Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék
α-Aminofoszfinsavak és származékaik sztereoszelektív szintézise
Szabó Andrea Ph.D. értekezés
Témavezető: Dr. Petneházy Imre Konzulens: Dr. Jászay Zsuzsa 2004
Köszönetnyilvánítás Elsőként szeretnék köszönetet mondani Dr. Keglevich György tanszékvezetőnek és Dr. Tőke László akadémikusnak, akik lehetővé tették munkámat a Szerves Kémiai Technológia Tanszék, illetve a Magyar Tudományos Akadémia keretein belül. Ezúton szeretnék köszönetet mondani témavezetőmnek, Dr. Petneházy Imrének, aki munkám során nemcsak szakmailag segített, hanem emberiességével is mindvégig mellettem állt. Szintén köszönet illeti konzulensemet, Dr. Jászay Zsuzsát, aki értékes hozzászólásaival segítette előrehaladásomat. Továbbá köszönet illeti Dr. Hegedűs Lászlót és Dr. Szöllősy Áront, akik gyakorlati munkámban segítettek. Szeretné köszönetet mondani Nagy Évának és Kovács Jánosnak, akik az IR és MS felvételek elkészítésében voltak segítségemre. Végül, de nem utolsó sorban, szeretnék köszönetet mondani családomnak és barátaimnak, amiért támogatták tanulmányimat.
Richter Gedeon Vegyészeti Rt. OTKA T026478 OTKA T038108 NKFP-3A/0055
Tartalomjegyzék 1. Bevezetés
1 old.
1.1 Célkitűzés 2. Irodalmi összefoglalás
3 old. 4 old.
2.1 H-foszfinátok előállítása
4 old.
2.2 Az α-Aainofoszfinsavak és származékaik általános előállítása
6 old.
2.2.1 Hidrofoszfinilezési reakciók
6 old.
2.2.2 Egyéb eljárások α-aminofoszfinsavak előállítására
9 old.
2.3 α-Aminofoszfonsavak enantioszelektív előállítása
11 old.
2.3.1 H-foszfonátok addíciója iminekre
11 old.
2.3.2 Háromkomponensű Kabachnik-Field reakció
14 old.
2.3.3 Hidrofoszfonil vegyületek addíciója királis szulfinimidekre
16 old.
2.3.4 Hidrofoszfonil vegyületek katalitikus addíciója C=N kettős kötésre
17 old.
3. Eredmények és következtetések
18 old.
3.1 H-foszfinátok előállítása
19 old.
3.2 α-Aminofoszfinátok előállítása akirális reagens alkalmazásával
21 old.
3.3 α-Aminofoszfinátok előállítása királis reagens alkalmazásával
25 old.
3.3.1 Optikailag aktív feniletilamin, mint királis reagens
25 old.
3.3.2 Optikailag aktív O-védett fenilglicinol, mint királis reagens
34 old.
3.4 Addíció propil-H-foszfináttal
39 old.
3.5 Enantiomerarány meghatározása, következtetések
42 old.
3.6 Optikailag aktív p-toluol-szulfinimidek reakciója fenil-H-foszfináttal
44 old.
3.7 Mikrohullámú reaktorban végzett kísérletek
48 old.
3.6.1 Optikailag aktív feniletilaminból mikrohullámú reaktorban előállított α-aminofoszfinátok
48 old.
3.7.2 Optikailag aktív p-toluol-szulfinamidból mikrohullámú reaktorban előállított α-aminofoszfinátok
51 old.
4. Kísérletek részletes leírása
55 old.
5. Összefoglalás
79 old.
6. Irodalomjegyzék
81 old.
7. A használt rövidítések jegyzéke
84 old.
_________________________________________________________________
Bevezetés
1. Bevezetés
A foszforvegyületek mind a szervetlen, mind a szerves vegyipar számos területén megtalálhatók, mint a növényvédőszer-, a gyógyszer- és a műanyagipar fontos anyagai. A növényvédőszerek között található inszekticidek nagy része foszforészter, míg a műanyagiparban előállított termékek között a lágyítók és az impregnálószerek a leginkább ismert vegyületek. A gyógyszerek között főleg a daganatok elleni szerek körében találhatunk foszforésztereket, valamint egy másik fontos vegyülettípus a bisz-foszfonátcsalád, amely csontritkulás gyógyítására alkalmas. Mind az aminofoszfonsavak, mind az aminofoszfinsavak ezen kívül még számos biológiai hatással rendelkeznek: HIV-proteáz-inhibítorok, antitrombotikus ágensek, humán kollagenáz-inhibítorok, stb1. Az α-amino-foszfonátokról és -foszfinátokról szóló irodalmak az 1960-as évektől kezdtek megjelenni. Ez a vegyületcsoport azért nagyon érdekes, mert szerkezetanalogonjaik az αaminokarbonsavaknak, ezért biológiai jelentőségük lehet (1.1 ábra).
O
HO P HO
*
O
R1
NH2
P HO
R2
*
NH2
R2 α-aminofoszfinsav
α-aminofoszfonsav
1.1 ábra
Szerkezetanalogonként leginkább az enzim-inhibítor hatásuk jellemző, melyet főleg proteolitikus enzimekben (pl.: foszfatáz inhibítorok) fejtenek ki. Az elvi sémán (1.2 ábra) látható vegyületcsoportokban egy enzim fémkomponense (M) az enzim aktív helyéhez (S) kötődik. Az αaminokarbonsavak egy peptidkötésben láthatók, és az ábra mutatja, hogy enzimmel a peptidkötés hidrolizálható. A megfelelő foszforszármazékok közül, a foszfonsavak körében (X=O) elég sok vegyület hidrolízist szenved, míg a foszfinsavak (X=CH2), illetve származékaik stabilabbak enzimrendszerekben, így az aminofoszfinátoknak jobb az enziminhibeáló hatása.
1
_________________________________________________________________ R1
R1
NH R2
NH δ+
C
H
X R2
NH
δ−
O
O
Et
S1, S1': az enzim aktív helyei
M2+
2+
M
S1
M2+:az enzim fémkomponense
P
O
H O
Bevezetés
S1'
S1
S1'
1. 2 ábra Mind az aminofoszfonsavaknak, mind az aminofoszfinsavaknak ma már számos gyakorlati alkalmazása is van. Elsőként a 2-aminoetánfoszfonsavat (ciliatine/ 2-AEP) fedezték fel, mint biológiailag aktív vegyületet (1.3 ábra). Ez a legegyszerűbb természetes aminofoszfonsav megtalálható baktériumokban, de magas koncentrációban van jelen az emberi szövetekben is. A vegyület antibakteriális hatású2, szabályozza a növényi növekedést, valamint az emberi szervezetben is jelentős szerepet kaphat, mivel a kálciumsója hatékony migrén és magas vérnyomás kezelésében, javítja a tápanyagfelvételt és fontos szállítója a minerális sóknak (étrendkiegészítőként is kapható)3. Napjainkban számos antibiotikum hatású vegyületet ismernek, amely vagy aminofoszfonsav, vagy a belőlük felépülő foszfonopeptid szerkezetű. Az egyik legfontosabb a bialafosz, mely potenciális inhibítora a glutamin-szintetáznak, növényvédőszer hatása is lehet. Ez a származék egy tripeptid, amely tartalmazza a glutaminsav foszfor-analogonját, az L-foszfinotricint, melynek önmagában is van antibiotikus, fungicid és herbicid hatása. A 2-aminometilfoszfonsavból kiindulva számos növényvédőszert fejlesztettek ki és ezek közül két aminofoszfonsav és egy aminofoszfinsav-származék áttörő sikert aratott (1.3 ábra). H
O H 2N H 2N
PO3H2
H
2-AEP O HO CH3 HO
O P
N
N
CH2
CH2
glifozinát
CH
P
COOH
O
bialafosz CH3
COOH
HO HO
NH2
O P
NH
COOH
glifozát
1.3 ábra
2
_________________________________________________________________
Bevezetés
A glifozát (foszfonometil-glicin), a glifozinát (L-foszfinotricin) és a bialafosz nagyon jó herbicidek, mert kicsi az emlősökre kifejtett toxicitásuk, nincs karcinogén, teratogén vagy mutagén hatásuk, és könnyen lebomlanak. A bialafosz csak a növényekben metabolizál a glifozinát L-izomerjévé, amely L-glutamát → L-glutamin átalakulást inhibeálja átmeneti állapot-analogonként működve. 1.1 Célkitűzés Amint az előbbiekben is bemutattam, ma már egyre fontosabb vegyületekké válnak mind az aminofoszfonsavak, mind az aminofoszfinsavak. Előállításukra számos módszer létezik. Az αaminofoszfon- és foszfinsavakban az α-szénatom királis, így két enantiomer különböztethető meg és az enantiomerek biológiai hatása, aktivitása várhatóan itt is, hasonlóan más típusú királis vegyületekhez, különbözik egymástól. Biológiai felhasználhatóságuk gyógyszerként vagy növényvédőszerként feltétlenül indokolja a tiszta enantiomerek előállítását, amire a legjobb módszer a sztereoszelektív, enantioszelektív szintézisút. A későbbiek során bemutatom, bár számos enantioszelektív előállítás létezik α-aminofoszfonátokra, α-aminofoszfinátok körében eddig még nem valósítottak meg sztereoszelektív szintézist. A tanszéki kutatócsoport korábban már kifejlesztett néhány eljárást α-aminofoszfonátokra, ezért kézenfekvő volt az ötlet, hogy a kevésbé ismert α-aminofoszfinátokra is kidolgozzak egy jól alkalmazható módszert.
3
Irodalmi összefoglalás 2. Irodalmi összefoglalás Az alábbi fejezetben bemutatom, hogy a legjobb termelést és enantioszelektivitást adó reakció az αaminofoszfonsavak körében a Kabachnik-Field szintézis volt. Ez a reakció foszfitok addíciója iminekre (2.1 ábra), amelyben mind a kiindulási anyagok, mind a reagensek és katalizátorok széles körben változtathatók.
R R'
P
O H
R +
CH
N
R'
* P
O *
NH
R, R': alkoxi, aril-oxi aminofoszfonát R: alkoxi, aril-oxi, R': alkil, aril aminofoszfinát
2.1 ábra α-Aminofoszfonátok esetében mindkét kiindulási vegyület egyszerűen elérhető; egyrészt az iminek könnyen előállíthatók aldehidekből, másrészt a dialkil-foszfitok kereskedelemben kaphatók, vagy könnyen szintetizálhatók trialkil-foszfitokból vagy foszfortrikloridból. Munkám során én is ezzel az eljárással kívántam előállítani a modellvegyületeimet. Problémát jelentett, hogy az α-aminofoszfinátok előállításához szükséges foszforvegyületek, az alkil- vagy aril-H-foszfinátok kereskedelemben nem kaphatók. Mivel munkám első lépéseként ezekre kellett egy viszonylag egyszerű, jó termeléssel működő szintézist kidolgoznom, ezért néhány, az irodalomban leírt általános eljárást mutatok be e fejezetben. (Az irodalmi részben csak azokat a vegyületeket jelölöm számmal, mely típusokat a saját munkám során is előállítottam, más esetekben az ábra számozásával hivatkozom a vonatkozó reakcióegyenletre. Az egyenletek számozásában az alfejezetek számozását követtem.) 2.1 H-foszfinátok előállítása Az alkil- és aril-H-foszfinátok nemcsak az α-aminofoszfinátokat eredményező Kabachnik-Field reakcióban, hanem más P-C kötést kialakító reakciókban is hasznos vegyületek. Ennek ellenére, a számos eljárás közül, amelyek az alkil- vagy aril-H-foszfinátok (8) előállítására alkalmasak, a legtöbb esetben sokféle melléktermék is megjelenik a kívánt H-foszfinát mellett, vagy csak nagyon kis termeléssel kapható a termék4. A 2.1.1 ábrán feltüntettem néhány általános eljárást, melyek közül a legtöbb első lépésben az R1 szubsztituenst tartalmazó dialkil- vagy diaril-foszfonitot (5) állítja elő, majd ebből Arbuzov 4
Irodalmi összefoglalás reakcióval az alkil- vagy aril-H-foszfinátot (8). A legkorábbi szintézis a diklór-foszfinátok (4) alkoholízise (2.1.1 ábra, a út). A diklór-foszfinátokat (4) Kinnear-Perren reakcióval lehet előállítani5, úgy hogy alkil-kloridokat reagáltatnak foszfortrikloriddal (1), alumínium-klorid katalizátor jelenlétében. Ennek a módszernek az a hátránya, hogy a diklór-foszfinát (4) csak gyenge termeléssel kapható. Cl Cl
1
R1X,
Cl (AlCl3)
Cl
R2OH (Et3N)
Cl
a út
P 2
OR
R1MgX vagy R12Cd
R O
b út
R 2O
O
R 2O
H
R2 O
P 3
HO P R
1
Py
4
P R1 5
P 7
(HCl)
R2 O R1
H O OR2
Cl
d út
R2OH (Et3N)
2
PCl3
R 2O R 2O
2
OR2
PCl5 vagy SOCl2
R1
R1ZnCl vagy R12Cd
P Cl
O
O P 8
H
c út R1MgX vagy R12Cd 2 P OR
6
2.1.1 ábra Más szerzők Grignard reagenst alkalmaztak, pl. alkil6- vagy aril8-cink-halogenidet illetve dialkilkadmiumot9, szintén foszfor-trikloridból kiindulva, de ez a módszer is alacsony termeléssel adja a 4 származékot. Ez utóbbi vegyület klóratomjainak cseréje alkoxicsoportra (Cl → OR2) számos alkohollal elvégezhető tercier amin jelenléte mellett9, de több melléktermék keletkezik és ezeket nehéz a főterméktől elválasztani. A 2 dialkil-foszforklorid Grignard reakcióban10 közepes termeléssel szintén az 5 származékot adja, de hátránya, hogy a 3 prekurzorához csak alacsony konverzióval lehet eljutni akár foszfortrikloridból11, akár trialkil-foszfitból12 indulunk ki. Alkil-vagy aril-foszfinsavból (7) közvetlenül is elő lehet állítani a 8 vegyületeket. 1979-ben Hewitt ismertetett egy erősen exoterm reakciót (2.1.1 ábra, d út), amelyben a 7 fenilfoszfinsavat 8 monoészterévé alakította piridin jelenlétében, kloroformban13. Ezt a Hewitt-reakciót később részletesen is megvizsgálták14, és azt tapasztalták, hogy fenil-H-foszfinát helyett főleg etil-foszfonát képződött, amelyet a technikai kloroform etanol-tartalmának tulajdonítottak. Ezért diklór-metánban
5
Irodalmi összefoglalás is elvégezték a reakciót és így már 40-95 %-os termeléssel kapták a megfelelő alkil- és aril-Hfoszfinátokat. Számomra a legígéretesebb a Sander-féle módszer (2.1.1 ábra, c út) volt15, amely trietil-foszfitból (6) Grignard reakcióban állítja elő az 5 származékot, s ennek Arbuzov reakciója 40-60 %-os termeléssel vezet az általam kívánt 8 H-foszfináthoz. Mint azt majd az eredményeim között bemutatom, a módszer változtatásával és optimálásával megfelelő szintézist sikerült kidolgoznom a H-foszfinátok előállítására. 2.2 Az α-aminofoszfinsavak és származékaik általános előállítása Az α-aminofoszfinsavak irodalma szegényes és sztereoszelektív előállításukra sincs példa, így először röviden a racém vegyületekre vonatkozó eljárásokat mutatom be. 2.2.1 Hidrofoszfinilezési reakciók Az aminofoszfinsavakra vonatkozó irodalmi eljárások között az egyik legáltalánosabban alkalmazott prekurzorok a hidrofoszfinil vegyületek, nevezetesen a hipofoszforossav, a H-foszfinát illetve sója (2.2.1.1 ábra).
