Hoofdstuk
3 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
Verschillende serotonerge parameters zijn gebruikt om de neurotoxische effecten van MDMA bij de mens te beschrijven. Ze zijn onder te verdelen in neurobiochemische, neuromorfologische, neurofysiologische en neuropsychologische parameters. Alle parameters hebben hun beperkingen omdat geen enkele specifiek is voor het functioneren van het serotonerge systeem in de hersenen. Indien alle metingen echter dezelfde kant op wijzen, beschouwt men dit als een sterke aanwijzing voor een verandering van het serotonerge systeem. Met de komst van beeldvormende (neuroimaging) technieken zoals Positron Emission Tomography (PET) en Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) en Magnetic Resonance Imaging (MRI) of Proton Magnetic Resonance Spectroscopie (1H-MRS) is het mogelijk geworden in vivo de morfologie van de hersenen te bestuderen [46]. Bij PET en SPECT worden specifieke tracers (stoffen die een signaal uitzenden) in het bloed gespoten en de verdeling gevolgd van deze stoffen in de hersenen. Met 1H-MRS wordt de magnetische resonantie van protonen gemeten. Met deze technieken kunnen op niet-invasieve wijze hersenstructuren zichtbaar worden gemaakt en veranderingen in de structuur worden bestudeerd. PET heeft een betere resolutie dan SPECT en geeft beelden met meer detail. Door direct en lange tijd na XTC-gebruik te meten kan de eventuele omkeerbaarheid van serotonerge veranderingen worden bestudeerd.
3.1
Parameters van het functioneren van het serotonerge systeem Voor de beschrijving van de langetermijneffecten van XTC hebben we gekozen voor de indeling van de verschillende serotonerge parameters naar meetinstrument:
21
• •
•
•
3.2
Neurobiochemische metingen: concentratie van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) in de hersenvloeistof; concentratie van neuro-endocriene hormonen in het bloed na provocatie. Neuromorfologische metingen met beeldvormende technieken: dichtheid van het serotoninetransporteiwit (SERT); dichtheid van de verschillende serotoninereceptoren; volume en doorbloeding van de hersenen; concentratie en verdeling van de neuronale merkstof N-acetylaspartaat en van de gliamerkstof myoinositol; opname en verdeling van het glucose-analogon fluordeoxyglucose. Neurofysiologische metingen: electro-encephalografie (EEG); slaappatroon; eetlust; seksueel gedrag. Neuropsychologische metingen: leer- en geheugenprestaties; stemming; angst en paniek; impulsiviteit en sensatiezucht; agressiviteit en vijandigheid.
Neurobiochemische metingen 5-Hydroxyindolazijnzuur in de liquor cerebrospinalis 5-HIAA is de belangrijkste metaboliet van serotonine in het centrale zenuwstelsel. 5HIAA ontstaat door de omzetting van serotonine door het enzym monoamineoxidase (MAO). De liquor cerebrospinalis (hersen- en ruggenmergsvocht; kortweg: liquor) wordt gewoonlijk afgenomen in de lendestreek van het ruggenmerg. De vloeistof die hier wordt afgenomen wordt gevormd uit de hersenvloeistof, maar heeft niet precies dezelfde samenstelling. Ook de serotonerge activiteit van het ruggenmerg draagt bij aan de concentratie van 5-HIAA in de liquor die in de lendestreek wordt afgenomen. De gemeten concentratie is evenwel een redelijk goede afspiegeling van de 5-HIAAconcentratie in de hersenen zelf [5] en wordt beschouwd als een maat voor de serotonerge activiteit in de hersenen. Een afname van de concentratie 5-HIAA na XTC-gebruik duidt op een verminderde activiteit van het serotonerge systeem en is een indirecte aanwijzing voor serotonerge schade in de hersenen [27]. De concentratie van 5-HIAA kan overigens worden beïnvloed door dieet, lichamelijke activiteit, hormoonstatus en depressiviteit [47]. Dit bemoeilijkt de interpretatie van resultaten, ook omdat individuele uitgangswaarden van de 5-HIAA-concentratie, dat wil zeggen onder normale omstandigheden en voor aanvang van eerste gebruik, niet bekend zijn. Bij XTC-gebruikers is een verlaagde 5-HIAA-concentratie gevonden in de liquor [48-51]. Deze afname bleek significant groter te zijn bij polydruggebruikers die ook XTC gebruikten dan bij polydruggebruikers die geen XTC gebruikten. Slechts in één studie is een verband gevonden tussen de afname van de 5-HIAA-concentratie en de
22
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
XTC-consumptie [50]. Omdat in de andere studies zo’n verband niet is gevonden, blijft het mogelijk dat XTC-gebruikers al een relatief lage concentratie serotonine in de liquor hadden voor aanvang van het eerste gebruik. Deze onderzoekers vonden verder een verband tussen de 5-HIAA-concentratie en het geheugen: hoe lager de concentratie, des te slechter de scores bij geheugentesten [50]. Proefpersonen hadden 2-3 weken voor het onderzoek niet meer gebruikt om acute effecten van XTC op het serotonerge systeem uit te sluiten. Feitelijk is er weinig onderzoek gepubliceerd met 5-HIAA-gegevens bij XTC-gebruikers. De resultaten wijzen weliswaar in de richting van verminderde serotonerge activiteit in de hersenen van XTC-gebruikers, maar slechts in één studie correleerde de afname van 5-HIAA in de liquor met de XTC-consumptie [50]. Neuro-endocriene hormonen na provocatie Serotonine en serotonine-agonisten kunnen de hypothalamus-hypofyse prikkelen en de afgifte stimuleren van een aantal hypofysehormonen waaronder prolactine, groeihormoon, anti-diuretisch hormoon en adrenocorticotroop hormoon (ACTH). Vrijgekomen ACTH zet op zijn beurt de bijnier aan tot afgifte van cortisol. Door middel van provocatietesten kunnen verstoringen van de neuro-endocriene huishouding worden opgespoord. Bij deze testen worden serotonine-agonisten ingespoten in het bloed en na enige tijd de concentratie van hypofysehormonen in het bloed gemeten. L-tryptofaan (waaruit serotonine wordt gevormd) en serotonerge agonisten zoals D-fenfluramine en