nog niet ten gronde geëvalueerd. Toch beschikt men reeds over de gegevens van een studie bestaande uit een populatie van 150 ecstasygebruikers. In deze groep vertoonde 53 procent neuropsychopathologische stoornissen, waarbij de meest frequente depressie, psychotische problemen en/of boulemische episodes waren (Salzmann et al., 2004). 29

Het is echter van belang steeds in het achterhoofd te houden dat in de studies zich altijd het probleem stelt van polyconsummatie van drugs. Personen die ecstasy gebruiken doen dit vrijwel altijd in associatie met cannabis of alcohol, soms zelfs cocaïne of opiaten. Het effect van MDMA apart in de hierboven beschreven psychische verschijnselen is schier onmogelijk te evalueren. Tot slot wordt ook opgemerkt dat in talrijke gevallen ecstasygebruikers reeds voor het MDMA-gebruik psychotische en/of angstgevoelens ervaren, die soms veroorzaakt worden door consumptie van andere illegale substanties. In dit geval is het dus zo dat de ecstasy zelf niet verantwoordelijk is voor deze psychopathologische problemen, maar veeleer kan beschouwd worden als een factor die deze stoornissen bij reeds gevoelige personen blootlegt (Salzmann et al., 2004). 4.2.2.1.3.

Cognitieve problemen

Er bestaan tastbare bewijzen dat MDMA op lange termijn cognitieve problemen kan induceren. Het geheugen, zowel verbaal als visueel, lijkt in het bijzonder aangetast (McCann et al., 2000). Studies tonen ook aan dat deze aantasting in rechtevenredige relatie staat tot het ecstasygebruik en in omgekeerde evenredige relatie staan met de 5-HIAA-concentratie in het cerebrospinaal vocht (McCann et al., 2000). Dit geheugenverlies is gecorreleerd met veranderingen in serotoninefunctie die via SPECT-analyse gevisualiseerd zijn (Cole and Sumnall, 2003 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Reneman et al. stelden vast ecstasygebruikers duidelijk geheugenstoornissen vertoonden in vergelijking met nietgebruikers. Deze wijzigingen traden op bij individuen waarbij hoge densiteit van 5-HT2Areceptoren,wat een indirecte parameter voor serotoninedepletie is, in de hersenen konden worden aangetoond. Vanwege de kleine bestudeerde populatie merken de auteurs echter wel op dat verder onderzoek om meer algemene conclusies te trekken noodzakelijk is (Reneman et al., 2000). Er treden ook defecten op in het maken van beslissingen, informatieverwerking, logisch redeneren en probleemoplossend denken (Kalant, 2001). Eveneens wordt een grotere impulsiviteit en meer vijandelijke karaktertrekken beschreven (Kalant, 2001 ; McCann et al.,2000). Deze vaststellingen werden gedaan bij individuen die een verlaagde concentratie van 5-HIAA in het cerebrospinaal vocht vertoonden (McCann et al., 2000). McCann et al. poneren echter dat deze gedaalde concentratie niet gerelateerd is met veranderd patroon in 30

impulsiviteit of vijandelijkheid (McCann et al., 2000). Deze auteurs suggereren dat deze verhoogde impulsiviteit veeleer te maken heeft met de persoonlijkheid van de gebruikers of met het feit dat MDMA meer impulsiviteit induceert bij individuen die reeds vòòr gebruik meer impulsief gedrag vertonen (McCann et al., 2000). Nogmaals dient hier vermeld te worden dat het moeilijk te interpreteren is of deze veranderingen bij personen die chronisch MDMA-gebruik vertonen, de oorzaak of het resultaat zijn van de drug of misschien louter toeval (Cole and Sumnall, 2003 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). 4.2.2.1.4.

Fysiologische problemen

Er zijn een aantal verschijnselen die zich in de acute fase voordoen, maar die ook persisteren in de chronische fase. Hieronder worden er enkele kort opgesomd. Ten eerste bemerkt men dat het tanden knarsen en het op elkaar klemmen van de kaken blijft bestaan, ook in periodes waarin geen MDMA wordt gebruikt. Als resultaat is er een significante slijtage van de tanden (Kalant, 2001). Daarnaast zien we ook dat de verhoogde spierspanning gehandhaafd blijft, voornamelijk in het gebied van de lage rug en nek (Kalant, 2001). Ten derde is er op cardiovasculair vlak een lagere bloeddruk en verminderde controle van het hartritme en bloeddruk door het autonome zenuwstelsel merkbaar in de chronische fase (Kalant, 2001). Ook veranderingen in het regionale bevloeiingspatroon in de hersenen zijn beschreven bij ecstasygebruikers. Chang et al. stelden een subacute vermindere bevloeiing vast in de visuele cortex, de nucleus caudatus en de superior pariëtale en dorsolaterale frontale regio’s twee à drie weken na ecstasygebruik. Deze daling neigde meer uitgesproken te zijn bij individuen die een hogere dosis MDMA kregen toegediend. Een verklaring wordt enerzijds gezocht in de directe effecten van MDMA op het serotonerge systeem of anderzijds in de indirecte werking van de MDMA-metabolieten op het dopaminerge systeem (Chang et al., 2000). Het ontbreken van een lange termijn daling in cerebraal bevloeiingspatroon zou