HO P H HO hipofoszforossav
H R'
P
O
RO P OH R'
OR
H-foszfinát
RO P OX R' X: Li, Na, K, SiMe3
2.2.1.1 ábra Az aminofoszfinátok előállításának klasszikus példája a Kabachnik-Field reakció, amelyet Kabachnik és Medved16-18, valamint Field19 egymástól függetlenül mutatott be. Ez, az aldehideket és a ketonokat szubsztrátként alkalmazó eljárás valójában a Strecker-reakció módosítása, melyben karbonil-vegyületet, ammóniát (vagy primer amint) és H-foszfinátot reagáltattak (2.2.1.1 egyenlet). A legelső változatokban még oldószer nélkül és magas hőmérsékleten vezették a reakciót, így alacsony termeléssel kapták meg a kívánt termékeket.
6
Irodalmi összefoglalás R1 2
R
O
Ph
O +
P H
EtO
1
O
Ph
110 0C 3h
+ NH3
P EtO R1
NH2
P
NH2
HO R1
R2
2
R : Me, Et; R : Me
O
Ph
HCl 12 h
20-30 %
R2
30-40 %
2.2.1.1 egyenlet Az aldehidekből és ammóniából vagy aminokból keletkező aldiminek kiindulási vegyületek is lehetnek, ha a külön előállított aldiminekre addícionáltatják a foszforvegyületeket. A nukleofil addíció széles körben alkalmazható, mivel mind az aldehid és az amin, mind a H-foszfinát helyettesítői széles körben változtathatók, így pl. nátrium-alkoholát alkalmazása mellett már 6080%-ban lehet megkapni az aminofoszfinátokat20 (2.2.1.2 egyenlet).
R2
O
R2 R1 O
P H
+
EtONa
N
R 1O
O P
H N
R1: Et, Bu; R2: Et, Ph
2.2.1.2 egyenlet Angol szerzők trimetilszilil-foszfonitot alkalmaztak foszforvegyületként. Azt tapasztalták, hogy az enyhébb körülmények tisztább terméket és akár 30 %-kal magasabb termelést eredményeznek21 (2.2.1.3 egyenlet).
N R
1
Ph
OTMS + P Ph R2O
CH2Cl2 25 0C
O
Ph R2O
P
NH R1
80-95 %
R1: CH(OEt)2, CH(Me)2, aril; R2: Et, Bu
Ph kat. H 2
O
Ph R2O
P
NH2 R1
2.2.1.3 egyenlet Ugyanezen szerzők később megvizsgálták a reakció diasztereoszelektivitását is, mely egyedülálló ebben a témakörben22. Etil-fenilfoszfinit, illetve O-trimetilszilil vagy O-litilált származékát addícionáltatták 2-metil-propanal-N-benziliminjére (2.2.1.4 egyenlet), de csak trimetilszililszármazék esetében értek el jó termelést és közepes diasztereoszelektivitást. A jelenséget azzal 7
Irodalmi összefoglalás magyarázták, hogy a közbenső lépésben egy öttagú gyűrű alakul ki, amely meghatározza a reakció további sztereokémiáját.
N
Ph + EtO
P
Ph
HN
OX
P
Ph
Ph
O
P
OEt
SP,RC; RP,SC
Ph
HN + EtO
O Ph
SP,SC; RP,RC
X: TMS esetén: CH2Cl2, - 90- 20 0C, 70-85 % termelés, de.: 32-44 % X: H esetén: toloul, vagy oldószermentes, 110 0C, 50-60 % termelés, de.: 4-10 % X: Li esetén: THF - 72 0C, 30 % termelés, de.: 8 %
2.2.1.4 egyenlet Hipofoszforossavból kiindulva mind két- mind háromkomponensű reakcióban előállíthatók az αaminofoszfinsavak23 (2.2.1.5 egyenlet). O
RCH=NCHPh2 + H3PO2 RCHO + Ph2CHNH3
RCHP
OH
H NHCHPh2
H3PO2
O +
1. H 2. propilén oxid
RCHP
OH H
NH2
R: H, Me, PhCH2, egyéb aril.
2.2.1.5 egyenlet Ebben a reakcióban a termelés jelentősen függ az oldószertől és a hőmérséklettől. Míg szobahőmérsékleten, etanolban végezve az addíciót, nem képződnek aminofoszfinátok, etanolban vagy dioxánban, reflux hőmérsékleten 20-60 %-os termeléssel kapható a kívánt termék. Ugyanezen szerzők megvizsgálták az aminofoszfinátok hidrolízisét is. Azt találták, hogy a legjobb eredményt 49 %-os HBr alkalmazásánál lehet elérni, 1-2 óra alatt közel 100 %-os termelést értek el. A legújabb eredmények szerint a hidrofoszfinilezési reakciót elősegíti a mikrohullámú gerjesztés is, így hipofoszforossav aminsóját reagáltatva aldehiddel 720 W teljesítmény mellett, 1-2 perc alatt 6080%-os termeléssel lehet eljutni aminofoszfinátokhoz, oldószermentes körülmények közt24. Érdekessége ennek a reakciónak, hogy (R)-feniletilammónium hipofoszfitból kiindulva csekély diasztereomerfelesleggel kapható a megfelelő aminofoszfinát (de.: 10-20 %). Bisz(trimetilszilil)-foszfonit és N-tritilalkániminek reakciójában kapott termék sósavas lebontása után 80-90 %-os termeléssel lehet eljutni az α-aminofoszfinsavhoz25 (2.2.1.6 egyenlet).
8
Irodalmi összefoglalás
N
Me3Si
CPh3 (Me3SiO)2PH THF, 12 h, 25 0C
R
N
R
CPh3 P O
O
OSiMe3 H
P
R
1. MeOH/ 1N HCl 2. EtOH, propilén oxid
OH H
NH2
R: H, Me, CH(CH3)2, Ph
2.2.1.6 egyenlet 2.2.2 Egyéb eljárások α-aminofoszfinsavak előállítására Különböző foszfortartalmú vegyületek alkilezésével is elő lehet állítani α-aminofoszfinsavakat. Ennek egyik módja szerint a kívánt terméket N-alkil-aminofoszfinsavészter brómszármazékának Grignard reakciójával, majd a keletkezett α-aminofoszfinát hidrolízisével állították elő26 (2.2.2.1 egyenlet). (Az N-alkil-aminofoszfinsavészter brómozását N-bróm-szukcinimiddel lehet elvégezni, fotolitikus körülmények között.) H R
2
N
O P OEt Me
H
NBS/CCl4
R
13 0C
2
O
N Br
1
R X
P OEt Me
1
H
O
N
P OEt Me
R
1
O cc. HCl 120 0C, 12 h
H2 N R1
20-60 %, de.: 0
R1: iPr, Ph, Me, Bu, 1-naftil; R2: PhCO, PhSO2 1
R
2
P OH Me
70-90 %
1
R X: R MgBr esetén 20-25 % termelés; (R )2Cu(CN)Li2 esetén 50-90 %.
2.2.2.1 egyenlet Az N-alkil-aminofoszfinsavészter brómszármazéka nemcsak Grignard vegyülettel, hanem más alkil-fémvegyületekkel is átalakítható α-aminofoszfináttá (pl. lítium-dimetil-kuprát alkalmazása esetén 30-50 %-kal magasabb termelés érhető el). A trivalens foszforvegyületek amidoalkilezésével szintén el lehet jutni ezen vegyületekhez. Ennek a háromkomponensű szintézisnek előnye, hogy széles körben használható, de mechanizmusa még ma sem teljesen ismert27 (2.2.2.2 egyenlet).
Ph
O
NH2 O
R1
R2
+
O
+
RPCl2
O
1. AcOH 2. HCl/H2O
H 2N R1
R P OH R2
2.2.2.2 egyenlet
9
Irodalmi összefoglalás Egy nagyon érdekes, szintén háromkomponensű, trivalens foszforvegyületet alkalmazó eljárásban a hőmérséklet változtatásával vagy aminofoszfinsavat, vagy aminofoszfinsav etilésztert lehet előállítani fenil-diklórfoszfin, benzaldehid és dialkil-tiofoszforamid reakciójában28 (2.2.2.3 egyenlet).
PhPCl2 + PhCHO +
EtO EtO
P
AlCl3, CH2Cl2
Ph
40 0C
HO
S
O P Ph
45 %
NH2 AlCl3, CH2Cl2
Ph EtO
80 0C
NH
P S
OEt
H
Ph
+
O
HO
OEt
80 %
NH Ph
P S
NH2 Ph
O P
P
OEt
Ph
H+
EtO
OEt
O P
NH2 Ph
2.2.2.3 egyenlet Alumínium-klorid jelenlétében 40 0C-on az aminofoszfinsav-származék keletkezik, míg 80 0C-on ennek észtere kapható meg közepes, illetve jó termeléssel. A foszfinsav-származékok hidrolízisével lehet eljutni az aminofoszfinsavhoz, illetve a foszfinsav etilészteréhez. Hidroxi-foszfinátok Mitsunobu reakciója egy lépésben aminofoszfinsav észterekhez vezet29 (2.2.2.4 egyenlet). A képződő azid a trifenilfoszfinnal in situ iminofoszforánná alakul, melynek vizes hidrolízise adja az aminofoszfinsav-származékot. Ennek az eljárásnak az az előnye, hogy enyhe körülmények közt is lejátszódik, nem kell izolálni a köztitermékeket, valamint széles körben változtathatók mind az α-szén-, mind a foszforatom szubsztituensei. R1 EtO
O R2
P HO
Ph3P/NH3 EtO2CN=NCO2Et CH2Cl2, - 10 0C
R1 EtO
O R2 Ph3P
P
R1
benzol EtO
N3
O P
R
2
N PPh3
H2O
R1 EtO
O P
R2
NH2 60-90 %
R1: Ph, (EtO)2CH; R2: H, Me, Et, i-Pr, i-Bu, Ph
2.2.2.4 egyenlet Enantioszelektív szintéziseket eddig csak aminofoszfonátokra közöltek, így munkám során főleg ezekre támaszkodhattam. A következő fejezetben e vegyületek sztereoszelektív előállítását ismertetem.
10
Irodalmi összefoglalás 2.3 Az α-aminofoszfonsavak enantioszelektív előállítása Az aszimmetrikus szintézisek napjainkban egyre fontosabbak, mivel a királis, biológiailag aktív vegyületek enantiomerjeinek hatása általában eltérő. A foszfortartalmú vegyületek körében sincs ez másként, így pl. a glutamát által előidézett idegi átvitelre az (S)-2-amino-4-foszfonobutánsav 20-40szer hatásosabb, mint az (R) izomerje30. Az α-aminofoszfonsavak enantioszelektív előállítása négy nagyobb csoportba sorolható a kötéskialakítás szempontjából: C-C, C-N, C-P és C-H kötés kialakítása. Ezek közül itt csak a C-P kötés kialakításán alapuló szintéziseket mutatom be, mivel munkám a Kabachnik-Field reakció révén szorosan ehhez kapcsolódik. 2.3.1 H-foszfonátok addíciója iminekre Dialkil- vagy diaril-foszfitok nukleofil addíciója iminek C=N kettős kötésére és a három komponensű Kabachnik-Field reakció jól ismert eljárás α-aminofoszfonátok előállítására, így az első aszimmetrikus szintézisek is ebben a körben jelentek meg. Az első enantiomertiszta α-aminofoszfonsavat már a ’70-es években előállították benzaldehid és αetil-fenil-amin (továbbiakban: feniletilamin) kondenzációjából kapott imin és dietil-foszfit addíciójával (2.3.1.1 egyenlet). Lengyel kutatók a reakciót 140 0C-on végezték, oldószermentes körülmények között, majd a védőcsoportok eltávolítása után (S)-feniletilaminból kiindulva a (+) izomert, míg (R)-feniletilaminból kiindulva a (-) izomer α-aminofoszfonsavat kapták meg31.
Ph
N
Ph Me
Ph
NH
O P OH Me OH
+ P(OEt)2(O)H
0
NH
Ph
140 C 1h
Ph
20
OH H 2N
HCl/H2O
O P OEt Me OEt Ph
H2, Pd(OH)2/C 10 bar, 25 0C
Ph
P O
OH
0
(S)-FEA esetén [α]D : + 18 20 0 (R)-FEA esetén [α]D : - 18 (c=2, 1N NaOH) (c=2, 1N NaOH)
2.3.1.1 egyenlet Angol szerzők is oldószermentes körülmények között végezték az addíciót, de szobahőmérsékleten. Az α-aminofoszfonát diasztereomerjeinek aránya 6: 1 lett (2.3.1.2 egyenlet). Az észtercsoport eltávolítása után kapott N-védett α-aminofoszfonsavat vízből átkristályosították, majd redukálták, 11
Irodalmi összefoglalás és így kapták meg az (R)-(-)-enantiomer foszfonsavat (S)-feniletilaminból kiindulva. A vegyület szerkezetét röntgenfelvétellel igazolták32.
Ph
Ph
N s Ph + P(OEt)2(O)H
Me
NH
s Ph HCl/H2O
O P OEt Me OEt CαR,C2S/CαS,C2S: 6/1
Ph
NH
Ph
Ph
O P OH Me OH
H2, Pd/C
OH H2 N R P O
[α]D20: -18 0 (c=2, 1N NaOH)
OH
(CαR,C2S átkristályosítás után)
2.3.1.2 egyenlet Amint látható, a két vizsgálat között ellentmondás van, hiszen a szintézisekben (S)-feniletilaminból ellentétes optikai forgatású aminofoszfonsavat kaptak. Későbbi irodalmi adatok, illetve a kutatócsoportunkban tapasztalt eredmények arra engednek következtetni, hogy az angol kutatócsoport eredménye a helyes, vagyis (S)-feniletilamin királis segédanyag használata (R)-(-) enantiomer foszfonsavat ad. Yuan és munkatársai részletesen vizsgálták nemcsak az optikailag aktív iminek, hanem a katalizátorok és az oldószerek hatásait is az addícióra (2.3.1.3 egyenlet)33, 34.
