Complicaties bij MDMA-onderzoek en de gevolgen op van MDMA-gebruik op het serotonerge systeem, werkgeheugen en impulsiviteit
Samenvatting: Het gebruik van de illegale drug 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) of ecstacy is populair, maar onderzoeksdata doen vermoeden dat de drug nadelige gevolgen heeft voor geheugen, gezondheid en gemoedstoestand op de lange termijn. De onderzoeken kennen echter vele factoren die de uitvoering en interpretatie compliceren. Het paper analyseert deze factoren. Verder wordt aan de hand van recente literatuur de rol van MDMA op de serotoninehuishouding en daarmee op het werkgeheugen en de impulsiviteit onderzocht. MDMA-gebruik verstoort de serotoninehuishouding, maar het is met de huidige techniek niet definitief vast te stellen in hoeverre er langdurige schade optreedt. Het werkgeheugen lijkt verstoord door MDMA-gebruik, maar de resultaten zijn allerminst eenduidig; hoe belastender de taak, des te groter de gebreken van MDMA-gebruikers. De impulsiviteit lijkt eveneens verstoord na MDMA gebruik, maar de resultaten zijn niet ondubbelzinnig; uit vragenlijsten komt een verhoogde impulsiviteit naar voren, uit de taken niet. Concluderend kan gesteld worden dat er vermoedelijk een storende invloed van MDMA uitgaat op de serotoninehuishouding, het werkgeheugen en de impulsiviteit, maar dit is allerminst bewezen en conclusies dienen met reserve getrokken te worden. Dit is vooral te wijten aan de complicerende factoren. Hierin ligt er ruimte voor vernieuwing en verbetering, hetgeen noodzakelijk is, wil er duidelijkheid komen over de schadelijkheid van MDMA.
Universiteit van Amsterdam; afdeling Psychologie Bachelorthese Auteur: Jeroen van der Heijden Studentnummer: 0245623 Begeleider: Dr. Jan Snel Datum: 16 augustus 2007
Inhoudsopgave Hoofdstuk 1: Inleiding
4
Hoofdstuk 2: Complicerende factoren 2.1 Problemen met drugs 2.1.2 Polydruggebruik 2.1.2 Gebruiksgeschiedenis 2.1.3 Puurheid en dosering 2.2 Retrospectief onderzoek 2.2.1 Causaliteitsvraag 2.2.2 Netherlands XTC Toxicity (NeXT) project 2.2.3 Genetisch onderzoek 2.3. verschillen tussen onderzoeken 2.4 Selectie-effecten 2.5 'Stereotype threat' 2.6 Onderzoek bij dieren 2.7 Conclusie complicerende factoren
5 6 6 6 6 7 7 7 7 8 9 9 10 10
Hoofdstuk 3: Serotonerge schade 3.1 De neurotoxiciteit van MDMA 3.2 Serotonine 3.3 Onderzoek bij dieren 3.3.1 Algemeen 3.3.2 Knaagdieren 3.3.3 Niet-menselijke primaten 3.3.4 Herstel 3.3.5 Conclusie 3.4 Indirecte metingen 3.4.1 5HIAA-metingen 3.4.2 Endocriene uitdaging 3.4.3 Conclusie 3.5 Directe metingen 3.5.1 Inleiding 3.5.2 Technieken 3.5.3 Kanttekeningen 3.6 SPECT-studies 3.7 Pet-studies 3.7.1 Onderzoek van Thomasius et al. (2003) 3.7.2 Onderzoek van Thomasius et al. (2006) 3.7.3 Onderzoek van Buchert et al. (2003) 3.7.4 Onderzoek van Buchert et al. (2004) 3.7.5 Onderzoek van McCann et al. (2005) 3.8 Conclusie directe metingen 3.9 Conclusie serotonerge schade
10 11 11 12 12 12 12 12 13 13 13 13 14 14 14 14 14 15 16 16 16 17 18 18 19 20
Hoofdstuk 4: Werkgeheugen 4.1 Inleiding 4.2 De rol van serotonine op het werkgeheugen 4.3 N-back taken met neuroimaging studies 4.3.1 Daumann-studies 4.3.2 Onderzoek van Daumann et al. (2003a) 4.3.3 Onderzoek van Daumann et al. (2003b) 4.3.4 Onderzoek van Daumann et al. (2004) 4.3.5 Onderzoek van Moeller et al. (2004) 4.3.6 Onderzoek van Jacobsen en Mencl (2004) 4.4 Conclusies fMRI werkgeheugen
20 20 21 21 21 22 22 23 24 25 25
4.5 Cijferreeksen 4.5.1 Inleiding 4.5.2 Follow-up studie van Gouzoulis-Mayfrank et al. (2003; 2005) 4.5.3 Onderzoek Yip en Lee (2005) 4.5.4 Conclusie cijferreeksen 4.6 Rekenspanne 4.6.1 Inleiding 4.6.2 Onderzoek van Wareing et al. (2007) 4.6.3 Onderzoek van Montgomery. Fisk. Newcombe & Murphy (2005a) 4.6.4 Conclusie rekenspanne 4.7 Visueel-spatieel geheugen 4.7.1 Inleiding 4.7.2 Neuroimaging onderzoek 4.7.3 Corsi-blokken-test 4.7.4 Meer belastende visueel-spatieel geheugentaken 4.7.5 NeXT-project 4.7.6 Conclusie visueel spatieel-werkgeheugen 4.8 Verbaal werkgeheugen 4.8.1 Onderzoeken 4.8.2 Conclusie verbaal werkgeheugen 4.9 Meta-analyse 4.10 Conslusie werkgeheugen
26 26 27 27 28 28 28 28 29 29 29 29 30 30 30 30 31 31 31 31 32 32
Hoofdstuk 5: Impulsiviteit 5.1 Inleiding 5.2 De rol van serotonine op impulsiviteit 5.3 Questionnaires 5.3.1 Inleiding 5.3.2 Onderzoeken 5.3.3 Conclusie questionnaires 5.4 Impulsiviteitstests 5.4.1 Inleiding 5.4.2 Risiconemend gedrag 5.4.3 De Go/No-Go taak (GNGT) 5.4.4 De Matching Familiar Figures Test (MFFT) 5.4.5 Conclusie impulsiviteitstests 5.5 Conclusie impulsiviteit
33 33 33 33 33 33 34 34 34 35 35 36 36 36
Hoofdstuk 6: Verder onderzoek 6.1 Inleiding 6.2 Onderzoeksopzetten 6.2.1 Prospectief onderzoek 6.2.2 Genetische factoren 6.2.3 Omgevingsfactoren 6.2.4 Behandeling 6.2.5 Onderzoek bij dieren 6.3 Onderzoekstechnieken 6.3.1 Metingen 6.3.2 Drugsproblemen 6.3.3 Deelnemersselectie
36 37 37 37 37 37 37 37 38 38 38 39
Hoofdstuk 7: Discussie 7.1 Onderzoeksvragen 7.2 Resultaten 7.3 Conclusie
39 39 39
Literatuurlijst
39 40
Something 'bout those little pills Unreal, the thrills, they yield, until They kill, a million braincells Fragment uit de clubhit “Lala Land”van Green Velvet Hoofdstuk 1: Inleiding 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), beter bekend als XTC of ecstacy, is een populaire recreatieve drug, die eind 19e eeuw wordt ontdekt door Duitse onderzoekers (www.erowid.org, 2007). In de jaren 50 wordt ermee geëxperimenteerd op dieren (Hardman et al., 1973) en vanaf de jaren 60 ook op mensen. Mettertijd neemt het therapeutische en recreatieve gebruik toe (Shulgin, 1991). Gezien de negatieve bijwerkingen echter, daalt het therapeutische gebruik in de jaren 70 en wordt het verboden in enkele landen waaronder de Verenigde Staten (www.erowid.org, 2007). Steeds meer landen verbieden de drug, Nederland volgt in 1988. Niettemin neemt het recreatieve gebruik van ecstacy in de jaren 80 toe, mede als gevolg van de ontwikkeling van
een nieuwe muziekstijl, House. In 1987 wordt de eerste MDMA-gerelateerde dode gerapporteerd (Downing, 1987). De jaren 90 kenmerken zich door een enorme groei van houseparties en een navenante stijging van het ecstacygebruik (www.erowid.org, 2007). Een VN-rapport meldt dat er in 2004 wereldwijd meer dan 8,3 miljoen mensen ecstacy hebben gebruikt (Morton, 2005). In Nederland, één van ’s werelds grootste producenten en exporteurs van MDMA (Justitie, 2007), had in 2001, 2,9% van de bevolking ooit ecstacy genomen (Jellinek, 2007). Medio 2007 is het een wijdverbreid geconsumeerde drug die naar verhouding weinig dodelijke slachtoffers eist. Echter, er bestaan sterke vermoedens dat het gebruik schadelijke gevolgen heeft op fysiek, emotioneel en cognitief gebied (Baylen & Rosenberg, 2006; Cowan, 2007; Verheyden, Henry & Curran, 2003).
Inname van ecstacy leidt op de korte termijn tot vrijmaking van neurotransmitters, zoals dopamine en vermoedelijk noradrenaline, maar hoofdzakelijk serotonine (5hydroxytryptamine of 5HT) (Frei, 2001; Han & Gu, 2006). Dit veroorzaakt een aantal als positief ervaren acute effecten zoals euforie, verhoogde lichamelijke energie, seksuele opwinding, visuele hallucinaties, positief sociaal gedrag en zelfinzicht. Ecstacyconsumptie leidt ook tot een aantal als negatief ervaren acute effecten zoals controleverlies, slapeloosheid, misselijkheid, duizeligheid, verwarring, angsten en negatieve gevoelens (Baylen & Rosenberg, 2006; ter Bogt & Engels, 2005). In de dagen na consumptie ervaren gebruikers geheugenproblemen, concentratieverlies, sombere stemming (Parrott, Rodgers, Buchanan, Ling, Heffernan, & Scholey, 2006; Verheyden et al., 2003) en een verhoogde agressie (Hoshi, Pratt, Mehta, Bond, & Curran., 2006). De langetermijneffecten van MDMA zijn vooral nadelig. Eén studie (Verheyden et al., 2003) meldt dat op de lange termijn 31% van de gebruikers zich opener jegens anderen voelt. Echter, tegelijkertijd ervoeren gebruikers geheugenproblemen, concentratieverlies, depressieve gevoelens en seksuele disfunctie (Rodgers, Buchanan, Scholey, Heffernan, Ling, & Parrott, 2003; Soar & Parrott, 2004). Deze negatieve effecten worden tevens in experimentele studies gevonden, ofschoon de resultaten allerminst eenduidig zijn (Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a). Ecstacy is dus waarschijnlijk schadelijk en de gebruikers merken dit. De voornaamste reden om te stoppen met ecstacygebruik is dan ook bezorgdheid om de (mentale) gezondheid (Soar & Parrott; Verheyden et al.). De drug blijft niettemin populair en er zijn veel jongeren die ermee experimenteren (De Win et al., 2005; Jellinek, 2007). Gezien de mogelijk langdurige negatieve effecten is het noodzakelijk een goed inzicht te krijgen in de oorzaak en de gevolgen van MDMA-gebruik. Er zijn reeds vele onderzoeken verricht op dit gebied, maar er zijn eveneens vele factoren die de uitvoering en interpretatie ervan compliceren. Deze paper belicht allereerst deze complicerende factoren alvorens enkele
studies naar de langetermijneffecten van MDMA-gebruik worden geanalyseerd. Het is immers noodzakelijk de factoren te kennen en in acht te nemen bij de analyse van de onderzoeken. De langetermijneffecten die worden besproken zijn neurologisch en cognitief van aard. Het vermoeden bestaat dat MDMA-consumptie tot verstoringen van de serotoninehuishouding leidt, wat subtiele maar langdurige gevolgen kan hebben voor cognitie (Morton, 2005). Een volledige analyse van deze hypothese is te breed voor de paper. Daarom wordt beperkt tot gevolgen voor de serotoninehuishouding en twee cognitieve aspecten: werkgeheugen en impulsiviteit. De twee onderzoeksvragen zijn: Welke factoren compliceren het MDMA-onderzoek? Wat zijn de gevolgen van MDMA-gebruik op de lange termijn voor het serotonerge systeem en daarmee op het werkgeheugen en de impulsiviteit? De laatste vraag is niet eenvoudig te beantwoorden en wordt daarom opgesplitst in drie deelvragen: 1. Veroorzaakt MDMA-gebruik op de lange termijn schade aan het serotonerge systeem? 2. Wat is de invloed van MDMA-gebruik op het werkgeheugen? 3. Wat is de invloed van MDMA-gebruik op de impulsiviteit? Alvorens deze deelvragen onderzocht worden, wordt er kritisch en nauwkeurig gekeken naar de complicerende factoren bij het MDMAonderzoek. Na de deelvragen worden suggesties voor verder onderzoek gegeven. Afsluitend wordt een antwoord gegeven op de tweede onderzoeksvraag. Hoofdstuk 2: Complicerende factoren Het MDMA-onderzoek vindt plaats in een natuurlijke setting, waardoor de controle voor vele achtergrondvariabelen complex en soms onmogelijk is. Deze en andere factoren dienen in acht genomen te worden bij de verdere analyse van de besproken studies, het interpreteren van de data, het leggen van verbanden en het trekken van conclusies.
2.1 Problemen met drugs De pure invloed van MDMA blijkt in de praktijk zeer moeilijk te meten. Dit heeft een aantal uiteenlopende oorzaken, van de verschillende individuele gebruiksgeschiedenis en de vaststelling ervan, tot de puurheid van MDMD. De oorzaken worden in detail besproken. 2.1.1 Polydruggebruik Allereerst zijn er problemen met betrekking tot het polydruggebruik. Het is nagenoeg onmogelijk gebleken om voor onderzoek deelnemers te vinden die enkel MDMA hebben gebruikt. Velen nemen het in combinatie met andere drugs, waarvan cannabis, alcohol, cocaïne en amfetamine de meest voorkomende zijn (Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006b). Dit polydruggebruik zorgt waarschijnlijk voor complexe interacties met de effecten van MDMA op de lange termijn. Groepen worden volgens een metaanalyse van (Verbaten, 2003) vaak goed gematched op alcoholgebruik, waardoor de afzonderlijke invloed van MDMA meetbaar is. Echter, op de korte termijn interacteert MDMA met alcohol (Kuypers et al., 2006; Ramaekers & Kuypers, 2006) en verslechtert het cognitie. Het is niet ondenkbaar dat dit ook lange termijn gevolgen kan hebben. Gelijktijdig MDMA- en alcoholgebruik zou dan als een nieuwe factor gezien moeten worden waarvoor gecontroleerd moet worden. Dit geldt in principe voor alle genotsmiddelen waarmee MDMA interacteert. Cannabis wordt door nagenoeg alle MDMA-gebruikers geconsumeerd (Dafters, Hoshi & Talbot, 2004). Over de interactie van cannabis en MDMA zijn enkele onderzoeken verricht met tegenstrijdige resultaten. Het combineren van cannabis kan enerzijds indirect leiden tot een vermindering van de neurotoxische effecten van MDMA doordat cannabis de schadelijke verhoging van lichaamstemperatuur tegen gaat (Marsicano, Moosmann, Hermann, Lutz, & Behl, 2002; Parrott, Milani, Gouzoulis-Mayfrank, & Daumann, 2007). Anderzijds bestaan sterke vermoedens dat cannabisgebruik leidt tot een verslechterd geheugen (Lundqvist, 2005; Thomasius et al., 2003). Een studie (Fisk,
Montgomery, Murphy, & Wareing, 2006) vergeleek tien eigen studies naar de rol van MDMA op het werkgeheugen en bestudeerde hierbij nauwkeurig de rol van cannabis. De MDMA-gebruikers werden in twee groepen verdeeld: gebruikers die cannabis consumeerden op de avond van ecstacygebruik; gebruikers die cannabis en ecstacy op verschillende tijdstippen consumeerden. Uit de analyse bleken geen groepsverschillen, waaruit geconcludeerd werd dat gelijktijdig gebruik van cannabis en MDMA geen invloed heeft op het latere werkgeheugen. Afzonderlijk gebruik van stimulanten als cocaïne of amfetamine leidt tot enige aanmaak van serotonine, maar vooral van dopamine. Dit kan bijdragen aan de invloed op werkgeheugen en impulsiviteit (Chamberlain, Muller, Robbins, & Sahakian, 2006; Clemens, McGregor, Hunt, & Cornish, 2007) en tot verstoring van de metingen van MDMAinvloeden. Verder kan gelijktijdig gebruik van neurotoxische stimulanten synergetisch werken en mogelijk leiden tot extra hersenschade en verslechterd cognitief functioneren (Clemens et al.; Gouzoulis-Mayfrank, & Daumann, 2006b; Green, Mechan, Elliott, O'Shea, & Colado, 2003; Groth-Marnat, Howchar & Marsch, 2007). 2.1.2 Gebruiksgeschiedenis Andere problemen betreffen de gebruiksgeschiedenis. Allereerst is er een grote variatie van de individuele gebruiksgeschiedenis; alle gebruikers hebben een ander drugsverleden. Dit compliceert de indeling van de deelnemers in gebruikersgroepen. Verder wordt de gebruiksgeschiedenis in bijna alle onderzoeken vastgesteld middels zelfrapportage, wat mogelijk inaccuraat is. Ofschoon deelnemers bijna nooit opzettelijk een foute gebruiksgeschiedenis rapporteren, komt met name bij zware gebruikers de accuratesse in gevaar, juist vanwege hun extensieve druggebruik. Immers, veelvuldige consumptie maakt een accurate schatting lastiger en leidt bovendien mogelijk tot geheugenproblemen. De gebruiksgeschiedenis wordt meestal extern gevalideerd middels een urinemeting. Dit geeft echter slechts een kortetermijnbeeld. Een bloedafname en een haaranalyse zouden een correcter langetermijnbeeld leveren. He-
laas zijn deze methodes schaars (Buchert et al., 2004; Roiser, Rogers & Sahakian, 2007). 2.1.3 Puurheid en dosering Aangenomen dat de gerapporteerde gebruiksgeschiedenis waarheidsgetrouw is, blijven er onduidelijkheden omtrent de puurheid en dosering van MDMA. Onderzoeken veronderstellen dat de pillen pure MDMA bevatten, maar dit is geenszins gegarandeerd; MDMA wordt vaak versneden met cafeïne, amfetamine, efedrine, ketamine of andere stoffen zoals atropine of aspirine (www.ecstacydata .org/results, 2007; Cheng et al., 2003, aangehaald in: Yip & Lee, 2005). Deze stoffen beïnvloeden de gebruiker waarschijnlijk op een unieke en niet te achterhalen wijze, met name wanneer langetermijneffecten worden onderzocht. Zelfs wanneer gebruikers louter pure MDMA hebben gebruikt, verschilt de dosering per episode hetgeen mogelijk een factor als impulsiviteit beïnvloedt (Butler & Montgomery, 2004). Daarnaast varieert de gemiddelde dosering per tablet tussen 80 en 150 mg MDMA (Green et al., 2003) waardoor gebruikers met een gelijke cumulatieve dosering een verschillende hoeveelheid MDMA genomen kunnen hebben. De bepaling van de exacte cumulatieve dosering wordt verder belemmerd doordat de meeste onderzoekers MDMA-gebruik in aantallen tabletten berekenen, terwijl de drugs eveneens in poedervorm wordt genomen. Een ander probleem is dat MDMA-onderzoek zich richt op de serotonerge effecten terwijl de complexe stof een breed effect heeft op meerdere neurotransmitters (Cowan, 2007; Green et al.). 2.2 Retrospectief onderzoek 2.2.1 Causaliteitsvraag Andere bezwaren centreren zich rond de problemen inherent aan retrospectief onderzoek. Hierbij staat centraal dat de causaliteit niet onomstotelijk vastgesteld kan worden. MDMA-studies meten nagenoeg enkel gebruikers nadat zij de drugs hebben genomen. Het is daarom niet uitgesloten dat de gemeten groepsverschillen reeds bestonden voordat er MDMA werd gebruikt en de verschillen juist de oorzaak zijn van MDMA-gebruik, in plaats van een gevolg. Bijvoorbeeld, een verstoorde
serotoninehuishouding bij MDMA-gebruikers kan het gevolg zijn van ecstacygebruik, maar ook een (indirecte) oorzaak, indien een reeds bestaande verstoorde serotonerge innervatie bepaald gedrag faciliteert dat de kans op ecstacygebruik verhoogt (Reneman et al., 2006a). 2.2.2 Netherlands XTC Toxicity (NeXT) project Om deze causaliteitsvraag te onderzoeken is een prospectief, grootschalig langetermijnproject onderzoek opgezet, the Netherlands XTC Toxicity (NeXT) project (De Win et al., 2005). Hierbij wordt van 188 MDMA-vrije mensen (18-35 jaar) met een hoge kans op latere MDMA-consumptie (zij hebben desgevraagd gemeld MDMA-gebruik in de toekomst niet uit te sluiten) onder meer het cognitief functioneren onderzocht. Dit vindt plaats op meerdere tijdstippen over een aantal jaren wanneer er mogelijke MDMA-consumptie heeft plaatsgevonden. De eerste gepubliceerde onderzoeken (Schilt et al., 2007; de Win et al.) geven geen eensluitende antwoorden, maar verschaffen inzichten en bieden een design waar in de toekomst nuttige data uit gehaald kan worden en dat kan dienen als model voor andere onderzoeken. 2.2.3 Genetisch onderzoek Een andere nieuwe richting betreft onderzoek naar genetische factoren. Recentelijk wordt de invloed van genetische factoren in verband gebracht met mogelijke verschillen in gevoeligheid voor de effecten van MDMA. Er is een interindividueel verschil, ofwel polymorfisme, gevonden in het gen dat de dichtheid van de serotonine heropname transporters (SERT; 5-HTT) reguleert. Serotonine heropname werkt als volgt: na gebruik door de presynaptische neuron komt serotonine terecht in de synapse tussen twee neuronen, waar het door de presynaptische neuron wordt heropgenomen door de SERT (zie figuur 2). Dragers van het s-allel (short) hebben een lagere SERT-aanwezigheid dan dragers van het l-allel (long) (Lesch et al.,1996, aangehaald in: Roiser, Rogers, Cook, & Sahakian, 2006). Dit uit zich onder andere bijtoediening van een serotonine agonist zoals
Figuur 2 Heropname van het neurotransmitter serotonine. Na gebruik komt serotonine terecht in de synapse, waar het wordt opgenomen door de serotonine reuptake transporters (SERT).
