1
TNF-α gátlók választásának szempontjai RA-ban Dr. Nagy György Budai Irgalmasrendi Kórház 2016. április 15. HU/CI/1604/0012
TNF-gátlás lehetséges formái
Etanercept
Infliximab Receptor
Certolizumab pegol*
Adalimumab Golimumab Fab′
Fab
v
PEG IgG1 Fc
Recombinant receptor/Fc fusion protein
IgG1 Fc
Monoclonal antibody
PEGylated Fab’ PEG conjugate
*The clinical relevance of the above structural differences are not known
Adapted from: Weir N et al. Therapy. 2006;3:535-545
Fab=Fragment antigen binding Ig=Immunoglobulin
Szerkezeti eltérés
Klinikai jellemzők
Cimzia®: Az egyedüli Fc-mentes, PEGylált, Anti-TNF Cimzia® Struktúra
Cimzia® jellemzői
Megfigyelt hatás
Klinikai hypothesis
• Megnövekedett féléletidő (14 nap10) és vízoldékonyság - csökkent hízósejt degranuáció (in vitro)*, összehasonlítva a nempegylalt fehérjével1
Egyedüli PEGylalt anti-TNF1
Fab′ PEG
4
• Magyarázhatja az inj. beadási helyén jelentkező fájdalom alacsony szintjét2
Vizsgálat
Jó helyi tolerabilitás16 Megnövekedett szöveti penetráció 5 Distribution of Tc99m radiolabelled Cimzia® in the hands of a patient with dactylitis of the 4th digit of the left hand19
• Magyarázhatja az állatmodellekben megfigyelt megnövekedett penetrációt a gyulladt szövetekbe (összehasonlítva a Humirával és a Remicade-del.) 3–5 • Egy klinikai vizsgálat kimutatta a radioaktívan megjelölt Cimzia gyors felvételét gyulladt ízületekbe;5 • Fc-mediált hatások mint a komplement- vagy antitest-dependens cytotoxicitás elkerülhetők*4,6
Egyedüli anti-TNF Fc régió nélkül 3
Egyedüli univalens anti-TNF7
• Nem-klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a certolizumab pegol homológ Fabfragmensének placentán történő átjutási szintje alacsony vagy elhanyagolható (nincs Fc régió) 15†
Korlátozott klinikai adatok azt mutatják, hogy a Cimziával kezelt nők újszülöttjeinek plazmájában a Cimzia alacsony koncentrációban van jelen 15†
• Cimzia® alkalmazásakor nem alakulnak ki nagyméretű immun-komplexek 4 ,amelyek neutrophil degranulatiot okozhatnak, superoxide termelést (in vitro)*8, és megemelkedett clearance-t9,17
Kisméretű immunkomplexek kevésbé jelentős immunválaszt váltanak ki, mint a nagyobbak13
• Hosszabb ideig tartózkodik a gyulladt szövetben3
A placentán és az anyatejen keresztül átjutó CZP mennyiség meghatározására jelenleg is zajló UCB vizsgálatok: CRIB és CRADLE11, 12
Exxelerate study14
*A Cimzia® molekulaszerkezet klinikai vontakozása nem teljes ismert. †Hasonlóan
a többi TNF-gátlóhoz, Cimzia® kezelés sem ajánlott terhesség alatt15 FcRn; Neonatal Fc Receptor, IIS; Investigator Initiated Study, PEG; Polyethylene glycol, TNF; Tumour necrosis factor
14Exxelerate Clinical Trial Study Record: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01500278. Accessed 11/11/2015. 8Henry A et al. Ann Rheum Dis. 2007;66(Suppl II):82. Abstract OP0100. 15Cimzia® Summary of Product Characteristics. Available online at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ G. Biodrugs. 2014;28 (Suppl. 1):S15–S23. S et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl 3):188. Abstract THU0050. 9Vincent FB et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:165–178. document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001037/WC500069763.pdf. Accessed 11/11/2015. 10Figure modified from: Weir N et al. Therapy. 2006;3:535–545. 