R2 N S Ph X
R 1O 1
1
(R O)2PH(O) katalizátor
R1: Et, H; R2: Me, COOMe, CH2OMe X: H, Me, Me2N, NO2, F
R O
O
H N
P
Ph R2
X Termelés: 75-85 %, de: 43-88
2.3.1.3 egyenlet A termelések és a diasztereomerarány dialkil-foszfit esetében jobbak voltak a foszforossavhoz képest. Míg a nem katalizált reakciókat 140 0C-on vezették, addig alumínium-klorid vagy bórtrifluorid-éterát jelenlétében már szobahőmérsékleten is lejátszódott az addíció. Cink-klorid és toluol-szulfonsav esetén kevésbé volt jó a diasztereomerarány az előbb említett két katalizátorhoz
12
Irodalmi összefoglalás képest. Ezt azzal magyarázták, hogy míg az alumínium-klorid vagy a bórtrifluorid-éterát az észter-, illetve az étercsoport oxigénjével is koordinációba lép R2: COOMe illetve CH2OMe esetében, addig a cink-klorid és a toluol-szulfonsav nem lép kölcsönhatásba35,36. Ezekben a reakciókban csak akkor kaptak jó diasztereoszelektivitást, ha a kiindulási aldehid nagy térkitöltésű csoportot tartalmazott. Ha az optikailag aktív imin alifás szubsztituenst tartalmaz, az enantiomerfelesleg jelentősen csökkent a végtermék α-aminofoszfonsavakra vonatkozóan. Lengyel szerző (S)-feniletilamin alkalmazása esetén nemcsak dialkil-foszfit, hanem trisz(trimetilszilil)-foszfit esetén is jó eredményeket kapott. Az addíciót éterben végezte, 10 mol % cinkklorid, cink-jodid vagy bórtrifluorid-éterát mellett és 10-80 % kémiai termelés mellett 55-90 % diasztereomerfelesleget ért el (2.3.1.4 egyenlet)37.
R
N
Ph + P(OSiMe3)3
Me
R
Et2O 10 h 20 0C
Ph
NH
O P OH Me OH
R
N(SiMe3)
O P OSiMe3 OSiMe3
Ph Me
MeOH ∆
R H2 4 % Pd(OH)2/C
OH H2N
P O
OH
R: Ph esetén de.: 90 % R: Me esetén de.: 55 %
2.3.1.4 egyenlet Az aminofoszfonsavak előállítása során jobb eredmény érhető el abban az esetben, ha nem katalizátort, hanem a dietil-foszfit lítiumsóját alkalmazzák. Ezekben a kísérletekben a lítium erős kelátot alkot, amely jelentősen befolyásolja a reagens támadásának irányát és nagy diasztereomerfelesleghez vezet, különösen butil-lítiummal képzett só esetében38,39. Egy ilyen, viszonylag egyszerű, háromlépéses aszimmetrikus szintézist mutatott be Smith III. és munkatársai α-aminofoszfonát diészterek előállítására, könnyen elérhető prekurzorokból40. Számos aldehidből
és
(S)-fenilglicinol-metiléterből
előállított
imineket
reagáltattak
dietil-foszfit
lítiumsójával, amely jó diasztereomeraránnyal adta az α-aminofoszfonátokat (2.3.1.5 egyenlet). A jó diasztereoszelektivitást egyrészt a királis segédanyag, másrészt a lítium kelátképző hatásának tulajdonították, és így katalitikus hidrogénezés után az α-aminofoszfonsav észtereket 96 % feletti diasztereomerfelesleggel és 80-90 %-os termeléssel kapták meg.
13
Irodalmi összefoglalás O
OMe
OMe N
R'
(EtO)2POLi
N H
0
THF, 25 C 18-20 h
Ph
P
Ph
OEt OEt
R'
R' OEt
1 atm. H2 4 % Pd(OH)2/C EtOH, 22-24 h
H2 N
P O
R': C6H11, Ph, iBu, iPr, CH2-C6H11
OEt
ee. > 96 % (R)-
2.3.1.5 egyenlet Ezekkel a módszerekkel számos aminosav foszfortartalmú analogonját állították elő. A fenilalanin származékok (2.3.1.1 ábra) azért fontos vegyületek, mivel a növény metabolizmus kulcsenzimének, a
fenilalanin-ammónia-liáznak
(PAL)
inhibítorai,
továbbá
inhibítorai
az
anthocianin
bioszintézisnek, valamint szerin proteáz-inhibítor hatással is rendelkeznek41. O P
O
R1
P
R2
OR2
NH
NH2
X
OR1
Y
foszfonsav: R1, R2: OH foszfinsav: R1: Me, R2: OH, X: H foszfin-oxid: R1, R2: Me, X:H
Y
aminometán-foszfonsav származék: R 1: Me, Et R 2: Et, nBu, hexil, oktil Y: H, 3-F, 4-F, 4-CF3, 4-CF3O
2.3.1.1 ábra 2.3.2 Háromkomponensű Kabachnik-Field reakció A Kabachnik-Field reakció klasszikus változatában egy aldehidet vagy ketont, egy amint, valamint egy hidrofoszfonil vegyületet reagáltatnak ,,one-pot” eljárással. Sok esetben enyhe körülmények között is lejátszódik a reakció, így optikailag aktív karbamátok, benzaldehid és dietil-foszfit háromkomponensű reakciójában 0
0
C-on, jó eredménnyel kaphatók az α-aminofoszfonátok,
különösen kámforszulfonsav-tartalmú királis karbamát esetén (2.3.2.1 egyenlet)42. O AcCl R-NH2 + PhCHO + (EtO)2P(O)H 0 0C
R NH
P
OEt OEt
Ph O O
R-NH2:
O
O
14.1
N
NH2 Ph
de.: (%)
O
Me
34.1
NH2
O c_C6H11 c_C6H11
SO2
NH2 O
> 99
2.3.2.1 egyenlet 14
Irodalmi összefoglalás A
reakció
szubsztituált
benzaldehidekkel
hasonlóan
jó
eredményeket
adott,
de
ciklohexánkarbaldehiddel jelentősen lecsökkent a diasztereomerfelesleg (de.: 56 %). A háromkomponensű reakciót számos aldehidre, dimetil-foszfitra és (R)-(+)-feniletilaminra is elvégezték, lítium-perklorát katalizátor mellett, éteres oldatban43. Így jó kémiai termeléssel és diasztereoszelektivitással kapták az α-aminofoszfonátokat (2.3.2.2 egyenlet). Feniletilamin helyett fenilglicinol-metilétert használva hasonló termeléssel már 80 %-os diasztereomerfelesleget értek el.
Me O + Ph
R
Me
HP(O)(OMe)2 NH2
Ph
LiClO4.EtO2 -15 0C, 30 perc
R: iPr, tBu, c-C6H11, Bz
R
OMe N * P OMe H O 90-95 %, de.: 58-66
2.3.2.2 egyenlet Egy érdekes, kétlépéses eljárást írnak le angol kutatók α-aminofoszfonsavak enantioszelektív szintézisére. Aldehideket reagáltattak (R)- és (S)-feniletilamin foszforossavas sójával etanolban, és közepes termeléssel kapták az egyik diasztereomer α-aminofoszfonátot44. A nitrogénatomon lévő királis védőcsoportot (továbbiakban: N-védőcsoport) 70 0C-on, brómos vízzel távolították el, így jó optikai tisztasággal jutottak az α-aminofoszfonsavakhoz (2.3.2.3 egyenlet). Ph Ph Me
NH3
H2PO2
R
∆ EtOH
NH2
NH
O R
Br2/H2O P O
OH H
0
70 C
R
P O
OH OH
65-80 %
R: Me, (CH3)2CH, (CH3)2CHCH2, c-C6H11, Ph, PhCH2
2.3.2.3 egyenlet A háromkomponensű Kabachnik-Field reakcióban használtak először optikailag aktív dialkilfoszfitot. Benzaldehidet, benzilamint és különböző királis foszforvegyületet reagáltatva 50-90 %-os diasztereomerfelesleget értek el (2.3.2.4 egyenlet)45.
15
Irodalmi összefoglalás R*O
P
R*O
H O
+
PhCHO + PhCH2NH2
R*O
25 0C
R*O
O
P
Ph NH CH Ph 2
O~
O~
O
R*:
O
O
O~
O
O
2.3.2.4 egyenlet 2.3.3 Hidrofoszfonil vegyületek addíciója királis szulfinimidekre Az optikailag aktív szulfinimidek a Kabachnik-Field reakció egyre elterjedtebb reagensei, mivel az aminofoszfonát N-védőcsoportja egyszerű hidrolízissel eltávolítható. α-Aminofoszfonátokat optikailag aktív p-toluol-szulfinimidekből korábban már közepes/jó diasztereoszelektivitással állítottak elő hidrofoszfonilezési reakcióban (de.: 20-80 %), dialkil-foszfit lítiumsójával, tetrahidrofuránban, enyhe körülmények között (2.3.3.1 ábra, a út)46. Az egyes diasztereomereket oszlopkromatográfiásan tisztították, majd a védőcsoportokat eltávolítva kapták meg a tiszta (R) és (S) α-aminofoszfonsavat R=fenil szubsztituens esetén.
O S
R
O
c út
Me
d út
P
N
O
S
p _ Tol
S
N
P O
a út (R'O)2POM
XCH 2P(O)(OR')2 bázis
H
H
(Et2N)2P(BH 3)Li
R
o
R'
O
N
_
p Tol
OEt
S
N
P O
_
Tol p CF3COOH 1.CF3COOH 2. Pd/C/HCO2NH4
NEt2
1. HCl/ AcOH 2. propilén-oxid
R
O
OEt
NEt2
OR'
1. HCl/H2O 2. CF3COOH
OR'
b út
NH 2 R
P O
OH OH
NH 2 R
P O
OR' OR'
2.3.3.1 ábra
16
Irodalmi összefoglalás Más szerzők a dialkil-foszfit alkil-csoportjának és az alkalmazott fémionnak a hatását vizsgálták, diizopropil-foszfit és dietil-foszfit nátrium-, ill. lítiumsóját addícionáltatva optikailag aktív szulfinimidekre47. A védett α-aminofoszfonátot 85-97 %-os diasztereomeraránnyal és 50-85 %-os termeléssel állították elő, melyből a N-védőcsoportot eltávolítva egy esetben enantiomertisztán jutottak el az (R)-α-aminofoszfonsavhoz (R: iPr, R’: Ph, 2.3.3.1 ábra, b út). Davis és munkatársai, akik elsőként alkalmaztak optikailag aktív szulfinimideket királis szintézisekben, leírták a hidrofoszfonil vegyületek addícióját is48. Dialkil-foszfit Li-sóját addícionáltatva ketonokból készült iminek C=N kettős kötésére, 97 %-os enantiomerfelesleggel kapták az α-aminofoszfonátot. Dialkil-foszfit fémsója helyett használható bisz(dietilamino)-lítium foszfin borán komplexe is. Így 70-90
%-os
termeléssel
és
80-99
%-os
enantiomerfelesleggel
kapták
meg
az
α-
aminofoszfonsavakat R=aromás szubsztituensek esetén (2.3.3.1 ábra, c út)49. Aziridin-2-foszfonáton keresztül is előállítottak aminofoszfonsavakat50. Az aziridin-származék két diasztereomerjének oszlopkromatográfiás elválasztása után az N-szulfinil részt eltávolították, majd az aziridin regioszelektív hidrogénezésével enantiomertiszta aminofoszfonsav diészterhez jutottak jó termeléssel (2.3.3.1 ábra, d út). 2.3.4 Hidrofoszfonil vegyületek katalitikus addíciója C=N kettős kötésre Az első aszimmetrikus katalitikus hidrofoszfonilezési reakciót Shibasaki írta le 1995-ben (2.3.4.1 egyenlet), melyben lantán-kálium-BINOL komplex volt a királis mediátor, és így közepes, ill. jó enantiomeraránnyal állította elő az α-aminofoszfonsavakat51.
N 1
R
R2 +
MeO MeO
P
H O
H 0
kat., 25 C toluol-THF
1
R
N
R2 P O
NH2 OMe
R1
OMe
R1 = Me , Et , iPr , c-C6H11 , (E)-PhCH=CH-
P O
OH OH
2.3.4.1 egyenlet
Ebben a reakcióban fontos az alkalmazott két fém minősége, mivel jelentősen befolyásolhatja a termék enantiomerarányát. Ennek megfelelően, 10 mol % (R)-BINOL lantán-kálium-komplex esetén 90 %-os enantiomerfelesleggel és 70-90 %-os termeléssel kapták az aminofoszfonsavakat, de lantán-lítium fémek kombinációjakor már kevésbé jó eredményeket értek el52.
17
Eredmények és következtetések 3. Eredmények és következtetések Ahogyan azt már a bevezetőben is említettem, munkám célja aminofoszfinátok előállítása volt. Az irodalmi részben ismertetetteknek megfelelően elsőként a foszfonátokra bemutatott eredményeket próbáltam adaptálni aminofoszfinátokra. Ehhez a kétkomponensű Kabachnik-Field reakciót választottam, H-foszfinátok addíciójával iminekre, mely során két új kiralitáscentrum képződik. Munkám során ennek a reakciónak a diasztereoszelektivitását próbáltam akirális, később királis iminekkel, miközben nemcsak a jó sztereoszelektivitásra, de a reprodukálhatóságra is törekedtem. A jó sztereoszelektivitás elérésének érdekében vizsgáltam mindkét reaktáns hatását és a reakció oldószerfüggését. Mindenekelőtt, ahhoz hogy ezt az addíciót el tudjam végezni, egy eljárást kellett kidolgoznom a H-foszfinátok előállítására. 3.1 H-foszfinátok előállítása Az irodalmi részben bemutattam, hogy számos szintézisút létezik az alkil- és aril-foszfinátok előállítására, de ezek nem adnak megfelelő termelést és jó minőségű terméket. Számunkra a legígéretesebb a Sander-féle módszer volt15 (3.1.1 egyenlet), miután kutatócsoportunkban megpróbáltuk a többi irodalomban leírt úton is előállítani a foszfinátokat (ld. 5. oldal, 2.1.1 ábra).