l-tryptofaan of dexfenfluramin. S-allel dragers zijn hiervoor gevoeliger (Neumeister et al., 2002; Reist et al. 2001, aangehaald in Roiser et al.). Verder zijn depressieve dragers van het sallel minder gevoelig voor behandeling met SSRI's, antidepressiva die de serotonine heropname remmen. Reneman, et al. (2006a) opperde de mogelijkheid dat een minder goed functionerend serotonerg systeem een verhoogde impulsiviteit met zich meebrengt en daarmee een verhoogde kans op MDMA-gebruik. Het onderzoek naar verbanden met MDMAgebruik is echter schaars en de data zijn niet eenduidig. Onderzoek (Roiser, Cook, Cooper, Rubinsztein, & Sahakianvan, 2005) onthulde hogere scores op twee depressietests voor MDMA-gebruikers met genotype ss en ls dan gebruikers met genotype ll. Over de invloed van het genotype op cognitief functioneren bij MDMA-gebruikers zijn twee studies verricht. Bij de eerste studie (Reneman et al., 2006a) werden resultaten van eerder onderzoek gebruikt (Reneman et al., 2001b). Hierbij werd de invloed onderzocht van MDMA-gebruik en genotype op verbaal geheugen en visueel geheugen. De groepen die het meeste MDMA hadden gebruikt, zware gebruikers en ex-gebruikers, presteerden slechter op de verbaal geheugentaak dan matige gebruikers en harddrugvrije deelnemers. MDMA speelde hierin een rol, maar
voor een invloed van genotype werd geen bewijs gevonden. Ook sekse bleek geen invloed te hebben. Echter, de ss-groep bestond uit slechts acht MDMA-gebruikers waardoor de data mogelijk vertekend zijn. De tweede studie (Roiser et al., 2006) vergeleek huidige gebruikers, polydruggebruikers en harddrugvrije deelnemers op een aantal cognitieve aspecten, te weten geheugen, beslissen en executieve functie. De MDMAgebruikers namen meer drugs dan andere groepen, maar het genotype bleek hierop geen invloed te hebben, hetgeen een effect van genotype op druggebruik ontkracht. Verder werd op het grootste deel van de tests geen effect gevonden van genotype. Op een beslissingstaak daarentegen, de risky choice taak, presteerden de ss en ls genotypen van de controlegroep beter dan ll genotype. Bovendien lieten ss controledeelnemers een zogeheten “reflection effect” zien. Dit effect onthult bij het maken van keuzes een grotere focus op informatie over winkansen dan verlieskansen. Dit verschil in risicoanalyse interacteerde dusdanig met MDMA dat het effect bij ss genotype ecstacygebruikers niet werd waargenomen. Verdere effecten van genotype werden gevonden op twee (sub)tests van visueel geheugen: een patroon herkenningstaak en een blokkentest. De ss genotypes lieten een bijna-significante trend zien naar accuratere prestaties op de taak dan de ll genotypes. MDMA-gebruik was niet van invloed, noch was er een interactie-effect. De invloed van het genotype op de cognitieve gevolgen van MDMA-gebruik is niet duidelijk. Vooralsnog lijkt er geen causaal verband te zijn tussen genotype en MDMAgebruik, maar mogelijk beïnvloedt het genotype een aantal andere zaken, zoals risicoanalyse en visueel geheugen (Roiser et al., 2006). Er lijkt verder een interactie tussen genotype en MDMA te zijn op emotie (Roiser, et al., 2005), maar een interactie-effect op cognitief functioneren dient nog aangetoond te worden. 2.3 Verschillen tussen onderzoeken De onderzoeken verschillen onderling in de methodologie en kwaliteit van opzet. Hierdoor kan een onderlinge vergelijking van de studies
gecompliceerd worden, zelfs wanneer de operationalisatie van een construct gelijk is. Bij de meeste studies geldt voorafgaand aan het onderzoek een verplichte onthoudingsduur van psychoactieve drugs zoals ecstacy, cocaïne of amfetamine. Dit dient om de recente invloed van verdovende middelden op de resultaten uit te sluiten. De onthoudingsduur varieert echter sterk, van 0 dagen (Moeller, Steinberg, Dougherty, Narayana, Kramer, & Renshaw, 2004) tot 2 weken (McCann et al., 2005). Enkele onderzoeken (Daumann, Fimm, Willmes, Thron, & Gouzoulis-Mayfrank, 2003a) staan het gebruik van cannabis toe tot op de dag van meting teneinde cannabisgebruikende deelnemers niet te ontmoedigen. Dit kan leiden tot selectie-effecten, welke hierna besproken worden. De controle op naleving van de onthoudingsperiode varieert eveneens. Ofschoon de gebruiksgeschiedenis vaak geverifieerd wordt middels een analyse van de urine (McCann et al., 2005; Moeller et al., 2004), is dit niet altijd het geval (Dafters, 2006). Verder is een bloedanalyse wenselijk, om een vollediger tijdsbeeld te scheppen. Verdere verschillen tussen de onderzoeken hebben betrekking tot uitsluitingscriteria. Zo worden deelnemers met een stemmingsstoornis of alcohol- of drugsverslaving buiten ecstacy meestal uitgesloten. Dit geldt echter niet bij alle onderzoeken, of soms wordt er geen melding van gemaakt (Dafters et al., 2004). Ten slotte varieert de bepaling van de cumulatieve dosering tussen onderzoeken. Onderzoekers classificeren dit in episodes (gelegenheden waarop men een of meerder pillen nam (Jacobsen & Mencl, 2004) of tabletten (Buchert et al., 2004), waardoor een vergelijking van de cumulatieve dosis wordt gecompliceerd. 2.4 Selectie-effecten De mogelijkheid van een aantal selectieeffecten kan niet uitgesloten worden. Het gevolg hiervan is dat de steekproeven niet representatief zijn voor de populatie die zij vertegenwoordigen. Een selectie-effect kan veroorzaakt zijn uit angst voor ontwenningsverschijnselen. De verplichte onthoudingsduur
van psychoactieve drugs voorafgaand aan het onderzoek, soms tot 2 weken (McCann et al., 2005), ontmoedigde (zware) gebruikers wellicht deel te nemen aan het onderzoek vanwege de vrees voor ontwenningsverschijnselen. Veel onderzoeken sloten deelnemers met een stemmingsstoornis uit van verdere deelname. Dit kan eveneens selectie-effecten veroorzaken (Buchert et al., 2004). Mogelijk werd de stoornis veroorzaakt door MDMAgebruik waardoor de ecstacygebruikers die deelnamen aan de studie de besten waren, in die zin dat ze minder last ondervonden van MDMA-effecten zoals neurotoxiciteit. Een ander selectie-effect kan ontstaan zijn uit motivationele redenen (Thomasius et al., 2006). Vele studies maken gebruik van huidige-MDMA gebruikers en ex-MDMA gebruikers. Misschien is een onevenredig deel van de huidige gebruikers gemotiveerd goed te presteren bij de taken om te laten zien dat ecstasy niet zo schadelijk is als gesuggereerd wordt. Wellicht doet een onevenredig deel van de ex-gebruikers mee aan onderzoeken omdat zij vermoeden dat ze hersenschade hebben opgelopen en zoeken ze naar bevestiging of ontkrachting van hun vermoeden dat de schade door ecstasygebruik komt (Cowan, 2007; Reneman, de Win, van den Brink, Booij, & den Heeten, 2006b; Thomasius et al., 2003). 2.5 ‘Stereotype threat’ Een interessante factor, de zogeheten stereotype threat (Cole, Michailidou, Jerome & Sumnall, 2006) is een vorm van selffulfilling prophecy. De stereotype threat treedt op wanneer deelnemers die van zichzelf denken dat ze een cognitief defect hebben of intellectueel inferieur zijn, slechter presteren op cognitieve tests waarvan zij menen dat deze de defecten test. Het geloof dat ecstacygebruik leidt to cognitieve gebreken, kan leiden tot stereotype threat. Steun hiervoor komt van een onderzoek van (Cole et al.). MDMA-gebruikers kregen in de eerste conditie informatie dat er harde bewijzen waren voor een causaal verband tussen MDMA-gebruik en geheugenverlies. In de tweede conditie werd informatie gegeven dat er geen bewijs was voor dat verband. Gebruikers in de eerste conditie
presteerden significant slechter op de verbale geheugentest dan gebruikers in de tweede conditie. (Cole et al.) concludeerden dat het zelfbeeld van de gebruikers over de effecten van MDMA-gebruik op hun geheugen, de prestaties op de cognitieve test beïnvloedt. De implicaties van het onderzoek zijn verontrustend. Immers, het kan tot een negatieve spiraal leiden. Het zelfbeeld wordt mede gevormd door berichtgeving in de media, die zich baseren op wetenschappelijke publicaties. In de wetenschappelijke wereld bestaat de tendens selectief te publiceren in overeenstemmen met de heersende opvattingen. In het geval van ecstacy houdt dit in dat de nadruk ligt op significante verschillen als gevolg van MDMA-gebruik, met name negatieve effecten (Driessen, 2005). Het is dus mogelijk dat er een vertekend en zelfs wat overtrokken beeld over de gevaren van ecstacy wordt uitgedragen vanuit de wetenschap. Gebruikers dichten zichzelf hierdoor meer cognitieve gebreken toe dan ze in werkelijkheid hebben en presteren hierdoor slechter op cognitief MDMA-onderzoek, waardoor het beeld verder vertekend wordt. Het is zaak dat onderzoeken in hun opzet rekening houden met deze factor, al is het niet eenvoudig hiervoor te controleren. 2.6 Onderzoek bij dieren Er zijn zeer veel studies verricht naar de effecten van MDMA op dieren. De resultaten ervan staan aan de basis van de theorieën over de invloed van de drug op mensen (zie: Green et al., 2003 voor een uitgebreide review). Echter, er zijn een aantal bezwaren met betrekking tot de generaliseerbaarheid van de resultaten (Cowan, 2007). Zo staat de dosering ter discussie. Enerzijds wordt beweerd dat de doses vaak relatief en soms absoluut hoger zijn dan bij mensen. De review van Green et al. (2003) rapporteert een studie waarbij de laagste dosis die bij primaten neurotoxische effecten op de lange termijn liet zien, veel hoger is dan de gemiddelde recreatieve dosis van een gebruiker. Anderzijds weerspreken sommige formules voor intersoortelijke dosisvergelijkingen dit en correspondeert de recreationele dosis met de hoeveelheid die normaliter aan dieren wordt toegediend (Gouzoulis-Mayfrank
& Daumann, 2006a). Verder verschilt de wijze en regelmaat van toediening. Mensen nemen de tabletten vaak oraal, bij dieren wordt MDMA direct in het bloed geïnjecteerd. De laatste methode leidt tot hogere MDMA-plasmaniveaus en daarmee mogelijk tot een hogere neurotoxiciteit (Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a). Verder is de toediening bij mensen minder regelmatig dan bij dieren. Ten slotte is de puurheid van MDMA bij dierexperimenten gegarandeerd. Ofschoon de pure invloed van MDMA hierdoor uitstekend bestudeerd kan worden, is dit gezien het polydruggebruik en de onpure MDMA (www.ecstacydata.org, 2007) niet conform de omstandigheden waaronder mensen gebruiken. 2.7 Conclusie complicerende factoren De factoren wegen zeer zwaar bij het interpreteren van de data en het trekken van conclusies uit de besproken studies en bij MDMA-onderzoek in het algemeen. Vele methodologische problemen zouden verholpen kunnen worden met een onderzoek in een gecontroleerde laboratorium setting waarbij een groep deelnemers MDMA krijgt toegediend en een andere groep een placebo. Uiteraard kleven er onoverkomelijke ethische bezwaren aan de toediening van potentieel neurotoxische substanties aan een groep (betaalde) vrijwilligers. Een prospectieve studie zoals het NeXT-project (De Win et al., 2005) is het meest haalbare alternatief om meer inzicht te krijgen in de causaliteit. Helaas is deze studie thans uniek. Derhalve dient er bij het analyseren van de besproken studies zorgvuldig gelet te worden op de storende invloed van achtergrondvariabelen teneinde de hoofd- en bijvragen te kunnen beantwoorden. Zoals vermeld variëren de studies in kwaliteit van opzet, maar indien relevant wordt er gewezen op sterke of zwakke punten van het onderzoek.
Hoofdstuk 3: Serotonerge schade Veroorzaakt MDMA-gebruik op de lange termijn schade aan het serotonerge systeem? 3.1 De neurotoxiciteit van MDMA Het exacte mechanisme achter de vermeende neurotoxiciteit van MDMA is niet bekend. Een mogelijk mechanisme wordt door Green et al. (2003) en Gouzoulis-Mayfrank en Daumann (2006a) beschreven. Het is niet onwaarschijnlijk dat een metaboliet en niet MDMA zelf leidt tot de neurotoxische effecten op de lange termijn, want ofschoon grote doses MDMA direct geïnjecteerd een acute vrijmaking van serotonine veroorzaken, leiden ze niet tot neurotoxiciteit op de lange termijn. Het metaboliet van serotonine wordt door de presynaptische neuron via de terminals heropgenomen middels serotonine reuptake transporters (SERT; 5-HTT). De verdere metabolisatie in het neuron leidt tot een aanmaak van vrije radicalen en de uitputting van de neuronale antioxidanten. Dit zorgt voor oxidatieve stress wat waarschijnlijk een belangrijke factor is in de neurotoxiciteit van MDMA. De vorming van de schadelijke vrije radicalen wordt verder gestimuleerd door een hoge lichaamstemperatuur. MDMA induceert dit en bovendien gaat het gebruik ervan vaak samen met lichaamsactiviteit in een warme omgeving, zoals dansen in een nachtclub. De extra verhoging van de lichaamstemperatuur heeft dus een sterk neurotoxisch effect (O'Shea et al., 2005; Parrott, Rodgers, Buchanan, Ling, Heffernan, & Scholey, 2006; ter Bogt & Engels, 2005). Naast de lichaamstemperatuur wordt de neurotoxiciteit van MDMA hoogstwaarschijnlijk beïnvloed door andere factoren, zoals het geslacht, de dosering, genetische aanleg en het (simultane) gebruik van andere middelen. Onderzoekers trachten middels zorgvuldige selectie en statistische analyses meer duidelijkheid te krijgen in de verschillende factoren, maar de “pure” invloed van MDMA blijft zeer lastig vast te stellen. 3.2 Serotonine Inname van MDMA leidt tot release van
Figuur 3.1 De Serotoninepaden in het menselijke brein. Vanuit de raphe nuclei (blauwe cirkels) projecteren serotonerge neuronen op een groot aantal hersengebieden in het brein.
neurotransmitters, met name serotonine (Han & Gu, 2006). Ofschoon serotonine in het hele lichaam voorkomt, worden hier enkel de neurologische aspecten beschreven. Serotonine wordt voornamelijk in de raphe nucleusaangemaakt (zie figuur 3.1). Vanuit deze kern projecteren de cellichamen van serotonerge neuronen op een groot aantal gebieden, waaronder de frontale cortex, hippocampus, basale ganglia, thalamus, hypothalamus, amygdala en de sensorische cortex (Gazzaniga, Ivry & Magnum, 2002, p 59; Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a). Deze uiteenlopende projecties vertegenwoordigen de vele functies van serotonine. Het is als neurotransmitter en neuromodulator betrokken bij de finetuning en stabilisatie van gevarieerde cerebrale processen zoals het verwerken van stimuli, psychologisch welzijn, slaapregulatie, seksueel functioneren, neuro-endocriene zaken en cognitie (Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a). Bij cognitie beïnvloedt het onder meer de cognitieve stijl (impulsief versus systematisch), aandacht, leren en geheugen (Meneses, 1999; Schmitt, Wingen, Ramaekers, Evers & Riedel, 2006). Meestal is serotonine niet noodzakelijk voor deze processen, maar kan een verstoring
van de huishouding uiteenlopende effecten sorteren en grote persoonlijke gevolgen hebben, zoals geheugenproblemen en stemmingsstoornissen (Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a). 3.3 Onderzoek bij dieren 3.3.1 Algemeen Ofschoon de generaliseerbaarheid van dierexperimenten naar mensen betwistbaar blijft, bieden de data inzichten in de werking van MDMA en kunnen ze als leidraad dienen bij MDMA-studies bij mensen. Verreweg de meeste studies zijn verricht bij knaagdieren en niet-menselijke primaten, voornamelijk resusapen (zie figuur 3.2). Hieruit is sinds lange tijd bekend dat toediening van MDMA leidt tot langdurige veranderingen in het serotonerge functioneren. Deze veranderingen manifesteren zich onder andere in lagere niveaus van het voornaamste metaboliet van serotonine, 5HIAA (Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a; Green et al., 2003; Morton, 2005; Reneman et al., 2006b). Bij resusapen blijven 5HIAA-niveaus tot drie maanden na toediening meetbaar (Taffe et al., 2001, aangehaald in: Green et al.). Ook zijn er lagere niveaus van serotoninetransporters (SERT) gemeten. De aanwezigheid van SERT geldt als een belangrijke indicator van de 5HT-niveaus. Lage SERT-niveaus zijn geassocieerd met MDMAgeïnduceerde neurotoxiciteit (Cowan, 2007; Reneman et al.). 3.3.2 Knaagdieren Bij knaagdieren lijkt de serotonerge schade te verschillen per hersengebied. In sommige studies wordt na één jaar (bijna) volledig herstel van de SERT-aanwezigheid in de meeste hersengebieden gerapporteerd (Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a). Met name de hypothalamus lijkt zich volledig te herstellen als gevolg van een serotonerge hyperinnervatie. Andere studies melden langdurige of permanente 5HT-tekorten in gebieden als de frontale, parietale en occipitale gebieden (Sabol et al., 1996; Lew et al., 1996, aangehaald in: Green et al., 2003). Nagenoeg alle studies komen overeen wat betreft de SERT-niveaus in de hippocampus; deze herstelt zich langzaam en slechts gedeeltelijk
(Cowan, 2007; Gouzoulis-Mayfrank Daumann, 2006a; Reneman et al., 2006b).
&
3.3.3 Niet-menselijke primaten Niet-menselijke primaten lijken gevoeliger te zijn voor de neurotoxische effecten van MDMA dan knaagdieren. Een enkele dosis leidt bij sommige studies al tot een significant 5HT-tekort in de thalamus en de hypothalamus (Green et al., 2003). Bij kleine doses is er een groter 5HT-tekort en meer verstoorde serotonerge innervatie in de meeste neocorticale gebieden, de caudate nucleus en de hippocampus (Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a; Green et al., 2003). Laatstgenoemde zijn betrokken bij leer- en geheugenprocessen (Gazzaniga et al., 2002; Neath, 2003). Fantegrossi (2004, aangehaald in: GouzoulisMayfrank & Daumann) onderzocht de neurotoxische effecten van zelftoediening van MDMA bij drie primaten. Na 18 maanden waren in (sub)-corticale regio's de 5HT verminderingen opgelopen tot 25-50%.
Figuur 3.2 Het resusaapje, een veel gebruikt proefdier bij MDMA-onderzoek.
3.3.4 Herstel Het herstel lijkt langzamer te verlopen bij primaten dan bij knaagdieren (GouzoulisMayfrank & Daumann, 2006a; Green et al., 2003). Hatzidimitriou, McCann, & Ricaurte (1999) melden dat, zeven jaar na de toediening de 5HT-niveaus in de neocorticale gebieden op slechts 50 tot 65% lag, vergeleken met de controlegroep. In de hippocampus en de frontale cortex herstelt schade zich langzaam en lijkt gedeeltelijk permanent. De caudate en de putamen herstellen zich meer, maar houden
eveneens schade. Gebieden die (bijna) volledig herstellen zijn de hypothalamus als gevolg van hyperinnervatie en de middenhersenen. Verklaringen voor de grotere schade en het gebrek aan herstel bij primaten, vergeleken met knaagdieren worden onder andere door Ricaurte et al. (1992, aangehaald in: Green et al., 2003), (Reneman et al., 2006b) en (Hatzidimitriou et al., 1999) gegeven. Allereerst is er bij primaten een grotere initiële schade aan de serotonerge neuronen en hebben primaten bovendien minder regeneratief vermogen. Daarnaast wordt gesuggereerd dat het herstel evenredig is met de afstand van de cellichamen van de serotonerge neuronen in de raphe nucleus en dat gebieden die er dichtbij liggen, sneller en vollediger herstellen. Ten slotte lijkt het erop dat gebieden die het minst beschadigd zijn het meeste herstellen, terwijl gebieden met de meeste schade het minst herstellen. 3.3.5 Conclusie Onderzoek bij dieren verschaffen inzicht in de neurologische effecten van pure MDMA. Over de generaliseerbaarheid is het laatste woord nog niet gesproken, maar de resultaten scheppen een duidelijk beeld: MDMA-gebruik kan, reeds bij een lage dosis, langdurige neurotoxische effecten hebben op de serotoninehuishouding. De schade en het herstel hangen af van het hersengebied, de dosis, de initiële schade en de diersoort. De bevindingen dat primaten kwetsbaarder lijken te zijn dan knaagdieren, indiceren weinig goeds voor de schade en de herstelprognose bij mensen. 3.4 Indirecte metingen Bij mensen zijn er indirecte en directe metingen om de effecten van ecstacygebruik op de serotoninehuishouding te onderzoeken. De twee meest gebruikte indirecte technieken en de belangrijkste resultaten worden hier behandeld. 3.4.1 5HIAA-metingen Schade aan het serotonerge systeem leidt tot verlaging van het voornaamste metaboliet van serotonine, 5HIAA, in het cerebrospinale vocht, zo blijkt uit dierexperimenten (Green et al., 2003). Er is in beperkte mate onderzoek
verricht naar 5-HIAA niveaus bij MDMAgebruikers. Onderzoek (McCann, Mertl, Eligulashvili & Ricaurte, 1999b) mat significant lagere 5-HIAA niveaus bij 22 MDMApolydruggebruikers. De onderzoeksgroep repliceerde eigen resultaten (Bolla, McCann, & Ricaurte, 1998) en van studies uit begin jaren 90 (Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a). Echter, beide recente studies vergelijken MDMA-polydruggebruikers met MDMA-vrije polydruggebruikers, maar betrekken geen drugvrije deelnemers of pure MDMA-gebruikers. Bovendien mat slechts (Bolla et al.) een correlatie tussen de 5-HIAA concentratie en MDMA-gebruik. Een lagere 5-HIAA concentratie vóór gebruik van MDMA is dus niet uitgesloten. Daarnaast vond een andere studie (Stuerenburg, Petersen, Baumer, Rosenkranz, Buhmann, & Thomasius, 2002) geen lagere concentraties bij 159 polydrug MDMA-gebruikers. Ondanks de grote MDMA-groep, schoot het onderzoek tekort in de controle voor andere drugsinvloeden. Zo bestond de controlegroep uit slechts 11 drugvrije deelnemers en was van de 41 MDMA-vrije polydruggebruikers de gebruiksgeschiedenis niet beschreven. 3.4.2 Endocriene uitdaging Toediening van een serotonine agonist zoals ltryptofaan of dexfenfluramin leidt onder meer tot een verhoogde aanmaak en release van serotonine en daarmee tot verhoogde plasmaniveaus van de hormonen cortisol en prolactine (Gerra et al., 2000; Green et al., 2003; Verkes et al., 2001). Wanneer mensen een minder verhoogde prolactine- of cortisolaanmaak hebben, kan dit duiden op een verstoorde serotoninehuishouding (Gerra et al.; Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a). Zo hebben patiënten met een depressie of verhoogde impulsiviteit lage prolactine- en cortisolniveaus na de challenge (Correa et al., 2000; Evans, Platts, Lightman & Nutt, 2000). Er is een aantal onderzoeken verricht bij MDMA-gebruikers, de belangrijkste worden genoemd. McCann's groep (McCann, Eligulashvili, Mertl, Murphy, & Ricaurte 1999a) boekte tegenstrijdige resultaten in drie studies, maar Curran en Verheyden (2003) en Verkes et al. (2001) maten lagere tryptophan
niveaus bij MDMA-gebruikers, mogelijke verstoring implicerend. Een onderzoek van Gerra et al. (2000) betrof een langetermijnstudie. De cortisol- en prolactineniveaus werden tweemaal gemeten, drie weken na de laatste inname van MDMA (t1) en na 12 maanden abstinentie (t2). Er waren 15 mannelijke, relatief pure abstinente MDMA-gebruikers (aantal episodes, d.w.z. gelegenheden waarop men een of meerder pillen nam was 69,3±38 met een gemiddelde dosering van 106 mg MDMA). In de maand voorafgaand aan de metingen werd de urine driemaal per week gemeten op aanwezigheid van MDMA, alcohol en een aantal psychoactieve drugs. Daarnaast waren er interviews met de ouders over de gebruiksgeschiedenis. Matig alcohol- en cannabisgebruik werd toegestaan, maar inname van andere psychoactieve drugs leidde tot uitsluiting van verdere deelname. De controlegroep bestond uit 15 harddrugvrije mannen met matig alcoholgebruik die gematched waren op leeftijd en andere factoren als opleiding en sociaal-economische status. Druggebruik werd gecontroleerd middels een urinemeting en een interview met de ouders. Op t1 hadden de ex-gebruikers verlaagde cortisol- en prolactineniveaus, vergeleken met de controlegroep. Na 12 maanden onthouding (t2) normaliseerde de cortisolrespons zich, maar bleef de prolactine significant lager. De resultaten suggereren enerzijds herstel, anderzijds langdurige schade van het neuroendocriene systeem als gevolg van ecstacygebruik. Ofschoon de controle van de gebruiksgeschiedenis door een interview met de ouders vindingrijk is, bevat dit allerminst zekerheden over de accuratesse ervan. 3.4.3 Conclusie De indirecte onderzoeken suggereren een storende rol van MDMA op de serotoninehuishouding. Op de methodologie is echter meestal het een en ander aan te merken. Daarnaast zijn ze wat gedateerd en verschaffen ze slechts indirect bewijs, zonder dat duidelijk wordt welke hersengebieden beschadigd zijn. Niettemin indiceren de resultaten verder onderzoek naar de invloed van MDMA op het serotonerge systeem.
