Samenvatting, conclusies en visie op de toekomst
162
Samenvatting Het Lambert-Eaton myastheen syndroom (LEMS) is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door spierzwakte, met name van de bovenbenen en –armen, lage reflexen bij het neurologisch onderzoek en stoornissen van het autonome zenuwstelsel, zoals een droge mond en obstipatie. LEMS werd in 1956 voor het eerst beschreven als variant van myasthenia gravis (MG). LEMS en MG zijn beiden auto-immuunziekten, waarbij er antistoffen circuleren in het bloed die gericht zijn tegen de spier-zenuwovergang. Door blokkade van de spierzenuwovergang ontstaat er zwakte van de spieren. In beide ziekten heeft een deel van de patiënten een onderliggende tumor, die de aanmaak van antistoffen op gang heeft gebracht. LEMS wordt geassocieerd met een kleincellig longcarcinoom (KCLC) in ongeveer de helft van de patiënten. In MG heeft 15% van de patiënten een thymoom, uitgaande van de zwezerik. Bij beide ziekten wordt een link gevonden met een bepaald HLA-type, het HLA -B8DR3, wat met name gevonden wordt bij auto-immuunziekten. Aan de hand van leeftijd, tumor en HLA-associatie kunnen drie groepen patiënten met MG worden onderscheiden. De eerste groep bestaat uit patiënten met MG beginnend op jonge leeftijd, zonder tumor, waarvan de meesten vrouw zijn en HLA-B8DR3 positief; de tweede uit patiënten met ziekte op latere leeftijd, meestal mannelijk, zonder HLA of tumorassociatie en ten derde patiënten met een thymoom, meestal op latere leeftijd. Dit betreft zowel mannen als vrouwen en er is geen link met een HLA-type. LEMS patiënten kunnen ook in drie groepen worden verdeeld, net als bij MG (hoofdstuk 2): LEMS zonder tumor (NT-LEMS) met een begin op jonge leeftijd, gerelateerd aan HLA-DR3-B8-A1,wat vooral bij vrouwen voorkomt, terwijl NTLEMS op latere leeftijd niet gerelateerd is aan een HLA-type en mannen minstens even vaak aangedaan zijn als vrouwen. LEMS met longkanker (KCLC-LEMS) komt vaker voor bij mannen en hier is evenmin een HLA-associatie aanwezig. Deze overeenkomsten wijzen op bepaalde overeenkomsten in het ontstaan van de ziekte, de immunopathofysiologie, van zowel LEMS en MG die onafhankelijk zijn van het betreffende antigen.
Voorspelling van KCLC Een KCLC wordt vrijwel altijd gevonden naar aanleiding van de diagnose LEMS en niet andersom. Of longkanker ten grondslag ligt aan de LEMS is van evident
Samenvatting
belang voor zowel de behandeling als de prognose. De behandeling van longkanker bestaat vooral uit chemotherapie. De prognose wordt veel slechter, omdat een KCLC één van de agressiefste vormen van longkanker is. Een antwoord op deze vraag is van groot belang, zowel voor de patiënt als voor de behandeld arts. Oppervlakkig gezien lijken LEMS met en zonder KCLC op elkaar, er zijn wel degelijk verschillen aan te wijzen. Deze verschillen kunnen van nut zijn bij het voorspellen welke patiënten een hoog risico hebben op een onderliggend KCLC. In 2005, een Leidse score om een KCLC te voorspellen aan de hand van rookgedrag en de afwezigheid van HLA-B8 had een goede sensitiviteit (ongeveer 90%), maar 1 slechts een matige specificiteit (<70%). Ons doel was een beter voorspellend model om KCLC in LEMS te voorspellen. Patiënten met KCLC-LEMS zijn ouder bij het begin van de ziekte dan NTLEMS patiënten. In oudere patiënten, HLA en leeftijd zijn geen goede voorspellers om het onderscheid te maken tussen NT-LEMS en KCLC-LEMS (hoofdstuk 2). Symptomen van spierzwakte ontwikkelen zich sneller in patiënten met KCLC2 LEMS dan in diegenen met NT-LEMS. Deze bevinding konden wij bevestigen in een tweede Nederlands cohort (hoofdstuk 3). Binnen zes maanden ontwikkelt meer dan de helft van de KCLC-LEMS patiënten zeven verschillende symptomen, terwijl