mogelijk te wijten

zijn aan niet-significant effect van

serotoninedeficit op het bevloeiingspatroon of ten gevolge van een regeneratie van serotonerge zenuwvezels (Chang et al., 2000). Reneman et al. bemerkten echter door middel van MRI een verhoogd regionaal relatief cerebraal bloedvolume (rrCBV) ter hoogte van de 31

globus pallidus bij ecstasygebruikers. Deze toename was positief gecorreleerd met de grootte van voorgaand ecstasygebruik (Reneman et al., 2001). Er wordt geopperd dat er een complexe, tot op heden nog niet gekende, relatie bestaat tussen MDMA en serotonerggemedieerde hersenperfusie waarbij de tijd sinds laatste inname, cumulatieve dosis, adaptatie van serotonerge transporters en receptoren op de verhoging van serotonine op korte en lange termijn ten gevolge van MDMA inname ook hun betekenis zouden hebben (de Win et al., 2008). 4.2.3. Fatale toxiciteit Verwijzend naar de bovenbeschreven mogelijk neveneffecten en toxiciteit, kan ecstasygebruik eveneeens aanleiding geven tot een (onverwacht) overlijden. In dit gedeelte zullen we enkele gerapporteerde casussen bespreken. De Letter et al. beschreven twee los van elkaar staande casussen. Bij het eerste geval waren de medicolegale bevindingen compatibel met fatale hyperthermie. De autopsie werd bij de tweede casus bemoeilijkt door een reeds gevorderde staat van ontbinding. De duidelijke pleura-exsudaten, pulmonale congestie en de generaliseerde viscerale congestie leken in overeenstemming met subacuut cardiopulmonair falen (De Letter et al., 2004). Zeer opmerkelijk was het feit dat er een enorm verschil op te tekenen viel in de MDMA-concentratie in het perifere bloed van beide gevallen, met name 0,271 µg/ml versus 13,508 µg/ml, waardoor gewezen wordt op de moeilijkheid bij het interpreteren van een post-mortem MDMA-bloedspiegel . In een ander case report wordt een geval beschreven van acute MDMA-toxiciteit met overlijden als gevolg. Het meest waarschijnlijke mechanisme dat aan de basis ligt van het overlijden is circulatoir falen. De opgemeten MDMA-concentratie in het bloed bedroeg hier 1,42 mg/l (Klys et al., 2007). Uiteraard kan MDMA ook indirect aanleiding geven tot overlijden. Zo beschrijven Hooft and van de Voorde een casus van een 26-jarige blanke man die ten gevolge van hersencontusie overleed, na een val tijdens een poging tot ‘autosurfen’ op een bewegend voertuig. Er werd een MDMA-concentratie van 0,63 mg/l en een alcoholconcentratie van 1,23 g/l in het bloed vastgesteld. De auteurs stellen dat het overlijden hier opgetreden is ten gevolge van het bizarre en roekeloze gedrag na ecstasygebruik (Hooft and van de Voorde, 1994).

32

5.

Discussie

5.1.

Beperkingen

Tijdens het ontstaansproces van deze masterproef werd ik geconfronteerd met een aantal obstakels. Het is vooreerst zo dat er aangaande MDMA in het algemeen en over de toxische effecten op het menselijke lichaam na inname ervan in het bijzonder, een overvloed aan publicaties beschikbaar is. Het betreft hier zowel heel specifieke artikels als reviews die een overzicht en samenvatting destilleren uit reeds uitgevoerde studies. Het was dus niet altijd evident om de juiste keuze te maken betreffende de artikels die in aanmerking kwamen als basis voor het schrijven van dit werkstuk. Binnen het beperkte kader van de opdracht diende er immers enerzijds naar gestreefd te worden om een zo volledig mogelijk beeld te geven over het onderwerp, en anderzijds moest ook diepgaander onderzoek worden beschreven. Ik meen evenwel deze twee vereisten in een samenhangend geheel te hebben kunnen verzoenen. Daarnaast stuitte ik, ondanks de grote hoeveelheid artikels, op de inhoudelijke beperkingen ervan. Ik wijs hierbij meer bepaald op de vaststelling dat slechts een minderheid van de publicaties gebaseerd is op een randomized controlled trial (RCT), wat toch als de gouden standaard van wetenschappelijk onderzoek beschouwd wordt. Het ontbreken van die standaard is uiteraard voor een groot deel te wijten is aan de ethische bezwaren die kunnen aangevoerd worden tegen het toedienen van een illegale drug, in casu MDMA, aan gezonde personen om de toxiciteit ervan na te gaan. 5.2.