3.5 Directe metingen 3.5.1 Inleiding De meest geavanceerde techniek voorhanden om de effecten van MDMA op de serotoninehuishouding te meten, zijn metingen van de niveaus van de serotonine transporter, SERT. Serotonine komt na gebruik terecht in de synapse, waar het door de presynaptische neuron wordt heropgenomen middels SERT. De SERT-aanwezigheid wordt gezien als een valide indicator van neurotoxische veranderingen van serotonerge neuronen. Lage niveaus kunnen duiden op een verstoring van het serotonerge systeem (Cowan, 2007; Reneman et al., 2006b). Zo is een lage SERTaanwezigheid bij depressieve patiënten gerapporteerd (de Win et al., 2004; Thomas, 2006). Uit onderzoek bij dieren blijkt dat er een negatief verband is tussen de SERTaanwezigheid en de cumulatieve MDMAdosering (Szabo et al., 2002). Onderzoek (McCann, Szabo, Scheffel, Dannals & Ricaurte, 1998) repliceerde deze resultaten bij menselijke MDMA-gebruikers. Hoewel de methodologie tekort schoot, inspireerde het tot een aantal vruchtbare SERT-studies. 3.5.2 Technieken De twee meest gebruikte technieken om SERT-aanwezigheid te meten zijn position emission topography (PET) en single photon emission computed tomography (SPECT) scans. Beide technieken werken op een soortgelijke manier: Een radioactief molecuul met een korte halfwaardetijd (kortweg tracer of ligand genoemd) dat zich specifiek bindt aan SERT wordt geïnjecteerd. De ligand bindt zich aan de SERT en vervalt. Dit wordt gedetecteerd door een scanner, waardoor de SERT-dichtheid duidelijk wordt. 3.5.3 Kanttekeningen Metingen van SERT-niveaus worden gezien als een van de beste methodes om verstoringen aan de serotoninehuishouding te meten (Cowan, 2007; Frankle et al., 2004). Echter, de interpretatie van de data wordt gecompliceerd om uiteenlopende redenen. Uit dieren onderzoek is bijvoorbeeld bekend dat PET- en SPECT-metingen de werkelijke MDMA-geïnduceerde SERT-schade met 40-50% onder-
schatten (de Win et al., 2004; Szabo et al., 2002; Scheffer et al., 1998, aangehaald in: McCann et al., 2005). Hiernaast vormen de transporters een dynamisch onderdeel van het serotonerge systeem en worden ze beïnvloed door vele mechanismen en factoren. Zo wordt als gevolg van de toediening van MDMA het aantal receptoren verminderd, zogenaamde downregulatie. De SERT-aanwezigheid is dan laag, zonder dat er axonen vernietigd zijn (Kish, 2002, aangehaald in: Cowan, 2007; Scheffel et al., 1992, aangehaald in: Gouzoulis-Mayfrank & Daumann, 2006a). Verder kan de leeftijd de SERTaanwezigheid beïnvloeden. Van Dyck et al. (2000, aangehaald in: Wareing, Fisk, Montgomery, Murphy, & Chandler 2007) vonden een leeftijdsgerelateerde SERT-reductie van 29,5%, oftewel 4.3% per tien jaar bij gezonde volwassenen tussen 18-88 jaar. Ook Hesse et al., vonden een leeftijdsgebonden SERT-reductie. Echter, volgens de resultaten van Buchert et al. (2006) is leeftijd geen storende factor in de dichtheid tot het 35e levensjaar, althans bij gezonde mensen. Of MDMA-gebruik het leeftijdseffect vervroegd, is onduidelijk. Een andere mogelijk storende factor is sekse. De rol hiervan werd onderzocht door Reneman et al. (2001a) en Buchert et al. (2004). Beide studies zullen besproken worden. Ten slotte is er de genetische aanleg. Er is een polymorfisme gevonden in het gen dat de dichtheid van de SERT reguleert. Dragers van het s-allel (short) hebben een lagere SERT-aanwezigheid dan dragers van het lallel (Roiser et al., 2006). 3.6 SPECT-studies De tracer bij SPECT-studies heeft een lagere resolutie dan de tracer van PET studies en bindt zich ook aan dopamine-transporters, hetgeen de interpretatie bemoeilijkt (Reneman et al., 2006b). Bovendien zijn de SPECTstudies ietwat gedateerd en zijn verricht door slechts één onderzoeksgroep. Niettemin zijn de resultaten noemenswaardig. Reneman et al. (2001a) onderzochten de SERT-aanwezigheid van drie MDMAgebruikersgroepen: matige (n=15; 9 man;
cumulatieve dosering: <50 tabletten), zware (n=23; 12 man; >50 tabletten) en ex-gebruikers (n=16; 8 man; >50 tabletten en minimaal een jaar abstinent, gemiddeld 2.4 jaar). Voorts was er een harddrugvrije controlegroep (n=15). Voorafgaand aan het onderzoek gold een verplichte onthoudingsduur van psychoactieve drugs van drie weken. Het drugverleden werd bepaald door zelfrapportage en urinemetingen. Deelnemers werden uitgesloten bij psychische stoornissen en gebruik van medicatie die de metingen beïnvloedden, zoals SRI's. De groepen vertoonden geen verschillen op leeftijd, verbale intelligentie, alcohol- en cannabisgebruik, maar wel op drug gebruik: mannen consumeerden meer alcohol en MDMA dan vrouwen en waren bovendien ouder. Uit de metingen kwam naar voren dat vrouwelijke gebruikers een significant lagere SERT-aanwezigheid hadden. Bij mannen werd eveneens een vermindering gemeten, doch niet significant. De ex-gebruiksters toonden herstel, maar niet in de occipitale en parieto-occipitale cortex. Enkele tekortkomingen, zoals de controle van de gebruiksgeschiedenis, maar vooral de afwezigheid van een pure MDMAgroep, nopen tot omzichtigheid bij de interpretatie. De geringere MDMA-consumptie door vrouwen en de grotere schade en herstel, impliceren sekseverschillen in de vatbaarheid voor de neurotoxische effecten van MDMA. Dit idee wordt gestaafd door cerebrospinale 5HIAA-metingen door McCann (aangehaald in: McCann, 1999) en in een andere SERT-studie (Buchert, 2004). Echter, de mannen waren gemiddeld ouder dan de vrouwen, hetgeen hun verlaagde SERT-aanwezigheid mogelijk verklaarde. Verder vertekenden mogelijke aangeboren hormonale sekseverschillen en eventueel de menstruatiecyclus de data. Sekseverschillen in cognitief functioneren als gevolg van langdurig MDMA-gebruik zijn, voor zover bekend, slechts door Reneman et al. (2006a) onderzocht. Er werden geen verschillen gevonden. Vervolgonderzoek kan zich richten op deze niche. Dezelfde onderzoekers (Reneman et al., 2001b) verrichtten een andere SPECTstudie en maten verder het verbale geheugen. Helaas werden de gemeten hersengebieden
niet gespecificeerd en geldden dezelfde tekortkomingen als bij het eerder besproken onderzoek (Reneman et al., 2001). De resultaten lieten een significant lagere SERTaanwezigheid zien van huidige gebruikers vergeleken met de controlegroep. De exgebruikers vertoonden anatomisch herstel. Het verbale geheugen was van de MDMAgebruikers en ex-gebruikers even slecht, in vergelijking met de controlegroep. Een gedeeltelijke herstel van SERT garandeert dus geen cognitief herstel. Het is mogelijk dat geheugentests gevoeliger zijn dan SERT-metingen. 3.7 PET-studies De belangrijkste en meest geciteerde resultaten naar de schade aan het serotonerge systeem, komen van PET-studies naar SERT-niveaus. 3.7.1 Onderzoek van Thomasius et al. (2003) Thomasius et al. onderzochten het verbaal geheugen en de SERT-aanwezigheid bij twee gebruikersgroepen en twee controlegroepen (N=120). Gebruikersgroepen: 30 huidige polydrug MDMA-gebruikers (15 man; cumulatieve dosering van 1033 voor mannen, 600 voor vrouwen); 31 ex-gebruikers (16 man; cumulatieve dosering van 987 voor mannen, 533 voor vrouwen) waarvan de laatste inname minstens 20 weken bedroeg. De twee controlegroepen bestonden uit 29 MDMA-vrije polydruggebruikers (15 man) die een vergelijkbaar gebruikspatroon vertoonden als gebruikers, uitgezonderd MDMA; 30 harddrugvrije deelnemers. Het drugsverleden werd door urineen haaranalyses gecontroleerd. De onthoudingsperiode van psychoactieve drugs voor het onderzoek was 6 dagen. In navolging van de toenmalige literatuur werden de volgende hersengebieden vergeleken: middenhersenen, putamen, caudate en thalamus. Het verbaal geheugen werd middels twee testen gemeten. De Riverbead Behavioral Memory Test (RBMT) mat het onmiddelijke en 20 minuten uitgestelde geheugen van een kort verhaal. De Auditory Verbal Learning Test (AVLT) mat acquisitie, onmiddellijke recall en delay van het verbale geheugen. De procedure was als volgt: aan deelnemers wordt een lijst met 15 woorden voorgelezen, die zij daarna dienden te reproduceren. Dit gebeurt in 5 opeenvolgen-
Figuur 3.3 a en b Hersengebieden waar abnormale SERT-niveaus worden gevonden, waaronder: de middenhersenen (midbrain), pons, putamen, thalamus, hippocampus, occipitale cortex.
de trials (AVLT 1-5). Op de zesde trial wordt een tweede lijst gepresenteerd (AVLT 6). Interferentie wordt gemeten op de zevende trial door deelnemers de originele lijst te laten opnoemen (AVLT 7). Vertraagde recall (uitgestelde herinnering) van de eerste lijst wordt gemeten na 20 minuten (AVLT 8). De groepen verschilden niet op geslachtsverhoudingen, leeftijd of opleidingsniveau. De polydruggebruikers consumeerden
meer alcohol dan de huidige gebruikers en drugvrije deelnemers. De polydruggebruikers namen minder amphetamine, maar meer psilocybine dan de andere gebruikersgroepen. Cannabis werd cannabis significant minder gerookt door de huidige gebruikers dan de exgebruikers. Op de RBMT verschilden de drie groepen niet wat onmiddelijke en uitgesteld geheugen betreft. Op de AVLT wel: huidige gebruikers presteerden even goed als nietgebruikers; ex-gebruikers slechter dan beide groepen op de vertraagde recall. De exgebruikers hadden een significant slechtere eerste trial dan de anderen, maar hadden dit bij de vijfde trial ingehaald. De SERT-metingen leverden de volgende data op. SERT-niveaus verschilden niet in de putamen. Huidige gebruikers hadden een lagere aanwezigheid in de middenhersenen en thalamus, vergeleken met alle andere groepen en in de caudate nucleus vergeleken met polydruggebruikers. Verder bleek dat de recente inname van MDMA de SERT-aanwezigheid negatief lijkt te beïnvloeden, wat mogelijke schade aan het serotonerge systeem inhoudt, maar ook downregulatie van de receptoren kan betekenen. De schade/downregulatie lijkt te normaliseren, gezien de gelijke SERT-niveaus van exgebruikers en drugvrije deelnemers. Dit garandeert echter geen functioneel herstel, gezien de slechte prestaties van ex-gebruikers op de cognitieve taak. Het is niet uit te sluiten dat de resultaten (mede) veroorzaakt werden door de verschillen in drugsverleden. De mogelijkheid van ‘stereotype threat’ is evenmin uit te sluiten (Cole et al., 2006). In het stereotype threat onderzoek presteerden gebruikers die van te voren geïnformeerd werden dat MDMA onomstotelijk leidt tot geheugenproblemen, slechter op de RBMT dan gebruikers die geïnformeerd werden dat er geen bewezen verband bestond. Verder is de opzet van het onderzoek zeer redelijk, maar is het spijtig dat er niet meer hersengebieden werden gemeten. 3.7.2 Onderzoek van Thomasius et al. (2006) Dezelfde groep (Thomasius et al.) verrichtten na 3 jaar een follow-up studie (t2). Hierbij werd de SERT-aanwezigheid enkel bij de twee MDMA-groepen gemeten, bij de andere
groepen was het blootstellen aan de radioactieve tracer substantie niet noodzakelijk en dus niet gerechtvaardigd. Op t2 waren er slechts 11 huidige MDMA-gebruikers en 10 ex-gebruikers aanwezig. Belangrijk bij de interpretatie is het gegeven dat de huidige gebruikers hun ecstacyconsumptie in de periode tussen t1 en t2 significant verminderden: van gemiddeld 134 per jaar op t1 naar 87 per jaar op t2. Voorts hadden de polydruggebruikers hoger cannabisgebruik dan huidige gebruikers, maar minder amfetamine dan de twee MDMAgroepen. De SERT-metingen op t1 lieten een lager niveau zien bij huidige gebruikers in de middenhersenen dan bij de andere groepen. In 2006, na een matiging in consumptie, normaliseerde de aanwezigheid in de middenhersenen zich tot de niveaus van ex-gebruikers, nu de controlegroep. Deze normalisatie na matiging, impliceert dat de storende invloed van MDMA-gebruik op SERT-niveaus omkeerbaar is, althans in de middenhersenen. In de thalamus, caudate en putamen waren SERTniveaus lager bij de huidige gebruikers, hetgeen een langduriger verstoring van de serotoninehuishouding impliceert. Het verbale geheugen werd wederom getest. Prestaties op de taken vertoonden een stabiel beeld: huidige gebruikers verslechterden niet, ex-gebruikers verbeterden niet, dit komt overeen met een langetermijnstudie (Gouzoulis-Mayfrank, Fischermann, Rezk, Thimm, Hensen & Daumann, 2005) en een ander onderzoek (Daumann, Fischermann, Heekeren, Thron & Gouzoulis-Mayfrank, 2004) maar niet met de data van Zakzanis en Young (2001), waarbij continuerende gebuikers een steeds slechter funtionerend geheugen hadden. De taakprestaties bij Thomassius et al. (2006) bevestigen het vermoeden: SERT-herstel garandeert geen cognitief herstel. De rol van stereotype threat is echter niet uitgesloten (Cole et al., 2006). De studie verdient navolging, gezien de zorgvuldige opzet, de follow-up fase, en de combinatie van cognitieve tests en SERTmetingen. Helaas is het aantal gemeten hersengebieden en het follow-up cohort zeer klein, waardoor conclusies met reserve getrokken moeten worden.
3.7.3 Onderzoek van Buchert et al. (2003) Een SERT-studie van dezelfde onderzoeksgroep (Buchert et al.) had een gelijke opzet als (Thomasius et al., 2003) wat groepsindeling, verificatie van de gebruiksgeschiedenis, onthoudingsperiode van psychoactieve drugs en de onderzochte hersengebieden betreft. 30 huidige gebruikers (15 man; gemiddelde cumulatieve dosering 827 tabletten); 29 exgebruikers wiens laatste inname minstens 20 weken bedroeg (15 man; gemiddelde cumulatieve dosering 793 tabletten); 29 MDMAvrije polydruggebruikers (15 man); 29 harddrugvrije deelnemers (14 man). Er werd geen melding gemaakt van groepsverschillen in alcohol- of drugsverleden. De SERT-aanwezigheid was significant lager bij huidige gebruikers in de middenhersenen en de thalamus. De ex-gebruikers en drugvrije deelnemers hadden nagenoeg dezelfde resultaten, hetgeen overeenkomt met de data van Thomasius et al. (2003). Opnieuw, echter, werd een gering aantal hersengebieden gemeten. 3.7.4 Onderzoek van Buchert et al. (2004) In een ander onderzoek van dezelfde groep maten Buchert et al. meerdere hersengebieden en keek naar sekseverschillen, maar had verder een vergelijkbare opzet als Buchert (2003). De deelnemers waren 30 huidige gebruikers (15 man; cumulatieve dosering 831 tabletten); 29 ex-gebruikers die zich minstens 20 weken van MDMA onthielden (15 man; cumulatieve dosering 793 tabletten); 29 polydruggebruikers (15 man) en 29 drugvrije deelnemers (14 man). De twee MDMA-groepen hadden significant meer amfetamine, cannabis en LSD gebruikt. Overeenkomstig het eerdere onderzoek (Buchert, 2003), werden lagere SERT-niveaus gemeten bij huidige gebruikers. Het betrof de hersengebieden: posterior cingulate gyrus, linker caudate, thalamus, occipitale cortex, mediale temporale kwab, hippocampus en parahippocampus, middenhersenen en pons. Vrouwen hadden over het algemeen lagere SERT-niveaus dan mannen, wat kan impliceren dat vrouwen vatbaarder zijn voor MDMA-geïnduceerde serotonerge veranderingen. Dit resultaat komt overeen met die van
Reneman et al. (2001a). Aangeboren hormonale sekseverschillen kunnen de data echter mogelijk beïnvloed hebben. Er waren geen significante verschillen in SERT-niveaus tussen de andere drie groepen. De uitkomsten voeden het idee dat MDMA-gebruik de SERTniveaus doet dalen, met name bij vrouwen, maar de dat daling omkeerbaar is na onthouding van MDMA. 3.7.5 Onderzoek van McCann et al. (2005) McCann et al. onderzochten SERT-niveaus en bovendien werd de ligand die hiervoor door de onderzoeksgroep van Buchert et al. ( 2004) werd gebruikt, [11C]McN5652, vergeleken met een recent ontwikkelde ligand, [11C]DASB. Laatstgenoemde heeft als voordeel dat ook gebieden met een relatief lage SERT-aanwezigheid vergeleken kunnen worden, zoals de neocortex (Szabo et al., 2002). De twee groepenwaren 23 ex-MDMAgebruikers (13 man; gemiddelde cumulatieve dosering van 173,5 tabletten) die gemiddeld 20 weken geen MDMA gebruikten en 19 MDMA-vrije polydruggebruikers. De polydruggebruikers hadden significant minder cannabis gecomsumeerd en waren gemiddeld vier jaar jonger. Het drugverleden van de deelnemers werd slechts geverifeerd middels urinemetingen. De onthoudingsduur van psychoactieve stoffen voorafgaand aan het onderzoek was 2 weken.
Figuur 3.4 PET-beelden van SERT-binding na injectie van de ligands [11C]McN5652 (linker kolom) en [11C]DASB (rechter kolom) in een controledeelnemer (bovenste rij) en een MDMA-gebruiker (onderste rij). De lagere SERT-dichtheid bij de gebruiker is duidelijk te zien (McCann et al., 2005).
De twee ligands vertoonden nagenoeg identieke resultaten, maar [11C]DASB bleek gevoeliger en accurater te zijn. Hiermee is de bruikbaarheid aangetoond, in navolging van Frankle et al. (2004). Er werden geen verschillen gevonden in putamen, middenhersenen en ventrale pons, maar in het merendeel der gemeten hersengebieden hadden de MDMAgebruikers een lagere SERT-aanwezigheid. Deze waren: amygdala, hippocampus, thalamus, dorsolaterale frontale cortex, occipitale cortex, orbitofrontale cortex, parietale cortex, temporale cortex, anteriore cingulate gyrus, posteriore cingulate gyrus. De resultaten doen vermoeden dat MDMA-gebruik de serotoninehuishouding in vele hersengebieden verstoort, onthouding ten spijt. Dit lijkt deels in tegenspraak te zijn met de bevindingen van Thomassius' groep, waar de SERT-aanwezigheid van ex-gebruikers' gelijk was aan die van drugvrije deelnemers, maar hersteld was vergeleken met huidige gebruikers. Helaas hadden McCann et al. (2005) geen drugvrije deelnemers of huidige gebruikers, maar dienden de polydruggebruikers als controlegroep. Bovendien was de onthoudingsduur bij McCann et al. korter dan bij Thomassius et al.: 5 versus 18 maanden. Het is mogelijk dat het herstel van de SERTniveaus reeds begonnen is, maar zich slechts manifesteert in 3 van de 15 gebieden en dat bij een eventuele latere meting meer gebieden hersteld zijn. Een andere mogelijke verklaring is dat de groepsverschillen (deels) veroorzaakt zijn doordat de ex-gebruikers gemiddeld vier jaar ouder waren, wat de SERT-niveaus mogelijk negatief beïnvloedt (Hesse et al., 2003; Van Dyck et al. 2000, aangehaald in: Wareing et al., 2007). Een kanttekening bij het onderzoek betreft het ontbreken van de verificatie van de gebruiksgeschiedenis middels een haarsample zoals bij Buchert (2004) geschiedde. 3.8 Conclusie SERT-studies De vraag of er op de lange termijn schade optreedt aan het serotonerge systeem door ecstacygebruik, is niet eenduidig te beantwoorden aan de hand van de SERT-studies. Het niveau van SERT wordt gezien als een van de betrouwbaarste indicatoren van schade aan
het serotonerge systeem. Er zijn echter vele factoren die de aanwezigheid mogelijk beïnvloeden, zoals leeftijd, sekse en genetische aanleg. Studies naar MDMA-invloeden, op zichzelf reeds lastig op te zetten en te interpreteren, worden hierdoor verder gecompliceerd. Voorts is een onderlinge vergelijking van de studies gecompliceerd, om reeds genoemde redenen. Dit alles noopt tot omzichtigheid bij een vergelijking en interpretatie van de resultaten. Van de genoemde storende factoren is enkel de interactie van sekse met MDMA op de SERT-aanwezigheid onderzocht (Buchert et al., 2004; Reneman et al., 2001a). De mogelijk storende invloed van de menstruatiecyclus en aangeboren hormonale sekseverschillen daargelaten, lijken vrouwelijke gebruikers gevoeliger te zijn voor de MDMA-geïnduceerde veranderingen aan het serotonerge systeem. Ze hebben lagere SERT-niveaus, maar lijken zich, evenals de mannen grotendeels te herstellen, afhankelijk van het hersengebied. In een groot aantal hersengebieden zijn de SERT-niveaus verlaagd wanneer er recentelijk MDMA is geconsumeerd. In de meeste gebieden normaliseerden de niveaus zich na een onthoudingsperiode van minstens 20 weken. Het is onduidelijk of er sprake is van herstel (en dus schade), of upregulatie van receptoren (Kish 2002, aangehaald in: Cowan, 2007). In ieder geval verschilt de verstoring en de normalisering per hersengebied en lijkt deze samen te hangen met de afstand van de raphe nucleus en (dus) de mate van serotonerge innervatie, conform onderzoek bij dieren (Green et al., 2003; Hatzidimitriou et al., 1999). Zo is er goed herstel van de nabije en goed geïnnerveerde middenhersenen en putamen, maar lijken de verder gelegen en relatief serotonine-arme parietale en occipitale cortex langdurig verstoord (Cowan et al., 2003; McCann et al., 2005; Reneman et al., 2001a), hoewel dit niet door Buchert et al. (2004) ondersteund wordt. De resultaten met de verbale geheugentests doen vermoeden dat er langdurige of permanente cognitieve schade is ontstaan, terwijl de SERT-niveaus genormaliseerd zijn (Reneman et al., 2001b; Thomasius et al., 2003; Thomasius et al., 2006). Normalisering van SERT-niveaus leidt dus niet tot
functioneel herstel, maar de huidige SERTmetingen lijken niet nauwkeurig genoeg te zijn om dit anatomisch aan te tonen. Kortom, SERT-metingen bieden geen uitsluitsel of MDMA-gebruik langdurige veranderingen aan het serotonerge systeem induceert. Dit kan een aantal oorzaken hebben. Allereerst zijn de genoemde complicerende factoren. Verder zijn de ligands mogelijk niet gevoelig genoeg om SERT-reductie bij exgebruikers te meten. Een nieuw ontwikkelde ligand, [123I]ADAM, is wellicht gevoelig genoeg om ook neocorticale SERT-niveaus te detecteren, maar MDMA-gerelateerd onderzoek is tot nu toe niet verricht (Reneman et al., 2006b). Ten slotte is het niet ondenkbaar dat serotonerge schade zich niet of nauwelijks in veranderde SERT-niveaus manifesteert en dienen er andere methodes ontwikkeld te worden en andere neurotransmitters bestudeerd te worden.
afhankelijk van het geslacht en lijkt evenredig te zijn met de verstreken tijd sinds inname en de nabijheid van de serotonerge innervatie van de raphe nucleus. In contrast met het gemeten herstel hadden (ex-)MDMA-gebruikers een verstoord cognitief functioneren wat impliceert dat de serotonerge schade niet gemeten kon worden met de gebruikte techniek. Wellicht kan een gevoeligere ligand dit wel detecteren. Zoniet, dan zijn de cognitieve gebreken van MDMA-gebruikers waarschijnlijk het resultaat van serotonerge schade die niet door de huidige technieken gemeten kunnen worden, maar het is dan niet uitgesloten dat andere neurotransmitters een grotere rol spelen dan vermoed. Hoofdstuk 4: Werkgeheugen Wat is de invloed van MDMA-gebruik op het werkgeheugen?