3Palframan R et al. J Immunol Methods. 2009;348:36–41. 16Cimzia® EMA Assessment Report. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_11CRIB Clinical Trial Study Record: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02019602. Accessed 11/11/2015. 4Shim H. Exp Mol Med. 2011;43:539–549. _Public_assessment_report/human/001037/WC500069735.pdf. Accessed 05/11/2015. 12CRADLE Clinical Trial Study Record: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02154425. Accessed 5Carron P et al. Arthritis Rheum. 2013;65(10)(Suppl.):S472 Abstract 1113. 17van der Laken CJ et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:253–256. 6Nesbitt A et al. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(11):1323–1332. 11/11/2015. 18Koarada S et al. Case Reports in Rheumatology. 2015;1015. ePublication. 13van-Schouwenburg P et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-172. 7Cassinotti A et al. Core Evid. 2007;2(3):209–224. 19Carron P et al. EULAR 2014. Poster FRI0248. 1Pasut
2Lamour
Exxelerate: Az első randomizált, „Head-to-Head Superiority Study” a TNF gátló csoporton belül Célkitűzés
Cimzia+MTX rövid és hosszútávú hatásosságát összehasonlítva a Humira+MTX kombinációjával a mérsékelt vagy súlyos RA-ban szenvedő betegeknek, akik nem megfelelően reagáltak MTX terápiára
Beválasztási kritériumok:
Cimzia® telítődózist követően 200 mg kéthetente+ MTX2
RA-s betegek, akik nem reagáltak MTX kezelésre Biológiai terápia naiv Pozitív RF és/vagy anti-CCP
n=916
Cimzia®
200 mg Q2W + MTX
‘Cimzia® Humira switchers’
Week 12 non-responderek**
1:1 randomisation (no stratification)
‘Humira completers’
Humira 40 mg Q2W + MTX
Humira 40 mg kéthetente + MTX3
Week 12 non-responderek** Cimzia® telítő dózis ( 12, 14, 16. héten ) majd Cimzia® 200mg Q2W + MTX
Elsődleges végpontok
0
12
‘Humira Cimzia® switchers’ DAS28(We) ≤3.2 betegek (%) a 104.héten
ACR20 válaszadó betegek (%) a 12.héten
24
Clinical Trial Study Record: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01500278. Accessed 11/11/2015 Summary of Product Characteristics. Available online at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001037/WC500069763.pdf. Accessed 11/11/2015. 3Humira Summary of Product Characteristics. Available online at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000481/WC500050870.pdf. Accessed 11/11/2015. 2Cimzia®
‘Cimzia® completers’
Week 12 válaszadók*
− ≥4 duzzadt ízület − DAS28(We) >3.2 − CRP ≥10 mg/l vagy We ≥28 mm/h
1Exxelerate
Week 12 válaszadók*
Humira 40 mg Q2W + MTX
Mérsékelt vagy súlyos RA:
Week
5
52
78
104
This study is single blind (outcomes assessor). LD: loading dose of Cimzia® 400 mg at Wks 0, 2, 4 + MTX; *Responders: DAS28(ESR) LDA (≤3.2), or a DAS28(ESR) change from baseline or Week 12 ≥1.2 **Non-responders: those achieving neither criteria mentioned above. For information about non-UCB products, consult the relevant country SmPC
6
EXXELERATE: Elsődleges végpont A 12. héten ACR20 válasz elért betegek százaléka (NRI)
100% 80%
100%
NS
69.2%
A 104. héten DAS28 LDA elért betegek százaláka (NRI)
71.4%
80%
60%
60%
40%
40%
20%
20%
0%
0% CZP (n=454)
ADA (n=454)
NS
35,5%
33.5%
CZP (n=454)
ADA (n=454)
Az elsődleges végpontok szuperioritása adalimumabbal (Humira®) szemben nem teljesült. A 12 hetes és a 104 hetes eredmények hasonló eredményt adtak minkét csoportban.