Bespreking van de resultaten

In dit deel zullen we systematisch de resultaten zoals hierboven beschreven evalueren. 5.2.1. Farmacologie Op farmacologisch vlak kunnen we stellen dat er reeds heel wat onderzoek verricht werd en men grosso modo al een goede kijk heeft op de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen. We beschouwen allereerst de farmacokinetiek.

33

Wat de absorptie betreft is er een zekere consensus over het feit dat na orale inname een piekconcentratie bereikt wordt na circa 2 uur. Door Cole and Sumnall, 2003 wordt opgemerkt dat de drug echter al na een kwartier in het serum is terug te vinden. Gahlinger, 2004 stipt aan dat een snellere opname optreedt wanneer de drug gesnoven wordt. Ecstasy wordt evenwel bijna steeds onder de vorm van tabletten verkocht, zodat het snuiven ervan een weinig voorkomende vorm van gebruik is. Inzake de distributie is het zo dat de maximale bloedconcentraties van MDMA relatief laag zijn ten gevolge van een sterke opname door de weefsels, waarbij het merendeel van MDMA aan eiwitten gebonden is (Kalant, 2001). Daarnaast wordt ook opgemerkt dat de enantioselectiviteit hier een rol speelt, met name een uitgebreidere distributie van het Senantiomeer (Fallon et al., 1999). Omtrent het metabolisme is reeds een deel van het mechanisme opgehelderd. In de literatuur worden twee hoofdmechanismen in het MDMA-metabolisme beschreven. Enerzijds

O-demethylering

gekatalyseerde

methylering

gevolgd en/of

door

cathechol-O-methyltransferase(COMT)-

glucuronide/sulfaatconjugatie

en

anderzijds

N-

dealkylering, deaminering en oxidatie met de corresponderende benzoïnezuurderivaten geconjugeerd met glycine (de la Torre et al., 2004b ; Hall and Henry, 2006, Kraemer and Maurer, 2002). Daarnaast worden ook nog andere pathways van metabolisme beschreven, deze zijn echter slechts verantwoordelijk voor een marginaal deel. De enzymes die hiervoor verantwoordelijk zijn behoren quasi allen tot de cytochroom P 45O familie. Ook het COMTenzyme speelt een voorname rol (Maurer et al., 2000). De la Torre et al., 2004b beschrijven het verschil in metabolisatiesnelheid van beide hoofdpathways. Meer specifiek wordt gesteld dat de O-demethylering een bifasische kinetiek vertoont, terwijl de N-alkylering monofasisch verlooopt. Opnieuw zorgt de enantioselectiviteit in het metabolisme voor een discongruentie (Cole and Sumnall, 2003 ; de la Torre et al., 2004b ; Meyer et al., 2008). Betreffende de eliminatie is er opnieuw eensgezindheid in de literatuur. De halfwaardetijd bedraagt 8 à 9 uren. Daarnaast is het ook zo dat sommige MDMA-metabolieten ook farmacologisch actief blijven (Cole and Sumnall, 2003 ; de la Torre et al., 2004b ; Kalant, 2001). Ook hier zien we hetzelfde patroon qua enantioselectiviteit ; de urinaire concentratie

34

van het R-enantiomeer overstijgt deze van het S-enantiomeer (Cole and Sumnall, 2003 ; de la Torre et al., 2004b ; Meyer et al., 2008). Wanneer we dus de farmacokinetiek beschouwen kunnen we stellen dat de hoofdlijnen in absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie reeds onderzocht en gekend zijn. Gegevens over ondermeer plasmaconcentraties en piekconcentraties zijn hoofdzakelijk afkomstig uit kleinschalig onderzoek of uit studies waarbij casussen werden besproken. Toch zijn de verzamelde waarden vrijwel eensgezind, waardoor stilaan een betere kijk ontstaat op de waarden die in de algemene populatie mogelijk zijn. Aangaande het partim betreffende herhaald gebruik is het zo dat er ten gevolge van de nietlineaire kinetiek van MDMA mogelijk een accumulatie van de drug in het lichaam optreedt. De la Torre et al., 2004 en Farré et al., 2004 hebben geponeerd dat er een mechanisme van metabole inhibitie, waarbij MDMA en het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 een complex zouden vormen, aan de basis ligt van deze grotere accumulatie dan verwacht. Dit werd echter slechts in vitro vastgesteld en tot op heden nog niet in vivo. Verder onderzoek op dit gebied lijkt dus zeker nog aangewezen om de juiste mechanismen bloot te leggen, daar dit de basis kan vormen voor het beter begrijpen van de toxische effecten die MDMA bij de mens veroorzaakt. Wanneer we de farmacodynamiek beschouwen kunnen we stellen dat er ook hier nog verder onderzoek noodzakelijk lijkt om de verantwoordelijke mechanismen en betrokken receptoren te exploreren. Er is in de literatuur wel consensus over het feit dat MDMA en andere ringgesubstitueerde amfetaminederivaten hun werking uitoefenen via het loslaten van serotonine, noradrenaline en dopamine ter hoogte van hun axonuiteinden (de la Torre et al., 2004b ; Dumont and Verkes, 2006 ; Farré, 2004 ; Hall and Henry, 2006 ; Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Wat serotonine betreft, werd al heel wat onderzoek gevoerd naar de wijze waarop MDMA de concentratie ervan beïnvloedt. De rol van dopamine en noradrenaline blijft echter meer omstreden. Toch zijn er reeds enkele in vitro studies die veelbelovende resultaten hebben geboden. Anderzijds bestaat ook nog enige onduidelijkheid inzake andere neurotransmitters en receptoren en hun respectievelijke invloed op MDMA (Salzmann et al., 2004).