Mg + R-Br
R-MgBr
(EtO)3P
EtO EtO
P R 5
HCl
EtO R
P 8
O H
3.1.1 egyenlet Elsőként az eredeti előállítást próbáltam reprodukálni a 3.1.1 egyenlet szerint. Ennek az eljárásnak az a lényege, hogy a Grignard vegyület éteres oldatát benzollal kell higítani annak érdekében, hogy a foszfit-reakció magasabb hőmérsékleten játszódjon le, javítva ezzel a termelést. A kapott 5 dialkil-foszfonit tisztítása vákuumdesztillációval történik, és a megfelelő desztillátumot alkilhasítással lehet átalakítani 8 H-foszfináttá. Várakozásommal ellentétben számos melléktermék is keletkezett a Grignard reagens és a trietilfoszfit reakciójában, és a megfelelő 8 alkil-H-foszfinát csak nagyon kis mennyiségben képződött (3.1.1 táblázat).
18
Eredmények és következtetések 3.1.1 táblázat: Az eredeti Sander-féle módszer reprodukciójában kapott termékek arányai termékek*
EtO EtO
R
(EtO)3P
P R
EtO R
6
5
P 8
O
R
H
EtO
P 9
O OEt
ismeretlen melléktermék
a
Bu
34 % (184.4) 25 % (140.7) 20 % (40.5)
22 % (34.2)
9 % (1.1)
b
Pr
16 % (185.)
50 % (34.7)
2 % (1.0)
18 % (140.7) 14 % (41.0)
*: A táblázatban a termék arányok %-ban vannak feltüntetve, a zárójelben a foszforkémiai eltolódás található ppm-ben.
A melléktermékek közül néhány keletkezése könnyen magyarázható, mivel a Grignard reakcióban nem reagált alkil-bromid reagálhat a 6 trietil-foszfittal és Arbuzov reakcióban 9 foszfonát képződik, amely nem reaktív a további lépésekben, de nem lehet elválasztani a H-foszfináttól (3.1.2 egyenlet).
R-Br + (EtO)3P 6
∆
EtO EtO
P 9
O
(EtO)3P
HCl
6
R
3.1.2 egyenlet
EtO EtO
P 10
O H
3.1.3 egyenlet
A feleslegben maradt trietil-foszfit a sósavas kezelés során szintén alkilhasadást szenved, a keletkező H-foszfonát (dietil-foszfit, 10, 3.1.3 egyenlet) nem választható el a H-foszfináttól, ezen kívül a későbbi felhasználás során is zavart okoz, mert a Schiff-bázissal hasonlóan reagál, vagyis szintén addícionálódik iminek C=N kettős kötésére. Néhány módosítás után (oldószercsere, hőfok optimalizálás, extrakciós lépés bevezetése a szintézisbe) kifejlesztettem egy eljárást (3.1.4 egyenlet), melynek lényege, hogy az irodalomban megadottnál magasabb hőmérsékleten vezettem a reakciót, és a trietil-foszfithoz adagoltam a Grignard reagenst. A magasabb hőmérséklet azért fontos, hogy az összes magnéziumból képződjön Grignard reagens. Erre a tetrahidrofurán bizonyult a legjobbnak, ami azért is előnyös, mert homogén reakcióelegyet biztosít (az irodalomban leírt benzol-éter eleggyel ellentétben). Az irodalommal ellentétes fordított adagolás azért szükséges, mert ha a trietil-foszfit van feleslegben, csak egy etoxicsoport cserélődik le, ezáltal kisebb a mellékreakciók esélye. A termékek szerkezetét 1H-NMR, 13C-NMR és 31P-NMR felvételekkel igazoltam, az eredményeket a 3.1.2 táblázatban foglaltam össze.
19
Eredmények és következtetések
Mg + R-Br
EtO EtO
THF 0
max. 50 C
P R 5
(EtO)3 P, THF
R-MgBr
EtO
0
EtO
50 C, 3h
H
EtO
H2O
R
P R + MgBr(OEt) 5
O P 8
R : Et, Pr, iPr, Bu, Ph H
3.1.4 egyenlet 3.1.2 táblázat: Az előállított H-foszfinátok (foszfinsavészterek) Termék R
Termelés (%)
Bp. 0
Melléktermékek HP(O)R(OEt)
C/ (Hgmm)
RP(O)(OEt)2 HP(O)(OEt)2
8
9
10
% (31P-NMR, δ (ppm)) a
Et
56
78-80/10
97.5 (40.6)
2.3 (33.4)
0.2 (7.15)
b
Pr
73
88/10
98.0 (38.4)
1.9 (34.9)
0.1
c
iPr
84
88-90/10
95.5 (43.9)
4.0 (34.7)
0.5
d
Bu
85
106/20
97.5 (38.9)
2.0 (35.0)
0.5
e
Ph
82
108-110/0.9
95.0 (26.5)
4.8 (21.4)
0.2
42.6 (38.9)
10.4 (35.0)
47
d* Bu
*Az eredeti Sander-féle eljárás reprodukciójában kapott eredmények.
A eredmények alapján, melyeket egy nemzetközi folyóiratban is összefoglaltunk53, jól látható, hogy az általunk kidolgozott módszerben a mellékreakciók visszaszorulnak, illetve az alkilhasítás teljessé tétele szintén csökkenti a lehetséges melléktermékek számát, és így jó termeléssel kaphatók a Hfoszfinátok.
20
Eredmények és következtetések 3.2 α-Aminofoszfinátok előállítása akirális reagens alkalmazásával Amint azt már a célkitűzésekben is bemutattam, munkám során az α-aminofoszfonátok előállításánál alkalmazott körülményeket kívántam vizsgálni α-aminofoszfinátokra, melyhez elsőként akirális imineket választottam. Számos α-aminofoszfinátot állítottam elő, különböző H-foszfinátok addíciójával iminekre oldószermentes közegben, mely során vizsgáltam a reakció diasztereoszelektivitását és megpróbáltam befolyásolni a diasztereomerfelesleget mind az imin, mind a H-foszfinát szubsztituenseinek változtatásával (3.2.1 egyenlet).
R EtO
P 8
O
+
H
CH Y'
R: Et, Pr, iPr, Bu Y": H, 2-NO2 0
∆: 50-70 C
N ( )n 11
Y"
in situ ∆
R EtO
* P
O *
NH
( )n
Y"
12 (n=0) 13 (n=1)
Y': H, 2-Cl, 4-Cl n: 0-1 reakcióidõ: 3-8 h
Y'
3.2.1 egyenlet Az addíció során két kiralitáscentrum alakul ki, egy P és egy C kiralitás, és az így keletkező két diasztereomer aránya
31
P-NMR segítségével vizsgálható (melyeket csökkenő foszforkémiai
eltolódás függvényében mutatok be). Megfigyeltem, hogy a diasztereomerarány befolyásolható az imin szubsztituenseinek minőségével – az imin aldehidből származó részének szubsztituensei jobban befolyásolják, mint az aminból származó rész szubsztituensei – és segítségével
meghatároztam
a
diasztereomerfelesleget,
amely
5-30
31
%
P-NMR felvételek között
adódott.
Általánosságban elmondható, hogy a para-helyzetű elektronvonzó szubsztituens elősegíti a kémiai reakciót, míg az orto-helyzetű szubsztituens lassítja. A diasztereoszelektivitást a para-helyzetű szubsztituens nem befolyásolta jellegzetesen, de az orto-helyzetű klórszubsztituens jellemzően javította, melyet valószínűleg a sztérikus hatás okoz. A H-foszfinátok alkilcsoportjainak változtatásával nem javult a diasztereoszelektivitás, csak a kémiai termelés változott. Továbbá megállapítható, hogy a szubsztituált benzilaminokból készült iminek esetén a diasztereomerarány csökkent az anilinből készült iminek reakciójához képest. Ezzel a módszerrel több új 12, 13 α-aminofoszfinátot állítottam elő, amelyeknek a szerkezetét 1HNMR,
13
C-NMR és
31
P-NMR mérésekkel igazoltam. Az eredményeket a 3.2.1 táblázatban
foglaltam össze, melyeket közleményben is ismertettünk54.
21
Eredmények és következtetések
3.2.1 táblázat: α-Aminofoszfinátok előállítása akirális szubsztituens alkalmazásával
O
R
R
NH P EtO * *
Diasztereomer-
Termelés
arány
(%)
Diasztereomer-
Termelés
arány
(%)
Y
(%)
Y
O
NH P EtO * *
12
R
Y
a
Et
H
60: 40
47
b
Et 4-Cl
56: 44
59
c
Pr
H
51: 49
40
d
Pr 4-Cl
58: 42
48
e
Pr 2-Cl
70: 30
18
f
iPr
H
58: 42
75
g
iPr 4-Cl
46: 54
56
h
Bu
H
52: 48
94
i
Bu 4-Cl
54: 46
82
j
Ph
H
55: 45
57
k
Ph 2-Cl
40: 60
64
(%)
13
R
Y
a
Et
H
52: 48
53
b
Et
4-Cl
52: 48
92
c
Pr
4-Cl
53: 47
61
d
iPr
H
45: 55
53
e
iPr 4-Cl
43: 57
68
f
Bu
49: 51
74
g
Bu 4-Cl
53: 47
88
H
Mivel a kísérletekből jól látszott, hogy ezzel a módszerrel csak csekély diasztereoszelektivitás érhető el, ezért megpróbáltam ezt javítani különböző oldószerek alkalmazásával. Az irodalomban kínai szerzők tetrahidrofuránt és diklórmetánt használtak a diasztereoszelektivitás növelésére, kevés sikerrel80,82. Ezért a korábbi modellvegyületek közül egyet kiválasztva, megvizsgáltam az oldószer hatását az addícióra. Modellreakcióként p-klór-benzaldehidből és anilinből készült iminre addícionáltattam propil-H-foszfinátot, mivel korábban itt kaptam oldószer nélküli reakcióban a legjobb diasztereoszelektivitást. Minden esetben 70 0C-on vezettem a reakciót, víz kizárása mellett és időnként mintát véve vizsgáltam a diasztereomerarány változását
31
P-NMR segítségével (3.2.2
táblázat). A reakció lassabban ment végbe, mint oldószermentes közegben, és etanolban végezve az addíciót, csak néhány százalékban keletkezett 12d termék. Toluolban végezve a kísérletet, ellentétes diasztereomerarányt kaptam az oldószer nélkül végzett kísérlethez képest, majd a reakciót tovább vezetve megváltozott ez az arány és csaknem 50-50 %-ban keletkezett a két diasztereomer. Acetonitrilben először hasonló volt a két diasztereomer aránya, mint az oldószer nélküli modell
22
Eredmények és következtetések esetén, majd a reakcióidő növelésével csökkent a diasztereomerfelesleg. Tetrahidrofuránban nem volt jelentős diasztereoszelektivitás, még 30 óra után sem. 3.2.2 táblázat: Az addíció oldószerfüggésének vizsgálata Pr
O
NH P EtO * *
Cl
Reakció idő:
Reakció idő:
3h
30h
12d
Oldószer
Diasztereomer-
Konverzió
Diasztereomer-
Konverzió
arány (%)
(%)
arány (%)
(%)
in substancia
58: 42
48
–
–
Toluol
40: 60
60
51: 49
60
Acetonitril
53: 47
54
51: 49
84
THF
52: 48
48
51: 49
48
Etanol
53: 47
5
54: 46
15
Az irodalomban a foszforvegyületek enantiomerfeleslegét csak néhány esetben tudták meghatározni (általában Mosher-sót alkalmaztak, amely nagyon drága és az előállítása is többlépéses). Munkám során egy olyan analitikai módszert próbáltam meg kidolgozni az aminofoszfinsavak enantiomerarányainak meghatározására, melyet a későbbiek során is alkalmazhatok. Ezt néhány esetben diasztereomer-sópár képzéssel sikerült is megvalósítani, melyhez optikailag aktív segédanyagokat használtam fel (mandulasavat és kámforszulfonsav-hidrátot), így a 12 származék négy enantiomerjének aránya 31P-NMR segítségével vizsgálható lett (3.2.3 táblázat). Ez a módszer azért figyelemreméltó, mert más úton eddig nem sikerült enantiomerarányt meghatároznom (shiftreagens, királis töltetet tartalmazó HPLC, kapillár elektroforézis), és a diasztereomer-sópár képzéses technikát az irodalom is ritkán alkalmazza. A 3.2.3 táblázat adataiból látható, hogy az egyes enantiomerek arányait összevetve racém elegynek megfelelő 50-50 % adódik (a táblázatban kövér betűtípussal jelölve), amely a mérés pontosságát is mutatja.
23
Eredmények és következtetések 3.2.3 táblázat: Enantiomerarány meghatározása R EtO
O P
NH
Királis segédanyag hozzáadása után kapott eredmények
Y'
R
Y
31
P-NMR
diasztereomer-
királis
enantiomer-
arány (%)
segédanyag
arány (%)
δ (ppm)
mandulasav
31: 29: 20.5: 19.5
56.6, 56.4, 56.2, 56.1
15.2: 15.2: 34: 35.6
53.9, 53.8, 54, 53.2
12a
Et
H
60: 40
12e
Pr
2-Cl
70: 30
12g iPr 4-Cl
46: 54
mandulasav
12i
mandulasav
Bu
4-Cl
54: 46
12k Ph
2-Cl
40: 60
kámforszulfonsavhidrát
kámforszulfonsavhidrát
30.5: 28.5: 20.4: 20.6 57.8, 57.5, 57.3, 57.2 23: 23: 27: 27
54.9, 54.8, 58.7, 58.6
20.7: 21.4: 28.5: 29.4 40.4, 40.3, 38.7, 38.6
Ezen kísérletek alapján megállapítottam, hogy nem kell katalizátor vagy só alkalmazása ahhoz, hogy a reakció diasztereoszelektív legyen, és így sikerült mérsékelt diasztereoszelektivitást elérni akirális imin alkalmazásával. Megvizsgáltam az oldószer hatását az addícióra, és megállapítottam, hogy a diasztereomerarány enyhén befolyásolható. Sikerült egy mérési módszert is kidolgoznom az addíció során kialakuló négy enantiomer arányának meghatározására.