meta-chloorfenylpiperazine prikkelen het serotonerge systeem en dit leidt tot extra afgifte van serotonerge neurohormonen. Indien het serotonerge systeem minder functioneert, zullen L-tryptofaan en serotonine-agonisten een verzwakte respons veroorzaken en een verzwakte afgifte van neurohormonen. Dit is te meten als een verminderde toename van de concentraties prolactine en cortisol in het bloed. Bij boulimiepatiënten is op deze manier een verzwakte afgifte van prolactine gevonden na fenfluramine, hetgeen het vermoeden bevestigde dat deze eetstoornis gepaard gaat met een serotonerge disfunctie in de hersenen van deze patiënten [52]. Met L-tryptofaan is bij gezonde controlepersonen (nooit XTC gebruikt) wel een iets hogere prolactine-afgifte gevonden dan bij XTC-gebruikers, maar het verschil was niet significant [53]. McCann et al. (1994) zagen echter geen verschil tussen de afgifte van prolactine bij XTC-gebruikers en bij controlepersonen (polydruggebruikers zonder XTC) [49]. Gerra et al. (2000) vonden een significant verminderde prolactine- en cortisolafgifte na D-fenfluramine bij gebruikers van uitsluitend XTC, 3 weken na stoppen van het gebruik [2]. Een jaar na het stoppen was de cortisolafgifte weer genormaliseerd, maar de prolactine-afgifte bleef significant verminderd. Verkes et al. (2001) daarentegen zagen na D-fenfluramine enkel een significante verlaging van de cortisolrespons maar niet van de prolactinerespons bij matige en frequente gebruikers van XTC [54]. Een verlaagde prolactine-afgifte na D-fenfluramine is ook gevonden door Gouzoulis-Mayfrank et al. (2002), meer verlaagd bij mannen dan bij vrouwen [8]. Deze verminderde respons kon echter worden verklaard door bijkomend gebruik van cannabis. Uit deze studie bleek hoezeer cannabisgebruik de resultaten van neuro-
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
23
endocrinologisch onderzoek bij XTC-gebruikers kan verstoren en hoe belangrijk het is gebruik van andere drugs nauwkeurig te inventariseren. Ook met meta-chloorfenylpiperazine als provocatiestof is gevonden dat de prolactine- en de cortisolrespons waren verminderd bij frequente (mannelijke) XTCgebruikers [55]. De gegevens wijzen op een verminderde serotonerge functie bij XTC-gebruikers die zich (althans gedeeltelijk) lijkt te kunnen herstellen na stoppen van het gebruik. Cannabisgebruik blijkt een belangrijke confounder te zijn en kan de verschillen in de respons op serotonerg werkende stoffen tussen XTC-gebruikers en niet-gebruikers gedeeltelijk verklaren [5].
3.3
Neuromorfologische metingen met beeldvormende technieken Serotoninetransporteiwit Het serotoninetransporteiwit (SERT) bevindt zich in relatief hoge dichtheid op het presynaptische axonuiteinde van serotonerge zenuwen en op het proximale deel van de axonale membraan, dat wil zeggen op de membraan dicht bij het cellichaam [56]. SERT zorgt ervoor dat afgegeven serotonine weer presynaptisch wordt opgenomen zodat het kan worden afgebroken of opnieuw kan worden gebruikt voor signaaloverdracht. Verlaging van de dichtheid van dit transporteiwit is een directe aanwijzing van de verdwijning en/of beschadiging van presynaptische axonuiteinden. Met signaalstoffen die zich binden aan het SERT kan het transporteiwit in de hersenen zichtbaar worden gemaakt en de dichtheid worden gemeten. Trans-1,2,3,5,6,10β-hexahydro-6-[4-([11C]methylthio)fenyl]-pyrrolo-[2,1-α]isoquinoline ([11C](+)McN5652) is gebruikt bij PET en 2β-carbomethoxy-3β(4-[123I]iodofenyl)tropaan (β-CIT) is gebruikt bij SPECT. In dierexperimenteel onderzoek zijn deze signaalstoffen gevalideerd en is een verlaging van de presynaptische SERT-dichtheid gevonden na toediening van MDMA [25,57]. Het is echter gebleken dat deze signaalstoffen ([11C](+)McN5652 bij PET en β-CIT bij SPECT) niet geschikt zijn om SERT te meten in hersengebieden met lage SERT-dichtheid [4]. Bovendien is de binding van β-CIT aan SERT onvoldoende specifiek en bindt het ook aan dopamine- en noradrenalinetransporteiwitten. Pas 4 uur na injectie heeft het evenwicht tussen β-CIT en eiwit zich ingesteld en is de mate van binding een betrouwbare maat voor de dichtheid van SERT. Metingen binnen 4 uur na injectie vertekenen het beeld door niet-specifieke binding aan andere eiwitten [75-77]. Met [11C](+)McN5652 is een dosisafhankelijke verlaging van de dichtheid gezien in corticale (frontale en pariëtale cortex) en subcorticale (pons, putamen, hypothamalus en nucleus caudatus) hersengebieden [58]. De meetwaarden zijn logaritmisch omgezet om een normaalverdeling te krijgen en variantie-analyse te kunnen toepassen. Door deze omzetting is veel verwarring ontstaan over het belang van de resultaten. Volgens Kish (2002) en anderen zijn de resultaten op hun best semi-kwantitatief en is de afname van de binding in de hersenen van XTC-gebruikers gering. Uit het onderzoek mag niet worden geconcludeerd dat langdurig gebruik van
24
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
XTC leidt tot een grootschalig verlies van het serotoninetransporteiwit in de hersenen [4]. Onderzoek met een meer specifieke ligand is nodig. Buchert et al. (2003) vonden met [11C](+)McN5652 een afname van de SERTdichtheid in het mesencephalon en de thalamus bij personen die recent nog XTC hadden gebruikt (ten minste eenmaal per week minimaal 2 tabletten binnen 48 uur), maar niet bij degenen die in de laatste 20 weken niet meer hadden gebruikt [59]. Deze resultaten wijzen op omkeerbaarheid van de afname (herstel) van SERTdichtheden in de verschillende hersengebieden wanneer men stopt met XTC-gebruik. Dit is onlangs opnieuw gevonden in een studie met XTC-gebruikers (n=30), exgebruikers (n=31; ten minste 5 maanden en gemiddeld 17,2 maanden niet meer gebruikt), polydruggebruikers (n=29) en drugnaïeve controlepersonen (n=30) [60]. SERT-dichtheden waren alleen significant verlaagd in