35

Hier werd reeds aangetoond dat de stereoisomeren van MDMA hun invloed hebben. Het is S-enantiomeer induceert immers krachtiger de karakteristieke effecten dan het Renantiomeer. De individuele verschillen in het metabolisme van deze stereoisomeren bieden dus een partiële verklaring voor de opvallende interindividuele discrepantie in de ecstasygerelateerde effecten (Kalant, 2001). Met betrekking tot de farmacogenetics kunnen we besluiten dat er geen unanimiteit bestaat in de literatuur. De rol inzake de toxische effecten na MDMA-inname van het genetisch polymorfisme zowel als van het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 en het COMT-gen is nog niet ondubbelzinnig aangetoond. Door de cytochroom P 450 isovorm 2D6 inhibitie en door het feit dat ook andere isovormen betrokken zijn in de vatbaarheid voor MDMA en zijn effecten op het lichaam, is het cytochroom P 450 enzyme isovorm 2D6 polymorfisme mogelijkerwijs minder relevant dan in den beginne verwacht werd (de la Torre et al., 2004b, Maurer et al., 2000). Een SNP in het COMT-gen codeert voor een laagactieve of een hoogactieve vorm van dit enzyme. Variabiliteit in de activiteit van dit enzyme kan zorgen voor interindividuele verschillen in ADH-loslating. In verscheidene casussen werd onaangepaste ADH-secretie en hyponatriëmie bij acute MDMA-toxiciteit beschreven (de la Torre et al., 2004b). 5.2.2. Effecten Vooreerst kunnen we stellen dat aangaande de mogelijke effecten optredend na éénmalig of herhaald ecstasygebruik, de resultaten die in de literatuur beschreven worden uiteenlopend zijn. Toch zijn er een aantal effecten die quasi altijd vermeld worden, terwijl andere slechts sporadisch voorkomen. Dit gegeven leidt tot de vraag of deze sporadische verschijnselen effectief te wijten zijn aan inname van MDMA of eerder een andere oorzaak hebben. 5.2.2.1.

Acute fase

Over de gewenste acute effecten die optreden bestaat geen discussie. Zoals eerder beschreven betreffen ze een (subjectieve) verbetering van een brede waaier aan geestelijke en relationele gevoelens en van de lichamelijke conditie op zowel functioneel, conditioneel als sexueel gebied.

36

Ook de fysische effecten die optreden in acute fase na MDMA-gebruik zijn duidelijk. Ze hebben hun uitwerking in verschillende stelsels van het menselijke lichaam wat als volgt kan worden samengevat. Op cardiovasculair vlak heeft inname van MDMA een sympaticomimetisch effect, met name verhoging van bloeddruk en hartritme (Salzmann et al., 2004). Op hormonaal gebied zorgt 3,4-methylenedioxymethamfetamine voor een toename van de plasmaconcentraties van cortisol, prolactine, ACTH, ADH en DHEA (Cole and Sumnall, 2003 ; de la Torre et al., 2004b ; Dumont and Verkes, 2006 ; Hall and Henry, 2006 ; Salzmann et al., 2004). Ecstasygebruik kan ook gepaard gaan met een verstoring van het immunologisch systeem. De reactie van het immuunsysteem lijkt veeleer een wijziging van het fysiologische evenwicht te zijn (de la Torre et al., 2004b ; Pacifici et al., 1999 ; Salzmann et al., 2004). In zeldzame gevallen werd ook een invloed van MDMA op het pulmonaal stelsel (pneumothorax en pneumomediastinum) en op hematologisch vlak (aplastische anemie) gerapporteerd (Cole and Sumnall, 2003 ; Hall and Henry, 2006). Het is echter nog steeds de vraag of dit al dan niet een daadwerkelijk gevolg is van ecstasygebruik. De mineure ongewenste effecten staan uitvoerig vermeld in 4.2.1.3.1. . Liechti et al. beschreven de opmerkelijke verschillen tussen mannen en vrouwen (Liechti et al., 2001). Deze vaststellingen openen perspectieven voor verder onderzoek naar algemene verschillen tussen mannen en vrouwen. Op psychomotorisch vlak is er zeker nog nood aan diepgaander onderzoek om ondermeer de invloed van MDMA na te gaan op depressieve episodes of angstepisodes die zich kunnen manifesteren en tevens ook het effect van MDMA op het slaappatroon. De toxiciteit die zich voordoet tijdens de acute fase op cardiovasculair, hepatisch en cerebraal niveau werden evenals het hyperthermiesyndroom in extenso beschreven in 4.2.1.4. . We zullen in volgende paragraaf enkele bedenkingen bij deze vaststellingen formuleren. Wat het hyperthermiesyndroom betreft is het zo dat de favoriserende factoren die hierboven werden beschreven een belangrijke impact lijken te hebben op de afloop van dit verschijnsel. Diepgaander onderzoek naar het individuele effect van deze factoren op de werking van MDMA in het lichaam kan nuttig zijn.