24
Eredmények és következtetések 3.3 α-Aminofoszfinátok előállítása királis reagens alkalmazásával Munkám következő célkitűzése az volt, hogy királis segédanyagok felhasználásával optikailag aktív α-aminofoszfinsavakat állítsak elő királis α-aminofoszfinátok diasztereoszelektív szintézisének felhasználásával. Ehhez olyan enantiomertiszta iminből kellett kiindulni, amely jó királis indukciót okoz, valamint az aminofoszfinát köztitermék egyszerűen lebontható foszfinsavvá. 3.3.1 Optikailag aktív α-feniletilamin, mint királis reagens A korábban bemutatott irodalmi példák alapján elsőként az α-feniletilamint választottam, mivel az ebből kapott Schiff-bázist már sikerrel használták enantioszelektív szintézisekben31-35. Számos királis imint szintetizáltam az irodalmi módszerek felhasználásával alapanyagként, ezek leírását a 4. fejezetben mutatom be. A H-foszfinát addícióját először oldószermentes közegben végeztem, 70 0C-on, katalizátor nélkül (3.3.1.1 egyenlet).
R EtO
P 8e
O H
Me +
CH
N
S
14
∆
R
in substancia
EtO
* P
O *
NH
S
Me
15 (R: Et) 16 (R: Pr) 17 (R: Ph)
Y
3.3.1.1 egyenlet A négy diasztereomer kialakulása az addíció során S tám adás
RO , R P O
R tám adás
RO , R P
OR , R O
R tám adás
OR , P R O
S tám adás
P 2 R e oldal 1
Ph
O
C S
S i oldal
N
Az általánosított reakciósémán (3.3.1.1 ábra) látható, hogy az optikailag aktív imin és a H-foszfinát reakciójában két királis centrum keletkezik egy lépésben, egy P és
Me
Cα kiralitáscentrum. Az imin >C=N- kötés RO R
,
síkjában lévő szénatomra Re és Si oldalról
Me
P*
C* N
S
következhet be támadás és RCα ill. SCα
Ph
O
kiralitás keletkezik. A foszfor reagens is két oldalával támadhat (az ábrán foszfonit-
3.3.1.1 ábra
anionként ábrázolva) és a foszforatomon
25
Eredmények és következtetések A 10 %-os és a 3 %-os toluolos oldatban jelentősen változott a négy diasztereomer aránya az oldószermentesen végzett reakcióhoz képest benzaldehid alkalmazásakor. 3-Metoxi-benzaldehidből készült iminnel a reakcióidő jelentősen nőtt, és jó diasztereoszelektivitást értem el mind toluolban, mind 1,2-diklór-etánban. Miután az oldószerek közül a toluol bizonyult a legjobb hatásúnak, számos modellre megvizsgáltam az addíciót, így szubsztituált benzaldehid mellett alifás, ill. aliciklusos aldehidet is reagáltattam (S)feniletilaminnal, majd az előállított iminekre fenil-H-foszfinátot addícionáltattam toluolban, 70 0Con (3.3.1.2 egyenlet). (Az iminek részletes leírását a 4. fejezet tartalmazza.)
Ph EtO
P
O H
Ph
Me +
8e
R
CH
EtO
N S
* P
O NH S
* R
14
17
Me
3.3.1.2 egyenlet 3.3.1.3 táblázat: (S)-Feniletilaminból előállított α-aminofoszfinátok Ph EtO
* P
Diasztereomer- Diasztereomer-
O *
NH S
R
Reakcióidő
Termelés
arány (%)
arány (%)*
(h)
(%)
Me
R 17a
Ph
46: 6: 40: 7
51: 11: 30: 7
6
84
17b
3-OMe-Ph
45: 13: 35: 9
45: 13: 35: 9
17
68
17c
2-NO2-Ph
28: 6: 46: 20
28: 6: 46: 20
15
75
17d
2-Me-Ph
39: 9: 38: 14
47: 9: 37: 7
30
48
17e
2-Cl-Ph
33: 3: 57: 7
33: 3: 57: 7
25
43
17f
4-Cl-Ph
47: 9: 37: 7
47: 9: 37: 7
24
80
17g
C6H11
37: 8: 50: 11
37: 10: 44: 9
40
40
17h
CH2CH(CH3)2
42: 12: 31: 15
45: 9: 39: 7
25
60
17i
naftil
29: 23: 44: 4
23: 22: 42: 11
35
75
17j
CH=CHPh
32: 19: 29: 20
7: 40: 7: 46
22
78
17k
(CH2)9CH3
35: 12: 35: 18
38: 13: 38: 13
22
43
*: Oszlopkromatográfiás tisztítás után kapott értékek.
27
Eredmények és következtetések RP ill. SP kiralitás alakul ki. A keletkező α-aminofoszfinát egy harmadik királis centrumot is tartalmaz, amely S (SC2) konfigurációjú a kiindulási iminnek megfelelően: így írható fel a négy diasztereomer: RPRCαSC2 / RPSCαSC2 / SPRCαSC2 / SPRCαSC2. 3.3.1.1 táblázat: Oldószermentesen végzett kísérletek R
Y
Diasztereomer-
Reakcióidő
Hőmérséklet 0
Termelés
arány (%)
(h)
( C)
(%)
15a Et
H
27: 31: 23: 19
28
70
60
16a Pr
H
19: 33: 11: 37
8
50
88
17a Ph
H
44: 13: 32: 11
2
50
90
Oldószermentes körülmények között a fenil-H-foszfinát reagált leggyorsabban az iminnel és a négy diasztereomer aránya itt tért el legjobban egymástól. Propil-H-foszfinátot, majd etil-H-foszfinátot alkalmazva jelentősen nőtt a reakcióidő, illetve csökkent a diasztereoszelektivitás, de a termelések mindhárom esetben jónak adódtak. A legjobb eredményeket R: Ph szubsztituenst tartalmazó H-foszfinát esetén értem el, ezért ezt a modellvegyületet választottam arra, hogy megvizsgáljam néhány oldószer hatását. Azt reméltem, hogy az addíció oldószerben lassabban játszódik le, ezáltal lehetőség nyílik jobb királis indukció elérésére. Toluol és 1,2-diklór-etán hatását vizsgáltam meg, mert a korábbi reakcióknál és az irodalomban ezek mutatkoztak a legjobbnak. Az eredményeket a 3.3.1.2 táblázatban foglaltam össze. 3.3.1.2 táblázat: Az oldószer vizsgálata R
Y
Diasztereomer-
oldószer
arány (%) 17a
17b
Reakcióidő Hőmérséklet (h)
(0C)
Ph
H
44: 13: 32: 11
-
2
50
Ph
H
52: 11: 29: 8
toluol1
5
55
Ph
H
51: 11: 30: 7
toluol2
6
70
Ph
3-OMe
45: 13: 35: 9
toluol1
25
70
Ph
3-OMe
41:17: 38: 4
1,2-diklór-etán
17
65
*: Háromkomponensű reakció 1 : 10%-os oldat 2 : 3%-os oldat
26
Eredmények és következtetések A 60-70 0C közötti hőmérsékletre azért volt szükség, mert alacsonyabb hőmérsékleten lassú volt a reakció, ennél magasabb hőmérsékleten viszont romlott a diasztereomerarány. Az addícióban a fenil-H-foszfinátot 1,5 mól feleslegben alkalmaztam, és az imin elfogyásáig vezettem a reakciót, melyet VRK segítségével követtem. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiával tisztítottam, a keletkezett 17 α-aminofoszfinát szerkezetét 1
H-NMR,
13
C-NMR és
31
P-NMR felvételekkel igazoltam. A kapott termék diasztereomerarányát
meghatároztam mind a reakcióelegyben, mind az oszlopkromatográfiás tisztítás után, melyek között csak néhány esetben volt jelentős eltérés. Az addíció eredményeit és a körülményeket a 3.3.1.3 táblázat tartalmazza. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 40-85 %-os termeléseket kaptam, a rosszabb eredmények alifás és aliciklusos származékok esetében jelentkeztek. A diasztereomerek arányát megvizsgálva azt tapasztaltam, hogy a négy diasztereomerből kettő általában jelentősen nagyobb mennyiségben képződik. A 17 α-aminofoszfinátokból 20 α-aminofoszfinsavat kívántam előállítani a védőcsoportok eltávolításával. Elsőként az N-védőcsoportot próbáltam eltávolítani, de sajnos ez nem sikerült, ezért a 17 származékok deetilezését végeztem el (3.3.1.3 egyenlet). A keletkező 18 N-védett aminofoszfinsav csak két kiralitáscentrumot tartalmaz, melyből egy ismert, azaz S. Ennek megfelelően,
a
18
enantiomerarányával.
vegyület Vagyis
diasztereomeraránya 18
31
származék
azonos
P-NMR
a
szabad
arányaiból
α-aminofoszfinsav
nemcsak
az
addíció
diasztereoszelektivitására lehet következtetni, hanem a 20 α-aminofoszfinsavak enantiomerarányára is.
Ph EtO
* P
O *
NH S
R 17 Me
Ph cc. HCl ∆ 8h
HO
O P
*
NH S
R 18 Me
3.3.1.3 egyenlet Mivel attól tartottam, hogy sósavas hidrolízis alatt a termék racemizálódik, ezért először az etilcsoport eltávolítását trimetilszilil-jodiddal próbáltam meg, széntetrakloridban. Egy aromás és egy alifás modellen vizsgáltam meg a reakciót, és azt tapasztaltam, hogy aromás származék esetén (R=2-Me-Ph) gyenge termeléssel lejátszódott a deetilezés, alifás szubsztituens esetében (R=cC6H11) a kiindulási terméket kaptam vissza. Ezért az etilcsoport eltávolítását koncentrált sósavval végeztem reflux hőmérsékleten, majd propilén-oxiddal szabadítottam fel a sóból a terméket.
28
Eredmények és következtetések Aromás származékok esetében a 18 N-védett aminofoszfinsavakat kristályos formában izoláltam közepes/jó termeléssel, gyengébb eredményeket rosszul kristályosodó vegyületek esetén kaptam. Alifás szubsztituenst tartalmazó 17 származékok esetében mellékreakció játszódott le, ezért más módszert alkalmaztam, melyre a későbbiek során visszatérek. Az eredményeket a 3.3.1.4 táblázatban foglaltam össze. 3.3.1.4 táblázat: N-védett α-aminofoszfinsavak Ph HO
O P
* R
NH S Me
Diasztereomer-
Termelés
Op.:
arány (%)
(%)
(0C)
R
18a
Ph
100:0
46
223
18b
3-OMe-Ph
83: 17
52
218
18c
2-NO2-Ph
97: 3
45
224
18d
2-Me-Ph
100: 0
27
184
18e
2-Cl-Ph
90: 10
55
141
18f
4-Cl-Ph
83: 17
80
240
18j
CH=CHPh
nincs adat
25
208
Az előállított 18 vegyületek szerkezetét IR (KBr), 1H-,
13
C és
31
P-NMR (20%-os NaOH, D2O)
segítségével igazoltam. A mérés eredményeként a diasztereomerfelesleget 60-95 % között állapítottam meg. A legjobb eredményeket szubsztituált fenilszármazékok esetében értem el és két esetben enantiomertiszta terméket izoláltam. 3.3.1.5 táblázat: (S)-ill. (R)-Feniletilamin összehasonlítása az addícióban 17 R
18
Diasztereomer-
Diasztereomer-
Optikai
Op.
Term.
arány (%)
arány (%)
forgatás*
(0C)
(%)
a
H
51: 11: 30: 7
100: 0
223
46
a’
H
46: 10: 37: 7
95: 5
221
48
c
2-NO2-Ph
28: 6: 46: 20
97: 3
-390
224
45
c’
2-NO2-Ph
36: 3: 61: 0
100:0
+380
221
46
d
2-Me-Ph
37: 9: 42: 12
84: 16
-140
184
27
d’
2-Me-Ph
40: 10: 41: 9
90: 10
+130
190
28
’: (R)-Feniletilaminból előállított 17 és 18 származékok,
29
* [α]20 D
:
, c=1, 20 % NaOH
Eredmények és következtetések A reakció általánosságát igazolva néhány 17 és 18 származékot nemcsak (S)-, hanem (R)feniletilaminból
kiindulva
is
előállítottam.
A
3.3.1.5
táblázatban
látható,
hogy
a
diasztereoszelektivitás nagysága mindkét királis segédanyag esetében azonos. Felhasználva
az
addícióban
kapott
reakcióelegy
31
P-NMR
spektrumában
mért
négy
diasztereomernek megfelelő négy jelet, valamint az etilcsoport eltávolítása után mért két diasztereomernek megfelelő két jelet, sikerült egy megbízható módszert kidolgozni a reakció enantioszelektivitásának mérésére, ezt külön fejezetben később ismertetem. Az α-aminofoszfinsavak előállításához a következő lépés a N-védőcsoport eltávolítása, melyet katalitikus hidrogénezéssel kívántam elvégezni. Az irodalom számos módszert ismertet, melyek mindegyike szénhordozóra felvitt palládium katalizátort alkalmaz, különböző oldószerekben, atmoszférikus nyomáson. Ezek közül néhány módszert kipróbáltam, de nemcsak a kívánt 20 α-aminofoszfinsavat preparáltam, hanem mellékreakcióban 21 alkilfoszfinát is keletkezett (3.3.1.4 egyenlet). Ez utóbbi keletkezésének oka az, hogy 17 és 18 aminofoszfinát a nitrogénatom mindkét oldalán benziltípusú helyettesítést tartalmaz. Ph 1
R O
O P
1
*
NH S Ph
R2
Me 1
17: R =Et, 18: R =H
Ph
kat. H 2
1
R O
O P
NH 2
* 2
Ph
+ R O
R 19: R 1=Et, 20: R 1=H
1
O P
R2
21
3.3.1.4 egyenlet Szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, metanolban a reakcióidő nagyon hosszú volt, ezért savkatalízissel (85%-os hangyasav, illetve jégecet) próbáltam befolyásolni a reakciót. Ennek hatására javult a termelés, de racemizáció játszódott le. A sikeres redukciót végül 10 bar nyomáson, metanolban, 30 0C-on valósítottam meg 5-7 óra reakcióidővel. A reakció így nem igényelt savkatalízist sem (3.3.1.6 táblázat). (A katalitikus hidrogénezésben a tanszéken fejlesztett Selcat típusú katalizátort alkalmaztam, Dr. Hegedűs László segítsége mellett.) Az R2: alifás- és naftilszármazékok esetén a védőcsoportok eltávolítását az előbb leírtakkal ellentétben fordított sorrendben végeztem (R2: naftil esetében mindkét utat elvégeztem, és a ,,fordított sorrendű” módszernél jobb termelést lehetett elérni).