NT-LEMS patiënten in diezelfde zes maanden maar twee symptomen ontwikkelden. Zwakte van de bovenbenen en een droge mond waren vroege symptomen in beide groepen. Snelle betrokkenheid van bovenarmspieren, handspieren, onderbeenspieren, dysartrie en de aanwezigheid van erectiestoornissen werden significant vaker gezien in KCLC-LEMS patiënten in beide cohorten. Cerebellaire symptomen, hoewel deze slechts in 9% van de LEMS patiënten voorkwamen, warden vrijwel alleen gezien in combinatie met KCLC LEMS. Een snel progressief beloop van de ziekte vanaf het begin moet de arts beducht maken voor de aanwezigheid van een KCLC. Hierbij moet special gekeken worden naar het wel of niet aangedaan zijn van de bovenarmspieren, de handspieren, de onderbeenspieren, erectiestoornissen en moet waarschijnlijk ook gelet worden op ataxie om een verschil te maken tussen KCLC-LEMS en NTLEMS. `Anti-glial nuclear antibodies´ (AGNA) zijn beschreven in 43% van de 3 patiënten met KCLC-LEMS Op uitnodiging van en samen met professor Graus, Universiteit van Barcelona, hebben wij zorgvuldig de SOX-antigenen in kaart gebracht die bleken te reageren met AGNA en vervolgens de associatie met KCLC-LEMS in een grotere groep bevestigd (hoofdstuk 4). Door een plaat met
163
164
verschillende eiwitten die in de foetale hersenen tot expressie komen te incuberen met sera met AGNA konden wij SOX1 aanwijzen als het betreffende antigen in KCLC-LEMS. SOX1 draagt bij aan een toestand waarbij cellen kunnen blijven delen en is daarom een goede kandidaat als tumor antigen. Wij hebben recombinant SOX1 eiwit gebruikt in een ELISA om precieze concentraties in het bloed te kunnen bepalen. De resultaten van de assays zijn bevestigd door middel van western blot (hoofdstuk 5). SOX1 antistoffen waren in 67% van de patiënten met KCLC-LEMS aanwezig. De specificiteit om onderscheid te maken tussen KCLC-LEMS en NT-LEMS was 95%. SOX1 antistoffen zijn derhalve een belangrijke marker voor de aanwezigheid van KCLC in LEMS patiënten, ook in patiënten bij wie nog geen KCLC is gediagnosticeerd. Er zijn dus meerdere variabelen die verschillen tussen KCLC-LEMS en NTLEMS, maar welke variabelen het meeste onderscheid maken was niet bekend. Daarom hebben wij een score gemaakt en vervolgens gevalideerd om de aanwezigheid van een KCLC vroeg in het beloop van de LEMS te kunnen voorspellen (hoofdstuk 6). Eerst maakten wij een voorspellende score aan de hand van gegevens van een cohort van 107 Nederlandse patiënten en valideerden dit in een vergelijkbaar cohort van 112 Britse patiënten. Bij multivariate logistische regressie bleken leeftijd bij begin van de ziekte, rookgedrag, gewichtsverlies, de Karnofsky performance status, bulbaire betrokkenheid (spreek- en slikstoornissen of nekzwakte), erectiestoornissen bij mannen en SOX1 antistoffen onafhankelijke voorspeller voor een KCLC in LEMS. De `Dutch-English LEMS Tumour Association Prediction´ score (DELTA-P score) werd gevormd, bestaande uit zes items die elk één punt opleveren als ze aanwezig waren binnen drie maanden vanaf het begin van de ziekte: leeftijd bij begin van de ziekte ≥50 jaar, roken bij diagnose, gewichtsverlies ≥5%, bulbaire betrokkenheid, erectiestoornissen en een Karnofsky performance status <70. De `area under the curve´ van de `receiver operating curve´ was 94.4% in het eerste cohort en 94.6% in de tweede groep ter validatie. Een DELTA-P score van 0 of 1 gaf een kans van 0-2.6% op een KCLC, terwijl scores van 4, 5 en 6 bleken samen te gaan met een kans op een KCLC van respectievelijk 93.5%, 96.6% and 100%. De eenvoudige, puur klinische DELTA-P score was dus zeer wel in staat om een onderscheid te maken tussen LEMS patiënten met en zonder KCLC vroeg in het ziektebeloop van de LEMS.