3.9 Conclusie serotonerge schade 4.1 Inleiding Het menselijke serotonerge systeem lijkt kwetsbaar te zijn voor effecten van MDMA, maar vertoont ook een zekere veerkracht. Echter, anatomisch herstel garandeert geen functioneel herstel. Er is, al met al, geen sluitend antwoord op de vraag of er op lange termijn serotonerge schade bij mensen optreedt als gevolg van MDMA-consumptie. Vanwege de grote variatie tussen de benaderingen in de studies en de tekorten inherent aan MDMA-onderzoek is terughoudendheid gepast bij het trekken van conclusies en het leggen van verbanden. Studies bij dieren, indirecte en directe metingen lieten verstoringen zien van de serotoninehuishouding na recente MDMAconsumptie. De resultaten van de directe metingen, gezien als de beste methode, worden vermoedelijk vertekend door achtergrondvariabelen en onderschatten daarnaast de mate van de serotonerge verstoringen. Of deze verstoringen daadwerkelijke schade inhielden of enkel een reactie van het systeem zijn op een grote hoeveelheid MDMA, is onduidelijk. In ieder geval, wanneer de MDMAconsumptie stopte, herstelde de huishouding in een aantal gebieden zich volledig, maar bleven andere verstoord. Het herstel is onder meer
De component van het geheugen waarin informatie beschikbaar is voor een bewuste behandeling, staat bekend onder vele namen, waarvan korte termijngeheugen, primair geheugen en werkgeheugen slechts enkele voorbeelden zijn (Ashcraft, 2002). De term werkgeheugen wordt thans veelal gebruikt, maar over de exacte definitie bestaat onenigheid. Niettemin komen de vooraan-staande modellen van werkgeheugen overeen wat betreft de belangrijkste aspecten. Het werkgeheugen zit 'tussen' het sensorische geheugen en het langetermijngeheugen in. Informatie uit het sensorische geheugen komt er gefilterd in en wordt gebruikt voor manipulatie of opslag. Informatie uit het langetermijngeheugen wordt opgehaald en gebruikt voor de taak voorhanden. Het is een mentale werkbank met een beperkte capaciteit, waar informatie wordt gemanipuleerd en bewuste aandacht wordt besteed aan een taak (zoals het onthouden van een telefoonnummer of het bedenken van een schaakzet) (Ashcraft; Neath, 2003; Wager & Smith, 2003). Er zijn meerdere studies verricht waarbij de prestaties van MDMA-gebruikers op werkgeheugen taken werden onderzocht,
maar met name oudere onderzoeken zijn nagenoeg onbruikbaar, wegens gebrek aan controle voor polydruggebruik. Niettemin is er een aantal bruikbare studies. Door de uiteenlopende definities en opvattingen van het werkgeheugen verschillen ze echter sterk in opzet en operationalisatie. Derhalve worden de onderzoeken gegroepeerd besproken. Wanneer het werkgeheugen actief is, zijn een aantal hersengebieden actief, te weten de prefrontale, frontale en de posterieure parietale cortex, de anteriore cingulate cortex en delen van de basale ganglia (Driessen, 2005; Wager & Smith, 2003). 4.2 De rol van werkgeheugen
serotonine
op
vergelijken zijn echter schaars. Hierbij komt dat het gebruik van cocaïne en amphetamine leidt tot release van dopamine en daarmee de invloed van MDMA via serotonine op het werkgeheugen beïnvloedt (Chamberlain et al., 2006; Clemens et al., 2007).
het
De neurotransmitter die het meest geassocieerd wordt met het werkgeheugen is dopamine (Chamberlain et al., 2006), maar vermoedelijk speelt ook serotonine een rol bij het werkgeheugen. Echter, de bewijzen zijn indirect en soms tegenstrijdig. Er zijn meldingen van een serotoninedisfunctie bij alzheimerpatiënten die ernstige gebreken vertonen op onder meer het werkgeheugen (Schmitt et al., 2006). Bij onderzoek (Mowla, Mosavinasab & Pani, 2007) naar milde cognitieve gebreken (MCI), een mogelijk voorloper van de ziekte van Alzheimer (Bennett et al., 2002), verbeterde het werkgeheugen significant na toediening van SSRI's, antidepressiva die via een blokkering van het serotonine heropname systeem werken. Acute tryptofaan depletie (ATD) is een gevestigde methode om serotonineniveaus te verlagen en daarmee de effecten van de neurotransmitter op stemming en cognitie te bekijken (Evers, van der Veen, van Deursen, Schmitt, Deutz & Jolles, 2006). Allen et al. (2006 ) vonden een rol van serotonine, maar andere onderzoeken (Harrison, Olver, Norman, Burrows, Wesnes & Nathan, 2004; Riedel, Klaassen & Schmitt, 2002) niet. Gezien de grote invloed van MDMA op het serotonerge systeem (Han & Gu, 2006) en de vermeende verstoring van ecstacygebruik op het werkgeheugen (Yip & Lee, 2005) is het interessant na te gaan of er verbanden zijn. Studies die de twee direct
Figuur 4 Een fMRI scanner welke bij de neuroimaging studies naar MDMA en werkgeheugen werd gebruikt.
4.3 N-back taken met neuroimaging studies 4.3.1 Daumann-studies De functional magnetic resonance imaging (fMRI) techniek (zie figuur 4) maakt het mogelijk om hersenactiviteit te meten tijdens taakuitvoering. Drie van de vijf relevante fMRI-studies naar het werkgeheugen van MDMA-gebruikers werden door de onderzoeksgroep van Daumann et al. (2003a; 2003b; 2004) verricht, met een grotendeels gelijke opzet. Het werkgeheugen werd met een visuele n-back taak getest. Deze wordt vaak in fMRI-studies naar werkgeheugen gebruikt. Bij Daumann is de procedure als volgt: deelnemers krijgen een serie letters te zien. Wanneer de huidige letter overeen komt met de target letter van n-trials geleden (n-back), dienen zij op een knop te drukken. In de 0-back conditie wordt de target letter vooraf gepresenteerd; in de 1-back conditie is de targetletter dezelfde als de voorgaande trial (twee D's achter elkaar); in de 2-back conditie is de targetletter de letter twee trials geleden. Reactietijd en accuratesse worden gemeten. De n-back taken
verschillen in de belasting van het werkgeheugen met de 2-back taak als meest belastende. Uitsluitingscriteria voor de onderzoeken waren een stemmingsstoornis, zwaar alcoholgebruik (meer dan eenmaal dronken per maand) en regelmatig gebruik van drugs behalve cannabis en amfetamine. De verplichte onthoudingsduur van psychoactieve drugs voorafgaand aan het onderzoek was 7 dagen, uitgezonderd cannabis wat tot op de dag voor de studie gebruikt mocht worden. De gebruiksgeschiedenis werd vastgesteld met een urinemeting en zelfrapportage. 4.3.2 Onderzoek van Daumann et al. (2003a) Bij Daumann et al. waren de deelnemers 22 polydrug-MDMA-gebruikers die op de mediaan verdeeld werden over twee groepen: 11 zware gebruikers (cumulatieve dosering >80 ecstasy pillen; acht man; gemiddelde leeftijd 27.0±3.92) en 11 matige gebruikers (20-80 pillen; acht man; gemiddelde leeftijd 23.27±2.49). De controlegroep bestond uit 11 niet-gebruikers (acht man; gemiddelde leeftijd 25.64±2.34). De gebruikersgroepen verschilden naast cumulatieve dosering op onthoudingsduur van MDMA: 89 dagen voor zware gebruikers, 330 voor matige. De groepen waren gelijk qua sekse, leeftijd en opleidingsniveau. Er werden geen groepsverschillen gevonden op de n-back taak, gemeten in reactietijd of accuratesse. Op de fMRI-scans waren de verschillen afhankelijk van het significantieniveau. Bij een conservatief niveau (p<.05) waren er geen groepsverschillen in de activiteit. Echter, bij een ruimer significantieniveau (p<.01) vertoonden beide gebruikersgroepen meer activatie in de parietale cortex gedurende de 1- en 2-back taken en was er bij zware gebruikers op de 2back taak minder activiteit in de linker frontale en temporale regio. De auteurs menen dat de scans gevoeliger zijn in het meten van de MDMAgeïnduceerde schade dan de tests. Als men aanneemt dat de controlegroep normale activatie had, kan verondersteld worden dat de hersenactiviteit van de gebruikersgroepen veroorzaakt is door inname van drugs. Echter, er zijn een aantal achtergrondvariabelen waarvoor niet of onvoldoende
gecontroleerd is. Zo werd er gebruik gemaakt van vrij kleine steekproeven, waardoor deze mogelijk niet representatief was. Daarnaast is er mogelijk cannabis gebruikt in de week voorafgaand aan het onderzoek, wat de resultaten beïnvloed kan hebben. Verder werd de gebruiksgeschiedenis slechts met een urinemeting en zelfrapportage vastgesteld. Een haaranalyse kan de lange termijn inname aangeven. Voorts kan er op de n-back taak het een en ander aangemerkt worden. Wellicht is deze te eenvoudig, waardoor functionele hersenschade zich niet manifesteert in de test. Hierbij brengt een te eenvoudige taak het risico van een plafond-effect met zich mee. Als deze taak te weinig vergt van een mogelijk beschadigd brein, komt er geen of minimale schade aan het licht, zowel op de taak als bij de scans; alle deelnemers presteren gelijk. Om het mogelijk opgetreden plafond-effect te voorkomen zouden de onderzoeken gebaat zijn bij een taak die het werkgeheugen meer belast, zoals een 3- of 4-back taak of een andere opdracht. Ten slotte ontbrak een MDMA-vrije polydrug controlegroep, teneinde de invloed van drugs naast MDMA te bepalen. De genoemde tekortkomingen gelden voor alledrie de onderzoeken. Bij het onderhavige onderzoek verschilde de onthoudingsduur van MDMA tussen de groepen, hetgeen de resultaten mogelijk heeft beïnvloed. Deze tekortkomingen in acht nemend, pleiten de data voor een storende invloed van MDMA op het werkgeheugen. 4.3.3 Onderzoek van Daumann et al. (2003b) Daumann et al. onderzocht acht “pure” regelmatige (minstens eenmaal per maand) MDMA-gebruikers die niets dan MDMA gebruikten (cumulatieve dosering van 74.50±70.53 tabletten); acht polydrug MDMA-gebruikers (56.25±28.38) die regelmatig amphetamine en cannabis gebruiktenen acht niet-drugsgebruikers. De gebruikersgroepen hadden een minimale cumulatieve dosis van 20 pillen. De pure gebruikers hadden een significant langere gebruiksduur dan polydruggebruikers (34± 26 maanden vs 18±14 maanden) en waren significant later begonnen dan polydruggebruikers (22.8± 3.7 jaar vs 19.0±1.9 jaar). De taakprestatie was gelijk voor alle
groepen. Op de fMRI-scans werden twee verschillen gevonden. Ten eerste vertoonden pure gebruikers, vergeleken met de twee andere groepen, significant lagere activiteit in de inferiore temporale gyrus, de angulare gyrus en de striate cortex. Deze lagere activiteit impliceert dat er neurologische schade is, veroorzaakt door MDMA-gebruik. De andere bevinding was dat MDMApolydruggebruikers en niet-gebruikers gelijke hersenactiviteit hadden. Dit is opmerkelijk wanneer aangenomen wordt dat de controlegroep normale activiteit heeft en er hersenschade is bij de pure gebruikers. Immers, dit zou impliceren dat polydruggebruik een matigend effect heeft op de neurotoxiciteit van MDMA. Van cannabis is reeds genoemd dat het door hypothermische effecten mogelijk indirect de neurotoxiciteit van MDMA kan remmen (Parrott et al., 2007). Volgens Fisk et al. (2006) heeft simultaan cannabisgebruik echter geen verhogende of verlagende werking op het werkgeheugen. Het amfetaminegebruik heeft normaliter een hinderend effect op het werkgeheugen door de vermeende verstoring van het dopaminerge systeem (Chamberlain et al., 2006). Interacties van MDMA met amfetamine lijken vooral negatief te zijn (Clemens et al., 2007). De resultaten dienen met reserve geïnterpreteerd te worden. De deelname van pure MDMA-gebruikers maakt de studie speciaal gezien het feit dat het werven ervan vaak zeer lastig is. Echter, een haaranalyse om de gebruiksgeschiedenis van deze groep te controleren ontbrak. Verder waren de deelnemersaantallen laag. Naast de reeds genoemde methodologische tekortkomingen, waren de pure gebruikers later begonnen met drugs en er bovendien langer mee bezig. Het is denkbaar dat een leeftijdsverschil, gecombineerd met MDMA-gebruik een versterkend effect heeft op de serotonineniveaus (Van Dyck et al., 2000, aangehaald in: Wareing et al., 2007). De gelijke hersenactiviteit van MDMA-polydruggebruikers en niet-gebruikers dient verder onderzocht te worden. 4.3.4 Onderzoek van Daumann et al. (2004) Een follow-up studie van Daumann et al. met een periode van 18 maanden tussen de baseline (t1) en de follow-up (t2) had met
uitzondering van het follow-up gedeelte en de afwezigheid van een controlegroep een gelijke opzet als die van Daumann et al. (2003a; 2003b). Op basis van de gerapporteerde gebruiksgeschiedenis van de tussenperiode werden de gebruikers (n=17) ingedeeld in een abstinente groep en een continuerende groep. De abstinente groep (n=8; zes man) onthield zich tussen t1 en t2 geheel van MDMA en amfetamine en had een cumulatieve dosering van 243 tabletten. Vier van deze ex-gebruikers waren op t1 reeds twee jaar gestopt. De continuerende groep (n=9; 5 man) nam tenminste 20 ecstacytabletten in de tussenperiode en had een cumulatieve dosering van 149 tabletten. De ex-gebruikers hadden een significant langere onthoudingsduur en waren significant jonger toen zij voor het eerst MDMA namen (19.13 jaar vs 21.78 jaar). Op de n-back taken werden geen verschillen gemeten tussen de groepen op t1 of t2. Het enige significante verschil uit de fMRI data was een hogere activiteit bij de parietale cortex op t2 bij de continuerende groep op de 2-back taak. Deze bevinding stemt overeen met die gevonden door Daumann et al. (2003a) en kan erop duiden dat regelmatig en langdurend gebruik van MDMA voor een verhoogde hyperactivatie van de parietale cortex zorgt, hetgeen mogelijk schade inhoudt. Een andere relevante bevinding was dat bij de abstinente groep de hersenactiviteit op de taken verschilde tussen t1 en t2. Dit duidt wellicht op het uitblijven van een normalisering van hersenactiviteit en impliceert geen positieve invloed van onthouding. Immers, de activatieniveaus van de continuerende groep zijn gelijk aan die van de ex-gebruikers. De resultaten komen overeen met de langetermijnstudie van dezelfde onderzoeksgroep (Gouzoulis-Mayfrank, Thimm, Rezk, Hensen & Daumann, 2003; GouzoulisMayfrank et al., 2005), waarvan de opzet in paragraaf 4.5.2 besproken wordt. Zij vonden na eveneens 18 maanden geen verbetering bij ex-gebruikers of verslechtering bij continuerend gebruik op de n-back taak. Dit is tevens in overeenstemming met de langetermijnstudie van Thomasius et al. (2006), waarbij 3 jaar onthouding of continuerend gebruik van MDMA geen invloed had op het verbale geheugen. Enkel Zakzanis & Young (2001)
vonden bij continuerende gebuik een steeds slechter funtionerend geheugen. Een bezwaar bij Daumann et al. (2004) is het ontbreken van een controlegroep. Een andere beperking is dat de abstinente gebruikers op jongere leeftijd begonnen met ecstacy. Wellicht zijn de data erdoor vertekend. Dit limiteert de zwaarte van de conclusies die getrokken kunnen worden. Nochtans zijn de resultaten belangrijk daar het een van de weinige langetermijnstudies naar MDMA en neurotoxiciteit betreft en de voor zover bekend de enige fMRI-studie met een dergelijke opzet. 4.3.5 Onderzoek van Moeller et al. (2004) Moeller et al. (2004) verrichtten een fMRIonderzoek naar impulsiviteit en het werkgeheugen van gebruikers met een meer belastende taak dan de Daumann studies. De data van de impulsiviteit vragenlijsten worden in paragraaf 5.3 weergegeven (Valdes et al. 2006). Deelnemers (N=34) waren gebruikers en niet-gebruikers. De gebruikers (n=15; 12 man; gemiddelde leeftijd 24.7±3.4) hadden een MDMA-polydrug geschiedenis en waren significant minder lang opgeleid, de meesten hadden hun college niet afgemaakt. De dosering werd gemeten in episodes; gelegenheden waarop men een of meerder pillen nam. Het aantal episodes varieerde sterk, van 8-1000, met een gemiddelde van 193.5±239.7. Ook de onthoudingsperiode van MDMA liep uiteen, van 3-194 dagen, gemiddeld 37±51. De niet-gebruikers (n=19; 11 man; gemiddelde leeftijd 25.4±6.0) hadden geen drugsgeschiedenis uitgezonderd van alcohol en cannabis. De zelfrapportage van de gebruiksgeschiedenis werd middels een urinemeting geverifieerd. Een blaastest controleerde voor alcoholinname op de testdag, beschonken deelnemers werden uitgesloten. Verder was er geen onthoudingsperiode van psychoactieve drugs voorafgaand aan het onderzoek en uit de urinemeting bleek dat vier gebruikers positief testten voor cannabis, zes voor cocaïne, amfetamine of MDMA. Het werkgeheugen werd getest middels twee taken, de onmiddelijk en uitgesteld geheugen task (IMT; respectievelijk DMT). Bij de taken werd elke seconde een nieuwe
reeks cijfers gepresenteerd. Bij de IMT drukten deelnemers op een knop wanneer de voorgaande reeks gelijk was aan de voorgaande trial. Bij de DMT diende de knop ingedrukt te worden wanneer de gepresenteerde reeks gelijk was aan die van vier trials geleden. De IMT/DMT lijkt op de n-back taak, maar heeft als voordeel dat de moeilijkheidsgraad gemanipuleerd kan worden door het aantal cijfers te veranderen. In deze studie werd gevarieerd tussen reeksen van 3, 5 en 7 cijfers. De groepen verschilden niet in hun prestaties op de taak, maar de reactietijd bij een foute respons was korter bij gebruikers. Volgens de auteurs kan dit duiden op een verhoogde impulsiviteit. Echter, op de impulsiviteits vragenlijst werden geen groepsverschillen gemeten (voor uitgebreidere data, zie paragraaf 5.3). Bij de scans tijdens de DMT vertoonden gebruikers meer activatie in de mediale superiore frontale gyrus, de linker thalamus en de hippocampus. De hogere activatie is in overeenstemming met de onderzoeken van Daumann. Het onderzoek kende een aantal tekortkomingen. Het onderzoek zou gebaat zijn bij groepen die niet verschillen op de achtergrondvariabelen. Allereest was er geen “pure” MDMA-controlegroep. Het is mogelijk dat de hogere activatie bij de gebruikersgroep veroorzaakt wordt door polydruggebruik. Dit is in overeenstemming met de bevindingen van Daumann et al. (2003b) dat pure MDMAgebruikers een lagere activatie hebben dan polydrug MDMA-gebruikers. Echter, de twee onderzoeken kunnen niet direct vergeleken worden wegens een methodologisch verschil; Daumann et al. controleerden niet voor zogeheten multiple comparisons over het gehele brein volume. Verder waren de nietgebruikers beter opgeleid. Het IQ is mogelijk van invloed op het effect van MDMA of op het werkgeheugen. Voorts gold geen verplichte onthoudingsperiode van psychoactieve drugs voorafgaand aan het onderzoek. Zes gebruikers testten positief op MDMA, amfetamine of cocaïne wat mogelijk de resultaten beïnvloedde. Echter, uit een posthoc analyse bleek dit niet het geval te zijn. De vier gebruikers die negatief testten werden vergeleken met de niet-gebruikers. De resultaten waren consistent met die van de
hoofdanalyse. Omtrent de cumulatieve dosering van MDMA waren enkele problemen. Zo werd deze slechts met een vragenlijst vastgesteld en gemeten in episodes, niet in aantallen tabletten waardoor de cumulatieve dosering onduidelijk is. Bovendien varieerde het aantal episodes zeer sterk tussen de MDMA-gebruikers onderling. Hantering van een minimum en een indeling in gebruikersklassen was raadzaam geweest. Verder verschilden de gebruikers sterk in de onthoudingsperiode van MDMA. De auteurs meldden niet of de genoemde intragroepsverschillen significant zijn, maar deze kunnen de resultaten beïnvloed hebben, hetgeen de interpretatie bemoeilijkt. 4.3.6 Onderzoek van Jacobsen en Mencl (2004) Onderzoek bij adolescenten werd door Jacobsen en Mencl uitgevoerd. De deelnemers waren twaalf adolescenten waarvan zes nietgebruikers (2 man; gemiddelde leeftijd 17.1±1.1) en zes MDMA-gebruikers (2 man; gemiddelde leeftijd 17.3±1.1) die op gemiddeld tien episodes hadden gebruikt, variërend van 1-25 maal. De groepen kwamen verder zeer goed overeen wat betreft leeftijd, opleidingsniveau, tabaks- alcohol- en cannabisgebruik. Er was geen verplichte onthoudingsduur voor MDMA, wel voor cannabiswat gecontroleerd werd middels een urinetest. De hersenactiviteit werd gemeten tijdens een auditieve n-back taak die op werkgeheugen en selectieve aandacht werd gemanipuleerd. Op de n-back taak werd een nonsense woord gepresenteerd, wanneer deze hetzelfde was als een of twee trials ervoor, diende op een knop gedrukt te worden. Het werkgeheugen werd op twee niveaus getest (1en 2-back), evenals selectieve aandacht (binauraal en dichotisch). In de binaurale conditie werden de nonsense woorden in beide oren gepresenteerd. In de dichotische conditie hoorden deelnemers verschillende woorden in elk oor, maar gold de n-back slechts voor het linker- of rechteroor. Alle deelnemers doorliepen alle trials, de meest belastende was een dichotische 2-back taak. De prestaties op de taken waren gelijk tussen de groepen. De gebruikers hadden echter hogere reactietijden op alle taken.