30
Eredmények és következtetések 3.3.1.6 táblázat: Katalitikus hidrogénezéssel előállított α-aminofoszfinsavak és foszfinátok Ph 1
R O
NH2
*
Optikai
Enantiomerarány
O P
R2
R2
R1
(%) 20-ra nézve
Termelés
Op.
forgatás**
Diasztereomerarány
(%)
(0C)
[α]20 D
(%) 19-re nézve
20a
H
Ph
100: 0
70
166
-340
20b
H
3-OMe-Ph
90: 10
23
226
-200
20c
H
2-NO2-Ph
100: 0
23
180
-350
20d
H
2-Me-Ph
88: 12
76
160
-210
20e
H
2-Cl-Ph
90: 10
46
154
-50
20f
H
4-Cl-Ph
100: 0
69
158
-740
19g
Et
C6H11
62: 38
30
olaj
19h
Et
CH2CH(CH3)2
64: 36
95
olaj
19i
Et
Naftil
65: 35
80
olaj
20j
H
CH=CHPh*
70: 30
58
olaj
19k
Et
(CH2)9CH3
68: 32
90
olaj
*: R2=CH2CH2Ph **: c=1, 20 % NaOH
Érdekes
mellékreakciót
tapasztaltam,
ha
17
cikloalifás
szubsztituenst
tartalmazó
α-
aminofoszfinátok hidrolízisét a katalitikus hidrogénezés előtt végeztem el. Így a sósavas kezelés során nem a megfelelő 18 N-védett aminofoszfinsav keletkezett, hanem egy feltételezett bomlási folyamaton keresztül 26 szerkezetű sót és a kiindulási aldehidet kaptam meg. A bomlási folyamat egyes lépéseinek termékeit 31P-NMR színképük alapján azonosítottam (3.3.1.5 egyenlet).
Ph EtO
* P
O *
NH S Me 17g
Ph H2O
EtO
* P
O *
H 2N
OH +
HCl
Me
22g
δ 31P: 33.96; 33.94 CHO
H2 O
Ph +
EtO
Ph HO
O
26
O P O
H3 N
+ EtOH
* Me
δ P: 15.48 ppm 31
P
25 δ
OH 31
P: 21.47 ppm
3.3.1.5 egyenlet
31
Eredmények és következtetések Mivel alifás szubsztituenst tartalmazó 17 származékok esetén sem trimetilszilil-jodiddal, sem sósavval nem ment végbe a deetilezés, ezért előbb a katalitikus hidrogénezést végeztem el, a fentebb bemutatott körülményeknek megfelelően. Az eredmények a 3.3.1.6 táblázatban találhatók. R2: Alifás szubsztituensek esetén a katalitikus hidrogénezés után végeztem el a sósavas hidrolízist. A kapott 20 aminofoszfinsavakat a 3.3.1.7 táblázatban foglaltam össze, melyből látható, hogy a termelések és a diasztereomerarányok közepesek/jók. 3.3.1.7 táblázat: Hidrolízissel előállított alifás α-aminofoszfinsavak Ph
O P
HO
NH2
* R
2
2
Enantiomer-
Termelés
Op.
Optikai
arány (%)
(%)**
(0C)
forgatás***
R
[α]20 D
20g
C6H11
67: 33
50
218
-50
20h
CH2CH(CH3)2
80: 20
40
124
-80
20i*
C10H11
76: 24
58
192
20k
(CH2)9CH3
71: 29
23
olaj
-200
*: A naftilcsoport A gyűrűje telítődött. **: A termékeket olajként izoláltam. ***: c=1, 20 % NaOH kivéve 20k: c=1, MeOH
A védőcsoportok eltávolítására kipróbáltam egy irodalmi analógiára épülő módszert, nevezetesen a brómos-vizes oxidációt44. Ezt a módszert a kutatócsoportban sikerrel alkalmazták benzilvédőcsoportot tartalmazó α-aminofoszfonátok debenzilezésére, de α-aminofoszfinátokra ezt a módszert nem sikerült kiterjesztenem, mivel a fentebb már bemutatott foszfortartalmú só keletkezett (3.3.1.6 egyenlet).
Ph RO
* P
O *
NH S Me
Br2/H2O
Ph HO
Ph
O P O
17 (R=Et), 18 (R=H)
δ
*
H3N
RO
P*
O *
NH2
Me 26 P: 15.48
31
19 (R=Et), 20 (R=H)
3.3.1.6 egyenlet Az előállított N-védett α-aminofoszfinsavak és α-aminofoszfinsavak körében számos módszerrel próbáltuk meghatározni a diasztereomer-, illetve az enantiomerarányt (királis töltetet tartalmazó
32
Eredmények és következtetések HPLC-vel, irodalomban leírt NMR shift-reagensek felhasználásával és kapillár elektroforézissel). A 3.2 fejezetben bemutatott diasztereomer-sópárképzéses módszert sem tudtam alkalmazni, oldhatósági problémák miatt. Így kémiai módszerhez folyamodtam, melynek lényege, hogy a szabad α-aminofoszfinsavak diazometánnal történő észteresítése után kapott 27 vegyületek diasztereomeraránya megfelel a 20 vegyület enantiomerarányának (3.3.1.7 egyenlet). (A táblázatokban megadott enantiomerarányok ezekből a mérésekből adódnak.) Ph
O
HO
P
* R
20
NH 2
Ph CH 2N 2 éter
MeO
* P
27
O *
NH 2
R
3.3.1.7egyenlet Sikerült visszavezetni egy irodalmi példára az általunk előállított 20 α-aminofoszfinsavak abszolút konfigurációját is. Belov és társai55 fenil-H-foszfinátot addícionáltattak imin C=N kettős kötésére majd a keletkező terméket hidrolizálták (3.3.1.8 egyenlet). A racém szubsztituálatlan aminofoszfinsav észtert reszolválással és többszörös átkristályosítással tisztították, így kapták meg a CR, PS izomert, melynek szerkezetét röntgenfelvétellel igazolták. Ezt az izomert hidrolízissel alakították α-aminofoszfinsavvá, amely negatív optikai forgatású és ez az R konfigurációnak felelt meg.
(PhCH=N)2CHPh +
EtO
O
O P
H
Ph(EtO)P CH NH 2CHPh
OEt P O
Ph
reszolválás, átkristályosítás
HCl/H2O
Ph Ph
Ph 2 H2N
2
Ph
S OEt H2N R P Ph O
HCl/H2O
Ph OH H2N R P O
Ph
[α]D20 = -28.80 (c=0,9, 1:1 HCl)
3.3.1.8 egyenlet Eszerint az általam előállított negatív optikai forgatású α-aminofoszfinsavak konfigurációja R. Az (S)-feniletilamin, mint királis reagens az ,,R-konfigurációt indukálta” az α-szénen, és hasonló enantiomerarányt eredményezett aromás szubsztituensek esetén, míg az (R)-feniletilamin alkalmazásakor (S)-(+)-aminofoszfinsav képződött.
33
Eredmények és következtetések Az eddig bemutatott eredmények alapján látható, hogy sikerült előállítani jó enantiomeraránnyal (ee.: 60-100 %) irodalomban nem ismertetett α-aminofoszfinsavakat. A legjobb eredményeket szubsztituálatlan R=Ph szubsztituens esetén értem el, R=szubsztituált fenil esetében is 70 % felett volt az enantiomerfelesleg. Alifás, aliciklusos és nagy térkitöltésű csoportok (naftil, allil-vinil) esetén kisebb volt az ee. (∼50-60 %). Sikerült módszert kidolgozni az aminofoszfinsavak enantiomerarányának meghatározására, valamint megállapítani az abszolút konfigurációt is. 3.3.2 Optikailag aktív O-védett fenilglicinol, mint királis reagens Mivel alifás aldehidekből készült iminek addíciójával csak kevésbé jó enantiomerfelesleget kaptam, ezért megpróbáltam más aminokat is, mint királis segédanyagot. Amint azt az irodalmi részben bemutattam, a fenilglicinol-metiléterből készített királis imineket sikerrel alkalmazták αaminofoszfonsavak előállítására33,34,40. Ezért (S)-feniletilamin helyett 30 (S)-fenilglicinolmetiléterből (más esetben benziléterből) indultam ki. Várakozásunk szerint a N-védőcsoport eltávolítása is egyszerűbb és egyértelmű lehet, mert jobban eltér a molekula szimmetriája a C=N kötés mellett. Ehhez elsőként a fenilglicinol-metilétert kellett előállítanom. Az irodalom néhány eljárást ismertet, én a 3.3.2.1 reakcióegyenlet alapján végeztem a szintézist (R)-fenilglicin redukciójával, majd a keletkezett fenilglicinol O-metilezésével43. O NH2
HO 28
Ph
NaBH4 , I2 THF , 18h
NH2
HO 29
Ph
CH3I , NaH THF
NH2 Termelés : 54 %
MeO 30
Termelés: 86 %
Ph
o [α]20 D = -38.9 (c=1, MeOH) o Irodalom:[α]20 D = -51 (c=7.08, benzol)
3.3.2.1 egyenlet Az előállított 30 aminból számos aldehiddel imineket állítottam elő, melyek részletes leírása a 4. fejezetben szerepel. A fenil-H-foszfinát addícióját iminre a már korábban bemutatott reakciókörülmények között végeztem a 3.3.2.2 egyenlet szerint, az eredményeket a 3.3.2.1 táblázatban foglaltam össze.
34
Eredmények és következtetések OMe Ph
O
P
EtO
+
H
R
8e
Ph 0
CH
toluol, 70 C
N S
EtO
O
* P
* R
31
NH S 32
OMe
3.3.2.2 egyenlet 3.3.2.1 táblázat: (S)-Fenilglicinol-metiléterből előállított α-aminofoszfinátok Ph EtO
* P
O *
NH S
R
OMe
Diasztereomer-
Diasztereomer-
Termelés
Reakcióidő
arány (%)
arány (%)*
(%)
(h)
R
32a
Ph
40: 15: 32: 13
40: 12: 36: 12
52
25
32b
3-OMe-Ph
40: 17: 31: 12
30: 19: 33: 18
62
50
32c
2-NO2-Ph
19: 21: 41: 28
35: 0: 65: 0
44
70
32d
2-Me-Ph
42: 4: 41: 14
42: 4: 41: 14
40
30
32e
2-Cl-Ph
31: 17: 39: 13
33: 0: 67: 0
22
70
32f
4-Cl-Ph
36: 16: 34: 14
70: 3: 20: 7
68
40
32g
C6H11
39: 15: 29: 17
55: 4: 25: 16
65
35
32: 20: 29: 19
42: 10: 35: 13
61
24
32h CH2CH(CH3)2
*: Oszlopkromatográfiás tisztítás után kapott értékek.
Azt tapasztaltam, hogy a termelések csökkentek a feniletilaminnal végzett kísérletekhez képest, illetve
azonos
konverzióhoz
sokkal
hosszabb
reakcióidő
szükséges,
ugyanakkor
a
diasztereomerarányok jelentősen nem javultak. A fenilglicinol-metiléter előnye viszont az, hogy az egyes diasztereomerpárok oszlopkromatográfiával elválaszthatók. Így a legtöbb modellnél sikerült dúsítani a major izomert a termékben, és 2-Cl-Ph, illetve 2-NO2-Ph szubsztituensek esetén tiszta diasztereomert preparáltam. A 32 α-aminofoszfinátokból α-aminofoszfinsavat állítottam elő, melyre a korábban optimált reakciókörülményeket alkalmaztam. Sósavval nem sikerült hasítani az észtercsoportot, ezért megpróbáltam a deetilezést trimetilszililbromiddal, széntetrakloridban, szobahőmérsékleten (3.3.2.3 egyenlet). Néhány
modellen
elvégeztem
a
kísérletet
és
egy
modell
esetén
(R:
4-Cl-Ph)
jó
diasztereomerfelesleggel (de.: 60 %) kaptam a 33b terméket. R: 2-Cl-Ph származék deetilezése nem sikerült szobahőfokon vezetve a reakciót, mert az etoxicsoport csak trimetilszilil-csoporttá alakult át (33a, X: Me3Si), míg reflux hőmérsékleten bekövetkezett a trimetilszilil-csoport lehasadása is.
35
Eredmények és következtetések Ph EtO
* P
O
Ph
NH S
*
2 ekv. (CH3)3SiBr, 2h absz. CH2Cl2
R
XO
*
NH S
R
OMe
32
O P
33a: X=SiMe3 33b: X=H
OMe
3.3.2.3 egyenlet Egyéb szubsztituensek esetén (R: 2-NO2-Ph, 2-Me-Ph) nem alakult át a kiindulási aminofoszfinát a kívánt termékké sem 25 0C-on, sem reflux hőmérsékleten. Végül az etilcsoportot jégecetes hidrogén-bromiddal távolítottam el, mely során nemcsak az észter-, de a metilétercsoport is átalakult hidroxil-csoporttá, melyet FAB-MS alapján mutattam ki (3.3.2.4 egyenlet).
Ph EtO
* P
O jégecetes HBr
NH S
*
25 0C, 1 nap
R
Ph HO
O P
R
OMe
32
*
NH S 34
OH
3.3.2.4 egyenlet Az eredményeket a 3.3.2.2 táblázatban foglaltam össze, melyből látszik, hogy a termelések javultak a feniletilaminnal végzett kísérletekhez képest. A 34 származékoknál is jó diasztereomerfelesleget kaptam aromás szubsztituensek esetén (kivéve 34b és 34d vegyületeket). Alifás származékok esetén fordított sorrendben végeztem a védőcsoportok eltávolítását. 3.3.2.2 táblázat: (S)-Fenilglicinol-metiléterből előállított N-védett α-aminofoszfinsavak Ph HO
O P
*
NH S
R
OH
R
Diasztereomer-
Termelés
Op.
arány (%)
(%)
(0C)
86:14/100*
77/12
olaj/-
34a
Ph
34b
3-OMe-Ph
55: 45
80
olaj
34c
2-NO2-Ph
95: 5
30
olaj
34d
2-Me-Ph
60: 40
80
olaj
34e
2-Cl-Ph
70: 30
50
86
34f
4-Cl-Ph
90: 10
50
198
*: Az első adat az olajra, a második a kristályos termékre vonatkozik.
36
Eredmények és következtetések A N-védőcsoport katalitikus hidrogénezését nyomás alatt végeztem, metanolban, 5-6 óra alatt a korábbiakban optimált körülmények között (3.3.2.5 egyenlet). Sikerült előállítanom 20 optikailag aktív α-aminofoszfinsavakat, és csak kisebb mennyiségben keletkezett a korábban bemutatott 21 alkilfoszfinát típusú melléktermék, így javult a termelés a feniletilaminnal végzett kísérletekhez képest (3.3.2.3 táblázat).