Samenvatting
Screening voor kanker Als men verwacht dat een KCLC aan de LEMS ten grondslag ligt, dan is het zaak de tumor snel en adequaat te vinden. Wij hebben de huidige screeningsmethoden geëvalueerd in een grote groep van 100 patiënten, waarvan 54 met een KCLC, om een optimale screeningsstrategie te kunnen ontwikkelen (hoofdstuk 7). Het KCLC werd in 92% van de patiënten binnen 3 maanden gevonden en in 96% binnen een jaar. Bij de eerste screening werd het KCLC in 45 patiënten gevonden met behulp van een CT-thorax (83%), terwijl een conventionele röntgenfoto van de longen slechts in 23 patiënten (51%) een KCLC toonde. Een KCLC werd bij nog eens 9 patiënten gevonden tijdens vervolgscreening (mediaan 3 maanden, bereik 1-41 maanden); de longtumor was te zien op CT-thorax, danwel op een FDG-PET scan; in drie patiënten werden de afwijkingen als uitzaaiingen buiten de longen gevonden, waarbij er tegelijkertijd geen tumormassa aantoonbaar was op de CTthorax. Concluderend, CT-thorax scans konden de meeste tumoren opsporen en waren veel sensitieve dan conventionele röntgenfoto’s van de longen. Een FDGPET scan kan een toegevoegde waarde hebben in bepaalde patiënten. Aan de hand van deze bevindingen werd een nieuwe screeningsstrategie voorgesteld. Later werd deze strategie gecombineerd met de DELTA-P score tot een gemodificeerd screeningsprotocol (Figuur). Elke patiënt zou moeten worden gescreend met behulp van een CT- thorax en een FDG-PET (of een geïntegreerde FDG-PET/CT). Als deze negatief was, zou de screening moeten worden herhaald na 6 maanden met een CT-thorax of FDG-PET. In patiënten met een DELTA-P score van 0 of 1 kon de screening hierna stoppen. Bij een score van 3-6 zou de tweede screening al na drie maanden plaats moeten vinden en erna elke 6 maanden moeten worden herhaald tot twee jaar nadien. De artsen zou eigenlijk continu waakzaam moeten blijven voor tekenen die konden wijzen op een KCLC. In patiënten met een DELTA-score van 2 bleef de screening zoals eerder voorgesteld, elke 6 maanden gedurende 2 jaar. Aansluitend verrichtten wij een literatuurstudie en overlegden met international vooraanstaande experts om te bepalen welke screeningsstrategies bruikbaar waren in andere paraneoplastische syndromen (PNS). Een samenvatting van de screening van tumoren die gelinkt zijn aan klassieke PNS is te vinden in hoofdstuk 8. Kleincellig longcarcinoom, thymoom, borstkanker, eierstokkanker en -teratoom en testiculaire tumoren zijn beschreven gerelateerd aan paraneoplastische limbische encefalitis, subacute sensore neuronopathie, subacute autonome neuropathie, paraneoplastische cerebellaire degeneratie,
165
166
CT-thorax Abn N
Stel diagnose, bijv via bronchoscopie
FDG-PET Abn N
Negatieve 1e screen
KCLC-LEMS
DELTA-P score
0-1
3-6
2
CT-thorax / FDGPET na 6 maanden
CT-thorax / FDGPET na 6 maanden tot 2 jaar herhalen Abn
Abn
Stel diagnose, bijv via bronchoscopie
N
N
NT-LEMS Figuur
N
CT-thorax / FDGPET na 3 maanden
NT-LEMS
KCLC-LEMS
Screeningsprotocol voor LEMS patiënten. N normaal ; Abn abnormaal
paraneoplastische opsoclonus-myoclonus, het Lambert-Eaton myastheen syndroom, myasthenia gravis en paraneoplastische neuromyotonie. Vrijwel alle studies bevatten klasse IV bewijs; één studie slechts leverde level III bewijs. ‘Evidence-based’ aanbevelingen graad A-C waren derhalve niet mogelijk, maar ‘Good Practice Points’ warden afgesproken op basis van consensus. Het risico op
Samenvatting
een tumor en de soort tumor bleken met name afhankelijk van de antistoffen de waren gevonden en in mindere mate van het bijbehorende klinische syndroom. De borstregio zou moeten worden gescreend met CT-thorax, gevolgd door een FDGPET als de eerste negatief was. Voor borstkanker zou een mammogram moeten worden gemaakt, gevolgd door een MRI van de borst. In het bekken zou eerst een echo moeten worden verricht, gevolgd door een CT. Patiënten met dermatomyositis zouden geanalyseerd moeten worden middels een CTthorax/abdomen; daarnaast een echo van het bekken en een mammogram in vrouwelijke patiënten, terwijl een echo van de testes in mannen < 50 jaar en een colonoscopy in zowel mannen als vrouwen boven de 50 zou moeten volgen. Als de eerste screening negatief was, herhaalde screening zou moeten volgen na 3-6 maanden en vervolgens elke 6 maanden tot 4 jaar nadien. In syndromen waar een deel van de patiënten, en niet vrijwel alle patiënten, tumoren hebben, zouden tumormarkers toevoegende waarde kunnen hebben om een eventuele maligniteit waarschijnlijker te maken.