http://www.ucb.com/presscenter/News/article/UCB-Announces-Results-from-First-Head-to-Head-study-of-Cimzia-certolizumabpegol-and-Humira-adalimumab-in-Bio-Na-ve-Rheumatoid-Arthritis-Patients NS: Not statistically significant
Full Analysis Set (n=908) LDA: DAS28(ESR) ≤3.2 NRI: Non Responder Imputation
Cimzia® a különböző betegpopulációkban ACR50 válasz aránya a DMARD kezelésben részesült és a TNF-gátló terápiában részesült betegek körében RAPID 1 – DMARD Experienced Placebo + MTX (n=199) CZP 200 mg Q2W + MTX (n=393) CZP 400 mg Q2W + MTX (n=390)#
100 90
REALISTIC – korábban TNF-gátló kezelés Placebo + DMARD, then CZP 200 mg Q2W + DMARD after Week 12 (n=184) CZP 200 mg Q2W + DMARD (n=770)
ACR50 válaszadók (%)
80 70 60 50 40
REALISTIC3
30
RAPID 11
20 10 0 0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Weeks #For 1Adapted
maintenance, CZP 400 mg every 2 weeks is not an approved dose in the European Union
from Keystone E et al. Arthritis Rheum. 2008;58:3319–3329. Exact values from: UCB Data on File (RAPID 1 Clinical Study Report. 2007. Pages: 1547–1581). 2Emery P, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2016 – accepted for publication 3UCB Data on File (REALISTIC).
*p<0.001; **p<0.01; §p<0.05 vs. placebo RAPID 1: NRI (ITT population) C-EARLY: NRI (Full Analysis Set) REALISTIC: NRI (Open Label Set)
Cimzia® a különböző betegpopulációkban ACR50 válasz aránya DMARD naív betegek körében C-EARLY – DMARD Naïve Placebo + MTX (n=213) CZP 200 mg Q2W + MTX (n=655)
100 90
ACR50 válaszadók (%)
80 70
§
§
§
60
C-EARLY2
§ §
50
§
40
§
30 §
20 10 0 0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Weeks #For 1Adapted
maintenance, CZP 400 mg every 2 weeks is not an approved dose in the European Union
from Keystone E et al. Arthritis Rheum. 2008;58:3319–3329. Exact values from: UCB Data on File (RAPID 1 Clinical Study Report. 2007. Pages: 1547–1581). 2Emery P, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2016 – accepted for publication 3UCB Data on File (REALISTIC).
*p<0.001; **p<0.01; §p<0.05 vs. placebo RAPID 1: NRI (ITT population) C-EARLY: NRI (Full Analysis Set) REALISTIC: NRI (Open Label Set)
Cimzia® hatékonyság - függetlenül az előzetes gyógyszeres terápiától ACR20/50/70 válaszráták a Realistic vizsgálat 12. hetében a Cimzia karon: TNF-gátló naiv és korábbanTNF-gátló kezelésben részesülő RA-s betegek PBO + Current RA Treatment** (n=80)
100
#
Cimzia® 400 mg at weeks 0, 2 and 4, followed by CZP 200 mg Q2W ± DMARD(s) (n=320) PBO + Current RA Treatment** (n=132) # Cimzia® 400 mg at Weeks 0, 2 and 4, followed by Cimzia® 200 mg Q2W ± DMARD(s) (n=531)
90 80
REALISTIC – TNFi-experienced
ACR válaszadók (%)
70 60 50
* 53,5
¥
47,2
40 30
*
27,5
29,6
§
25
21,6 20
*
NS
11,3 10
15,3
9,1
9,1
3,8
2,1
0 ACR20
ACR50
ACR70
ACR20
ACR70
TNF-gátló naiv betegek
Korábbi TNF-gátló kezelésben részesülők Weinblatt M et al. Rheumatology. 2012;51(12):2204–2214.