Verder vertoonden zij significant hogere activiteit dan niet-gebruikers in de linker hippocampus op de dichotische 2-back taak. Dit duidt er wellicht op dat gebruikers de aandacht minder goed kunnen verdelen. De auteurs suggereren dat er minder inhibitie is als gevolg van een verstoorde serotonerge innervatie. Een correlatieanalyse liet een sterk negatief verband zien tussen de tijd sinds laatste dosis en linker hippocampale activiteit, met r-waarden van -.53 tot -.84. Dit impliceert enig herstel; hoe langer de onthoudingsduur, des te meer de hippocampale activiteit lijkt op die van niet-gebruikers. De bij Moeller et al. (2004) genoemde bezwaren omtrent de meting van cumulatieve dosering in episodes, gelden eveneens voor dit onderzoek. Verder was het deelnemersaantal gering en betrof het cohort bovendien een eenzijdige groep, hetgeen de representativiteit niet ten goede komt. 4.4 Conclusies fMRI werkgeheugen Een storende rol van MDMA op het werkgeheugen, geoperationaliseerd door een n-back taak is allerminst ondubbelzinnig vastgesteld. De genoemde onderzoeken volgden een consistent patroon. De uiteenlopende deelnemers presteerden gelijk op de cognitieve taken, maar vertoonden verschillende hersenactiviteit gedurende sommige taken. Welke rol MDMA hierin speelt, is onduidelijk. Dit komt mede doordat een vergelijking van de studies complex is, als gevolg van verschillen in methodologie en eigenschappen van de deelnemers. De interpretatie wordt verder gecompliceerd door de beperkingen van retrospectief onderzoek. Daarnaast gebruikten alle studies weliswaar 1.5 tesla scanners, maar de signaal/ruisverhouding ervan is minder gunstig dan scanners met een tesla van 3 of hoger (Devlin, 2007). Mogelijk zijn hierdoor subtiele vasculaire verschillen onopgemerkt gebleven. Conclusies op basis van een vergelijking zijn daarom voorbarig. Louter uit de fMRI-data kwamen groepsverschillen naar voren. De onderzoeksgroep van Daumann et al. vermoedt dat de verschillen in hersenactiviteit een voorbode zijn van schade aan het cognitief functioneren
(Daumann et al., 2004). Ze menen dat de fMRI-scan een gevoeliger instrument is voor het meten van MDMA-geïnduceerde neurotoxiciteit dan de cognitieve tests, hetgeen de discrepantie verklaard. Moeller et al. (2004) gebruikten een meer belastende taak en ofschoon de prestaties niet verschilden tussen de groepen, suggeren de data een mogelijke verhoogde impulsiviteit van MDMAgebruikers. Mogelijk zouden de vijf studies gebaat zijn bij taken die het werkgeheugen nog meer belasten. Hierdoor wordt het risico op plafond-effecten verkleind. Bovendien manifesteren zich mogelijk meer functionele beperkingen en komen verdere neuroanatomische gebreken bij de scans aan het licht. In dit kader was het opvallend dat bij gebruikers activiteit in de frontale cortex slechts bij één studie hoger was (Daumann, 2003a). Dit was echter louter in de linkerhelft bij een ruim significantieniveau in een studie met een matige opzet. Gezien de vermeende grote rol van de frontale cortex bij het werkgeheugen (Wager & Smith, 2003), lijkt de afwezigheid van groepsverschillen te pleiten voor een belastender taak of een onbeduidende rol van MDMA op het werkgeheugen. Ondanks de eenvoudige taken onthulden de fMRI-scans hogere en lagere hersenactiviteit van MDMA-gebruikers tijdens de uitvoering ervan. Een verhoogde hersenactiviteit werd gemeten bij de parietale cortex (Daumann et al., 2003a; Daumann et al., 2004), de mediale superiore frontale gyrus, de linker thalamus en de hippocampus (Moeller et al., 2004), met name de linker hippocampus (Jacobsen & Mencl, 2004). De hogere activiteit is waarschijnlijk een indirect gevolg van verminderde serotonerge innervatie vanuit de raphe nucleus. Dit zorgt enerzijds voor een inefficiente werking van de hersengebieden, waardoor de hersenen harder moeten werken om hetzelde resultaat te halen (Jacobsen & Mencl). Anderzijds is er mogelijk een verminderde inhibitie waardoor hersenen impulsiever handelen, wat bevestigd wordt door Moeller et al.. MDMA lijkt hierin aan bij te dragen, maar de exacte invloed is onduidelijk. Er werd een lagere hersenactiviteit gemeten tijdens de taken. Het betrof de linker frontale en temporale regio (Daumann, 2003a)
bij zware gebruikers en de inferiore temporale gyrus, de angulare gyrus en de striate cortex bij pure gebruikers (Daumann, 2003b). Daar de lagere activiteit slechts bij zware en pure gebruikers werd gevonden, is het niet onwaarschijnlijk dat dit veroorzaakt is door MDMA-gebruik. Mogelijk is er hersenschade opgetreden, maar manifesteert dit zich (nog) niet op de cognitieve taak. Of er permanente schade is opgetreden, is niet zeker. Uit een vergelijking tussen de fMRI-en de SERT-studies, blijkt dat MDMA-gebruikers in de volgende vier hersengebieden een abnormale activatie èn een lage SERTaanwezigheid hebben: de hippocampus (McCann et al., 2005; Buchert et al., 2004), de parietale cortex (Reneman, 2001a; McCann et al.), thalamus (Buchert et al.) en de temporale kwab (McCann et al.). Het is niet ondenkbaar dat MDMA-gebruik tot schade aan deze gebieden leidt. Schade aan de hippocampus leidt mogelijk tot een verslechterd episodisch geheugen (Gazzaniga et al., 2002), maar een analyse hiervan valt buiten de dekking van deze paper. De gelijke prestaties op de n-back taak weerspreken een functioneel gebrek op de andere drie hersengebieden, maar gezien de aard van de taak is een rol van de parietale cortex (verwerking en integratie van visuele informatie), temporale kwab (verwerking auditieve informatie) en thalamus (doorgeven van informatie) niet onwaarschijnlijk en is er dus mogelijke schade opgetreden, zonder dat deze zich manifesteert. Concluderen uit een vergelijking tussen de SERT- en fMRI- studies is ge De studies kennen immers belangijke beperkingen en verschillen van elkaar in opzet en deelnemerseigenschappen. 4.5 Cijferreeksen 4.5.1 Inleiding Cijferreeksen voor- en achterwaarts zijn populaire manieren om het werkgeheugen te testen (Halpern, Pope, Sherwood, Barry, Hudson & Yurgelun-Todd, 2004; Sun et al., 2005). Bij cijferreeksen voorwaarts worden cijfers opgenoemd die de deelnemer dient te herhalen. Bij cijferreeksen achterwaarts dienen de opgenoemde reeksen achterstevoren worden nagezegd. De taak begint met twee cijfers en loopt -afhankelijk van het
onderzoek- op tot een reeks van n-cijfers. Men krijgt telkens twee pogingen en de test wordt afgebroken wanneer beide pogingen niet correct beantwoord worden. De totaalscore bestaat uit het aantal correct gereproduceerde reeksen (Driessen, 2005). De achterwaartse reeksen vergen meer van het werkgeheugen (Hale, Bookheimer, McGough, Phillips & McCracken, 2007). 4.5.2 Follow-up studie van GouzoulisMayfrank et al. (2003; 2005) In een follow-up studie (Gouzoulis-Mayfrank et al., 2003; Gouzoulis-Mayfrank et al., 2005) werden n-back taakprestaties en cijferreeksen achterwaarts gemeten op een baseline (t1) en 18 maanden later (t2). Op t2 bestonden deelnemers (N=38) uit 17 continuerende gebruikers (dosering: voor t1 357.73 ± 647.75 tussen t1 en t2 53.85 ± 85.52 tabletten) en 21 sterk geminderde of ex-gebruikers voor t1 146.88 ± 212.10 tussen t1 en t2 1.31 ± 1.95 tabletten). De gebruikers verschilden niet in opleidingsniveau. Uitsluitingscriteria voor alle deelnemers waren een stemmingsstoornis, zwaar alcoholgebruik (>1 maal dronken per maand) en regelmatig gebruik van drugs behalve cannabis en amfetamine. De verplichte onthoudingsduur van psychoactieve drugs was 7 dagen voorafgaand aan het onderzoek, uitgezonderd cannabis wat tot op de dag voor de studie gebruikt mocht worden. De gebruiksgeschiedenis werd vastgesteld door een urinemeting en zelfrapportage. De n-back taakprestaties zijn reeds in paragraaf 4.3.4 besproken. De prestaties op de cijferreeksen waren gelijk aan die uit 2003. Dit houdt in dat de continuerende gebruikers niet verslechterden, maar gelijk presteerden als de controlegroep in 2003. Dit bevestigt de data van Thomasius et al. (2006) en Daumann et al. (2004), maar weerspreekt die van Zakzanis & Young (2001). Een beperking van het onderzoek van Gouzoulis-Mayfrank et al. (2005) is de kleine steekproef. Daarnaast werd er op t1 een controlegroep gebruikt, maar op t2 is ter controle de data van de controlegroep uit 2003 gebruikt. Het is handiger en verhelderender om ook in de follow-up fase een controlegroep te gebruiken, bij voorkeur dezelfde als in 2003. Verder kan cannabisgebruik voor de
studiedag de resultaten beïnvloed hebben 4.5.3 Onderzoek Yip en Lee (2005) Een andere studie (Yip & Lee) nam cijferreeksen voor- en achterwaarts af bij 100 harddrugvrije gebruikers en 100 abstinente 'pure' gebruikers (gemiddelde onthoudingsduur: 2.23±0.51 maanden, variërend van 1-3 maanden; gemiddelde cumulatieve dosering: 35.84±13.21 tabletten, variërend tussen 16 en 60 tabletten. Over de ingenomen hoeveelheid polydrugs werd niets gemeld, maar er waren strenge uitsluitingscriteria. Een deelnemer werd uitgesloten van verdere deelname wanneer hij/zij melding maakte van alcoholgebruik (een consumptie per week in de laatste zes maanden), nicotinegebruik (tien sigaretten per week in de laatste zes maanden), polydruggebruik (cannabis en andere -in Hong Kong- illegale drugs zoals cocaïne en amphetamine), geschiedenis van voorgeschreven medicijnen, neurologische of psychiatrische aandoeningen of hersenletsel. Leeftijd, sekseverdeling en opleidingsduur waren gelijk. Gebruikers presteerden gelijk als nietgebruikers op de cijferreeksen taak. De resultaten weerspreken de uitkomsten van twee studies (McCardle, Luebbers, Carter, Croft & Stough, 2004; Gouzoulis-Mayfrank et al., 2000), maar zijn in overeenstemming met vele andere onderzoeken (onder meer: BackMadruga et al., 2003; Halpern et al., 2004 en de follow-up studie van Gouzoulis-Mayfrank et al., 2003; 2005). Details van enkele genoemde onderzoeken worden elders in deze paper besproken, maar belangrijk is dat ze enkele tekortkomingen hebben, met name wat de factoren polydruggebruik en controlegroepen betreft. De opzet van Yip en Lee (2005) is wat dat betreft het beste, maar helaas heeft ook deze studie beperkingen, waardoor conclusies terughoudend dienen getrokken te worden. Zo melden de auters dat de plaatselijke ecstacytabletten waarschijnlijk slechts voor 50% uit MDMA bestaan, voor de rest uit ketamine en andere stoffen (Cheng et al. 2003, aangehaald in: Yip & Lee, 2005). Ketamine is een substantie met vermoedelijke schadelijke effecten op het zenuwstelsel en het geheugen (Morgan & Curran, 2006). Mogelijk is er een interactie geweest tussen de twee stoffen of heeft ketamine de verschillen
veroorzaakt. De effecten van de drug zijn helaas nog minder systematisch onderzocht en geclassificeerd dan MDMA (Morgan & Curran), dus een sluitend antwoord is niet mogelijk. Een andere tekortkoming betreft de verificatie van de gebruiksgeschiedenis. De studie werd afgenomen in Hong Kong. Het is niet ondenkbaar dat deelnemers het gebruik van illegale drugs, uitgezonderd ecstacy, (deels) verzwegen uit angst voor de Chinese autoreiteiten. Daarom is het betreurenswaardig dat de accuratesse van de gebruiksgeschiedenis niet extern werd gevalideerd met een urine- of haaranalyses. 4.5.4 Conclusie cijferreeksen De beperkingen van het onderzoek van Yip & Lee (2005) en de uitkomsten van de andere onderzoeken in acht nemend, lijkt er geen of nauwelijks schadelijke invloed van MDMA te zijn op prestaties bij een gevestigde werkgeheugentaak. Echter, mogelijk geldt voor de cijferreekstaak hetzelfde als voor de n-back taken en is de taak te eenvoudig en daardoor te ongevoelig om gebreken aan het werkgeheugen bloot te leggen. Helaas zijn er, voor zover bekend, geen fMRI-studies tijdens de cijferreekstaken verricht bij MDMA-gebruikers. Abnormaal neurologisch functioneren op de taken is hierom niet uitgesloten. Een vergelijking tussen de fMRI-data van MDMA-gebruikers en fMRI-cijferreeksstudies (Hale et al., 2007; Sun et al., 2005; Tsukiura et al., 2001) bij gezonde jonge volwassenen, leert dat de volgende vijf gebieden, die bij gezonde deelnemers actief zijn op een cijferreeks taak, bij MDMA-gebruikers op andere taken een abnormale activiteit vertonen: de parietale, linker prefrontale en occipitale visuele cortex en de mediale frontale gyrus (Cowan et al., 2006; Daumann et al., 2003; Daumann et al., 2004; Moeller et al., 2004). Het is niet ondenkbaar dat gebruikers kwetsbaar zijn in deze gebieden en, indien getest, tijdens de cijferreeksen in de vijf gebieden abnormale activiteit vertonen. De rol van serotonine in dit geheel is moeilijk vast te stellen, maar een vergelijking tussen de vijf gebieden en de gemeten SERT-aanwezigheid leert dat deze lager is in de parietale cortex (McCann et al.,
2005; Reneman et al., 2001a) en de occipitale cortex (Buchert et al., 2004; McCann et al.; Reneman et al., 2001a). Neuroanatomische schade wordt mogelijk verhuld door gelijke prestaties op de cijferreeksen. Dit is evenwel een indirecte suggestie, gebaseerd op een wankele vergelijking en illustreert de noodzaak van gedegen, uitgebreid onderzoek. 4.6 Rekenspanne 4.6.1 Inleiding De rekenspannetest belast het werkgeheugen en bestaat uit twee elementen. Als eerste dienen deelnemers een eenvoudig wiskundig probleem (4+7=?) op te lossen door uit meerdere opties het correcte antwoord te kiezen. Ten tweede moeten zij het laatste cijfer van elk probleem onthouden. Wanneer alle problemen uit een serie opgelost zijn, dienen de laatste cijfers op chonologische volgorde opgenoemd te worden. De taak begint met 3 trials met telkens een probleem, waarbij er drie cijfers onthouden moeten worden. Hierna volgen 3 trials van twee problemen met zes te onthouden cijfers en 3 trials van drie problemen met negen te onthouden cijfers. Slechts één onderzoeksgroep hanteert de test bij het zoeken naar werkgeheugen defecten van MDMA-gebruikers (Wareing et al., 2007). De twee meest recente studies worden besproken. 4.6.2 Onderzoek van Wareing et al. (2007) Wareing et al. (2007) onderzochten het werkgeheugen van gebruikers middels een rekenspanne test. Deelnemers waren 29 gebruikers (cumulatieve dosering 536.00 ±515.73 tabletten), 10 ex-gebruikers (cumulatieve dosering 525.90 ±410.02; gemiddelde onthoudingsduur 124±94 weken) en een niet gebruikende controlegroep (n=46). Van de 46 niet-gebruikers rookte een derde regelmatig cannabis, maar het gebruik lag lager dan bij de twee gebruikersgroepen. Amfetamine werd door beide gebruikersgroe-pen genomen, cocaïne bijna alleen door de huidige gebruikers. IQ en leeftijd waren gelijk bij de groepen, maar opleidingsduur was voor exgebruikers significant korter dan voor de andere twee groepen. Op de taak presteerden de gebruikersgroepen gelijk aan elkaar en
significant slechter dan de niet-gebruikers. Onthouding beïnvloedde het werkgeheugen dus niet. Ofschoon de data veroorzaakt kunnen zijn door MDMA-gebruik, zijn alternatieve verklaringen denkbaar zoals de invloed van andere drugs. De auteurs hadden echter geen MDMA-vrije polydruggroep om hierin meer duidelijkheid te scheppen. Een andere beperking was dat de gebruiksgeschiedenis slechts middels een questionnaire werd vastgesteld. Ten slotte waren de groepen niet gematched op opleidingsniveau. De resultaten komen overeen met eerdere studies van dezelfde groep (Wareing, Fisk, Murphy & Montgomery, 2004; Wareing, Fisk, Murphy & Montgomery, 2005), maar in beide studies gelden gezien de overeenkomstige opzet, soortgelijke bezwaren. 4.6.3 Onderzoek van Montgomery, Fisk, Newcombe & Murphy (2005a) Bij dit onderzoek (Montgomery et al., 2005a) was er evenmin een MDMA-vrije polydruggroep, maar de onderzoekers controleerden in de analyses voor de effecten ervan. Deelnemers waren 22 polydrug MDMA-gebruikers (11 man; cumulatieve dosering 303.30±374.04 tabletten). De controlegroep bestond uit 26 niet-gebruikers (10 man). Gebruikers hadden significant meer cannabis, amfetamine cocaïne en andere drugs gebruikt. De groepen waren gelijk op leeftijd, IQ en opleidingsniveau. De gebruikers hadden een significant slechtere rekenspanne. De auteurs vermoedden als oorzaak een slechter functionerend werkgeheugen van MDMA-gebruikers. Een mogelijke invloed van achtergrond variabelen kon echter niet uitgesloten worden. Daarom werd de invloed van andere drugs, alcohol en tabak geanalyseerd. Het MDMA-gerelateerde verschil op de taakprestatie bleef significant, hetgeen een schadelijke invloed van MDMA blijft impliceren. De data zijn overeenkomstig met twee onderzoeken door dezelfde groep (Fisk, Montgomery, Murphy & Wareing, 2004; Montgomery, Fisk, Newcombe & Murphy, 2005b). Deze studies kenden gelijksoortige opzet en gebreken, maar er werd eveneens statistisch gecontroleerd voor de polydrug-effecten. Het onderzoek (Montgomery et al., 2005a) kende enkele beperkingen. Naast het
genoemde ontbreken van een MDMA-vrije polydrug controlegroep werd de gebruiksgeschiedenis, louter middels een questionnaire vastgesteld. Daarnaast was er geen verplichte onthoudingsperiode van psychoactieve drugs voorafgaand aan het onderzoek. Ten slotte bestonden de deelnemers voornamelijk uit universiteitsstudenten. Deze groep heeft mogelijk een betere werkgeheugen/executieve functie dan de gemiddelde gebruiker. Ofschoon de slechte resultaten van de gebruikende studenten extra pleiten voor MDMAgeïnduceerde schade, zou een representatieve steekproef de validiteit en generaliseerbaarheid van de resultaten verhogen. 4.6.4 Conclusie rekenspanne Het werkgeheugen, getest door een rekenspannetaak, lijkt minder goed te functioneren wanneer er veelvuldig MDMA is gebruikt. De storende invloed van achtergrondvariabelen, met name polydruggebruik, is echter niet ondubbelzinnig uitgesloten. Om de rol van cannabisgebruik te onderzoeken, verrichtte de onderzoeksgroep een analyse van hun studies (Fisk et al., 2006). Ofschoon de studie uit 2007 hierin niet is meegenomen, bleek dat simultaan gebruik van cannabis en MDMA geen invloed had op de prestaties op de rekenspan taken. De onderzoeksgroep is de enige die de rekenspanmethode hanteert bij onderzoek naar MDMA-effecten. Enerzijds zijn de studies hierdoor goed vergelijkbaar, anderzijds zou een kritisch tegenonderzoek nuttig zijn teneinde een vollediger beeld te scheppen. In de literatuur zijn helaas geen fMRI/rekenspanne-studies bekend, waardoor onduidelijk is welke hersengebieden actief zijn. Dientengevolge is een vergelijking met de SERT-studies onmogelijk. 4.7 Visueel-spatieel geheugen 4.7.1 Inleiding Het visueel-spatieel geheugen is de component van het werkgeheugen waarin visuele en ruimtelijke informatie verwerkt wordt. Hierbij worden onder andere de parietale en occipitale cortex geactiveerd. De parietale cortex speelt een rol bij de integratie van sensorische informatie, zoals visuele informatie van de occipitale cortex (Cowan et al., 2006;