Antistoffen in KCLC SOX1 antistoffen komen geregeld voor in KCLC met en zonder PNS en zouden kunnen worden gebruikt als tumormarker in het bloed. Het testen van meerdere antistoffen zou de opbrengst bij screening kunnen verhogen. Wij valideerden een ELISA test om de opbrengst te meten van een combinatie van antistoffen in het bloed in KCLC en LEMS patiënten. Hierbij werd ook gekeken naar overleving in groepen met of zonder antistoffen, met name SOX1, omdat een SOX-gerelateerde anti-tumor immuunreactie bij zou kunnen dragen aan het controleren van de tumor (hoofdstuk 5). Wij gebruikten hiervoor recombinante SOX1, SOX2, SOX3, SOX21, HuC, HuD en HelN1 eiwitten in een ELISA om concentraties in het bloed te bepalen. Validatie werd verricht met western blot. Onze ELISA was net zo betrouwbaar als western blot. SOX antistoffen bleken specifiek voor KCLC. De assay was geschikt om te gebruiken voor screening met grote hoeveelheden samples. SOX en/of Hu antistoffen waren aanwezig in 43% van de KCLC patiënten, maar hadden geen enkele invloed op de overleving van patiënten met KCLC.
167
168
Toekomstplannen Pathofysiologie In hoofdstuk 2 wordt in NT-LEMS patiënten met een begin op late leeftijd geen relatie gevonden met HLA-DR3-B8-A. Daar het zeer onwaarschijnlijk is dat al deze patiënten een onvindbare tumor hebben, moet er een, vooralsnog onbegrepen, andere oorzaak zijn die leidt tot de immunologische veranderingen die leiden tot de ziekte LEMS. Omdat LEMS zelf te zeldzaam is, zijn‘genome wide association studies’ niet of nauwelijks mogelijk. De immunopathofysiologische gelijkenissen met MG bieden wel enig perspectief; uitkomsten van de MGGC (Myasthenia Gravis Genetic Consortium) studie zouden eventueel ook kunnen gelden voor LEMS. Extrapolatie van deze data kunnen leiden tot een onderzoek met een ‘selective genetic approach’ om nieuwe risicofactoren op te sporen.