de middenhersenen van huidige gebruikers en niet van ex-gebruikers. Opvallend was dat alleen bij exgebruikers een verslechtering van verbaal geheugen werd gevonden en niet bij huidige gebruikers. Volgens de auteurs wijst dit op een verergering van symptomen geruime tijd na stoppen van het gebruik. Een andere verklaring kan zijn wat in sommige casus wordt gemeld [61,62], namelijk dat XTC een keer ‘slecht kan vallen’ en zulke ernstige verschijnselen veroorzaakt dat men stopt met het gebruik. In de groep gestopten zit dan meer en ernstiger morbiditeit dan in de gebruikersgroep. Hoe het ook zij, SERTdichtheden in verschillende serotonerge hersengebieden lijken geen goede voorspeller te zijn van geheugenveranderingen bij (ex-)gebruikers [60]. Met β-CIT is eveneens een lagere SERT-dichtheid gezien in corticale hersengebieden [63]. Bovendien werd een negatief verband gevonden tussen de β-CITbinding en het geschatte totale aantal gebruikte XTC-tabletten, en een positief verband tussen de binding van β-CIT en de duur van de XTC-vrije periode. Dit onderzoek is bekritiseerd vanwege het vroege tijdstip van meten na injectie van de signaalstof, namelijk 90 minuten [64]. Omdat de binding van β-CIT aan SERT pas na 4 uur een evenwicht bereikt, zijn de resultaten van Semple et al. (1999) vertekend door onvolledige opname en verdeling van β-CIT in het hersenweefsel. Bovendien is de dichtheid van SERT in de cerebrale cortex zo laag dat deze niet met β-CIT kan worden gemeten [64]. Anderen hebben 4 uur na injectie van β-CIT gemeten [65] en zagen minder β-CIT-binding in de cortex bij recente gebruikers, maar niet bij ex-gebruikers die minimaal een jaar geen XTC meer hadden gebruikt. Hieruit concludeerden de onderzoekers dat de effecten van XTC op serotonerge neuronen in de cortex omkeerbaar lijken. Beide groepen (recente gebruikers en ex-gebruikers) bleken evenwel lager te scoren op een test van het verbale geheugen (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT), zodat de effecten van XTC op het geheugen blijkbaar lang blijven bestaan. In datzelfde jaar verscheen een publicatie van deze onderzoekers met aanwijzingen voor man-vrouwverschillen in de gevoeligheid voor effecten van XTC [3]. Bij vrouwelijke (maar niet bij mannelijke) veelgebruikers werd significant minder βCIT gebonden dan bij niet-gebruikers in zowel corticale als subcorticale gebieden. Dit wijst op een grotere gevoeligheid van vrouwen voor de effecten van XTC op het SERT. Het kan bovendien betekenen dat met ß-CIT alleen de grootste veranderingen worden gezien. Bij vrouwelijke ex-gebruikers (ten minste 1 jaar niet gebruikt) was de β-CIT-binding weer vergelijkbaar met de controlegroep, hetgeen wijst op
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
25
omkeerbaarheid van de veranderingen in de SERT-dichtheid. Geslachtsgerelateerde verschillen zijn ook gevonden door McCann en medewerkers (1994) die bij vrouwen een grotere afname van de concentratie van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA, afbraakproduct van serotonine) in de cerebrospinale vloeistof zagen dan bij mannen, door Liechti en medewerkers (2001) die bij vrouwen grotere subjectieve effecten van MDMA vonden dan bij mannen, en door Verheyden en medewerkers (2002) die bij vrouwen een grotere stemmingsdaling in de week na het gebruik vonden dan bij mannen ondanks de grotere cumulatieve dosis van mannen [49,66,67]. De oorzaak van deze man-vrouwverschillen is niet bekend. Interpretatie van de metingen van de SERT-dichtheid De ligand [11C](+)McN-5652, die bij PET wordt gebruikt, vertoont aanzienlijke achtergrondbinding. De achtergrondbinding in de kleine hersenen is echter gering en wordt gebruikt als maat voor de niet-specifieke binding. Vanwege deze onvoldoende specificiteit kan [11C](+)McN-5652 nog wel worden gebruikt om SERT te meten in de hersenstam, de thalamus en het striatum, maar niet in de cortex [81,82]. Significant minder [11C](+)McN-5652-binding is gevonden bij XTC-gebruikers dan bij controlepersonen. Dit maakt een verband tussen XTC-gebruik en SERT-dichtheid wel aannemelijk maar de grootte van het effect van XTC op de SERT-dichtheid in de verschillende hersengebieden niet duidelijk [4,5]. Ook β-CIT is onvoldoende specifiek en daarom niet geschikt om SERT te meten in hersengebieden met relatief lage dichtheid zoals de hersenschors [64]. Specifieke binding van β-CIT, gemeten door verdringing van deze signaalstof door een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI), is wel waar te nemen in de hersenstam en de thalamus, maar niet of nauwelijks in de hersenschors [77-80]. Omdat nog geen hoogspecifieke signaalstof beschikbaar is, zijn de resultaten van het effect van XTC op de verlaging van de dichtheid van het serotoninetransporteiwit in verschillende hersengebieden tot nu toe beperkt. Er is discussie over de validiteit van de meettechniek en volgens sommigen zien we tot nu toe alleen het topje van de ijsberg [3]. Er is altijd verondersteld dat de dichtheid van neurotransmittertransporteiwitten afhankelijk is van het aantal aanwezige axonen en dat een verlaging van de dichtheid van SERT een vermindering van het aantal serotonerge axonen betekent. Bovennormale SERT-dichtheden zijn evenwel gezien bij gebruikers van cocaïne en tabak [68-70]. Dit doet vermoeden dat op- en neerregulering van SERT door drugs een normaal proces kan zijn zonder beschadiging van axonen. De discussie is te vergelijken met die over dopaminerge schade en verlaging van de dichtheid van het dopaminetransporteiwit (DAT) na methamfetaminegebruik. Neerregulering van transporteiwitten kan een direct gevolg zijn van druggebruik en opregulering kan plaatsvinden na stoppen van het gebruik [71]. Het herstel van functieverlies loopt echter niet gelijk met de toename van de DAT-dichtheid, hetgeen wijst op onjuiste en/of onvolledige contacten van de nieuw uitgegroeide axonen met bestaande zenuwcellen. Het oorspronkelijke netwerk wordt dus langzaam en/of niet volledig hersteld. Bepaalde hormonen blijken invloed te hebben op de dichtheid van SERT. Bij vrouwen is deze dichtheid postmortaal in de prefrontale cortex (alleen dit hersendeel 26