Gazzaniga et al., 2002; Wager & Smith, 2003). Het vermoeden bestaat dat MDMA-gebruik zorgt voor langdurige serotonerge verstoring aan deze gebieden (Cowan et al., 2003; McCann et al., 2005; Reneman et al., 2001a). Dit vermoeden wordt gesteund door resultaten uit dieren onderzoeken (Sabol et al., 1996, aangehaald in Green et al., 2003) waarbij een jaar na MDMA-behandeling een significant tekort van parietale en occipitale 5HT niveaus gevonden werd. 4.7.2 Neuroimaging onderzoek De enige neuroimaging studie die specifiek de visuele gebieden van MDMA-gebruikers onderzocht, werd door Cowan et al. (2006) verricht. Zij presenteerden lichtstimuli aan polydrug MDMA-gebruikers en harddrugvrije deelnemers en maten met een fMRI-scanner de hersenactiviteit in de occipitale cortex. Het bleek dat de gebruikers een verhoogde activatie hadden in dit gebied vergeleken met de controlegroep, wat kan duiden op schade of een verstoring. Echter, de verschillen waren niet significant. Een verdere analyse onthulde een significant verband: hoe hoger de cumulatieve dosering, des te groter de activatie en daarmee neuronale verstoring. 4.7.3 Corsi -blokken-test Een veel gebruikte taak is de Corsi -blokkentest. Hierbij krijgt de deelnemer een voor een een aantal blokken te zien op een scherm. Vervolgens dient de deelnemer de volgorde te herhalen. De lengte van de serie wordt geleidelijk verhoogd. Gouzoulis-Mayfrank et al. (2000) vonden geen verslechterde prestatie van MDMA-gebruikers, evenmin als Halpern et al. (2004) en Wareing et al. (2005). Reneman et al. (2006a) meetten geen invloed van MDMA of genotype of de taak. Verder werden in deze studie geen sekseverschillen gevonden. Ander genetisch onderzoek (Roiser, 2006) vond geen invloed van MDMA-gebruik op een patroon herkenningstaak en een andere blokkentest, maar nam wel een invloed van genotype op visueel geheugen waar. Deze data doen vermoeden dat het visueel-spatiele geheugen niet wordt verstoord door MDMAgebruik. Het is echter mogelijk dat de taak te weinig belastend is om schadelijke effecten aan het licht te brengen. Naar de genetische
invloed dient verder onderzoek verricht te worden. 4.7.4 Meer belastende visueel-spatieel geheugentaken Meer belastende taken werden door BackMadruga et al. (2003) en Wareing et al. (2005) afgenomen. Deelnemers bij Wareing et al. waren 36 huidige gebruikers (cumulatieve dosering van 591 tabletten); 12 ex-gebruikers (cumulatieve dosering van 433 tabletten; minstens 6 maanden geen MDMA-gebruikt); en ter controle 31 MDMA-vrije deelnemers waarvan 3% cocaïne of amfetamine gebruikte. De gebruikersgroepen namen significant meer (hard)drugs dan de controlegroep, de exgebruikers waren significant ouder dan de rest. Er was een verplichte onthoudingperiode van MDMA van een week voorafgaand aan het onderzoek. De gebruiksgeschiedenis werd niet geverifieerd. De taak was dusdanig ontworpen dat enkel het visueel-spatiele aspect van het werkgeheugen getest werd. Hierbij diende informatie voortdurend verwerkt en opgeslagen te worden. Voor details van de taak, zie: Wareing et al. (2005). Beide gebruikersgroepen presteerden gelijk op de taak en daarmee significant slechter dan de controlegroep, conform de bevindingen van Back-Madruga et al. (2003). Verder werd een bijna-significant negatief verband gevonden tussen prestatie en cumulatieve dosering, hetgeen overeenstemt met de bevindingen van Cowan et al. (2006). De uitkomsten impliceren een storende rol van MDMA, maar de significante groepsverschillen op de achtergrondvariabelen, met name harddrugsgebruik, nopen tot omzichtigheid bij speculaties omtrent de causaliteit. 4.7.5 NeXT-project Om dit causaliteitsprobleem te ondervangen is het NeXT-project opgezet (De Win et al., 2005). De eerste resultaten naar de invloed op het visuele werkgeheugen zijn zeer recentelijk gepubliceerd (Schilt et al., 2007). Deelnemers waren 59 mensen die inmiddels MDMA hadden geconsumeerd (gemiddelde cumulatieve dosering 3.2±5.2) en een controlegroep van 61 MDMA-vrije deelnemers. Groepen waren gelijk op factoren leeftijd, geslacht, verbaal IQ en hun geringe harddrug gebruik. De
cannabisconsumptie lag hoger bij de gebruikers. De verbale geheugentaak wordt in de volgende sectie besproken. Er waren twee visueel-spatiele taken. In de mentale rotatietaak kregen deelnemers 20 paren 3dimensionale blokken te zien, beide vanuit een andere hoek getekend. Vervolgens diende beoordeeld te worden of de blokken al dan niet identiek zijn. Bij de tweede test, lijnbeoordeling, werden twee targetlijnen gedurende 1 seconde gepresenteerd. Hierna kozen deelnemers welke 2 van de 11 gepresenteerde lijnen dezelfde richting hadden als de twee targetlijnen. Er werden geen groepsverschillen gevonden op de taken. Meerdere verklaringen hiervoor zijn mogelijk. Zo kan een cumulatieve dosering van gemiddeld 3.2 tabletten te weinig zijn om functionele gebreken aan het licht te brengen. Huidige gebruikers bij de onderzoeken van Wareing et al. (2005) en Back-Madruga et al. (2003) hadden tenslotte aanzienlijk meer geconsumeerd, 591, respectievelijk 74,6. Verder kan de geringe harddrugs consumptie een rol spelen en is de test mogelijk niet gevoelig genoeg. Latere follow-op studies van deze groep zullen hopelijk meer duidelijkheid scheppen. 4.7.6 Conclusie visueel spatieel-werkgeheugen Een schadelijke rol van MDMA op het visueel-spatieel werkgeheugen is niet uitgesloten, maar het bewijs ervoor is allerminst eenduidig. Eenvoudige taken onthullen geen functionele verschillen, maar meer belastende wel (Wareing et al., 2005). Echter, geen van de onderzoeken is dusdanig opgezet dat een duidelijk antwoord gegeven kan worden, wat pleit voor gedegen onderzoek. 4.8 Verbaal werkheugen 4.8.1 Onderzoeken Een taak om het verbale werkgeheugen te testen is de reeds hiervoor beschreven Riverbead Behavioral Memory Test (RBMT) (Thomasius et al., 2003). Hierbij presteerden ex-gebruikers en gebruikers slechter dan nietgebruikers. Deze taak werd ook bij het stereotype threat experiment uitgevoerd (Cole et al., 2006). Hierbij presteerden gebruikers
enkel slechter wanneer ze geprimed waren dat ecstacy slecht was voor het geheugen. Wareing et al. (2004) vergeleken 42 huidige gebruikers met 17 ex-gebruikers die 6 maanden ecstacy-vrij waren en 31 (hard)drugvrije deelnemers. Een kleine minderheid gebruikte amfetamine en cocaïne, substanties die mogelijke invloed hebben op het werkgeheugen. De taak was als volgt: Eerst werd een zin gegeven, waarover een multiplechoicevraag werd gesteld. Vervolgens diende het laatste woord van de zin opgenoemd te worden. Naarmate de taak vorderde, nam het aantal zinnen toe en daarmee het aantal laatste woorden. Wanneer alle zinnen uit een serie waren beantwoord, dienden deelnemers het laatste woord van iedere zin chronologisch op te noemen. Er werden geen groepsverschillen gevonden op de taak. Voor zover bekend is dit het enige onderzoek dat het verbaal werkgeheugen op deze wijze test, dus een vervolgstudie met dezelfde opzet kan mogelijk een meer betrouwbare uitkomst bieden. In het kader van het NeXT-project, onderzochten Schilt et al. (2007) het verbale werkgeheugen voor (t1) en na de eerste MDMA-consumptie (t2). Deelnemers waren 59 mensen (gemiddelde cumulatieve dosering 3.2±5.2). De test was de Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), waarbij een serie woorden werd geleerd, die eerst onmiddellijk getest werden en na 20 minuten opnieuw. De gebruikers presteerden slechter op t2 dan t1, hetgeen een MDMA-invloed impliceert, bij een vrij geringe dosering. Dit stemt overeen met de data van een andere studie (Quednow, Jessen, Kuhn, Maier, Daum & Wagner, 2006) waarbij naast huidige gebruikers, ook exgebruikers een verslechterde prestatie op de test leverden. De rol van cocaïne en amfetamine stimulanten werd bij deze studie niet onderzocht. Schilt et al. (2007) analyseerden dit wel en vonden een covariate invloed van deze stimulanten, waardoor een storende rol rol van dopamine op het werkgeheugen allerminst is uitgesloten. Immers, stimulanten zorgen voor de aanmaak van dopamine (Chamberlain et al., 2006; Clemens et al., 2007). 4.8.2 Conclusie verbaal werkgeheugen
MDMA-gebruik lijkt een schadelijke invloed op het verbale werkgeheugen te hebben, maar de onderzoeksresultaten zijn niet allemaal eenduidig. De invloed van stereotype threat is onduidelijk en de invloed van stimulanten niet uitgesloten. 4.9 Meta-analyse Verbaten (2003) verrichte een meta-analyse van 10 studies naar het effect van MDMAgebruik op het korte termijngeheugen (STM). Hoewel het STM niet exact overeenkomt met het werkgeheugen, zijn de twee vergelijkbaar (Neath, 2003; Ashcraft, 2002). De studies varieerden in hun operationalisatie van het STM, in andere facetten van de opzet en kenmerken van de deelnemers. Niettemin onthulde de meta-analyse een significante effectgrootte van MDMA op het STM. Verdere meta-analyses onderzochten de effecten van een toenemende cumulatieve dosering, maar dit bleek het STM niet significant te beïnvloeden. De afwezigheid van een effect van een toenemende cumulatieve dosering op STM is interessant. Mogelijk is er geen continue, maar een stapsgewijze relatie. Wellicht is één pil genoeg om schade te veroorzaken, waardoor de verdere inname geen invloed meer heeft. Bij primaten blijkt dat een enkele toediening van MDMA leidt tot een wekenlang serotoninetekort (Green et al., 2003), maar bij de mens is dit om ethische redenen niet empirisch te testen. De invloed van cannabis op STM werd eveneens geanalyseerd. Groepen uit verschillende onderzoeken die overeenkwamen op cumulatief cannabisgebruik en niet op MDMA-gebruik werden vergeleken in hun prestaties op de STM tests. Nog steeds was er een significante effectgrootte, wat een verstorende rol van MDMA-gebruik op het STM onderschrijft. Een kanttekening is dat het aantal onderzoeken dat in de verdere 'cannabis meta-analyse' werd meegenomen dusdanig klein was dat de robuustheid van de resultaten betwijfeld kan worden. Dafters et al. (2004) vonden dat cannabisgebruik, ongeacht MDMA-geschiedenis, de storende factor was bij het onmiddellijk geheugen. Bij Montgomery et al. (2005) bleek cannabis bij alle deelnemers significant negatief te correleren
met de prestaties op eenvoudige syllogismen. Wat alcoholgebruik is de zaak duidelijker. Vele onderzoeken matchen hun controlegroep op het alcoholgebruik van de MDMA-gebruikers. Verschillen tussen de groepen zijn dus meestal niet toe te schrijven aan de effecten van alcohol (Verbaten, 2003). De auteur concludeert dat de resultaten van de meta-analyse het idee van een schadelijk effect van MDMA op het STM ondersteunen. 4.10 Conclusie werkgeheugen Er zijn aanwijzingen voor een storende rol van MDMA op het werkgeheugen. De resultaten zijn echter geenszins eenduidig. Bovendien is een directe onderlinge vergelijking van de studies, om reeds genoemde redenen, gecompliceerd en niet altijd mogelijk. Derhalve zijn vaste conclusies vooralsnog niet te trekken. Op de eenvoudigste taak presteerden gebruikers gelijk als niet-gebruikers. Uit de fMRI-data blijkt echter dat MDMA-gebruikers een afwijkende hersenactiviteit hebben. Vermoedelijk is de taak te weinig belastend om gebreken aan te tonen. Vergelijking met de SERT-studies leert dat vier gebieden abnormale activiteit vertonen en bovendien een lage SERT-aanwezigheid hebben. Een verstoorde serotonerge innervatie ligt hieraan mogelijk ten grondslag. Echter, gezien het frequente gebruik van stimulanten, is een rol van dopamine hierin allerminst uit te sluiten. Naarmate de taken meer vergen van het werkgeheugen, presteren gebruikers slechter dan niet-gebruikers. Helaas zijn er geen fMRIdata van de hersenactiviteit van gebruikers op deze meer belastende taken om dit anatomisch te ondersteunen. Niettemin suggereren de gegevens een schadelijke invloed van MDMA op het werkgeheugen. De invloed van stimulanten is echter, gezien de invloed ervan op de dopamine huishouding, niet uit te sluiten. Simultaan cannabisgebruik lijkt volgens de analyses van Fisk et al. (2006) geen invloed te hebben. De data van ex-gebruikers suggereren dat er nauwelijks herstel optreedt, maar gezien de schaarse gegevens is meer onderzoek wenselijk.
Hoofdstuk 5: Impulsiviteit Wat is de invloed van MDMA-gebruik op impulsiviteit? 5.1 Inleiding Impulsiviteit is een breed begrip. Onderscheid is te maken in motorische impulsiviteit zoals handelen zonder nadenken en cognitieve impulsiviteit zoals het nemen van overhaaste beslissingen. Bij een verhoogde impulsiviteit is het vermogen je in te houden bij het verrichten van bepaalde acties, de respons inhibitie, verstoord. Over de causaliteit rondom impulsiviteit en ecstacygebruik is nog weinig bekend. 5.2 De rol van serotonine op impulsiviteit Serotonine speelt een essentiele rol bij responsinhibitie en daarmee impulsiviteit (Chamberlain et al., 2006). Verstoring van het serotonerge systeem leidt tot een verhoogde impulsiviteit bij dieren (Mobini S, Chiang TJ, Ho My, et al., 2000, aangehaald in: Chamberlain et al.). Uit ATD studies (onder meer: Cools, Blackwell, Clark, Menzies, Cox & Robbins, 2005) blijkt dat een lagere serotonine synthese leidt tot een hogere impulsiviteit bij mensen. De vermeende verstoring van MDMA op het serotonerge systeem veroorzaakt mogelijk een verhoogde impulsiviteit. Echter, polydruggebruik en de mogelijkheid dat MDMA-gebruikers reeds impulsiever zijn voordat ze met de drugs in aanraking kwamen, kunnen eveneens een invloed hebben. Het impulsiviteitsonderzoek bij MDMA-gebruikers kent twee richtingen: questionnaires en tests. Questionnaires zijn gestandaardiseerd en gevalideerd waardoor onderlinge studies goed te vergelijken zijn. De impulsiviteitstests bieden inzicht in functionele verschillen. 5.3 Questionnaires 5.3.1 Inleiding Twee bekende vragenlijsten naar de impulsiviteit en verreweg de meest gebruikte in het MDMA-onderzoek zijn de Barratt Impulsiveness Scale (BIS) (Patton et al., 1995,
aangehaald in: Valdes et al., 2006) en de Impulsiveness Venturesomeness Empathy (IVE) lijst (Eysenck, 1991, aangehaald in: Morgan, 1998). Naast impulsiviteit onderzoekt de IVE risiconemend gedrag en inlevingsvermogen. 5.3.2 Onderzoeken Het lange termijn prospectieve project, NeXT, onderzocht impulsiviteit middels de BIS bij 30 deelnemers (12 man) voor en na de eerste MDMA-inname (De Win et al., 2007). De gemiddelde cumulatieve dosering bedroeg 1.8±1.3 tabletten. Het interval tussen baseline en follow-up was gemiddeld 8.1 maanden. De tijd sinds de laatste dosering bedroeg gemiddeld 7.7 weken. Er werd een significante stijging van 3.7% op de BIS gemeten. Reeds bij een geringe cumulatieve dosering is er een klein, doch meetbaar langetermijneffect. De vraag of de groep reeds voor het eerste gebruik impulsiever was dan de norm, wordt niet beantwoord. Het is niet ondenkbaar dat juist deze impulsiviteit bijdraagt aan de verhoogde kans op ecstacygebruik. De volgende followup fases zullen hopelijk een antwoord geven op deze causaliteitsvraag. De BIS werd in een fMRI-studie van Valdes et al. (2006) afgenomen. Details over de opzet en gebruikers staan in paragraaf 4.3.2 (Moeller et al., 2004). Er werden geen groepsverschillen gemeten in BIS-score, wat een verhoogde impulsiviteit van gebruikers weerspreekt. Wel werd een significante correlatie, r=.49, tussen de BIS-score en activiteit in de dorsolaterale prefrontale cortex gemeten. McCann et al. (2005) signaleerden een verlaagde SERT-aanwezigheid bij exgebruikers in dit gebied. Een rol van serotonerge verstoring is dus mogelijk, maar allerminst bevestigd. Er is geen andere MDMA-fMRI-studie naar impulsiviteit. Dafters (2006) mat BIS en IVE-scores bij drie groepen van elk 18 deelnemers: zware MDMA-polydruggebruikers (10 man; cumulatieve dosering van 522.33±936.71 tabletten); matige MDMA-polydruggebruikers (13 man; cumulatieve dosering 4±6.88 tabletten) en (hard)drugvrije deelnemers (12 man). De zware gebruikers namen significant meer harddrugs dan de matige gebruikers, maar hadden een gelijke cannabisconsumptie.
Verder waren de groepen gelijk verdeeld op leeftijd en sekse. Gebruiksgeschiedenis werd niet extern geverifieerd, maar deelnemers werden uitgesloten als zij harddrugs hadden gebruikt binnen 5, of cannabis binnen 2 dagen van het onderzoek. De gebruikers waren significant impulsiever dan drugvrije deelnemers, gemeten op beide questionnaires. Tussen de gebruikersgroepen werden geen verschillen gevonden. Dit impliceert een rol van ecstacy op impulsiviteit, maar ook cannabis lijkt hieraan bij te dragen. Twee eerdere IVE studies lieten gemengde resultaten zien. Een onderzoek uit 1994 (McCann, Ridenour, Shaham & Ricaurte) vond geen verschillen in impulsiviteitsscores bij gebruikers, maar Morgan (1998) wel. Echter, bij beide onderzoeken werden weinig details over polydruggebruik en cumulatieve dosering gegeven. In 2000 vergeleken Parrott, Sisk en Turner 12 zware MDMA-polydruggebruikers (30-1000 episodes) met 16 matige (1-20 episodes) MDMA-polydruggebruikers en 22 drugvrije deelnemers. De zware gebruikers waren significant impulsiever dan matige gebruikers, die eveneens significant impulsiever waren dan drugvrije deelnemers. Exacte details over de cumulatieve MDMA-dosering werden helaas niet gegeven. Een andere studie (Butler & Montgomery, 2004) verdeelde universiteitsstudenten in vijf groepen: zware gebruikers (n=18; >20 MDMA-episodes); matige gebruikers (n=28; <20 MDMA-episodes); MDMAvrije polydruggebruikers (n=37); cannabisgebruikers (n=55); (hard)drugvrije deelnemers (=116). Leeftijd en sekseverdeling waren gelijk. De zware MDMA-gebruikers hadden significant meer cocaïne, amfetamine en LSD gebruikt dan de anderen. De resultaten vertoonden een hogere impulsiviteitsscore bij de drie harddrugsgroepen. Conform Dafters (2006) waren er onder de gebruikersgroepen geen verschillen, waardoor de rol van andere drugs niet is uit te sluiten. Verder bleek dat impulsiviteit gecorreleerd was met een hoge gemiddelde dosis MDMA per episode. Dit is in overeenstemming met de data van Quednow et al. (2007) die een significant verband meette tussen de hoogste eenmalige dosis en de reactietijd op de MFFT.