Behandeling De ontwikkeling en validatie van de DELTA-P score en de analyses van screeningsstrategieën zullen hopelijk leiden tot een betere en snellere behandeling van KCLC-LEMS patiënten en eerdere geruststelling van NT-LEMS patiënten. Het missen van een KCLC is echter niet acceptabel; daarom zal elke patiënt initieel grondig gescreend moeten worden. Adequate risicoanalyse zal patiënten selecteren die een verwaarloosbaar risico hebben na een ‘normale’ screening. Deze patiënten kunnen na 6 maanden worden gerust gesteld en hoeven niet 3 jaar gescreend te worden, zoals de oude richtlijnen voorstellen. Dit proefschrift gaat niet in op een betere of liever nog optimale farmacologische behandeling van patiënten. Hoewel 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP) zonder twijfel superieur is aan pyridostigmine in de symptomatische behandeling van LEMS, zijn er toch nog (te) veel patiënten die geen 3,4 DAP voorgeschreven krijgen. In onze eigen kliniek hebben wij goede ervaringen met een 3,4 DAP preparaat met vertraagde afgifte. Vergelijking tussen 3,4 DAP met ‘vertraagde afgifte’ en ‘normale’ 3,4-DAP zou zinvol zijn; hierbij kan gedacht worden aan dosiseffecten, bijwerkingen, het niet nodig hebben van immuunsuppressieve medicatie in een deel van de patiënten en uiteindelijk zelfs kwaliteit van leven. Om de DELTA-P score te maken en te valideren hebben wij twee grote cohorten patiënten vergeleken. Veel patiënten waren vele jaren gevolgd en
Samenvatting
uitgebreide data waren voorhanden. Heel veel (klinische) data waren vergelijkbaar. Wel was er een opmerkelijk verschil met betrekking tot het gebruik van immuunsuppressiva, die veel vaker werden voorgeschreven in het Verenigd Koninkrijk dan in Nederland. Dit zou kunnen berusten op een andere grondhouding ten aanzien van de behandeling van hoe een auto-immuunziekte het best kan worden behandeld. Een gedegen, retrospectieve analyse naar kwaliteit van leven, bijwerkingen, ziekenhuisopnames en ziekteverzuim zou informatie kunnen opleveren die nodig zijn voor een optimale behandeling.
Diagnose De diagnose ‘LEMS’ kan erg lastig zijn, in het bijzonder in ouderen of in patiënten met slechts een mild klachtenpatroon (milde bovenbeenzwakte en minimale autonome symptomen). Er worden zeker diagnoses gemist. Het lage aantal seronegatieve patiënten in de groep met een begin boven de 60 jaar zou hierop kunnen wijzen; de mogelijke diagnose LEMS wordt na een negatieve test op antistoffen tegen voltage-afhankelijke calciumkanalen (VGCC) verworpen, vooral in oudere patiënten die vaak ook allerlei andere zieketen hebben en medicijnen gebruiken die de symptomen kunnen vertroebelen. Hetzelfde zou ook kunnen gelden voor KCLC-LEMS; ‘algehele zwakte’ en een ‘slechte conditie’ zijn zeer frequent aanwezig bij patiënten met kanker (zowel in de aanloop naar de diagnose als tijdens chemokuren) en kunnen symptomen maskeren. Volgens overzichtartikelen heeft hooguit 0.5% van de KCLC patiënten LEMS, terwijl alle cohorten, waarin alle KCLC patiënten grondig onderzocht werden, consequent percentages vinden tussen de 2% en 3% LEMS patiënten. Het verbeteren van de sensitiviteit en het versimpelen van de diagnostiek zouden kunnen leiden tot het opsporen van meer LEMS patiënten. Hiertoe behoren de optimalisering van het electromyogram (repetitieve zenuwstimulatie, RZS) om het gebruik bij de screening op LEMS aan te moedigen. De huidige aanbevelingen voor RZS suggereren het testen van meerdere spieren bij verschillende stimulatiefrequenties, onder ander de pijnlijk hoogfrequente stimulatie (50Hz). Een alternatief voor deze pijnlijke hoogfrequente stimulatie is het meten van de ‘compound muscle endplate potential’ (CMAP) amplitude voor en direct na inspanning. Nadeel is dat de sensitiviteit van de test erg afhankelijk is van de ervaring van de arts, omdat een goede timing essentieel is. Data over de meest betrouwbare spieren om te testen en de beste frequentie van stimuleren en simpel, maar volledig instructiemateriaal zouden helpen om het gebruik van RZS voor screeningsdoeleinden aan te moedigen. Daarnaast zou er
169
170
een simpeler VGCC-antistof test moeten komen. De huidige test maakt gebruik van radioactieve epitopen, is slechts semi-kwantitatief en de betrouwbaarheid is sterk afhankelijk van de ervaring van de analist of arts. De sensitiviteit van de test 4 is ongeveer 85-90%, hoewel de specificiteit wel uitstekend is (>99%). Een nieuwe test zonder radioactieve epitopen zou een welkome verbetering zijn.