37

Vervolgens bespraken we de hepatische toxiciteit. Vooreerst wordt dit gekenmerkt door een grote variabiliteit in klinische presentatie. De reden hiervoor is niet geheel gekend, maar is mogelijk afhankelijk van de algemene gezondheid van het individu. Ook aangaande de oorsprong van de hepatoxiciteit is er tot op heden in de literatuur nog geen eenduidig antwoord geformuleerd. Nadere studies op deze twee punten zouden meer opheldering kunnen bieden. Bij de cardiovasculaire toxiciteit is er overeenstemming onder de verschillende auteurs. Er doen zich wijzigingen voor op het gebied van bloeddruk en hartritme. Er treedt met name een toename van deze op ten gevolge van de stimulerende werking van MDMA op de noradrenerge pathway. Hierdoor is er een verhoogde kans op hartfalen vanwege de tachycardie alsook een groter risico op ruptuur van bloedvaten en interne hermorragie (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). Hall and Henry vermelden ook verlengd QT-interval (Hall and Henry, 2006). Tot slot beschouwden we de acute cerebrale toxiciteit. Ook dit werd reeds goed gedocumenteerd in de bestaande literatuur. Ten gevolge van een hyponatriëmie kan encefalopathie en hersenoedeem ontstaan wat zich kan manifesteren in epileptische convulsies en compressie van hersenstam en cerebellum (Kalant, 2001 ; Salzmann et al., 2004). 5.2.2.2.

Chronische fase

Zoals reeds aangegeven in 4.2.2.1.1. is de neurotoxiciteit bij de mens nog steeds controversieel. De verzamelde gegevens tot op heden zijn slechts indirecte bewijzen voor het bestaan van deze neurotoxiciteit. Toch ondersteunen ze meer en meer de bestaande hypothese van serotonerge toxiciteit op het neuronaal systeem. Op

neuropsychiatrisch

vlak

beschrijft

men

angstgevoelens,

gaande

tot

echte

paniekaanvallen, en depressieve episodes. Toch wordt in de literatuur zelf al opgemerkt dat de interpretatie van deze verschijnselen niet eenvoudig is. Daar ecstasygebruikers vaak ook hun toevlucht nemen tot andere substanties zoals alcohol, cannabis, … , is het moeilijk te evalueren of deze effecten al dan niet te wijten zijn aan MDMA-gebruik. Daarnaast wordt ook geopperd dat ecstasygebruikers mogelijk vòòr de inname van MDMA reeds een verhoogde kans hadden op het ontwikkelen van angst- of depressie-episodes. Voor 38

wetenschappers is er op dit vlak zeker nog ruimte voor meer specifiek onderzoek om opheldering te verschaffen. Er kan ongeveer hetzelfde worden vastgesteld in verband met de effecten van MDMA op de cognitie. Het is immers zo dat er inderdaad problemen optreden op cognitief vlak, maar een werkelijk causaal verband is tot op heden nog niet aangetoond. Tot slot zijn er ook enkele fysische effecten die persisteren in de chronische fase. Voornamelijk op cardiovasculair vlak heeft dit mogelijk ernstige implicaties voor de toestand van de gebruiker. Chang et al. en Reneman et al. vermelden immers wijzigingen in het regionale bevloeiingspatroon in de hersenen (Chang et al., 2000 ; Reneman et al., 2001). Kalant maakt tevens melding van een verlaagde bloeddruk en een verminderde controle van het autonome zenuwstelsel op het hartritme (Kalant, 2001). 5.2.3. Fatale toxiciteit De interindividuele verschillen die bestaan op farmacologisch niveau en die ook tot uiting komen in de effecten, zien we ook in gevallen van overdosis. Het is immers zo dat de vastgestelde perifere bloedconcentraties heel uiteenlopend zijn en ook de mogelijke doodsoorzaak verschilt van casus tot casus. Het verder rapporteren van fataliteiten ten gevolge van ecstasygebruik strekt zeker tot aanbeveling, daar dit steeds nuttig kan zijn om een beter inzicht te krijgen in de (post-mortem) werking van MDMA. 5.3.