Ph HO
O P
*
kat. H 2
NH S
R
34
Ph HO
O P
OH
*
NH 2
R
20
3.3.2.5 egyenlet A 3.3.2.3 táblázat adataiból látható, hogy az enantiomerarányok nem változtak jelentősen a feniletilaminnal végzett reakciókhoz képest. Várakozásainkkal ellentétben valamelyest csökkent az ee., de aromás származékok esetén még mindig 70 % feletti enantiomerfelesleget tapasztaltam, és a legjobb eredményt ebben az esetben is a benzaldehidből származó részt tartalmazó 20 vegyületre kaptam (ee.: 100 %). 3.3.2.3 táblázat: (S)-Fenilglicinol-metiléterből előállított α-aminofoszfinsavak Ph HO
O P
*
NH2
R
R
Enantiomer-
Termelés
Op.
Optikai
arány*
(%)
(0C)
forgatás**
(%)
[α]20 D
20a
Ph
100: 0
35
165
-340
20b
3-OMe-Ph
86:14
40
218
-160
20c
2-NO2-Ph
100: 0
30
175
-350
20d
2-Me-Ph
86:14
42
158
-190
20e
2-Cl-Ph
90: 10
40
154
-50
20f
4-Cl-Ph
100:0
65
158
-740
20g
C6H11
67:33
90
220-222
-50
20h
CH2CH(CH3)2
70:30
90
223
-70
*: Az enantiomerarányt diazometánnal történő észteresítés után határoztam meg, 31 P-NMR segítségével. **:c=1, 20 % NaOH
37
Eredmények és következtetések Bár az össztermelés az aminofoszfinsavakra nézve javult és az enantiomerarány sem változott jelentősen, a fenilglicinol-metiléter főleg alifás származékok esetében előnyösebb. Ezek a 20 származékok is negatív optikai forgatásokat mutattak, vagyis a 3.3.2.3 táblázatban bemutatott (-)-α-aminofoszfinsavak konfigurációja szintén R, tehát az (S)-fenilglicinol-metiléterből előállított királis reagens az R-konfigurációt indukálta az α-szénen. Ezen eredmények (3.3.1 és 3.3.2 fejezet) egy részét már egy nemzetközi folyóiratban is ismertettük56. Mivel a fenilglicinol-metiléter alkalmazásával nem lehetett javítani a diasztereoszelektivitást, nagyobb térkitöltésű csoportot tartalmazó királis iminnel is elvégeztem az addíciót, melyben királis reagensként fenilglicinol-benzilétert alkalmaztam. (Ezt a segédanyagot azzal a módszerrel állítottam elő, mint a fenilglicinol-metilétert, de itt benzil-bromiddal alkileztem metil-jodid helyett.) Az addíciót hasonlóan végeztem az eddigi kísérletekhez képest, a két reagenst 70 0C-on kevertettem toluolban (3.3.2.6 egyenlet). OBz Ph EtO
O
P
H
8e
Ph 0
+ R
CH
toluol, 70 C
N S
EtO
* P
O * R
35
NH S 36
OBz
3.3.2.6 egyenlet A
reakciók
eredményeit
a
3.3.2.4
táblázatban
foglaltam össze.
A
36-ra
vonatkozó
diasztereomerarányok jelentősen nem változtak a feniletilaminnal végzett kísérletekhez képest. A termelések azonban csökkentek, a reakcióidő növelésével nem nőtt a konverzió, így az addíciót nem végeztem az imin elfogyásáig. 3.3.2.4 táblázat: (S)-Fenilglicinol-benziléterből előállított α-aminofoszfinátok Ph EtO
P*
O *
NH S
R
OBz
Diasztereomer-
Diasztereomer-
Termelés
Reakcióidő
arány (%)
arány (%)*
(%)
(h)
R
36a
Ph
40: 18: 26: 16
41: 18: 27: 14
62
8
36b
3-OMe-Ph
34: 18: 39: 9
45: 16: 25: 14
35
20
36g
C6H11
35: 19: 29: 17
30: 18: 31: 21
26
55
36h
CH2CH(CH3)2
27: 12: 42: 19
32: 7: 35: 26
21
80
*: Oszlopkromatográfiás tisztítás után kapott értékek.
38
Eredmények és következtetések Összehasonlításként bemutatom 36 α-aminofoszfinátok jégecetes hidrogén-bromiddal végzett deetilezésének eredményeit (3.3.2.7 egyenlet, 3.3.2.5 táblázat).
Ph EtO
* P
O *
jégecetes HBr
NH S
Ph
O P
HO
R
R
OBz
36
*
NH S 34
OH
3.3.2.7 egyenlet 3.3.2.5 táblázat: (S)-Fenilglicinol-benziléterből előállított N-védett α-aminofoszfinsavak Ph HO
O P
*
NH S
R
OH
Diasztereomer-
Termelés
arány (%)
(%)
R
34a
Ph
100:0
20
34b
3-OMe-Ph
60: 40
30
34g
CH2CH(CH3)2
35: 65
60
34h
C6H11
29: 71
80
Szubsztituálatlan fenilcsoportot tartalmazó 34 származéknál ebben az esetben is kiváló diasztereomerfelesleget kaptam (de.: 100 %), de a többi 34 modellnél nem javult a szelektivitás a feniletilamint alkalmazó reakciókhoz képest. A termelések alifás szubsztituensek esetében nőttek, míg aromás esetekben csökkentek. Ezeket a vegyületeket nem hidrogéneztem, mivel a szerkezetük megegyezett a fenilglicinolmetiléternél kapott termékekével, de a diasztereomerarányokból látszik, hogy szubsztituált fenil- és alkilhelyettesítőknél nem sikerült növelni a diasztereoszelektivitást, sőt várakozásaimmal ellentétben, egyes esetekben jelentősen csökkent. Így a nagyobb térkitöltésű benzilcsoport nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. 3.4 Addíció propil-H-foszfináttal Megvizsgáltam, hogyan függ a diasztereoszelektivitás a foszforreagens szubsztituensétől. Ezért végrehajtottam az addíciót 8b propil-H-foszfináttal aldehidekből (ciklohexil-karbaldehidből, izovaleraldehidből és benzaldehid-származékokból) készített iminekkel, aminként feniletilamint és fenilglicinol-metilétert használtam. Továbbra sem változtattam a reakciókörülményeken, és megpróbáltam a reakciót az imin elfogyásáig vezetni (4.3.1 egyenlet). 39
Eredmények és következtetések
Pr
O
P
EtO
8b
H
Pr
R2 +
R1
CH
toluol, 70 0C
N S
EtO
* P
O * R1
14 vagy 31
NH S 2 37 R
3.4.1 egyenlet
3.4.1 táblázat: Propil-H-foszfinátból előállított α-aminofoszfinátok Pr EtO
* P
O NH S
* R1
R
2
R1
R2
Diasztereomer-
Diasztereomer-
Termelés
Reakcióidő
arány (%)
arány (%)*
(%)
(h)
reakcióelegyben
37a
Ph
Me
53: 8: 39: 0
3: 27: 70: 0
54
24
37b
3-OMe-Ph
Me
11: 47: 6: 36
12: 50: 8: 30
43
100
37c
C6H11
Me
22: 28: 25: 25
57: 0: 43: 0
25
60
37d
CH2CH(CH3)2 Me
34: 14: 34: 18
44: 0: 38: 18
27
55
37e
Ph
CH2OMe
33: 5: 44: 18
29: 42: 13: 16
35
55
37f
3-OMe-Ph
CH2OMe
38: 16: 40: 6
29: 19: 38: 14
31
55
37g
C6H11
CH2OMe
29: 15: 39: 17
0: 0: 63: 37
62
47
37h
CH2CH(CH3)2 CH2OMe
27: 16: 30: 27
0: 0: 30: 70
74
52
*: Oszlopkromatográfiás tisztítás után kapott értékek.
A 37 észtert jégecetes hidrogénbromiddal hasítottam, majd a N-védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítottam el (3.4.2 egyenlet).
Pr EtO
* P
Pr
O NH S * R1 37
R2
jégecetes HBr 0
1 nap, 25 C
HO
O P 38
Pr
NH S * R1
H2 (10 % Pd/C) MeOH, 10 bar
R2
HO
O P
*
NH 2
1 39 R
3.4.2 egyenlet A
3.4.2
táblázat
adataiból
megállapítható,
hogy
38
N-védett
aminofoszfinsavak
diasztereomerarányai, illetve 39 aminofoszfinsavak enantiomerarányai változtak a fenil-Hfoszfináttal végzett reakciókhoz képest.
40
Eredmények és következtetések 3.4.2
táblázat:
Propil-H-foszfinátból
előállított
N-védett
α-aminofoszfinsavak
és
α-
aminofoszfinsavak 38**** R1
R2
39
Diasztereomer-
Enantiomer-
arány
arány***
(%)
(%)
Termelés Op. (%)
(0C)
Optikai forgatás* [α]20 D
a
Ph
Me
81:19
81: 19
26
220
-340
b
3-OMe-Ph
Me
78: 22
78: 22
56
144
-200
c
C6H11
Me
**
62: 38
17
214
-100
d
CH2CH(CH3)2 Me
80: 20
90: 10
70
olaj
-330
e
Ph
CH2OH
**
75: 25
65
222
-250
f
3-OMe-Ph
CH2OH
73: 27
73: 27
80
136
-190
g
C6H11
CH2OH
**
60: 40
20
212
-70
h
CH2CH(CH3)2 CH2OH
70: 30
80: 20
69
olaj
-230
*: c=1, 20 % NaOH, 39d és 39h: c=1, MeOH. **: Az egyes diasztereomerek diffúz jeleket adtak 31P-NMR-ben, ezért nem értékelhető jól a diasztereomerarány. ***: Az enantiomerarányokat diazometánnal történő észteresítés után határoztam meg, 31P-NMR segítségével. ****: 38 termelése minden esetben 90 % felett volt, valamennyi termék olaj.
A termelések propil-H-foszfináttal tág határok között alakultak, de R1: aromás szubsztituensek esetén jobb eredményeket kaptam, mint alifásokkal. A diasztereoszelektivitásban R2: Me esetén kisebb az eltérés, mint R2: CH2OMe alkalmazásakor. R1: c-C6H11 esetében lett az összes eredmény közül a legcsekélyebb (ee.: 20 %), míg R1: CH2CH(CH3)2 modelleknél a legjobb, a többi származéknál hasonló vagy kisebb enantiomerfelesleget tapasztaltam, mint korábban.
41
Eredmények és következtetések 3.5 Enantiomerarány meghatározása, következtetések Az enantiomerarány meghatározását egy konkrét modellvegyületen mutatom be, de a többi modellre is elvégeztem az alábbiakban részletezett számítást. Az enantiomerarány meghatározása
* P EtO
O
O *
NH
A
P
S
*
HO
NH
Me
Me
OMe
OMe
C
P*
S
MeO
O *
NH2
27b OMe
18b
A+C
17b
A+C
B D
B+D
B+D
45: 13: 35: 19
17: 83
10: 90
3.5.1 ábra
Az első
31
P-NMR felvételen látszik a 17b megfelelő négy diasztereomer aránya. Összehasonlítva
ezeket az arányokat a deetilezés után mért diasztereomerarányokkal megállapítható, hogy a két nagyobb mennyiségű diasztereomerből (A+C) keletkezik a major diasztereomer 18b N-védett αaminofoszfinsav, míg a két kisebből (B+D) a minor termék. Mivel 18b N-védett aminofoszfinsav diasztereomeraránya megfelel a szabad 20b aminofoszfinsav enantiomerarányának, így ez az enantiomerarány a H-foszfinát addíciós reakcióelegy
31
P-NMR felvételének négy jelének
felhasználásával közvetlenül is számítható, azaz (A+C)/(B+D). A számítást ellenőriztem a szabad aminofoszfinsav diazometánnal elvégzett metilezésével. A reakcióelegy 31P-NMR felvétele alapján az α-aminofoszfinsav metilészter diasztereomeraránya azonos a 18 diasztereomerjeinek arányával. Ez egyben azt is jelenti, hogy a deetilezés és a hidrogénezés során nem történt racemizáció, vagyis a kiindulási aminofoszfinát három aszimmetriacentrumából kettőt eltávolítva sikerült optikailag aktív
42
Eredmények és következtetések aminofoszfinsavat előállítani. (Az ábrán látható kismértékű eltérés oka a pontos számadatokban az, hogy a feldolgozás során javult a diasztereomerarány, illetve az enantiomerarány a termékekben.) Az összehasonlításból az is kiderül, hogy a foszforatomon kialakuló enantioszelektivitás is számítható, egy nagyobb és egy kisebb diasztereomerből képzett arány alapján. Bár a pontos mellérendelést nem sikerült megállapítanom, a foszforatomon kialakuló enantiomerarány (A+B)/(C+D) vagy (A+D)/(B+C), de mindkettő közelítően egy-egy. Ebből az következik, hogy a beépített királis molekularész az α-szénen kialakuló enantioszelektivitást befolyásolja, míg a foszforon kevés a hatása. Az imin addícióban a királis indukció főleg az α-helyzetű szénatomon jelentkezik, más szóval a foszforatomot gyakorlatilag nem érinti, vagyis az általános mechanizmusban vázolt H-foszfinát támadás a foszforatom R vagy S oldalával azonos sebességgel történik és csak kis enantioszelektivitást okoz a foszforatomon. Ez mindenképpen új, irodalomból nem ismert megfigyelés. Összevetettem a reakcióelegyben mért diasztereomerarányokból számolt enantiomerfeleslegeket a szubsztituensek függvényében. A két major és a két minor izomer összegének arányából számoltam az α-szénatomra vonatkoztatható enantioszelektivitást. Az 3.5.2 ábrán látható adatok alapján elmondható, hogy az oxigén-tartalmú királis segédanyagok kisebb enantioszelektivitást okoznak az α-szénatomon, mint a feniletilamin, mind fenil-, mind propil-H-foszfinát alkalmazásakor. A királis indukció nagysága nem függ az R2 szubsztituens minőségétől R3: Me esetén, R1: Ph mellett, míg R1: Pr csoport jelenléte jelentősen befolyásolta azt. Az enantiomerfelesleg összehasonlítása a szubsztituensek függvényében
ee
100
R1
80
EtO
P*
O
* R2
60
NH
* R3
40 R2: C6H11 R2: CH2CH(CH3)2 R2: 3-OMe-Ph R2: Ph
20 0 R1: Ph, R3: Me
R1: Pr, R3: CH2OMe
R1: Ph, R3: CH2OMe
R1: Pr, R3: Me
R1: Ph, R3: CH2OBz
3.5.2 ábra
43
Eredmények és következtetések A diasztereoszelektivitás kialakulásában nemcsak a királis segédanyag, hanem a H-foszfinát szubsztituense is szerepet játszik és a nagyobb térkitöltésű fenilszubsztituens kevésbé változtat a diasztereomerfeleslegen, mint a kisebb propilszubsztituens. (Természetesen vannak eltérések az itt bemutatott számítás és a kísérleti adatok között, ez a feldolgozás miatt alakult ki, nevezetesen az aminofoszfinátok oszlopkromatográfiás tisztítása, valamint az N-védett aminofoszfinsavak kristályosodása.) 3.6 Optikailag aktív p-toluol-szulfinimidek reakciója fenil-H-foszfináttal A legújabb irodalmi adatok alapján optikailag aktív aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállításában nagy sikerrel alkalmaztak királis szulfinimideket, mint királis indukáló anyagokat addícióval lejátszódó reakciókban. Aminok és aminosavak enantioszelektív előállításában számos esetben jó eredményt értek el, és néhány publikáció a Kabachnik-Field reakcióra is megjelent, melyben α-aminofoszfonátokat közel 100 %-os enantiomerfelesleggel állítottak elő katalizátor jelenlétében vagy dialkil-foszfit lítium-komplexével46-50. Ezért kézenfekvőnek látszott, hogy a korábban kifejlesztett és bemutatott H-foszfinát addíciót optikailag aktív p-toluol-szulfinsavamidokból készült iminek esetére is kiterjesszem. (Az előállított iminek részletes adatait és előállításukat a 4. fejezet tartalmazza.) Az addíciót továbbra is toluolban végeztem katalizátor nélkül, 70 0C-on melyet 31P-NMR segítségével követtem. Ebben az esetben is jó diasztereoszelektivitást és termelést vártam, de mást tapasztaltam (3.6.1 egyenlet). Az általam kívánt 41 α-aminofoszfinát mellett megjelent 19 α-aminofoszfinsav etilészter, 25 fenilfoszfonsav monoészter, és két másik, a kiindulási anyagoktól eltérő melléktermék: 43 tiofoszfonsav észter, és 42 foszfonil-p-tolilszulfoxid. Az R: izobutil és ciklohexil esetben nem keletkezett a várt α-aminofoszfinát, csak 43 tiofoszfonát és 25 fenil-foszfonát. A 3.5.1 táblázatban ezeknek a termékeknek az aránya látható, melyet
31
P-NMR alapján állapítottam meg. A reakcióelegyet
oszlopkromatográfiával tisztítottam, majd az egyes frakciók elemzésével állapítottam meg a melléktermékek szerkezetét. A 25 melléktermék kikristályosodott a reakcióelegyből, ezért a 3.6.1 táblázatban feltüntetett arányok közelítő értékek. A 43 melléktermék szerkezetét 31P, 1H, 13C-NMR és FAB-MS segítségével állapítottam meg. A 42 melléktermék szerkezetét kémiai úton 43 m-klórperbenzoesavas oxidációjával határoztam meg.