Antistoffen 85-90% van de LEMS patiënten heeft aantoonbare antistoffen tegen VGCC; derhalve is dus 10-15% van de patiënten ‘seronegatief’. Deze patiënten hebben mogelijk VGCC antistoffen die wij met de huidige testen niet kunnen binden of ze hebben geheel andere, nog onbekende, antistoffen, bijvoorbeeld tegen naastgelegen eiwitten die een cluster vormen met VGCC. SOX antistoffen (SOX1, SOX2, SOX3 en SOX21) zijn niet specifiek voor KCLC-LEMS, maar kunnen ook gevonden worden in KCLC met andere PNS of in KCLC zonder PNS. De combinatie van SOX en Hu kon 43% van de KCLC patiënten opsporen. De ‘EarlyCDT-Lung test’, die onder andere test op SOX2 antistoffen, detecteerde 40% van de patiënten met longkanker (46% of KCLC 5 patiënten, 35% van de non-KCLC patiënten), maar de specificiteit was lager, 88%. Omdat een hoog aantal vals-positieven het algemeen gebruik bij screening zou kunnen belemmeren, zal de specificiteit moeten worden verbeterd. Onze huidige screeningsmethode had vooralsnog slechts een matige sensitiviteit, maar de specificiteit was wel erg goed tot uitstekend. In vergelijking met NT-LEMS was de specificiteit maar 95%, maar als werd vergeleken met gezonde controles dan testte niemand vals-positief. Al is de huidige test nog onvoldoende bruikbaar, het vinden van nieuwe antistoffen door te zoeken in patiënten met een PNS is in ieder geval nuttig gebleken en zal worden vervolgd. Wij willen daarbij ook de TOSCA studie opstarten (Tumour Outcome in Small cell Lung Cancer and Antibodies) om gevonden antistoffen te testen in patiënten met KCLC (en non-KCLC) te kunnen testen en zo direct sensitiviteit en specificiteit te kunne bepalen. In dit cohort kan dan ook gekeken worden naar een eventueel effect op de overleving van nieuw gevonden antistoffen. Nieuwe antistoffen kunnen ook leiden tot betere screening van patiënten zonder PNS, maar met een hoog risico op KCLC, zoals zware rokers. Andere SOX eiwitten of andere foetale transcriptiefactoren zijn ook goede kandidaat antigenen zowel in KCLC als in andere tumoren. Deze eiwitten komen
Samenvatting
nauwelijk of niet tot expressie in volwassenen, wat de specificiteit van gevonden antistoffen waarschijnlijk ten goede komt. Tot slot kunnen wij stellen dat het onderzoek, naar patiënten met LEMS in het algemeen, heeft geleid tot nieuwe inzichten. Het onderzoek heeft informatie opgeleverd over zowel auto-immuniteit als tumor-immunologie. Door het scherp omschreven klinische beeld en de bekende antistoffen kan een zeer homogene groep patiënten worden onderzocht en kunnen zelfs daarbinnen nog scherper omgrensde subgroepen worden onderscheiden. Een dergelijke homogene groep patiënten biedt een betere kans op het vinden van nieuwe associaties, zelfs in kleine groepen. Gedetailleerde studies zullen bijdragen aan een beter begrip van de oorzakelijke fouten in het immunsysteem die leiden tot het ontstaan van ziekten. Dit betere begrip geldt niet alleen voor LEMS, maar zal ook bruikbaar kunnen zijn voor andere auto-immuunziekten, zoals myasthenia gravis en paraneoplastische auto-immuunziekten en zelfs voor tumorimmunologische ontsporingen zoals gezien worden in neuroendocrine tumoren zoals het kleincellig longcarcinoom.
Referenties 1. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al.: HLA and smoking in prediction and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neuroimmunol 159:230-237, 2005 2. Wirtz PW, Wintzen AR, Verschuuren JJ: Lambert-Eaton myasthenic syndrome has a more progressive course in patients with lung cancer. Muscle Nerve 32:226-229, 2005 3. Graus F, Vincent A, Pozo-Rosich P, et al.: Anti-glial nuclear antibody: Marker of lung cancer-related paraneoplastic neurological syndromes. J Neuroimmunol 165:166171, 2005 4. Motomura M, Lang B, Johnston I, et al.: Incidence of serum anti-P/Q-type and anti-Ntype calcium channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Sci 147:35-42, 1997 5. Peek L, Lam S, Healy G, et al.: Use of serum autoantibodies to identify early-stage lung cancer. J Clin Oncol 28, 2010 (abstract)
171