Conclusie

Als algemene conclusie hebben we kunnen we vaststellen dat er bij onderzoekers reeds vele jaren een grote interesse bestaat om een beter inzicht te krijgen in de toxische effecten van MDMA op de mens. Het rapporteren van klinische casussen, bijvoorbeeld Schwab et al., gebeurt frequent. Er bestaat dan ook een ruime hoeveelheid aan informatiebronnen betreffende de stof. De moeilijkheid bij voorbereiden van dit werkstuk was dus niet zozeer een gebrek aan literatuur, dan wel om in de overvloed aan publicaties de meest interessante en relevante teksten te vinden. Ondanks de grote kwantiteit aan wetenschappelijke studies, is er vandaag de dag toch zeker nog ruimte voor verdere exploratie aangaande de toxische effecten van MDMA bij de mens. We hebben immers vastgesteld dat, terwijl de effecten die met het gebruik van ecstasy 39

gepaard gaan reeds uitvoerig beschreven werden, de mechanismen die hiervoor verantwoordelijk zijn daarentegen nog niet geheel opgehelderd zijn. Een mogelijke uitleg daarvoor is dat de onderzoeker steeds geconfronteerd wordt met een aantal onbekende variabelen waarmee ecstasy gebruikt wordt en de hieraan gerelateerde gevolgen. Er moet inderdaad rekening worden gehouden met bijkomende factoren zoals co-inname van alcohol of van andere illegale drugs. Een andere probleemfactor, met name wat de psychische effecten betreft, is de vraag of personen die ecstasy gebruiken reeds vooraf sterker vatbaar zijn voor ondermeer paniekaanvallen en depressieve episodes. Idealiter zou via een grootschalige RCT met een gezonde onderzoekspopulatie de tot op heden bestaande hiaten in de kennis rondom de toxische effecten van MDMA op de mens mogelijkerwijze een deel van de oplossing kunnen worden aangeboden. Zoals al vermeld zijn er tegen een dergelijke aanpak evenwel ethische bezwaren. Bovendien zou men in de praktijk ook dan nog hoogstwaarschijnlijk geconfronteerd worden met situaties waarbij men geen pasklaar antwoord heeft op alle aspecten van de zich presenterende casus. Men heeft immers te maken met een (illegale) substantie waarbij extreem gedrag geen uitzondering vormt. Dit neemt niet weg dat verdere wetenschappelijke onderzoeksinspanningen op dit gebied moeten gestimuleerd worden. Het gaat per slot van rekening om een maatschappelijk probleem waarvan de impact niet te onderschatten is. Een duidelijk inzicht in de totaliteit van het gegeven kan zeker bijdragen tot een verfijnde aanpak van deze problematiek.

40

6.

Referentielijst

ALLEN R.P., MCCANN U.D., RICAURTE G.A. : Persistent effects of (+/- )3,4methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") on human sleep. Sleep. 1993 Sep;16(6):560-4. BURGESS C., O’DONOHOE A., GILL M. : Agony and ecstasy: a review of MDMA effects and toxicity. Eur Psychiatry. 2000 Aug;15(5):287-94. CHANG L., ERNST T., GROB C.S., POLAND R.E. : Cerebral (1)H MRS alterations in recreational 3, 4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") users. J Magn Reson Imaging. 1999 Oct;10(4):521-6. CHANG L., GROB C.S., ERNST T., ITTI L., MISHKIN F.S., JOSE-MELCHOR R., POLAND R.E. : Effect of ecstasy [3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)] on cerebral blood flow: a coregistered SPECT and MRI study. Psychiatry Res. 2000 Feb 28;98(1):15-28. COLE J.C., SUMNALL H.R. : Altered states: the clinical effects of Ecstasy. Pharmacol Ther. 2003 Apr;98(1):35-58. DE LA TORRE R., FARRE M., MATHUNA B.O., ROSET P.N., PIZARRO N., SEGURA M., TORRENS M., ORTUNO J., PUJADAS M., CAMI J. : MDMA (ecstasy) pharmacokinetics in a CYP2D6 poor metaboliser and in nine CYP2D6 extensive metabolisers. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Aug;61(7):551-4. DE LA TORRE R., FARRE M., ORTUNO J., MAS M., BRENNEISEN R., ROSET P.N., SEGURA J., CAMI J. : Non-linear pharmacokinetics of MDMA (‘ecstasy’) in humans. Br J Clin Pharmacol. 2000 Feb;49(2):104-9. DE LA TORRE R., FARRE M., NAVARRO M., PACIFICI R., ZUCCARO P., PICHINI S. : Clinical pharmacokinetics of amfetamine and related substances: monitoring in conventional and non-conventional matrices. Clin Pharmacokinet. 2004a;43(3):157-85