Roiser et al. (2007) vergeleken vier groepen: 30 huidige MDMA-polydruggebruikers (gemiddelde cumulatieve dosering van 274.6 ±410.4 tabletten); 30 ex-MDMApolydruggebruikers (792.6 ±1525.8 tabletten); 30 MDMA-vrije polydrug gebruikers en 20 drugvrije deelnemers. Man-vrouwverhoudingen waren gelijk. De huidige gebruikers en de polydruggroep verschilden niet op (hard)drugs gebuik; beide groepen hadden hiermee weinig ervaring, uitgezonderd cannabis. De exgebruikers hadden significant meer ecstacy, cocaïne en amfetamine genomen en waren gemiddeld 34 maanden abstinent. Bloedmonsters dienden ter verificatie van de gebruiksgeschiedenis en de verplichte onthoudingsduur van drugs voorafgaand aan het onderzoek, welke een aantal dagen bedroeg. De drie gebruikersgroepen waren impulsiever dan nietgebruikers, maar alleen de ex-gebruikers verschilden significant van de niet-gebruikers. Gebruik van cannabis en amfetamine correleerden significant met de scores. Dit is conform de data van Butler en Montgomery (2004) en Dafters (2006); polydruggebruik leidt tot een hogere impulsiviteitsscore. De niet-significante verschillen van de huidige en polydruggroep met de drugvrije groep, werden door Roiser et al. (2007) niet verklaard. De onthoudingsduur van bijna 3 jaar heeft vermoedelijk weinig effect, replicatieonderzoek lijkt geboden. 5.3.3 Conclusie questionnaires Impulsiviteit, gemeten met questionnaires, lijkt verhoogd te worden door ecstacygebruik. De mate van impulsiviteit is vermoedelijk evenredig met de cumulatieve consumptie. Daarnaast draagt een hoge inname per episode er waarschijnlijk aan bij, evenals het gebruik van andere (hard)drugs. Onthouding van MDMA lijkt weinig effect. Ofschoon de kwaliteit van het onderzoek mettertijd toeneemt, is er nog veel ruimte voor verbetering, zoals een combinatie met fMRI-scans. 5.4 Impulsiviteitstests 5.4.1 Inleiding Een test meet impulsiviteit op een meer funtionele wijze dan een questionnaire. Twee tests, de Go/No-Go taak (GNGT) en de
Matching Familiar Figures Test (MFFT) zijn het meest in gebruik bij MDMA-onderzoek. Als eerste worden kort twee risicogedrag studies besproken. 5.4.2 Risiconemend gedrag Butler en Montgomery (2004) vonden naast een verhoogde impulsiviteit, hoger risico nemend gedrag op de IVE. Dit werd noch door Roiser et al. (2007) of Dafters (2006) waargenomen, noch vermeld door de drie meest gedateerde onderzoeken (McCann et al., 1994; Morgan, 1998; Parrott et al., 2000). Butler en Montgomery (2004) onderzochten risiconemend gedrag met de Bets16, een door de onderzoekers ontwikkelde test waarin gegokt en geld verdiend kan worden met het kiezen tussen twee uitkomsten. Een uitkomst is een keuze tussen twee relatief kleine bedragen, de andere uitkomst is een kleine kans op een relatief groot bedrag en een grote kans op niets. Deze laatste keuze werd de 'risky choice' genoemd. Uit de data kwam naar voren dat de zware gebruikers meer risky choices maakten dat de andere groepen. Ook Roiser et al. (2007) gebruikte een zelf ontwikkelde beslissingstaak. Hierbij kon gekozen worden tussen een 50/50 of een 75/25 winst/verlieskans. De winst nam toe met het risico. De data lieten geen groepsverschillen zien, wat de data van Butler en Montgomery (2004) tegenspreekt, maar overeenkomt met die van Morgan en Curran (2006). Wegens het ontbreken van een goede standaardtest en gezien het gering aantal studies op dit gebied, zijn verstrekkende conclusies niet gerechtvaardigd. Het zou inzake de causaliteitsvraag nuttig zijn om meer inzicht in risiconemend gedrag te krijgen. 5.4.3 De Go/No-Go taak (GNGT) De GNGT kent twee condities. In de eerste conditie wordt een reactie (het drukken van een knop) op stimulus A (dubbel cijfer uit een serie van 03-99) beloond en een reactie op stimulus B (een ander dubbel cijfer uit een serie van 03-99) gestraft. In de tweede conditie wordt een niet-reactie (niet drukken op de knop) op stimulus A gestraft, een niet-reactie op stimulus B beloond. Beloning en straf geschieden middels op- en aftrekken van 10
cent van het beginbedrag, 100 cent. De drie afhankelijke variabelen zijn ten eerste het aantal zogenaamde commissiefouten, waarbij je per abuis op een stimulus reageert (reactie op stimulus B in de eerste conditie) en ten tweede het aantal omissiefouten, waarbij je per abuis niet op een stimulus reageert (niet reactie op A in de tweede conditie). De derde is de winst in centen. De verwachting (Gray et al., 1983; Newman, 1987, aangehaald in: Quednow et al., 2007) is dat impulsieve mensen meer commissiefouten dan ommissiefouten zouden maken omdat ze gevoeliger zijn voor beloning dan straf. Ommissiefouten zijn niet gerelateerd aan impulsiviteit. Het best opgezette en meest recente GNGT-onderzoek komt van Quednow et al. (2007). Naast de GNGT, maakten deelnemers de Matching Familiar Figures Test (MFFT), waarvan de opzet en resultaten in paragraaf 5.4.4 besproken worden. Deelnemers waren drie groepen van 19 mannen, gematched op leeftijd, opleidingsduur en verbale intelligentie. De MDMA-groep had een cumulatieve dosering van 457.9 ± 433.9 tabletten en gebruikten een significant hogere dosering van amfetamine dan de andere groepen. De cannabisgroep had een significant hoger cannabisgebruik en een gemiddelde cumulatieve MDMA-dosering van 6.7 tabletten. De controlegroep was volledig drugvrij. De gebruiksgeschiedenis werd geverifieerd middels een urinetest. Voorafgaand aan de studie gold een verplichte onthoudingsduur van psychoactieve drugs van 3 dagen. Zeven deelnemers (12%) vielen uit omdat ze de test niet begrepen. Op de variabelen ommissiefouten en geld werden geen groepsverschillen gevonden. De MDMAgebruikers en de controlegroep hadden beiden significant meer commissiefouten dan de cannabisgroep, wat doet vermoeden dat cannabisgebruik de impulsiviteit verlaagt. In de literatuur is hierover niets te vinden. In tegendeel, Roiser et al. (2007) vonden een positief verband tussen impulsiviteit en cannabisconsumptie. Twee eerdere onderzoeken namen de GNGT af en vonden eveneens geen verhoogde impulsiviteit bij MDMAgebruikers (Fox, McLean, Turner, Parrott, Rogers & Sahakian, 2002; GouzoulisMayfrank et al., 2003). Dit pleit tegen een
verhoogde impulsiviteit bij MDMAgebruikers. De keuze van Quednow et al. (2007) om één geslacht te testen, was verstandig gezien mogelijke sekseverschillen, veroorzaakt door ecstacygebruik (Buchert et al., 2004). Echter, het onderzoek had er goed aan gedaan om, naast de moeilijk classificeerbare GNGT een kwantitatieve meting zoals een questionnaire te gebruiken. Mogelijk zou hiermee meer duidelijkheid geschept kunnen worden in de mate van impulsiviteit van de 'cannabisgroep'. Deze had immers een gemiddelde cumulatieve MDMA-dosering van 6.7 tabletten en volgens onderzoek van de Win (2007) kan een geringe cumulatieve dosis reeds invloed op de impulsiviteit hebben. 5.4.4 De Matching Familiar Figures Test (MFFT) In de MFFT wordt één target figuur gepresenteerd en gelijktijdig een aantal alternatieven (afhankelijk van het onderzoek) die alle iets verschillen van de target, behalve één, die identiek is. De deelnemer dient de identieke figuur zo snel en correct mogelijk te identificeren. De reactietijd en het aantal fouten worden berekend in een impulsiviteitsscore. Quednow et al. (2007) onthulde een significant verhoogde impulsiviteit van MDMA-gebruikers, vergeleken met drugvrije deelnemers. De cannabisgebruikers zaten tussen beide groepen in maar verschilden nergens significant. De resultaten komen overeen met ander onderzoek (Morgan, Impallomeni, Pirona & Rogers, 2006). Zij vergeleken eveneens polydrug MDMAgebruikers met cannabisgebruikers en (hard)drugvrije deelnemers op de MFFT. MDMAgebruikers hadden significant hogere impulsiviteitsscores dan de twee andere groepen, hetgeen een rol van MDMA bevestigt en die van cannabis ontkracht. Deze groep repliceerde eigen resultaten (Morgan, 1998; Morgan, McFie, Fkleetwood & robinson, 2002). Verder vonden Quednow et al. (2007) een significant verband tussen de hoogste eenmalige dosis en de reactietijd, wat impliceert dat één hoge dosis mogelijk voor een verhoogde impulsiviteit kan zorgen. In lijn met deze bevinding, vonden Butler en
Montgomery (2004) dat de IVE impulsiviteitsscore gecorreleerd was met een hoge gemiddelde dosis per episode. 5.4.5 Conclusie impulsiviteitstests De impulsiviteitstests laten geen eenduidig beeld zien. De schaarse risicogedrag resultaten spreken elkaar tegen, uit GNGT-studies blijkt geen verhoogde impulsiviteit bij gebruikers. De MFFT-data impliceren een storende rol van MDMA op impulsiviteit. De rol van andere drugs, met name cannabis, blijft onduidelijk, evenals de causaliteit. 5.5 Conclusie impulsiviteit MDMA lijkt de impulsiviteit te verhogen, al wordt dit niet door alle onderzoeken bevestigd. De questionnaires zijn eenduidig in hun bevestiging, de functionele tests allerminst. De verschillende methodes, operationalisaties en deelnemerseigenschappen bemoeilijken een vergelijking. Een vaste conclusie is daarom niet te trekken. Een hoge cumulatieve dosering en een hoge inname per episode van MDMA dragen vermoedelijk bij aan impulsiviteit. Het gebruik van andere soft- en harddrugs lijkt de impulsiviteit ook te beïnvloeden, al is niet duidelijk welke invloed de drugs afzonderlijk of in combinatie hebben. Factoren als polydruggebruik, sekse en onthouding dienen verder uitgediept te worden, evenals de causaliteit. Is er een genetische dispositie voor impulsiviteit en daarmee MDMA-consumptie? Leidt MDMA-consumptie tot een verhoogde impulsiviteit leidt en daarmee mogelijk meer MDMA-consumptie? Een combinatie van gedegen prospectief onderzoek met een genetische analyse kan mogelijk antwoorden verschaffen. Hoofdstuk 6: Verder onderzoek 6.1 Inleiding Er zijn vele onderzoeken naar de invloed van MDMA verricht. De methodologische problemen die hieraan verbonden zijn, zijn reeds genoemd. In deze sectie worden suggesties
gegeven voor verbeteringen en verder onderzoek. De causaliteitsvraag vormt een centraal probleem in het MDMA-onderzoek en dient met de hoogste prioriteit onderzocht te worden. Wanneer er meer duidelijkheid is in de keten van oorzaken en gevolgen rondom MDMA, kan een structurele aanpak opgezet worden waarbij voorlichting en eventuele behandeling mogelijk zijn. Geen van de onderzoeken is dusdanig opgezet, dat een eenduidig antwoord gegeven kan worden op de causaliteitsvraag. Daarom is een zorgvuldige uitgebreide multidisciplinaire aanpak vereist. Echter, financiële en organisatorische middelen voor een dergelijk grootschalig onderzoek zijn niet altijd voorhanden, waardoor studies slechts kleine facetten van het probleem bestuderen. Onderlinge vergelijkingen van studies blijven daardoor nodig, wat de noodzaak van een goede onderzoekstechnieken des te meer onderschrijft. 6.2 Onderzoeksopzetten Er zijn verschillende methodes om de complexe invloed van MDMA te onderzoeken. Geen enkele benadering biedt een volledig inzicht, maar elke richting kan een andere kant belichten, waardoor uiteindelijk een zo volledig mogelijk beeld ontstaat. 6.2.1 Prospectief onderzoek De beste methode om meer inzicht te krijgen in de causaliteit, is een prospectieve studie. Het uitgebreide lange termijn project, NeXT (De Win et al., 2005), laat zien dat een dergelijke studie mogelijk is binnen de grenzen van het ethisch acceptabele. De opzet leent zich uitstekend voor een combinatie met de andere nieuwe techniek, genetisch onderzoek. Helaas is het NeXT-project vooralsnog de enige prospectieve studie. 6.2.2 Genetische factoren Genetische factoren die de gevoeligheid voor MDMA-consumptie beïnvloeden kunnen onderzocht worden. Deze onderzoeksrichting verkeert nog in een beginfase; er is slechts één genotype onderzocht, maar het is allerminst uitgesloten dat er meerdere genotypes ten
grondslag liggen aan een gecombineerd genetisch pakket dat de gevoeligheid voor MDMA beïnvloedt. Verder onderzoek kan zich richten op verbanden tussen genotype, serotoninehuishouding en cognitieve factoren als impulsiviteit en de wisselwerking met MDMA. Hierbij kunnen ook proefdieren gebruikt worden. Daar een gedegen onderzoek bij voorbaat bloed dient te analyseren ter validatie van de gebruiksgeschiedenis, kan een DNA-analyse er zonder veel problemen bij. Het genotype dient wel vooraf te vastgesteld te worden, zodat groepen gematched kunnen worden. 6.2.3 Omgevingsfactoren Bij veel MDMA-studies blijft de sociale kant onderbelicht. De omgeving van de gebruikers dient echter bestudeerd te worden. Immers, factoren als sociaal-economische status, de vriendengroep en persoonlijkheid kunnen mogelijk bijdragen tot een verhoogde kans op MDMA-consumptie. De invloed van sekse op de effecten van MDMA is vooralsnog in geringe mate onderzocht en verdient aandacht. Ook de effecten van stereotype threat zijn interessant, maar nauwelijks onderzocht. 6.2.4 Behandeling Een klinisch gering effect van MDMA op gezondheid, gemoedstoestand of geheugen kan in het dagelijks leven voor grote problemen zorgen. Een van de belangijkste en meest relevante richtingen is daarom onderzoek naar de behandeling van de symptomen, zowel anatomisch als functioneel. De behandeling kan een combinatie van cognitieve en medicatieve behandeling zijn. In dit kader dient ook het natuurlijke herstel onderzocht te worden. 6.2.5 Onderzoek bij dieren Data uit dieren onderzoek zijn niet altijd te generaliseren naar menselijke waarden. Dit kan verbeterd worden door formules voor intersoortelijke dosisvergelijkingen nader te onderzoeken. Verder zal de wijze van toediening altijd oraal moeten zijn, zoals bij mensen. Het dieronderzoek kan zich richten op genoemde genetische factoren en de invloeden op lange termijn van een geringe dosering op het serotonerge systeem. Ook kan de invloed
van combinaties van MDMA met andere drugs onderzocht worden, alsmede de effecten van medicatieve behandelingsmethodes zoals SSRI’s en andere antidepressiva. Ofschoon dierexperimenten zeer nuttig zijn voor wetenschappelijke doeleinden, dienen de morele bezwaren omtrent dierproeven zeer serieus genomen te worden. De dieren moeten onder de beste omstandigheden worden gehouden en het aantal proefdieren dient tot een absoluut minimum beperkt gehouden te worden.
MDMA-inname serotonerge verstoring veroorzaakt. Belangijk hierbij zijn de gevolgen voor het cognitief functioneren. Hierbij dienen relevante hersengebieden zoals de (pre)frontale cortex onderzocht te worden, maar ook het herstel per hersengebied, afhankelijk van dosering en serotonerge innervatie. Om een volledig beeld te scheppen rondom de functionele en anatomische gevolgen van MDMA-gebruik zouden cognitieve tests gecombineerd moeten worden met neuroimaging onderzoek en een controle van de serotonineniveaus.
6. 3 Onderzoekstechnieken Een goede MDMA-studie is volledig afhankelijk van zorgvuldige metingen en deelnemersselectie. 6.3.1 Metingen De kwaliteit van de tests en de operationalisatie van de gemeten aspecten variëren tussen onderzoeken, dit moet verbeterd worden. De functionele effecten van MDMA worden met cognitieve tests en vragenlijsten gemeten. Onderzoekers dienen enkel gebruik te maken van goed gevalideerde en gestandaardiseerde taken en vragenlijsten. Met name bij impulsiviteitstests kan er veel verbeterd worden. Wanneer hiervan gebruik gemaakt wordt, is een zekere kwaliteitsstandaard gegarandeerd en kunnen studies bovendien eenvoudiger onderling vergeleken worden. Verschillen in hersenactiviteit worden veelal met fMRI-metingen gedetecteerd. De studies kunnen zich richten op cognitieve activiteit in de (pre)frontale cortex en de betekenis van lagere hersenactiviteit. Hierbij is een belastende cognitieve taak gewenst en dient de meest gevoeligere scanner gebruikt te worden zodat er eventuele schade meer kans heeft aan het licht te komen. De beste methode om serotonineniveaus te controleren, een SERT-meting, kent vele storende factoren die deze methode onnauwkeurig maken. SERT-studies dienen er alles aan te doen goed voor deze factoren te controleren en gebruik te maken van de meest nauwkeurige ligand die voorhanden is. Vervolgonderzoek dient zich verder te concentreren op de vraag in welke hersengebieden
6.3.2 Drugsproblemen Om een aantal redenen is de pure invloed van MDMA is zeer lastig te meten. Allereerst bestaan er grote interindividuele verschillen wat de gebruiksgeschiedenis betreft. Ondanks deze verschillen zijn de deelnemers in te delen in een aantal frequent voorkomende subgroepen: pure MDMA-gebruikers; MDMAcannabisgebruikers; MDMA-stimulanten gebruikers; MDMA-cannabis-stimulantengebruikers en MDMA-polydruggebruikers. Deze classificatie kent grijze gebieden en er gepleit kan worden voor een nadere specificatie van stimulanten en polydruggebruik. Belangrijk in ieder geval is dat er een gestandaardiseerde indeling komt in de subgroepen. Een tweede probleem betreft de wijze waarop de gebruiksgeschiedenis wordt vastgesteld. De kwantiteit-frequentie methode waarbij de deelnemer in één vraag diens gehele cumulatieve dosis dient te schatten wordt thans veelal gebruikt. Echter, een nieuw ontwikkelde methode, de contextueel georiënteerde vragenlijst (Bedi & Redman, 2006) waarbij men op een tijdsbalk de dosis per periode kan aangeven, leidt vermoedelijk tot accuratere gegevens. Gezien het vermoeden dat een hoge gemiddelde dosis MDMA per episode invloed lijkt te hebben op de verstoring, dient ook hiernaar gevraagd te worden. Voorts dient de gebruiksgeschiedenis extern gevalideerd te worden middels urine-, bloed-, en haaranalyses teneinde een zo volledig mogelijk beeld te krijgen van de deelnemer. Vaststelling van de exacte cumulatieve MDMA-dosering wordt verder gecompliceerd doordat de puurheid van MDMA geenszins
gegarandeerd is en bovendien de gemiddelde dosering per tablet varieert. Dit is waarschijnlijk een gevolg van de illegale status van de drugs. Vanuit een wetenschappelijk perspectief biedt legalisatie de beste oplossing voor dit probleem, daar er dan meer controle is op de kwaliteit van de tabletten. 6.3.3 Deelnemersselectie Een van de meest belangrijke en gecompliceerde aspecten van goed MDMAonderzoek is een zorgvuldige selectie van deelnemers. De niet-gebruikers en de subgroepen gebruikers dienen op zoveel mogelijk achtergrondfactoren gematched te worden. Speciale aandacht dient hierbij gegeven te worden aan leeftijd, opleidingsniveau, sociaaleconomische status en geslacht. Hoofdstuk 7: Discussie 7.1 Onderzoeksvragen Deze paper trachtte te onderzoeken of MDMA-gebruik schade aan het serotonerge systeem veroorzaakt en of deze schade leidt tot gebreken aan het werkgeheugen en tot verhoogde impulsiviteit. Deze vraag werd uitgesplitst in drie deelonderwerpen: serotonerge schade, werkgeheugen en impulsiviteit. Tevens werd een overzicht gegeven van de vertroebelende factoren waarmee rekening gehouden diende te worden bij de bespreking van de onderzoeksbevindingen. De aard van het onderwerp was dusdanig, dat geen van de onderzoeken een definitief, eenduidig antwoord op de deelonderwerpen kwam. Derhalve was een onderlinge vergelijking noodzakelijk. Echter, de storende factoren, verschillen in opzet, kwaliteit, methodologie en kenmerken van de deelnemers, compliceerden de vergelijking. Hierom zijn conclusies slechts voorlopig. 7.2 Resultaten Ofschoon het serotonerge systeem een zekere veerkracht heeft voor de verstoring door MDMA, lijkt er langdurige verstoring op te treden in een aantal gebieden. De innervatie van de raphe nucleus en geslacht spelen hierin
een mediërende rol, de invloed van dosering, polydrugs en andere factoren dienen in combinatie onderzocht te worden. De ontwikkeling van nieuwe meettechnieken en een multi-disciplinaire aanpak zijn hierin geboden. Het werkgeheugen lijkt deels verstoord te worden door het gebruik van MDMA. Naarmate de taak meer vergt van de gebruikers, presteren zij slechter. Ofschoon serotonine een rol lijkt te spelen, is de ondersteuning vanuit neurologisch perspectief voor de bevindingen schaars. Bovendien blijkt de invloed van polydrugs, onthouding en andere factoren totnutoe niet systematisch onderzocht. Gebruik van MDMA verhoogt vermoedelijk de impulsiviteit. Dosering speelt hierbij waarschijnlijk een belangrijke rol, maar ook factoren als stimulantengebruik. De invloed van serotonine is slechts indirect vastgesteld. Gezien de aard van impulsiviteit is het niet ondenkbaar dat impulsiviteit deels ten grondslag ligt aan MDMA-gebruik. Echter, meer inzicht in de causaliteit is niet verkregen. 7.3 Conclusie Concluderend kan gesteld worden dat er aanwijzingen zijn voor verstoringen aan het serotonerge systeem en daarmee het werkgeheugen en de impulsiviteit, als gevolg van ecstacygebruik. Echter, direct bewijs is grotendeels afwezig. Bovendien spelen er vele achtergrondfactoren die waarschijnlijk op complexe wijze interacteren met de werking van MDMA. Hiernaast is het niet ondenkbaar dat er een wisselwerking optreedt tussen de vele factoren. Bijveerbeeld, het is mogelijk dat bij een individu genetische factoren bijdragen aan een dergelijke serotoninehuishouding die leiden tot een verhoogde impulsiviteit. Deze beïnvloedt het werkgeheugen, maar tevens de risicoperceptie dusdanig dat het gebruik van drugs zoals ecstacy wordt gefaciliteerd. Dit gebruik beïnvloedt het serotonerge systeem en daarmee enkele cognitieve functies. Vanuit de media wordt bericht dat ecstacy schadelijk is, maar dit is mogelijk overtrokken, gezien de selectieve wetenschappelijke publicatie. Een stereotype threat is dan het gevolg. De persoon doet mee aan een MDMA-onderzoek naar werkgeheugen. De verhoogde impulsiviteit en
de stereotype threat dragen bij aan een slechtere prestatie dan nodig, dit wordt gepubliceerd enzovoorts. Het MDMA-onderzoek dient aan hoge standaardeisen te voldoen om meer uitsluitsel te kunnen bieden. Er is hierin ruimte voor vernieuwing en verbetering. Verder is
zorgvuldigheid omtrent de publicaties geboden. Niettemin geldt dat als de drugs neurotoxisch is en het frequente gebruik een neurologische tijdbom is, dit aan de gebruiker en alle betrokkenen kenbaar gemaakt worden.
Literatuurlijst Allen, P. P., Cleare, A. J., Lee, F., Fusar-Poli, P., Tunstall, N., Fu, C. H., et al. (2006). Effect of acute tryptophan depletion on pre-frontal engagement. Psychopharmacology (Berl), 187(4), 486-497. Ashcraft, M. H. (2002). Cognition (3 ed.). New Jersey: Pearson Education. Back-Madruga, C., Boone, K. B., Chang, L., Grob, C. S., Lee, A., Nations, H., et al. (2003). Neuropsychological effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or ecstasy) in recreational users. Clin Neuropsychol, 17(4), 446-459. Baylen, C. A., & Rosenberg, H. (2006). A review of the acute subjective effects of MDMA/ecstasy. Addiction, 101(7), 933-947. Bedi, G., & Redman, J. (2006). Self-reported ecstasy use: the impact of assessment method on dosage estimates in recreational users. J Psychopharmacol, 20(3), 432-436. Bennett, D. A., Wilson, R. S., Schneider, J. A., Evans, D. A., Beckett, L. A., Aggarwal, N. T., et al. (2002). Natural history of mild cognitive impairment in older persons. Neurology, 59(2), 198-205. Bolla, K. I., McCann, U. D., & Ricaurte, G. A. (1998). Memory impairment in abstinent MDMA ("Ecstasy") users. Neurology, 51(6), 1532-1537. Buchert, R., Schulze, O., Wilke, F., Berding, G., Thomasius, R., Petersen, K., et al. (2006). Is correction for age necessary in SPECT or PET of the central serotonin transporter in young, healthy adults? J Nucl Med, 47(1), 38-42. Buchert, R., Thomasius, R., Nebeling, B., Petersen, K., Obrocki, J., Jenicke, L., et al. (2003). Longterm effects of "ecstasy" use on serotonin transporters of the brain investigated by PET. J Nucl Med, 44(3), 375-384. Buchert, R., Thomasius, R., Wilke, F., Petersen, K., Nebeling, B., Obrocki, J., et al. (2004). A voxel-based PET investigation of the long-term effects of "Ecstasy" consumption on brain serotonin transporters. Am J Psychiatry, 161(7), 1181-1189. Butler, G. K., & Montgomery, A. M. (2004). Impulsivity, risk taking and recreational 'ecstasy' (MDMA) use. Drug Alcohol Depend, 76(1), 55-62. Chamberlain, S. R., Muller, U., Robbins, T. W., & Sahakian, B. J. (2006). Neuropharmacological modulation of cognition. Curr Opin Neurol, 19(6), 607-612. Clemens, K. J., McGregor, I. S., Hunt, G. E., & Cornish, J. L. (2007). MDMA, methamphetamine and their combination: possible lessons for party drug users from recent preclinical research. Drug Alcohol Rev, 26(1), 9-15. Cole, J. C., Michailidou, K., Jerome, L., & Sumnall, H. R. (2006). The effects of stereotype threat on cognitive function in ecstasy users. J Psychopharmacol, 20(4), 518-525. Cools, R., Blackwell, A., Clark, L., Menzies, L., Cox, S., & Robbins, T. W. (2005). Tryptophan depletion disrupts the motivational guidance of goal-directed behavior as a function of trait impulsivity. Neuropsychopharmacology, 30(7), 1362-1373. Correa, H., Duval, F., Mokrani, M., Bailey, P., Tremeau, F., Staner, L., et al. (2000). Prolactin response to D-fenfluramine and suicidal behavior in depressed patients. Psychiatry Res, 93(3), 189-199. Cowan, R. L. (2007). Neuroimaging research in human MDMA users: a review.