ACR50
DMARD; Disease modifying anti-rheumatic drug NRI (ITT population); *p<0.001; ¥p<0.01; §p<0.05 vs. placebo, by logistic regression the European Union, Cimzia® is only indicated in combination with MTX. Cimzia® can be given as monotherapy in case of intolerance to MTX or when continued treatment with MTX is inappropriate **Treatment could include any combination of the following: DMARDs (MTX, LEF, SSZ, chloroquine or HCQ, AZA and/or gold), tetracyclines, glucocorticoids (prednisone equivalent 410 mg/day) and NSAIDs/cyclo oxygenase 2 inhibitors #In
A gyors klinikai válasz kialakulása telítő dózis alkalmazásával Cimzia® az egyedüli sc. anti-TNF gátló, mely adagoláskor telítő dózist alkalmaznak
Farmakokinetikai (PK) modellekből arra következtetnek, hogy a koncentráció a serumban gyorsabban emelkedik, ha telítő dózist alkalmaznak
PK Profile of a Typical 70 kg RA Subject Derived from the Population PK Model1
Cimzia® concentration (μg/mL)
Cimzia® 400 mg at Weeks 0, 2 and 4, followed by Cimzia® 200 mg Q2W Cimzia® 200 mg Q2W†
Time (weeks)
1Adapted
from: Lacroix B et al. Clin Pharm Ther. 2009;86(4):378–395 (online supplementary material). 2Adapted from: Ternant D et al. BJCP. 2015;79:286–297.
†The
approved dose of Cimzia® is a loading dose of 400 mg at Weeks 0, 2 and 4, followed by 200 mg every 2 weeks (or 400 mg every 4 weeks once clinical response is confirmed). Cimzia® treatment without the loading dose is not approved in the European Union.
Az első héten a fájdalom gyors csökkenése figyelhető meg RA-ban
Átlagos változás a kiinduláshoz viszonyítva
Javulás
A RAPID 1 vizsgálat CZP karon lévő betegeinek a kiinduláshoz viszonyított átlagos változása fájdalom vonatkozásban (PtAAP-VAS) az első héten Kiindulási adatok
63.6
62.1
n=
199
393
0
100 = Nagyon erős fájdalom
-2 -4 -6
-4,6
-8 -10 -12 -14 -16 -18 -20
Strand V et al. Arthritis Res Ther. 2009;11:R170. 1.
* -13,9 Placebo + MTX
0 = Nincs fájdalom Patient’s Global Assessment of pain Visual Analogue Scale (PtAAP-VAS): • Patients are asked to rate how much pain they are experiencing at the time, caused by their arthritis using a 100 mm visual analogue scale, where higher scores indicate greater pain.
Cimzia® 400 mg 0., 2. és a 4. héten majd Cimzia® 200 mg kéthetente + MTX *p<0.001 Cimzia® vs PBO1 MCID ≥10 mm decrease
Az első héten a fájdalom gyors csökkenése figyelhető meg axSpa-ban
1 Átlagos változás a kiinduláshoz viszonyítva
Az éjszakai hátfájás átlagos változása a kiinduláshoz viszonyítva 1 hetes CZP kezelés során axSpA betegekben (RAPID-axSpA)1 Kiindulási adatok1
6.90
6.94
n=1
106
111
0
10 = ‘Most severe pain’
Javulás
-0,5 -0,6 -1 0 = No pain
-1,5
-2
-1,9
* Placebo Cimzia® 400 mg at Weeks 0, 2 and 4 followed by Cimzia® 200 mg Q2W
-2,5
-3
1Sieper 2UCB
J et al. Arthritis Care & Res. 2015;67:1475–1480. Data on File (AS001 Protocol Amendment 6. 2013. Pages: 59–60).
Nocturnal pain NRS:2 • Assess the total spinal pain experienced at night. • Is a validated, patientadministered scale using numerical rating scales from 0 to 10. • Assessment has been used previously to measure pain in axSpA patients.
*p<0.001 Cimzia® vs PBO; FAS; ANCOVA model; LOCF MCID ≥10 mm decrease
A fájdalom gyors csökkenése már a 2. napon axSpA-ban A napközben érzett fájdalom változása az első 7 nap CZP kezelés során axSpA-ban (RAPID-axSpA) Placebo (n=100)
Cimzia® 400 mg at Weeks 0, 2 and 4 followed by Cimzia® 200 mg Q2W (n=110)
Napok Javulás Átlagos változás a napi fájdalomban a kiinduláshoz képest
0
1
2
3
4
5
6
7
0
-1
* -2
*
*
*
*
*
-3
Adapted from: Sieper J et al. Arthritis Care Res. 2015;67(10):1475–1480.