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
is onderzocht) 25% lager dan bij mannen [72]. Mogelijk beïnvloeden oestrogenen de SERT-dichtheid [73]. Een lagere dichtheid kan verklaren waarom vrouwen gevoeliger zijn dan mannen voor de subjectieve effecten van XTC en waarom vrouwen gevoeliger lijken dan mannen voor het terugsnoei-effect van XTC, waarop de resultaten van de binding van β-CIT wijzen. De dichtheid en de functionele activiteit van SERT zijn genetisch bepaald [64]. Het gen voor het serotoninetransporteiwit blijkt polymorf te zijn in het promotorgebied met een deletie/insertie van 44 baseparen. Dit leidt tot een drievoudige variatie in genexpressie en SERT-activiteit in lymfoblasten [64,74]. Indien deze variatie ook in vivo bij mensen voorkomt, kan de SERT-dichtheid in de gewone populatie al een factor 3 variëren en kan een afname onder XTC-gebruikers worden gemist. Inderdaad laat de studie van McCann en medewerkers [58] een aanzienlijke spreiding en overlap zien tussen de SERT-dichtheid bij controlepersonen en XTC-gebruikers. Het betekent vermoedelijk dat XTC-groep en controlegroep beter kunnen worden samengesteld door te letten op het SERT-gen van de proefpersonen. De conclusie is dat chronisch gebruik van XTC leidt tot veranderingen in de verdeling en binding van signaalstoffen aan SERT in de hersenen. Dit wordt gezien als een verlaging van de SERT-dichtheid in de verschillende hersengebieden. Deze veranderingen lijken (gedeeltelijk) omkeerbaar te zijn [3,59,60]. Het herstel van cognitieve functies blijft echter achter bij het herstel van SERT-dichtheden [65]. Deze resultaten passen bij wat we weten uit dierexperimenteel onderzoek, namelijk dat MDMA in hoge doseringen leidt tot verdwijning van serotonerge axonuiteinden en dat nieuwe uitgroei van axonen kan plaatsvinden. Of deze afname van de SERTdichtheid na XTC-gebruik ook echt beschadiging inhoudt, is volgens sommigen niet bewezen [4]. De verschillen in de SERT-dichtheid zijn bij vrouwen groter, hetgeen er op wijst dat vrouwen gevoeliger zijn dan mannen voor het ontstaan van deze veranderingen. Serotoninereceptoren Een andere toepassing van SPECT is het bestuderen van de dichtheid van de postsynaptische 5-HT2A-receptor [95]. Serotonine, afkomstig uit het presynaptische axonuiteinde, bindt postsynaptisch aan serotoninereceptoren zodat het signaal kan worden doorgeven. De dichtheid en werking van de postsynaptische serotoninereceptoren spelen hierbij een belangrijke rol en worden gezien als parameters voor het functioneren van het serotonerge systeem. In dierexperimenteel onderzoek is gezien dat MDMA tijdelijke neerregulering van postsynaptische receptoren (5-HT2receptoren) kan veroorzaken door de hoge concentraties serotonine in de synapsspleet. Omgekeerd kan een langdurige serotoninedepletie in de synaps, veroorzaakt door presynaptische schade, leiden tot opregulering van de dichtheid van serotoninereceptoren [96,97]. Met SPECT is bij XTC-gebruikers de dichtheid van de 5-HT2A-receptor gemeten met [123I]R91150 als radioligand. Deze signaalstof heeft een hoge affiniteit en selectiviteit voor de 5-HT2A-receptor. Reneman et al. [95] vonden bij XTCgebruikers een significant lagere 5-HT2A-binding in alle corticale gebieden terwijl de dichtheid in de occipitale cortex van ex-XTC-gebruikers (minimaal 2 maanden geen gebruik) significant hoger was. In een parallelle studie met ratten bleek de dichtheid
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
27
van de 5-HT2A-receptoren te correleren met de mate van serotoninedepletie. Deze gezamenlijke resultaten wijzen op opregulering van de postsynaptische 5-HT2Areceptor in de occipitale hersenschors van ex-gebruikers, vermoedelijk door een lage beschikbaarheid van serotonine in de synaps. Helaas is er niet gezocht naar een verband tussen de cumulatieve dosis en de mate van de binding, en waren de onderzoeksgroepen klein (17 XTC-gebruikers, 7 ex-gebruikers en 11 controlepersonen). Meer onderzoek is nodig voordat conclusies kunnen worden getrokken over het effect van XTC op de dichtheid van postsynaptische serotoninereceptoren [5]. Volume en doorbloeding van de hersenen Volume en doorbloeding van de hersenen zijn in vivo gemeten met Positron Emission Tomography (PET) en Magnetic Resonance Imaging (MRI). Hiermee kunnen onder andere cerebrovasculaire aandoeningen en atrofie worden afgebeeld. Het aantal van dit soort studies bij XTC-gebruikers is gering. Bovendien waren de onderzoeksgroepen klein [83-85]. In de studie van Chang et al. (2000) zijn geen aanwijzingen gevonden voor focale schade (bloedingen of infarcten) ten gevolge van XTC-gebruik [83]. Ook werden geen significante (maar wel kleine) veranderingen gemeten in de doorbloeding van verschillende hersengebieden bij XTC-gebruikers (minimaal 2 weken niet meer gebruikt). Wel werd een afname gemeten van het hersenvolume en een toename van de hoeveelheid hersenvocht bij personen met langdurig XTC-gebruik vergeleken met niet-gebruikers. Dit zou kunnen wijzen op hersenatrofie. Ook werd een subacute (na 2-3 weken gemeten) afname gevonden in de doorbloeding van verschillende hersengebieden na toediening van MDMA aan proefpersonen (n=8) [83]. Bij de enige twee proefpersonen die een tweede scan ondergingen (na 2-3 maanden) was de hersendoorbloeding weer toegenomen. Gamma et al. (2001) vonden evenmin verschillen in regionale doorbloeding van de hersenen bij XTC-gebruikers vergeleken met de XTC-naïeve controlegroep (met ook minder cannabis- en cocaïnegebruik). Men vond wel een