41

DE LA TORRE R., FARRE M., ROSET P.N., PIZARRO N., ABANADES S., SEGURA M., SEGURA J., CAMI J. : Human pharmacology of MDMA: pharmacokinetics, metabolism, and disposition. Ther Drug Monit. 2004b Apr;26(2):137-44. DE LETTER E.A., BOUCHE M.P., VAN BOCXLAER J.F., LAMBERT W.E., PIETTE M.H. : Interpretation of a 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) blood level: discussion by means of a distribution study in two fatalities. Forensic Sci Int. 2004 May 10;141(2-3):8590. DE WIN M.M., JAGER G., BOOIJ J., RENEMAN L., SCHILT T., LAVINI C., OLABARRIAGA S.D., DEN HEETEN G.J., VAN DEN BRINK W. : Sustained effects of ecstasy on the human brain: a prospective neuroimaging study in novel users. Brain. 2008 Nov;131(Pt 11):2936-45. DUMONT G.J.H., VERKES R.J. : A review of acute effects of 3,4methylenedioxymethamphetamine in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 2006 Mar;20(2):176-87. FALLON J.K., KICMAN A.T., HENRY J.A., MILLIGAN P.J., COWAN D.A., HUTT A.J. : Stereospecific analysis and enantiomeric disposition of 3, 4methylenedioxymethamphetamine (Ecstasy) in humans. Clin Chem. 1999 Jul;45(7):1058-69. FARRE M., DE LA TORRE R., MATHUNA B.O., ROSET P.N., PEIRO A.M., TORRENS M., ORTUNO J., PUJADAS M., CAMI J. : Repeated doses administration of MDMA in humans: pharmacological effects and pharmacokinetics. Psychopharmacology (Berl). 2004 May;173(3-4):364-75. FREUDENMANN R.W., OXLER F., BERNSCHNEIDER-REIF S. : The origin of MDMA (ecstasy) revisited: the true story reconstructed from the original documents. Addiction. 2006 Sep;101(9):1241-5. GAHLINGER P.M. : Club drugs: MDMA, gamma-hydroxybutyrate (GHB), rohypnol, and ketamine. Am Fam Physician. 2004 Jun 1;69(11):2619-26. 42

GREEN A.R., MECHAN A.O., ELLIOTT J.M., O’SHEA E., COLADO M.I. : The pharmacology and clinical pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “Ecstasy”). Pharmacol Rev. 2003 Sep;55(3):463-508. HALL A.P., HENRY J.A. : Acute toxic of ‘Ecstasy’ (MDMA) and related compounds: overview of pathophysiology and clinical management. Br J Anaesth. 2006 Jun;96(6):678-85. HOOFT P.J., VAN DE VOORDE H.P. : Reckless behaviour related to the use of 3,4methylenedioxymethamphetamine (ecstasy): apropos of a fatal accident during car-surfing. Int J Legal Med. 1994;106(6):328-9. KALANT H. : The pharmacology and toxicology of “ecstasy” (MDMA) and related drugs. CMAJ. 2001 Oct 2;165(7):917-28. KISH S.J., FURUKAWA Y., ANG L., VORCE S.P., KALASINSKY K.S. : Striatal serotonin is depleted in brain of a human MDMA (Ecstasy) user. Neurology. 2000 Jul 25;55(2):294-6. KRAEMER T., MAURER H.H. : Toxicokinetics of amphetamines: metabolism and toxicokinetic data of designer drugs, amphetamine, methamphetamine, and their N-alkyl derivatives. Ther Drug Monit. 2002 Apr;24(2):277-89. KLYS M., ROJEK S., WOZNIAK K., RZEPECKA-WOZNIAK E. : Fatality due to the use of a designer drug MDMA (Ecstasy). Leg Med (Tokyo). 2007 Jul;9(4):185-91. LIECHTI M.E., GAMMA A., VOLLENWEIDER F.X. : Gender differences in the subjective effects of MDMA. Psychopharmacology (Berl). 2001 Mar 1;154(2):161-8. MAURER H.H., BICKEBOELLER-FRIEDRICH J., KRAEMER T., PETERS F.T. : Toxicokinetics and analytical toxicology of amphetamine-derived designer drugs ('Ecstasy'). Toxicol Lett. 2000 Mar 15;112-113:133-42.