Psychopharmacology (Berl), 189(4), 539-556. Cowan, R. L., Haga, E., de, B. F. B., Dietrich, M. S., Vimal, R. L., Lukas, S. E., et al. (2006). MDMA use is associated with increased spatial BOLD fMRI visual cortex activation in human MDMA users. Pharmacol Biochem Behav, 84(2), 219-228. Cowan, R. L., Lyoo, I. K., Sung, S. M., Ahn, K. H., Kim, M. J., Hwang, J., et al. (2003). Reduced cortical gray matter density in human MDMA (Ecstasy) users: a voxel-based morphometry study. Drug Alcohol Depend, 72(3), 225-235. Curran, H. V., & Verheyden, S. L. (2003). Altered response to tryptophan supplementation after long-term abstention from MDMA (ecstasy) is highly correlated with human memory function. Psychopharmacology (Berl), 169(1), 91-103. Dafters, R. I. (2006). Impulsivity, inhibition and negative priming in ecstasy users. Addict Behav, 31(8), 1436-1441. Dafters, R.-I., Hoshi, R., & Talbot, A.-C. (2004). Contribution of cannabis and MDMA ("ecstasy") to cognitive changes in long-term polydrug users. Daumann, J., Fimm, B., Willmes, K., Thron, A., & Gouzoulis-Mayfrank, E. (2003a). Cerebral activation in abstinent ecstasy (MDMA) users during a working memory task: a functional magnetic resonance imaging (fMRI) study. Brain Res Cogn Brain Res, 16(3), 479-487. Daumann, J., Schnitker, R., Weidemann, J., Schnell, K., Thron, A., & Gouzoulis-Mayfrank, E. (2003b). Neural correlates of working memory in pure and polyvalent ecstasy (MDMA) users. Neuroreport, 14(15), 1983-1987. Daumann, J., Jr., Fischermann, T., Heekeren, K., Thron, A., & Gouzoulis-Mayfrank, E. (2004). Neural mechanisms of working memory in ecstasy (MDMA) users who continue or discontinue ecstasy and amphetamine use: evidence from an 18-month longitudinal functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry, 56(5), 349-355. De Win, M. M., Jager, G., Vervaeke, H. K., Schilt, T., Reneman, L., Booij, J., et al. (2005). The Netherlands XTC Toxicity (NeXT) study: objectives and methods of a study investigating causality, course, and clinical relevance. Int J Methods Psychiatr Res, 14(4), 167-185. de Win, M. M., Reneman, L., Jager, G., Vlieger, E. J., Olabarriaga, S. D., Lavini, C., et al. (2007). A prospective cohort study on sustained effects of low-dose ecstasy use on the brain in new ecstasy users. Neuropsychopharmacology, 32(2), 458-470. de Win, M. M., Reneman, L., Reitsma, J. B., den Heeten, G. J., Booij, J., & van den Brink, W. (2004). Mood disorders and serotonin transporter density in ecstasy users--the influence of long-term abstention, dose, and gender. Psychopharmacology (Berl), 173(3-4), 376-382. Devlin, H. (2007). Introduction to fMRI. from http://www.fmrib.ox.ac.uk/resources/education/fmri/introduction-to-fmri/ Downing, G. P. (1987). 'Eve' and ecstacy: A Report of Five Deaths Associated with the Use of MDEA and MDMA. JAMA, 257, 1615-1617. Driessen, E. (2005). De geheugeneffecten van MDMA-gebruik. University of Amsterdam, Asmterdam. Evans, J., Platts, H., Lightman, S., & Nutt, D. (2000). Impulsiveness and the prolactin response to d-fenfluramine. Psychopharmacology (Berl), 149(2), 147-152. Evers, E. A., van der Veen, F. M., van Deursen, J. A., Schmitt, J. A., Deutz, N. E., & Jolles, J. (2006). The effect of acute tryptophan depletion on the BOLD response during performance monitoring and response inhibition in healthy male volunteers. Psychopharmacology (Berl), 187(2), 200-208. Fisk, J. E., Montgomery, C., Murphy, P., & Wareing, M. (2004). Evidence for executive deficits among users of MDMA (Ecstasy). Br J Psychol, 95(Pt 4), 457-466. Fisk, J. E., Montgomery, C., Murphy, P., & Wareing, M. (2006). The effects of concurrent cannabis use among ecstasy users: neuroprotective or neurotoxic? Human Psychopharmacology, 21, 355–366. Fox, H. C., McLean, A., Turner, J. J., Parrott, A. C., Rogers, R., & Sahakian, B. J. (2002). Neuropsychological evidence of a relatively selective profile of temporal dysfunction in
drug-free MDMA ("ecstasy") polydrug users. Psychopharmacology (Berl), 162(2), 203-214. Frankle, W. G., Huang, Y., Hwang, D. R., Talbot, P. S., Slifstein, M., Van Heertum, R., et al. (2004). Comparative evaluation of serotonin transporter radioligands 11C-DASB and 11CMcN 5652 in healthy humans. J Nucl Med, 45(4), 682-694. Frei, E., Gamma, A., Pascual-Marqui, R., Lehmann, D., Hell, D., & Vollenweider, F. X. (2001). Localization of MDMA-induced brain activity in healthy volunteers using low resolution brain electromagnetic tomography (LORETA). Hum Brain Mapp, 14(3), 152-165. Gazzaniga, M. S., Ivry, R. B., Mangun, G. R. (2002). Cognitive Neuroscience: The Biology of the Mind (2 ed.). New York: W. W. Norton & Company. Gerra, G., Zaimovic, A., Ferri, M., Zambelli, U., Timpano, M., Neri, E., et al. (2000). Long-lasting effects of (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) on serotonin system function in humans. Biol Psychiatry, 47(2), 127-136. Gouzoulis-Mayfrank, E., & Daumann, J. (2006a). Neurotoxicity of methylenedioxyamphetamines (MDMA; ecstasy) in humans: how strong is the evidence for persistent brain damage? Addiction, 101(3), 348-361.Gouzoulis-Mayfrank, E., & Daumann, J. (2006b). The confounding problem of polydrug use in recreational ecstasy/MDMA users: a brief overview. J Psychopharmacol, 20(2), 188-193. Gouzoulis-Mayfrank, E., Daumann, J., Tuchtenhagen, F., Pelz, S., Becker, S., Kunert, H. J., et al. (2000). Impaired cognitive performance in drug free users of recreational ecstasy (MDMA). J Neurol Neurosurg Psychiatry, 68(6), 719-725. Gouzoulis-Mayfrank, E., Fischermann, T., Rezk, M., Thimm, B., Hensen, G., & Daumann, J. (2005). Memory performance in polyvalent MDMA (ecstasy) users who continue or discontinue MDMA use. Gouzoulis-Mayfrank, E., Thimm, B., Rezk, M., Hensen, G., & Daumann, J. (2003). Memory impairment suggests hippocampal dysfunction in abstinent ecstasy users. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 27(5), 819-827. Green, A. R., Mechan, A. O., Elliott, J. M., O'Shea, E., & Colado, M. I. (2003). The pharmacology and clinical pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy"). Pharmacol Rev, 55(3), 463-508. Groth-Marnat, G., Howchar, H., & Marsh, A. (2007). Memory performance in abstinent 3,4methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") users. Percept Mot Skills, 104(1), 43-55. Hale, T. S., Bookheimer, S., McGough, J. J., Phillips, J. M., & McCracken, J. T. (2007). Atypical Brain Activation During Simple & Complex Levels of Processing in Adult ADHD: An fMRI Study. J Atten Disord. Halpern, J. H., Pope, H. G., Jr., Sherwood, A. R., Barry, S., Hudson, J. I., & Yurgelun-Todd, D. (2004). Residual neuropsychological effects of illicit 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in individuals with minimal exposure to other drugs. Drug Alcohol Depend, 75(2), 135-147. Han, D. D., & Gu, H. H. (2006). Comparison of the monoamine transporters from human and mouse in their sensitivities to psychostimulant drugs. BMC Pharmacol, 6, 6. Hardman, H. F., et al. (1973). Relationship of the Structure of Mescaline and Seven Analogs to Toxicity and Behavior in Five Species of Laboratory Animals. Toxicol Applied Pharmacology, 25, 299-309. Harrison, B. J., Olver, J. S., Norman, T. R., Burrows, G. D., Wesnes, K. A., & Nathan, P. J. (2004). Selective effects of acute serotonin and catecholamine depletion on memory in healthy women. J Psychopharmacol, 18(1), 32-40. Hatzidimitriou, G., McCann, U. D., & Ricaurte, G. A. (1999). Altered serotonin innervation patterns in the forebrain of monkeys treated with (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine seven years previously: factors influencing abnormal recovery. J Neurosci, 19(12), 50965107. Hernandez-Lopez, C., Farre, M., Roset, P. N., Menoyo, E., Pizarro, N., Ortuno, J., et al. (2002). 3,4-
Methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) and alcohol interactions in humans: psychomotor performance, subjective effects, and pharmacokinetics. J Pharmacol Exp Ther, 300(1), 236-244. Hesse, S., Barthel, H., Murai, T., Muller, U., Muller, D., Seese, A., et al. (2003). Is correction for age necessary in neuroimaging studies of the central serotonin transporter? Eur J Nucl Med Mol Imaging, 30(3), 427-430. Hoshi, R., Pratt, H., Mehta, S., Bond, A. J., & Curran, H. V. (2006). An investigation into the subacute effects of ecstasy on aggressive interpretative bias and aggressive mood - are there gender differences? J Psychopharmacol, 20(2), 291-301. Jacobsen, L.-K., & Mencl, W. (2004). Preliminary evidence of hippocampal dysfunction in adolescent MDMA ("ecstasy") users: possible relationship to neurotoxic effects. Jellinek. (2007). XTC. from http://www.jellinek.nl/drugsvoorlichting/matrixsub.php?m=drugsvoorlichting&r=2&s=5 Justitie, M. v. (2007). Kabinetsnotitie ‘Voortzetting aanpak synthetische drugs vanaf 2007’. Kuypers, K. P., Samyn, N., & Ramaekers, J. G. (2006). MDMA and alcohol effects, combined and alone, on objective and subjective measures of actual driving performance and psychomotor function. Psychopharmacology (Berl), 187(4), 467-475. Lamers, C. T., Ramaekers, J. G., Muntjewerff, N. D., Sikkema, K. L., Samyn, N., Read, N. L., et al. (2003). Dissociable effects of a single dose of ecstasy (MDMA) on psychomotor skills and attentional performance. J Psychopharmacol, 17(4), 379-387. Lundqvist, T. (2005). Cognitive consequences of cannabis use: comparison with abuse of stimulants and heroin with regard to attention, memory and executive functions. Pharmacol Biochem Behav, 81(2), 319-330. Marsicano, G., Moosmann, B., Hermann, H., Lutz, B., & Behl, C. (2002). Neuroprotective properties of cannabinoids against oxidative stress: role of the cannabinoid receptor CB1. J Neurochem, 80(3), 448-456. McCann, U. D., Eligulashvili, V., Mertl, M., Murphy, D. L., & Ricaurte, G. A. (1999a). Altered neuroendocrine and behavioral responses to m-chlorophenylpiperazine in 3,4methylenedioxymethamphetamine (MDMA) users. Psychopharmacology (Berl), 147(1), 5665. McCann, U. D., Mertl, M., Eligulashvili, V., & Ricaurte, G. A. (1999b). Cognitive performance in (+/-) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") users: a controlled study. Psychopharmacology (Berl), 143(4), 417-425. McCann, U. D., Ridenour, A., Shaham, Y., & Ricaurte, G. A. (1994). Serotonin neurotoxicity after (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA; "Ecstasy"): a controlled study in humans. Neuropsychopharmacology, 10(2), 129-138. McCann, U. D., Szabo, Z., Scheffel, U., Dannals, R. F., & Ricaurte, G. A. (1998). Positron emission tomographic evidence of toxic effect of MDMA ("Ecstasy") on brain serotonin neurons in human beings. Lancet, 352(9138), 1433-1437. McCann, U. D., Szabo, Z., Seckin, E., Rosenblatt, P., Mathews, W. B., Ravert, H. T., et al. (2005). Quantitative PET studies of the serotonin transporter in MDMA users and controls using [11C]McN5652 and [11C]DASB. Neuropsychopharmacology, 30(9), 1741-1750. McCardle, K., Luebbers, S., Carter, J. D., Croft, R. J., & Stough, C. (2004). Chronic MDMA (ecstasy) use, cognition and mood. Psychopharmacology (Berl), 173(3-4), 434-439. Meneses, A. (1999). 5-HT system and cognition. Neurosci Biobehav Rev, 23(8), 1111-1125. Moeller, F. G., Steinberg, J. L., Dougherty, D. M., Narayana, P. A., Kramer, L. A., & Renshaw, P. F. (2004). Functional MRI study of working memory in MDMA users. Psychopharmacology (Berl), 177(1-2), 185-194. Montgomery, C., Fisk, J. E., Newcombe, R., & Murphy, P. N. (2005b). The differential effects of ecstasy/polydrug use on executive components: shifting, inhibition, updating and access to semantic memory. Psychopharmacology (Berl), 182(2), 262-276. Montgomery, C., Fisk, J.-E., Newcombe, R., Wareing, M., & Murphy, P.-N. (2005a). Syllogistic
Reasoning Performance in MDMA (Ecstasy) Users. Morgan, C. J., & Curran, H. V. (2006). Acute and chronic effects of ketamine upon human memory: a review. Psychopharmacology (Berl), 188(4), 408-424. Morgan, M. J. (1998). Recreational use of "ecstasy" (MDMA) is associated with elevated impulsivity. Neuropsychopharmacology, 19(4), 252-264. Morgan, M. J., Impallomeni, L. C., Pirona, A., & Rogers, R. D. (2006). Elevated impulsivity and impaired decision-making in abstinent Ecstasy (MDMA) users compared to polydrug and drug-naive controls. Neuropsychopharmacology, 31(7), 1562-1573. Morgan, M. J., McFie, L., Fleetwood, H., & Robinson, J. A. (2002). Ecstasy (MDMA): are the psychological problems associated with its use reversed by prolonged abstinence? Psychopharmacology (Berl), 159(3), 294-303. Morton, J. (2005). Ecstasy: pharmacology and neurotoxicity. Curr Opin Pharmacol, 5(1), 79-86. Mowla, A., Mosavinasab, M., & Pani, A. (2007). Does fluoxetine have any effect on the cognition of patients with mild cognitive impairment? A double-blind, placebo-controlled, clinical trial. J Clin Psychopharmacol, 27(1), 67-70. Neath, I. S., A. M. (2003). Human Memory. Belmont: Wadsworth/Thomson Learning. Neumeister, A., Konstantinidis, A., Stastny, J., Schwarz, M. J., Vitouch, O., Willeit, M., et al. (2002). Association between serotonin transporter gene promoter polymorphism (5HTTLPR) and behavioral responses to tryptophan depletion in healthy women with and without family history of depression. Arch Gen Psychiatry, 59(7), 613-620. O'Shea, E., Escobedo, I., Orio, L., Sanchez, V., Navarro, M., Green, A. R., et al. (2005). Elevation of ambient room temperature has differential effects on MDMA-induced 5-HT and dopamine release in striatum and nucleus accumbens of rats. Neuropsychopharmacology, 30(7), 1312-1323. Parrott, A. C., Milani, R. M., Gouzoulis-Mayfrank, E., & Daumann, J. (2007). Cannabis and Ecstasy/MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine): an analysis of their neuropsychobiological interactions in recreational users. J Neural Transm. Parrott, A. C., Rodgers, J., Buchanan, T., Ling, J., Heffernan, T., & Scholey, A. B. (2006). Dancing hot on Ecstasy: physical activity and thermal comfort ratings are associated with the memory and other psychobiological problems reported by recreational MDMA users. Hum Psychopharmacol, 21(5), 285-298. Parrott, A. C., Sisk, E., & Turner, J. J. (2000). Psychobiological problems in heavy 'ecstasy' (MDMA) polydrug users. Drug Alcohol Depend, 60(1), 105-110. Quednow, B. B., Kuhn, K. U., Hoppe, C., Westheide, J., Maier, W., Daum, I., et al. (2007). Elevated impulsivity and impaired decision-making cognition in heavy users of MDMA ("Ecstasy"). Psychopharmacology (Berl), 189(4), 517-530. Quednow, B.-B., Jessen, F., Kuhn, K.-U., Maier, W., Daum, I., & Wagner, M. (2006). Memory deficits in abstinent MDMA (ecstasy) users: Neuropsychological evidence of frontal dysfunction. Ramaekers, J. G., & Kuypers, K. P. (2006). Acute effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) on behavioral measures of impulsivity: alone and in combination with alcohol. Neuropsychopharmacology, 31(5), 1048-1055. Reneman, L., Booij, J., de Bruin, K., Reitsma, J. B., de Wolff, F. A., Gunning, W. B., et al. (2001a). Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on toxic effects of MDMA (ecstasy) on brain serotonin neurons. Lancet, 358(9296), 1864-1869. Reneman, L., Lavalaye, J., Schmand, B., de Wolff, F. A., van den Brink, W., den Heeten, G. J., et al. (2001b). Cortical serotonin transporter density and verbal memory in individuals who stopped using 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or "ecstasy"): preliminary findings. Arch Gen Psychiatry, 58(10), 901-906. Reneman, L., Schilt, T., de-Win, M.-M., Booij, J., Schmand, B., van-den-Brink, W., et al. (2006a). Memory function and serotonin transporter promoter gene polymorphism in ecstasy (MDMA) users.
Reneman, L., de Win, M. M., van den Brink, W., Booij, J., & den Heeten, G. J. (2006b). Neuroimaging findings with MDMA/ecstasy: technical aspects, conceptual issues and future prospects. J Psychopharmacol, 20(2), 164-175. Riedel, W. J., Klaassen, T., & Schmitt, J. A. (2002). Tryptophan, mood, and cognitive function. Brain Behav Immun, 16(5), 581-589. Rodgers, J., Buchanan, T., Scholey, A. B., Heffernan, T. M., Ling, J., & Parrott, A. C. (2003). Patterns of drug use and the influence of gender on self-reports of memory ability in ecstasy users: a web-based study. J Psychopharmacol, 17(4), 389-396. Roiser, J. P., Cook, L. J., Cooper, J. D., Rubinsztein, D. C., & Sahakian, B. J. (2005). Association of a functional polymorphism in the serotonin transporter gene with abnormal emotional processing in ecstasy users. Am J Psychiatry, 162(3), 609-612. Roiser, J. P., Rogers, R. D., Cook, L. J., & Sahakian, B. J. (2006). The effect of polymorphism at the serotonin transporter gene on decision-making, memory and executive function in ecstasy users and controls. Psychopharmacology (Berl), 188(2), 213-227. Roiser, J. P., Rogers, R. D., & Sahakian, B. J. (2007). Neuropsychological function in ecstasy users: a study controlling for polydrug use. Psychopharmacology (Berl), 189(4), 505-516. Schilt, T., de Win, M. M., Koeter, M., Jager, G., Korf, D. J., van den Brink, W., et al. (2007). Cognition in novice ecstasy users with minimal exposure to other drugs: a prospective cohort study. Arch Gen Psychiatry, 64(6), 728-736. Schmitt, J. A., Wingen, M., Ramaekers, J. G., Evers, E. A., & Riedel, W. J. (2006). Serotonin and human cognitive performance. Curr Pharm Des, 12(20), 2473-2486. Shulgin A.T., S. A. (1991). PiHKAL: A Chemical Love Story: Transform. Soar, K., & Parrott, A. (2004). Persistent neuropsychological problems after 7 years of abstinence from recreational ecstasy (MDMA): A case study. Stahl, S. M. (2000). Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (2 ed.). Cambridge: Cambridge University Press. Stuerenburg, H. J., Petersen, K., Baumer, T., Rosenkranz, M., Buhmann, C., & Thomasius, R. (2002). Plasma concentrations of 5-HT, 5-HIAA, norepinephrine, epinephrine and dopamine in ecstasy users. Neuro Endocrinol Lett, 23(3), 259-261. Sun, X., Zhang, X., Chen, X., Zhang, P., Bao, M., Zhang, D., et al. (2005). Age-dependent brain activation during forward and backward digit recall revealed by fMRI. Neuroimage, 26(1), 36-47. Szabo, Z., McCann, U. D., Wilson, A. A., Scheffel, U., Owonikoko, T., Mathews, W. B., et al. (2002). Comparison of (+)-(11)C-McN5652 and (11)C-DASB as serotonin transporter radioligands under various experimental conditions. J Nucl Med, 43(5), 678-692. ter Bogt, T. F., & Engels, R. C. (2005). "Partying" hard: party style, motives for and effects of MDMA use at rave parties. Subst Use Misuse, 40(9-10), 1479-1502. Thomas, A. J., Hendriksen, M., Piggott, M., Ferrier, I. N., Perry, E., Ince, P., et al. (2006). A study of the serotonin transporter in the prefrontal cortex in late-life depression and Alzheimer's disease with and without depression. Neuropathol Appl Neurobiol, 32(3), 296-303. Thomasius, R., Petersen, K., Buchert, R., Andresen, B., Zapletalova, P., Wartberg, L., et al. (2003). Mood, cognition and serotonin transporter availability in current and former ecstasy (MDMA) users. Psychopharmacology (Berl), 167(1), 85-96. Thomasius, R., Zapletalova, P., Petersen, K., Buchert, R., Andresen, B., Wartberg, L., et al. (2006). Mood, cognition and serotonin transporter availability in current and former ecstasy (MDMA) users: the longitudinal perspective. J Psychopharmacol, 20(2), 211-225. Tsukiura, T., Fujii, T., Takahashi, T., Xiao, R., Inase, M., Iijima, T., et al. (2001). Neuroanatomical discrimination between manipulating and maintaining processes involved in verbal working memory; a functional MRI study. Brain Res Cogn Brain Res, 11(1), 13-21. Valdes, I. H., Steinberg, J. L., Narayana, P. A., Kramer, L. A., Dougherty, D. M., Swann, A. C., et al. (2006). Impulsivity and BOLD fMRI activation in MDMA users and healthy control subjects. Psychiatry Res, 147(2-3), 239-242.
Verbaten, M. N. (2003). Specific memory deficits in ecstasy users? The results of a meta-analysis. Hum Psychopharmacol, 18(4), 281-290. Verheyden, S. L., Henry, J. A., & Curran, H. V. (2003). Acute, sub-acute and long-term subjective consequences of 'ecstasy' (MDMA) consumption in 430 regular users. Hum Psychopharmacol, 18(7), 507-517. Verkes, R. J., Gijsman, H. J., Pieters, M. S., Schoemaker, R. C., de Visser, S., Kuijpers, M., et al. (2001). Cognitive performance and serotonergic function in users of ecstasy. Psychopharmacology (Berl), 153(2), 196-202. Wager, T. D., & Smith, E. E. (2003). Neuroimaging studies of working memory: a meta-analysis. Cogn Affect Behav Neurosci, 3(4), 255-274. Wareing, M., Fisk, J. E., Montgomery, C., Murphy, P. N., & Chandler, M. D. (2007). Information processing speed in ecstasy (MDMA) users. Hum Psychopharmacol, 22(2), 81-88. Wareing, M., Fisk, J. E., Murphy, P., & Montgomery, C. (2004). Verbal working memory deficits in current and previous users of MDMA. Hum Psychopharmacol, 19(4), 225-234. Wareing, M., Fisk, J. E., Murphy, P., & Montgomery, C. (2005). Visuo-spatial working memory deficits in current and former users of MDMA ('ecstasy'). Hum Psychopharmacol, 20(2), 115-123. www.ecstacydata.org. (2007). Providing Access to Lab Testing Results for Street Ecstacy Tablets. from http://www.ecstasydata.org/results.php www.erowid.org. (2007). MDMA Timeline. from http://www.erowid.org/chemicals/mdma/mdma_timeline.php Yip, J. T., & Lee, T. M. (2005). Effect of ecstasy use on neuropsychological function: a study in Hong Kong. Psychopharmacology (Berl), 179(3), 620-628. Zakzanis, K. K., & Young, D. A. (2001). Memory impairment in abstinent MDMA ("Ecstasy") users: a longitudinal investigation. Neurology, 56(7), 966-969.