toegenomen incidentie van depressiviteit bij de XTC-gebruikers [85]. De auteurs geven de noodzaak aan van het opzetten van longitudinale studies om de rol van premorbide kenmerken te achterhalen. Reneman et al. (2001) zagen een toename van de diffusie en van het relatieve bloedvolume in de globus pallidus in een groep XTC-gebruikers (n=8) die ten minste 3 weken en gemiddeld 3,5 maanden niet meer gebruikte [84]. De toename van het relatieve bloedvolume bleek te correleren met de omvang van het XTC-gebruik. Deze gegevens kunnen passen bij verlies van serotonerge axonen [84]. Vanwege het kleine aantal studies, uitgevoerd met een klein aantal personen, zijn geen definitieve conclusies te verbinden aan deze resultaten. Merkstoffen van zenuwcellen en gliacellen N-acetylaspartaat bevindt zich vrijwel uitsluitend in het cellichaam en de axonen van zenuwcellen, en wordt gezien als een robuuste (maar niet specifieke) merkstof voor zenuwcellen [86,87]. De concentratie van N-acetylaspartaat (gewoonlijk gemeten als de verhouding N-acetylaspartaat/creatine) kan met proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) in vivo worden gemeten. Met 1H-MRS kan in vivo ook de 28
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
concentratie van myoinositol worden gemeten, een merkstof van de gliacellen. Gliacellen hebben een ondersteunende en voedende functie voor zenuwcellen, maar maken geen deel uit van het neuronale netwerk. Na beschadiging van neuronen wordt vaak een verhoogde concentratie van myoinositol gemeten en dit wijst op een grotere activiteit en/of dichtheid van de gliacellen. Aangezien MDMA de activiteit van glycogeenfosforylase in gliacellen verhoogt [88] en serotonerge axonen beschadigt, mag men veranderingen in de concentratie van myoinositol en van Nacetylaspartaat verwachten. Chang et al. (1999) vonden geen verschil in de concentraties van N-acetylaspartaat in de hersenen van XTC-gebruikers, maar wel een verhoogde concentratie myoinositol in de witte stof van de pariëtale kwab van de hersenschors [89]. Ook correleerde de totale hoeveelheid XTC ooit gebruikt en de duur van het gebruik met de concentratie myoinositol in de pariëtale witte stof en de occipitale cortex. Deze gegevens wijzen op proliferatie van gliacellen als gevolg van beschadigingen door XTC. N-acetylaspartaatconcentraties verschilden in deze studie niet tussen gebruikers en controlepersonen. Door anderen is echter wel een afname gevonden van de N-acetylaspartaat/creatine-verhouding in de frontale cortex van gebruikers, indicatief voor axonale en/of neuronale schade [90,91]. Opname en verdeling van glucose in de hersenen Net zoals alle systemen in het lichaam heeft het zenuwstelsel energie nodig om te functioneren. De menselijke hersenen zijn bijna volledig afhankelijk van glucose als bron van energie en zijn verantwoordelijk voor ca 20% van het totale glucoseverbruik, terwijl ze slechts 2% van het lichaamsgewicht uitmaken. Glucose wordt opgeslagen in de vorm van glycogeen, dat onder invloed van enzymen weer snel kan worden omgezet in glucose (glycogenolyse, splitsing van glycogeen in glucose) wanneer daar behoefte aan is. Glycogenolyse kan snel plaatsvinden in de hersenen als reactie op acute energiebehoefte. Het glycogeen is grotendeels opgeslagen in gliacellen maar komt ook voor in neuronale cellen. De opname van glucose in de hersenen is een parameter van het functioneren van het centrale zenuwstelsel. Door middel van PET met fluor-18-deoxyglucose (18FDG-PET) is deze opname in de hersenen zichtbaar te maken. Fluordeoxyglucose is nauw verwant aan glucose, wordt via dezelfde route opgenomen in het neuron en is als zodanig een parameter van opname en verdeling van glucose in de hersenen. Fluordeoxyglucose wordt niet omgezet en kan niet fungeren als bron van energie. In tegenstelling tot serotonerge signaalstoffen bindt fluordeoxyglucose dus niet aan serotonerge receptoren/eiwitten en kunnen met 18FDG-PET geen conclusies worden getrokken over het functioneren van het serotonerge systeem. Ook beschadigingen aan andere systemen kunnen leiden tot verminderde opname van fluordeoxyglucose. Er is 1 studie naar de acute effecten van 3,4-methyleendioxyethylamfetamine (MDEA, 2 mg/kg per os) op de glucosehuishouding [92]. Onder invloed van MDEA vond men een verminderde 18FDG-opname bilateraal in de frontale cortex en een toegenomen opname in de kleine hersenen en in het rechter putamen. De gevolgen van langdurig XTC-gebruik zijn bestudeerd door twee groepen [93,94]. Obrocki et al. (1999) vonden een verlaagde 18FDG-opname in de amygdala en hippocampus en een verhoogde 18FDG-opname in frontale schorsgebieden (Brodmann gebieden 10 en 11) [93]. Deze studie was een pilot-studie met een klein
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
29
aantal proefpersonen (7 XTC-gebruikers en 7 controles). Buchert et al. (2001) vonden een verlaagde 18FDG-opname in het striatum en de amygdala in de XTCgroep vergeleken met de controlegroep [94], echter zonder significant verband tussen 18 FGD-opname en cumulatieve dosis. Bovendien bleek dat de verschillen in 18FDGopname groter waren bij gebruikers die voor hun 18e jaar waren begonnen met het slikken van XTC dan bij gebruikers die na hun 18e jaar waren begonnen [94]. Een positief verband tussen de opname van 18FDG en de tijdsduur sinds laatste gebruik werd alleen gevonden in de gyrus cinguli in de grote hersenen. Bij ex-gebruikers die langer dan 1 jaar geen XTC meer hadden geslikt, bleek de 18FDG-opname te zijn toegenomen ten opzichte van een controlegroep van niet-gebruikers. Deze gegevens wijzen op een langdurig effect van XTC op de glucosehuishouding in enkele hersengebieden. De verschillen zijn klein, hetgeen wordt verklaard doordat 18 FDG-PET geen selectieve meting is van serotonerge activiteit, maar van de totale neuronale activiteit.