43

MCCANN U.D., ELIGULASHVILI V., RICAURTE G.A. : (+/-)3,4Methylenedioxymethamphetamine ('Ecstasy')-induced serotonin neurotoxicity: clinical studies. Neuropsychobiology. 2000;42(1):11-6. MCCANN U.D., SZABO Z., SECKIN E., ROSENBLATT P., MATTHEWS W.B., RAVERT H.T., DANNALS R.F., RICAURTE G.A. : Quantitative PET studies of the serotonin transporter in MDMA users and controls using [11C]McN5652 and [11C]DASB. Neuropsychopharmacology. 2005 Sep;30(9):1741-50. MCCANN U.D., SZABO Z., SCHEFFEL U., DANNALS R.F., RICAURTE G.A. : Positron emission tomographic evidence of toxic effect of MDMA ("Ecstasy") on brain serotonin neurons in human beings. Lancet. 1998 Oct 31;352(9138):1433-7. MEYER M.R., PETERS F.T., MAURER H.H. : The role of human hepatic cytochrome P450 isozymes in the metabolism of racemic 3,4-methylenedioxy-methamphetamine and its enantiomers. Drug Metab Dispos. 2008 Nov;36(11):2345-54. NICHOLS D.E. : Differences between the mechanism of action of MDMA, MBDB, and the classic hallucinogens. Identification of a new therapeutic class: entactogens. J Psychoactive Drugs. 1986 Oct-Dec;18(4):305-13. OESTERHELD J.R., ARMSTRONG S.C., COZZA K.L. : Ecstasy: pharmacodynamic and pharmakinetic interactions. Psychosomatics. 2004 Jan-Feb;45(1):84-7. PACIFICI R., ZUCCARO P., FARRE M., PICHINI S., DI CARLO S., ROSET P.N., ORTUNO J., SEGURA J., DE LA TORRE R. : Immunomodulating properties of MDMA alone and in combination with alcohol: a pilot study. Life Sci. 1999;65(26):PL309-16. RENEMAN L., BOOIJ J., SCHMAND B., VAN DEN BRINK W., GUNNING B. : Memory disturbances in "Ecstasy" users are correlated with an altered brain serotonin neurotransmission. Psychopharmacology (Berl). 2000 Feb;148(3):322-4.

44

RENEMAN L., DE WIN M.M., VAN DEN BRINK W., BOOIJ J., DEN HEETEN G.J. : Neuroimaging findings with MDMA/ecstasy: technical aspects, conceptual issues and future prospects. J Psychopharmacol. 2006 Mar;20(2):164-75. RENEMAN L., MAJOIE C.B., FLICK H., DEN HEETEN G.J. : Reduced N-acetylaspartate levels in the frontal cortex of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (Ecstasy) users: preliminary results. AJNR Am J Neuroradiol. 2002 Feb;23(2):231-7. RENEMAN L., MAJOIE C.B., HABRAKEN J.B., DEN HEETEN G.J. : Effects of ecstasy (MDMA) on the brain in abstinent users: initial observations with diffusion and perfusion MR imaging. Radiology. 2001 Sep;220(3):611-7. SALZMANN J., MARIE-CLAIRE C., NOBLE F. : Effets aigus et à long terme de l’ecstasy. Presse Med. 2004 Oct 23;33(18 Suppl):24-32. SCHWAB M., SEYRINGER E., BRAUER R.B., HELLINGER A., GRIESE E.U. : Fatal MDMA intoxication. Lancet. 1999 Feb 13;353(9152):593-4. VOLLENWEIDER F.X., GAMMA A., LIECHTI M., HUBER T. : Psychological and cardiovascular effects and short-term sequelae of MDMA ("ecstasy") in MDMA-naïve healthy volunteers. Neuropsychopharmacology. 1998 Oct;19(4):241-51.

45

7.

Bijlagen

7.1.

Bijlage 1: Lijst met afkortingen

(in alfabetische volgorde) 2-CB

2,5-dimethoxy-4-bromofenylethylamine

5-HIAA

5-hydroxyindolazijnzuur

ACTH

adrenocorticotroop hormoon

ADH

antidiuretisch hormoon

AUC

area under the curve

COMT

cathechol-O-methyltransferase

DIC

disseminated intravascular coagulation

DHEA

dehydroepiandrosteron

GABA

gamma-aminoboterzuur

GHB

gamma–hydroxyboterzuur

HHA

3,4-dihydroxyamfetamine

HHMA

3,4-dihydroxymethamfetamine

HMA

4-hydroxy-3-methoxyamfetamine

HMMA

4-hydroxy-3-methoxymethamfetamine

HVA

homovanillinezuur

LSD

lyserginezuurdiëthylamide

MDA

methylenedioxyamfetamine

MDMA

3,4-methylenedioxymethamfetamine

MDEA

N-ethyl-3,4-methylenedioxyamfetamine

MHPG

3-methoxy-4-hydroxyfenylglycol

MRI

magnetic resonance imaging

NK

natural killer

NMR

nucleaire magnetische resonantie

PET

positron emissie tomografie

PMA

paramethoxymethamfetamine

RCT

randomized controlled trial

REM

rapid eye movement

rrCBV

regionaal relatief cerebraal bloedvolume

SNP

single nucleotide polymorphism (snip)

SPECT

single photon emission computed tomography