*p<0.001 Cimzia® vs PBO
Az első héten a fájdalom gyors csökkenése figyelhető meg PSA-ban A fájdalom (PtAAP-VAS) átlagos váltizása PsA-ban szenvedő betegeken (RAPID-PsA) 1 hét kezelés után Kiindulási érték1
60.0
59.7
n=1
136
138
0
100 = ‘Most severe pain’
Átlagos változás a kiindulási értékhez képest2
Javulás
-1 -3 -3,4 -5
0 = No pain
-7 -9
-11 -13 -15
1Gladman
-9,2 †
Placebo Cimzia® 400 mg at Weeks 0, 2 and 4 followed by Cimzia® 200 mg Q2W
D et al. Arthritis Care Res. 2014;66:7:1085–1092. Exact values in: UCB Data on File. 2Strand V et al. Arthritis Res Ther. 2009;11:R170.
Patient’s Global Assessment of pain Visual Analogue Scale (PtAAP-VAS):2 • Patients are asked to rate how much pain they are experiencing at the time, caused by their arthritis using a 100 mm visual analogue scale, where higher scores indicate greater pain.
†p<0.05
Cimzia® vs PBO (ANCOVA model); RS; LOCF; MCID ≥10 mm decrease
Központi idegrendszeri aktivitás gyors csökkenése Cimzia kezelés után
Koronális
Szagittális
Axiális
napok
kiindulás
Rech J et al. Arthritis Rheum 2013;65(2):325–333
3. nap
7. nap
Tapping Compression
t0
t+3
t+7
t+28
t0
t+3
t+7
t+28
t0
t+3
t+7
t+28
t0
t+3
t+7
t+28
Rech J et al. Arthritis Rheum 2013;65(2):325–333
Nem válaszolók
Tapping
DAS28 (változás)
Válaszadók
Compression
DAS28
RAPID 1 klinikai vizsgálat: Azok az RA-s betegek, akik nem mutatnak megfelelő választ a kezelés 12. hetéig, nagy valószínűséggel egy év elteltével nem érik el a LDA# Responders#
DAS28(ESR) improvement ≥1.2 86.9% (n=338)
Only 1 patient who did not respond by Week 12 went on to achieve LDA at Week 52
RCT:
Target (LDA*) Achieved
Baseline Population (n=389)
2% (n=1)
13.1% (n=51)
98% (n=50)
Non-Responders DAS28(ESR) improvement <1.2 Stop Cimzia® in patients not achieving an improvement of ≥1.2 DAS28(ESR) response by Week 12
Hetek
0
Target (LDA) Not Achieved
12
52 #DAS28(ESR)
Based on percentages in: van der Heijde D et al. J Rheumatol. 2012;39:1326–1333.
Most Week 12 non-responders# did not go on to achieve LDA at Week 52
response was cumulative therefore some patients classified as responders did not have a response at Week 12 Cimzia® 200 mg Q2W + MTX (n=389); ITT *LDA defined as DAS28(ESR) ≤3.2
Terápiás válasz kinetikája
18
RAPID 1 klinikai vizsgálat nyílt fázis 264 hét: ACR20/50/70 válasz Cimzia® kezelésben részesülő RA-s betegek esetében 100
Cimzia® Completers (n=508) Cimzia® ITT Population (n=783)
90
Válaszadók (%)
80 70
ACR20
60 50
ACR50
40
ACR70
30 20 10
OLE entry (week 52)
0 0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 252 264
Hetek #For
Adapted from: Keystone E et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2094–2100.
maintenance, Cimzia® 400 mg every 2 weeks is not an approved dose in the EU Missing values imputed by modified NRI (ITT population) *All patients in the RAPID 1 OLE received Cimzia® 400 mg every two weeks#, which was subsequently reduced to 200 mg every two weeks
Összefoglalás
• Cimzia® egyedi molekulaszerkezet • Klinikailag bizonyított hatékonyság különböző RA betegpopulációkban • MTX naiv, súlyos, aktív és progresszív RA (C-early) • Korábban DMARD kezelésben részesült RA (RAPID1, RAPID2, REALISTIC, EXXELERATE) • Korábban TNF-gátló kezelésben részesült RA (REALISTIC) • Gyorsan kialakuló hatás • 12. héten terápiás döntés • A kezelés első 12 hetében klinikai választ adó betegeknél fenntartott, hosszú távú hatékonyság
19
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
20