3.4
Neurofysiologische metingen Electro-encephalografie Electro-encephalografie (EEG) is een directe methode om de hersenactiviteit te meten. Een verhoogde α- en β-activiteit zonder toename van de δ-activiteit is gevonden bij frequente XTC-gebruikers [98,99]. De ongelijke mate van α-, β- en δ-activiteit (verminderde EEG-coherentie) zou in verband staan met verstoorde signaaldoorgifte in de hersenen en de verhoogde α- en β-activiteit wijst op een verstoorde waakzaamheid [100]. De EEG-resultaten passen derhalve bij het aandachtstekort dat herhaaldelijk is gevonden bij frequente XTC-gebruikers, en bij het tekortschieten in taken die een goed visueel onderscheidingsvermogen vereisen [23,51,100-102]. Dafters et al. [98] vermoeden dat de verminderde activiteit van de hersenschors gedeeltelijk wordt veroorzaakt door het chronische gebruik van XTC. Gamma et al. [103] zijn echter voorzichtiger bij het interpreteren van hun resultaten. Zij denken dat XTC-onafhankelijke verschillen in concentratievermogen en emotionele toestand al kunnen leiden tot meetbare verschillen in hersenactiviteit. Slaappatroon Algemeen wordt aangenomen dat serotonine is betrokken bij de slaapregulatie, al is de precieze rol van serotonerge neuronen niet bekend [104]. Men neemt aan dat serotonine een modulerende werking heeft op andere neurotransmittersystemen die bij slaap zijn betrokken en dat serotonine op die manier het normale slaappatroon beïnvloedt [105]. Beschadiging in het serotonerge systeem kan bij proefdieren leiden tot vrijwel totale slapeloosheid [106]. Verder leidt farmacologische depletie van serotonine in de hersenen tot een dramatische vermindering van de hoeveelheid niet-REM-slaap. Resultaten van serotonerg onderzoek bij de mens zijn minder consistent. Zo bleek een behandeling met de serotonineprecursor L-tryptofaan te leiden tot verkorting [107], verlenging [108] of tot geen enkele verandering [109] van de duur van de REM-slaap. Het onderzoek naar de rol van serotonine bij de slaapregulatie wordt verder gecompliceerd door het feit
30
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
dat serotonerge neuronen steeds minder signalen doorgeven naarmate de slaap van stadium-1 naar stadium-4 gaat. In het diepste stadium van de niet-REM-slaap geven de neuronen bijna helemaal geen signaal meer door [106]. XTC-gebruikers zelf melden slapeloosheid als belangrijk na-effect van XTC (2448 uur later) [110,111]. XTC-gebruikers bleken een gewijzigd slaapgedrag te hebben en korter te slapen dan controlepersonen [105]. Dit korter slapen kwam tot uiting in een verkorting van de duur van de stadium-2-slaap (een vroege fase van de niet-REM-slaap) met gemiddeld 37 minuten. McCann et al. (2000) zagen dat ook het slaappatroon verschilde [104], echter anders dan eerder beschreven door dezelfde onderzoeksgroep [105]. XTC-gebruikers sliepen significant meer dan de controlepersonen en met grotere slaapefficiëntie. Dit wijst op een toename van de slaapfasen 3 en 4. Het is onduidelijk waarom de resultaten van deze onderzoeken zo verschillen. Enkele verklaringen hiervoor zijn verschillen in gebruik (hoeveelheid, frequentie, duur) en de tijd sinds laatste gebruik [104]. De toegenomen hoeveelheid slaap kan ook een compensatie zijn voor het tekort aan slaap tijdens XTC-gebruik en een herstellende functie hebben. Eetlust Serotonine is ook betrokken bij het ontstaan van het hongergevoel en de eetlust. Onder invloed van XTC heeft 65% van de testpersonen een verminderde eetlust die bij 30% in ieder geval nog enkele dagen aanhoudt [112]. Schifano et al. [113] onderzocht 7 XTC-gebruikers die gedurende hun leven 40-2000 tabletten hadden gebruikt. Vier van hen hadden gewichtsverlies van meer dan 10 kg en vertoonden regelmatig vreetbuien. Opmerkelijk was de zucht naar chocolade, waarvan de inname volgens de auteurs zou leiden tot een toename van het gehalte van serotonine in de hersenen en daarom een vorm van ‘zelfmedicatie’ zou zijn [113]. Seksueel gedrag Veel gebruikers noemen dat XTC seksuele opwinding veroorzaakt. In verschillende onderzoeken is de invloed van XTC op het seksuele gedrag bestudeerd [112,114,115]. De onderzoeken laten zien dat de seksuele opwinding in de meerderheid van de gevallen niet toenam. Bij zowel mannen als vrouwen nam het sensuele aspect van de seksualiteit wel toe. Dit is waarschijnlijk het gevolg van de toegenomen gevoelens van emotionele verbondenheid. De helft van de ondervraagden was wel ontvankelijker voor seks maar zonder toename van de libido. Zemishlany et al. (2001) onderzochten 35 gezonde XTC-gebruikers met betrekking tot vier aspecten van de seksuele activiteit: opwinding, erectie, orgasme en voldoening [115]. Van de ondervraagden ervaarde 90% meer opwinding en voldoening onder invloed van XTC. Het orgasme werd vaak uitgesteld, maar heftiger ervaren. 40% van de mannen had problemen met het verkrijgen of volhouden van de erectie. Samengevat blijkt dat XTC de seksuele prestatie vertraagt bij gelijktijdige verhoging van de seksuele opwinding en voldoening [115].
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
31
3.5
Neuropsychologische metingen Leer- en geheugenprestaties Over de rol van serotonine bij cognitieve processen is nog weinig bekend. Vermoedelijk is serotonine betrokken bij het concentratievermogen en derhalve bij het leervermogen. Parrott et al. (1998a,b) zagen dat matig (1-9 keer) en middelmatig gebruik (10 keer of vaker) de geheugenprestatie verminderde [116,117]. Geen van beide onderzoeken vermeldt echter de tijd sinds het laatste gebruik en in geen van beide studies is rekening gehouden met gebruik van andere middelen [100]. Schifano et al. (1998) vonden bij XTC-gebruikers (tot 125 keer gebruikt) slechtere scores op geheugentesten gepaard gaande met meer zelfgerapporteerde klachten over concentratievermogen/geheugen en met meer psychopathologie bij langduriger gebruik, frequenter gebruik en groter totaal aantal geslikte tabletten [118]. Ook dit onderzoek is bekritiseerd omdat veel XTC-gebruikers leden aan psychiatrische stoornissen (volgens eigen zeggen afwezig vóór aanvang van het gebruik). Bovendien zou de informatie over het aantal geslikte tabletten onbetrouwbaar zijn [100]. Op het gebied van verslechtering van de leer- en geheugenprestaties na veelvuldig XTC-gebruik zijn meer aanwijzingen. McCann et al. (1999) onderzochten het functioneren van het geheugen bij personen die meer dan 215 keer in hun leven XTC hadden gebruikt en op het moment van het onderzoek gemiddeld 14 weken (3-147 weken) niet meer hadden gebruikt [51]. De controlegroep bestond uit personen die geen XTC, maar wel andere middelen hadden gebruikt. XTC-gebruikers presteerden slechter op 4 van de 7 testen, waaronder op de test van het kortetermijngeheugen, van het werkgeheugen en van het volhouden van de aandacht. Door Reneman et al. (2000) is een verslechtering van het verbale geheugen (delayed verbal memory) gevonden bij XTC-gebruikers die ten minste 2 maanden niet meer hadden gebruikt [119]. Het aantal proefpersonen in dit onderzoek was erg klein: 5 personen met een gerapporteerd gebruik van gemiddeld 218 (50-500) tabletten. De invloed van het gebruik van andere middelen werd niet onderzocht. In ander onderzoek waarin overig druggebruik wel werd geanalyseerd, werd een verslechtering gevonden van werk- en kortetermijngeheugen (immediate and delayed recall performance) bij XTC-gebruikers [120]. Deze verslechtering correleerde niet met het totale aantal geslikte XTC-tabletten. Het geheugen (recall performance) in de groep die langer dan 6 maanden niet meer had gebruikt, was significant beter dan in de groep die wel recent had gebruikt. De cumulatieve dosis was gemiddeld 50 (20160) tabletten. Klugman et al. (1999) meldden eveneens een significante achteruitgang in het leervermogen en het geheugen bij XTC-gebruikers, overigens zonder aantasting van de taakuitvoering [121]. Overig druggebruik bleek niet te correleren met de achteruitgang. Hun resultaten wezen niet op globale geheugenachteruitgang zoals men zou verwachten bij een aandachtstekort, maar wel op specifieke cognitieve tekorten. Wareing et al. (2000) zagen echter wel dat XTC-gebruikers en ex-XTC-gebruikers (ten minste 6 maanden niet meer gebruikt) meer fouten maakten bij de verwerking van informatie en de uitvoering van taken [101].
32
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
In de studie van Bolla et al. (1998) bleek een grotere dosis XTC (milligrammen per maand) te zijn geassocieerd met een grotere afname van het verbale en visuele geheugen (immediate verbal memory en delayed visual memory) [50]. Bovendien vond men een relatie tussen de verslechtering van het geheugen en de verlaging van de concentraties van 5-HIAA in de liquor cerebrospinalis, en verkreeg men aanwijzingen dat vrouwen gevoeliger waren dan mannen voor de XTC-gerelateerde geheugenafname. Ook anderen [102] zagen een verslechtering van aandacht en geheugen bij gebruikers (20-500 XTC-tabletten; cumulatieve consumptie gemiddeld 93 tabletten). Zij presteerden minder bij complexe aandachtstaken, bij het leren en bij taken die algemene intelligentie weerspiegelden. Frequenter gebruik van XTC én cannabis was geassocieerd met een slechtere prestatie. Deze groep heeft onlangs de geheugenverandering bij zware XTC-gebruikers bevestigd [122] zonder duidelijke tekorten in werkgeheugen, planning en uitvoering van taken, en cognitieve impulsiviteit. De auteurs benadrukken het subtiele karakter van de verslechterde geheugenfunctie, waardoor gebruikers zich aanvankelijk niet bewust worden van deze veranderingen en geen reden zien te stoppen met het gebruik. Verkes et al. (2001) onderzochten ‘zware’ gebruikers (gemiddeld 230 keer; gemiddeld 9 dagen voor het onderzoek niet meer gebruikt), middelmatige gebruikers (gemiddeld 73 keer gebruikt; gemiddeld 16 dagen voor het onderzoek niet meer gebruikt) en een controlegroep die nooit XTC had gebruikt [54]. Beide groepen gebruikers presteerden slechter bij complexe geheugentaken vergeleken met de controlegroep. De veelvuldige gebruikers presteerden ook minder bij het herkennen van woorden en figuren vergeleken met de andere twee groepen. Significant slechtere prestaties bij complexe geheugentaken zijn ook gezien door Fox et al. [123]. De XTC-groep had wel meer amfetamine, cocaïne en LSD gebruikt dan de controlegroep maar de verschillen bleven significant na covariantie-analyse. Een afgenomen prospectief geheugen (het herinneren van iets dat men in de toekomst wil gaan doen) werd gezien bij frequente gebruikers vergeleken met de controlegroep van niet-gebruikers [124,125]. Er is één longitudinale studie naar geheugenfuncties bij voortgaand gebruik van XTC [126]. De onderzoekers vonden een verdere afname van het geheugen (immediate and delayed recall) 1 jaar na de eerste meting. Geen verandering van de leer- en geheugenprestaties Naast het vele onderzoek dat een verslechtering van het geheugen na langdurig XTCgebruik aantoont, is er ook onderzoek waarin men geen verandering van cognitieve functies heeft kunnen vinden [98,127]. In de studie van Morgan (1998) maakte de XTC-groep wel significant meer fouten op de zogenaamde Matching Familiar Figures Test, een test voor impulsief gedrag [127]. Ook uit aanvullende testen bleek de XTC-groep verwarder en impulsiever te zijn dan niet-gebruikers en polydruggebruikers. De studie van Dafters (1999) betreft een onderzoek naar het EEG (patroon en coherentie) bij XTC-gebruikers [98]. Dit onderzoek bevatte geen controlegroep en men bestudeerde gebruikers met uiteenlopend druggebruik. De auteurs veronderstellen dat hierdoor cognitieve verschillen zijn gemist. Parrott (2000) noemt dat in 3 van hun studies geen cognitieve veranderingen werden gezien bij XTC-
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
33
gebruikers [61]. Wel werden belangrijke interindividuele verschillen in cognitieve vaardigheden gezien, niet alleen in de XTC-groep maar ook in de controlegroep. Een enkele gebruiker scoorde dramatisch slecht. Deze persoon had een uitzonderlijk verleden met intensief gebruik van XTC en andere drugs. Dergelijke gevallen worden incidenteel gemeld in de wetenschappelijke literatuur. Dosis-responsrelatie In onderzoek is vaak gezocht naar een verband tussen veranderde geheugenfunctie en het aantal geslikte tabletten en/of de duur van het XTC-gebruik. Zo’n verband is door verschillende onderzoekers gevonden [50,54,63,102,128-131]. Dit wijst op een effect van XTC, al dan niet in combinatie met overig druggebruik [102], een premorbide aanleg of een levensstijl die met het XTC-gebruik samengaat. In een recente meta-analyse [7] bleek de achteruitgang van het verbale kortetermijn- en langetermijngeheugen bij XTC-gebruikers significant te zijn, maar de afname van het geheugen correleerde niet met de cumulatieve XTC-consumptie. Dit pleit tegen een causaal verband tussen XTC-consumptie en geheugenachteruitgang, maar een discontinue stapsgewijze achteruitgang kan niet worden uitgesloten [7]. Zo’n stapsgewijze achteruitgang past bij wat wel in casuïstiek wordt gemeld, namelijk dat XTC soms ‘slecht kan vallen’ en ernstige gevolgen kan hebben waaronder een aanzienlijke verslechtering van cognitieve functies [61,62]. Stemming Serotonine speelt een rol bij de regulering van de stemming. XTC beïnvloedt de stemming en men gaat ervan uit dat dit een effect is van MDMA op het serotonerge systeem. Meestal verbetert de stemming onder invloed van XTC, soms echter niet. Langdurig en frequent gebruik van XTC is in verband gebracht met psychiatrische aandoeningen waaronder depressie en psychose [132-134]. In de week na het gebruik ziet men bij veel gebruikers symptomen van depressiviteit (mid-week low) [135]. In een recent onderzoek noemde zelfs 37% van de XTC-gebruikers depressieve stemming als één van de langetermijneffecten van het gebruik [111]. Er zijn evenwel geen aanwijzingen dat gering XTC-gebruik (minder dan 50 tabletten gedurende het leven) is geassocieerd met blijvende depressie. Parrott et al. (1998) onderzochten matige XTC-gebruikers (minder dan 10 keer gebruikt), reguliere XTC-gebruikers (meer dan 10 keer gebruikt) en een controlegroep [116]. Er werden geen noemenswaardige verschillen gevonden in depressieve symptomen vóór (baseline) en 7 dagen na het gebruik. Onder invloed van XTC was de stemming beter en 2 dagen na gebruik was de stemming significant verslechterd. In een latere studie van deze groep werd XTC-gebruik (matig: tot 20 keer gebruikt; veelvuldig: meer dan 20 keer gebruikt) vergeleken met ander druggebruik (geen; alcohol/tabak; cannabis/ alcohol/tabak; polydrug) [136]. De belangrijkste conclusie was dat alle groepen significant slechter scoorden op de Symptom Checklist-90-vragenlijst (SCL-90) voor psychiatrische en psychobiologische problemen, en dat deze niet specifiek waren voor de groep van XTC-gebruikers. De SCL-90-vragenlijst is echter niet erg betrouwbaar [137]. Ook Morgan et al. (1998) vond geen verschillen in stemming bij matige XTCgebruikers (ten minste 20 keer gebruikt; gemiddeld totaal 36 tabletten), polydruggebruikers (geen XTC) en niet-gebruikers [127]. 34
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
Gerra et al. (1998, 2000) vonden wel verschillen bij gebruikers van uitsluitend XTC [2,138]. De XTC-groep (ten minste 25 keer gebruikt; gemiddeld 63 tabletten totaal) scoorde significant hoger op de Hamilton Depression Rating Scale 3 weken en 1 jaar na gebruik. Ook in een andere studie bleken XTC-gebruikers (gemiddeld 222 tabletten) na het stoppen van het gebruik (van alle drugs) slechter te scoren op schalen van depressiviteit, inactiviteit en emotionaliteit, vergeleken met de XTCnaïeve controlegroep [103]. Verkes et al. (2001) onderzochten frequente gebruikers (gemiddeld 741 tabletten; ten minste 1 week voor de eerste test niet meer gebruikt) aan de hand van de Beck Depression Inventory. XTC-gebruikers vertoonden een verhoogde mate van depressiviteit vergeleken met middelmatige gebruikers en controlegroep [54]. Deze verschillen waren niet significant na correctie voor variabelen als opleiding en het voorkomen van hyperactiviteit in de jeugd. Het hierboven beschreven onderzoek wijst op een verband tussen veelvuldig XTC-gebruik en aanhoudende depressiviteit. Zo’n verband is niet gevonden bij matig gebruik van XTC (tot ca 20 tabletten gedurende het leven). Aanleg voor een stemmingsstoornis en een voor aanvang van XTC-gebruik al aanwezige stemmingsstoornis kunnen niet worden uitgesloten [6]. Angst en paniek Het merendeel van het onderzoek bij recreatieve gebruikers levert weinig of geen aanwijzingen voor angst- en paniekstoornissen ten gevolge van XTC-gebruik. Matige gebruikers (tot 20 keer) verschilden niet van niet-gebruikers op onderwerpen van de SCL-90 die paniek weergeven [136]. Ook met de State/Trait Anxiety Inventory (STAI) verschilden matige gebruikers (minder dan gemiddeld 36 keer gebruikt) niet van polydruggebruikers (geen XTC) noch van niet-gebruikers (geen enkele drug) [127]. Verkes et al. (2001) vonden ook geen significant verschil in de STAI-scores tussen gebruikers (middelmatig en zwaar: gemiddeld 73 en 230 keer gebruikt) en nietgebruikers [54]. Wel was er een trend naar hogere STAI-score bij toenemend XTCgebruik. Een dergelijke trend is ook gevonden door anderen [99]. Deze trend kan langer dan 6 maanden aanhouden [101]. Impulsiviteit en sensatiezucht Verschillende studies besteden aandacht aan de relatie tussen XTC-gebruik en impulsiviteit [2,49,61,117,127,138,139]. Met name bovenmatig XTC-gebruik lijkt te passen bij verhoogde impulsiviteit [2,127,138,139]. Zo bleken frequente gebruikers hoger te scoren op de Impulsiveness, Venturesomeness and Empathy (IVE) Questionnaire en de toename was positief gecorreleerd met de omvang van het XTC-gebruik [61]. Frequent gebruik blijkt ook geassocieerd te zijn met sensatiezucht en pioniersgedrag (novelty seeking) [2,138,139]. Drie jaar na stoppen van XTC-gebruik bleken frequente gebruikers nog steeds significant hoger te scoren op de test voor pioniersgedrag vergeleken met de controlegroep van niet-gebruikers [2]. Een aantal testpersonen had pioniersgedrag als levensstijl.
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
35
Agressiviteit en vijandigheid Op het gebied van veranderingen met betrekking tot agressief en vijandig gedrag zijn enkele studies verricht [2,127,138,140]. Bij matige XTC-gebruikers is geen significant verschil gevonden in agressiviteit/vijandigheid vergeleken met polydruggebruikers (geen XTC) en een controlegroep (geen drugs) [127]. Frequente gebruikers lijken echter wel hoger te scoren op testen voor agressiviteit/vijandigheid [2,138,140]. Na drie jaar (zonder XTC) vond men een significante afname van de mate van agressiviteit ten opzichte van het meetpunt na drie weken [2].
36
Langetermijneffecten van XTC bij de mens