44
Eredmények és következtetések
Ph
P H
EtO
..
O
O
+
p-Tol
8e
H
S
R
N
40
toluol, 0 70 C Ph
* P
EtO
O
*
NH
Tol-p
Ph
+
EtO
S
..
R
O
* P
O
Ph
NH2
*
+
O S
R 19
41 Ph
O
O
Tol-p
P
EtO
S
Ph
+
Tol-p
P
EtO
+ 42
O P
EtO
OH
25
43
3.6.1 egyenlet 3.6.1 táblázat: A keletkezett termékek százalékos arányai R
41
19
42
43
25
a
Ph
19
14
11
41
15
b
3-OMe-Ph
35
18
7
37
3
e
2-Cl-Ph
22
30
7
35
6
g
c-C6H11
-
-
14
55
31
h
CH2CH(CH3)2
-
-
4
83
13
Azokban az esetekben, amikor sikerült 41 α-aminofoszfinátot előállítanom, megállapítottam a négy diasztereomer arányát, majd elvégeztem a termékek hidrolízisét, mellyel 20 α-aminofoszfinsavat kaptam (3.6.2 egyenlet). A 3.6.2 táblázatból látható, hogy a diasztereomerek arányai a 41 származékban kedvezőtlenebbek, majd az ebből kapott α-aminofoszfinsav enantiomerarányai is jóval kisebbek, mint a korábban előállított aminofoszfinsavaké, így a legjobb ee. 40 %.
Ph EtO
* P
O
*
Tol p
NH S
..
R
Ph conc. HCl
O
HO
O P
* R
41
NH2
20
3.6.2 egyenlet 45
Eredmények és következtetések 3.6.2 táblázat: p-Toluol-szulfinimidekből előállított α-aminofoszfinsavak R
41
20 31
Diasztereomer-
P-NMR
Enantiomer-
Termelés
31
P-NMR
arány (%)
δ (ppm)
arány (%)
(%)
δ (ppm)
a
32: 15: 29: 24
41.3: 40.8: 40.0: 38.9
60: 40
15
30.3
b
37: 13: 31: 19
40.8: 40.6: 39.8: 39.7
70: 30
31
31.6
e
32: 20: 20: 28
40.3: 39.4: 38.8: 38.5
65: 35
19
37.9
Nemcsak a csekély diasztereoszelektivitásra, hanem a melléktermékek képződésére is lehetséges magyarázatot ad a 3.6.1 ábrán feltüntetett reakciómechanizmus, melynek néhány köztitermékét és a végtermékeket a reakcióelegyben is megtaláltam, és ezeknek a szerkezetét is bizonyítottam. A javasolt mechanizmus szerint a fenil-H-foszfinát az imin két helyén tud támadni. Amennyiben C=N kettős kötés szénatomjára támad, a várt termék keletkezik. Az iminben lévő kénatom nemkötő elektronpárjára támadva, az első addíciós lépésben 44 köztitermék képződik, melyből újabb addícióval a 45 melléktermék alakul ki. Ebből keletkezik a 19 aminofoszfinsav etilészter racém formában és a 42 foszfonil p-tolilszulfoxid, mint az egyik kimutatható melléktermék. Az utóbbi származék újabb fenil-H-foszfináttal képes reagálni, és vagy közvetlenül, vagy S→O foszforil vándorlás után 47 köztitermékké alakul, mely redox reakciója vezet a 25 fenil-foszfonsav monoészterhez és a 43 tiofoszfonsav észterhez. További érdekessége a mechanizmusnak, hogy a már kialakult 41 aminofoszfinát esetleg tovább alakulhat 45 melléktermékké. A reakció valószínűleg nem gyökös mechanizmusú, mivel elvégeztem az addíciót gyökfogó jelenlétében is, és ugyanazt tapasztaltam, mint gyökfogó nélkül, vagyis a fenti mechanizmussal levezethető termékek, ill. melléktermékek keletkeztek. Ezt a mellékreakciót eddig még nem tapasztalták az irodalomban, csak egy hasonló típusú reakciót figyeltek meg, melyben szintén nem a szulfinimid szénatomja, hanem a kénatomja vett részt a reakcióban,
nevezetesen
az
S-szubsztituált
metilmagnézium-bromid reakciójában57.
46
melléktermék
keletkezett
szulfinimid
és
Eredmények és következtetések Javasolt reakciómechanizmus p-toluol-szulfinimidből képződött termékek keletkezésére
..
O S
p-Tol
8e
N
H
Ph
R
* P
EtO
8e
S
EtO
R
C
8e
H
O
Védõcsoport eltávolítás Ph
* P
*
Ph
O P
HO
O
EtO
Ph
..
O
Ph
O
S
P
H
OEt
P
p-Tol
NH
H
Ph
N
*
P
EtO
HO
O
41 R
O
Ph
44
P
EtO
40
p-Tol
O
Ph
H
NH2
*
20 R
NH2
19 R
O P
EtO
8e
H
O
Ph
P HO S
p-Tol
P
45
O
OEt
CH
NH
OEt
R
Ph
Ph
O
p-Tol
P
EtO
S
+
Ph
O
EtO
Ph
p-Tol
P
EtO
S
42
O
HO
P
1
H
p-Tol
P S
P
Ph EtO
O P
8e
46
25
Ph OEt
H
p-Tol
O S
P
OEt
P
Ph
OEt Ph
O 47
H
OH
O
OEt
Ph
O
P
EtO
43
O
O
Ph
O
3.6.1 ábra Ezek az eredmények, amelyeket egy nemzetközi folyóiratban is publikáltunk58, jól demonstrálják, hogy a szulfinimidek egészen más reakcióképességűek, mint a korábban általam alkalmazott iminek, és számos egyéb reakcióra is képesek a fenil-H-foszfináttal.
47
Eredmények és következtetések 3.7 Mikrohullámú reaktorban végzett kísérletek A kémikusok csak az utóbbi időben kezdték el használni a mikrohullámú technikát, és ez drámai változásokat hozott a kémiai szintézisekben. Ezzel a módszerrel egyes reakciók néhány perc alatt lejátszódnak, holott termikusan órákat vagy napokat igényelnek. Az irodalmi részben bemutattam, hogy eddig még csak egy közlemény jelent meg αaminofoszfinátok előállítására mikrohullámú reaktorban, és csak egy modellnél foglalkozott a reakció diasztereoszelektivitásával24. Általánosságban is elmondható, hogy a mikrohullámú gerjesztéssel végzett reakciók sztereoszelektivitását csupán néhány esetben vizsgálták, melyekben legtöbbször királis katalizátorral próbáltak jó eredményeket elérni. Ezért úgy gondoltam, hogy érdemes lenne megvizsgálni a 3.3.1 pontban bemutatott addíciót mikrohullámú reaktorban. 3.7.1 Optikailag aktív feniletilaminból mikrohullámú reaktorban előállított α-aminofoszfinátok Elsőként 16b imin és fenil-H-foszfinát kétkomponensű reakcióját vizsgáltam (3.7.1.1 egyenlet).
Ph EtO
P 8e
O H
Ph
Me +
R
CH
N
MW S
EtO
* P
O *
NH S
R
Me 17b
R: 3-OMe-Ph
3.7.1.1 egyenlet 3.7.1.1 táblázat Kétkomponensű reakcióban végzett kísérletek* MW
Reakció
Szilárd
Diasztereomer-
Konverzió
(W)
idő (perc)
hordozó
arány (%)
(%)
375
4
-
30-20-28-22
88
235
3
-
35-18-29-18
70
375
4
Al2O3
26-26-22-26
90
-**
17 (óra)
-
45- 13- 35- 7
90
*: A táblázatban szereplő adatok három párhuzamos mérés eredményeit tartalmazzák. **: Kétkomponensű reakció, toluolban, 70 0C-on.
A 3.7.1.1 táblázat alapján látszik, hogy a diasztereomerarányok jelentősen változtak a toluolban végzett reakciókhoz képest, és alumínium-oxid felületén a négy diasztereomer hasonló arányban képződött. A reakcióidő azonos konverzió mellett is néhány percre csökkent.
48
Eredmények és következtetések Ezután megvizsgáltam az addícióban kialakuló diasztereoszelektivitást háromkomponensű reakcióban optikailag aktív aminból, aldehidből és fenil-H-foszfinátból kiindulva eltérő reakcióidőkkel, teljesítményen és szilárd hordozón. A reakcióban nem csak a kívánt 17 α-aminofoszfinát, hanem 22 α-hidroxi-foszfinát, valamint 48 tercier amin melléktermék is keletkezett (3.7.1.2 egyenlet). Ez utóbbi képződését a foszforészterek körében ismert reakcióval magyarázhatjuk, amennyiben az aminocsoport nukleofil dealkilezést valósított meg. Ph EtO
P
O H
Ph (S) Me + RCHO + NH2
8e
MW 1-4 min
Ph
Ph O Et * O P NH (S) Ph P N (S) Ph EtO * + HO * + R 17 Me 48 R Me
Ph EtO
* P 22
O *
OH
R
a: R=Ph, b: R=3-OMe-Ph, h=CH2CH(CH3)2
3.7.1.2 egyenlet A számos kísérlet közül csak néhányat emelek ki, melyek eredményeit a 3.7.1.2 táblázatban foglaltam össze. Általánosságban elmondható, hogy aromás szubsztituensek esetében alumíniumoxid és kálium-fluorid felületén a reakcióidő növekedésével nőtt a 48 melléktermék aránya. Magasabb teljesítményen csökkent a diasztereoszelektivitás is, olyannyira, hogy 700 W-on a négy diasztereomer aránya csaknem egyenlő lett. Érdekes módon az α-hidroxi-foszfinát két diasztereomerjének aránya sem azonos, vagyis a feniletilamin a 22 származékban is okozott királis indukciót. Cézium-fluorid szilárd hordozón a 17b négy diasztereomerjének aránya azonos lett, ami azzal magyarázható, hogy az erősen bázisos cézium-fluorid megnöveli a reakció sebességét, ezáltal csökkenti a diasztereoszelektivitást. Kálium-karbonáton az addíció csak a 48 melléktermékhez vezet magas konverzióval, és itt sem 1:1 a két diasztereomer aránya. Alifás aldehiddel nem keletkezett a 48 melléktermék, de a konverziót csökkentette a fenil-Hfoszfinát deetileződése. A diasztereomerarány R: alifáscsoport esetén alig változott a termikus körülmények közt végzett kétkomponensű reakcióhoz képest, és mindegyik szilárd hordozó felületén hasonló volt. Érdekesség, hogy kálium-karbonát felületén főleg 22 hidroxi-foszfinát keletkezett.
49
Eredmények és következtetések 3.7.1.2 táblázat Mikrohullámú reaktorban végzett háromkomponensű reakciók (diasztereomerarány és konverzió (%))* R
MW
Reakció
Szilárd
(W)
idő
hordozó
Ph (a)
-
6h
3-OMe-Ph (b)
-
CH2CH(CH3)2 (h)
17
48
22
-
48-11-34-7**
-
-
15 h
-
48- 12- 33- 7**
-
-
-
6h
-
39-34-12-15** (68)
55-45 (30)
-
Ph (a)
235
3p
Al2O3
37-1-32-15 (100)
-
-
3-OMe-Ph (b)
235
3p
Al2O3
37-16-32-15 (38)
51-49 (25)
50-50 (10)
3-OMe-Ph (b)
375
4p
Al2O3
-
43-57 (100)
-
CH2CH(CH3)2 (h)
235
3p
Al2O3
33-35-17-15 (70)
78-22 (30)
-
Ph (a)
235
4p
KF
39-15-33-13 (26)
56-44 (31)
38-62 (33)
3-OMe-Ph (b)
235
1p
KF
30-20-29-21 (78)
-
52-48 (22)
CH2CH(CH3)2 (h)
235
2p
KF
32-31-16-17 (45)
50-50 (55)
-
Ph (a)
235
2p
CsF
36-16-31-17 (75)
-
(14)
3-OMe-Ph (b)
235
1p
CsF
25-25-25-25 (100)
CH2CH(CH3)2 (b)
235
2p
CsF
29-37-16-18 (50)
60-40 (50)
-
Ph (a)
235
2p
K2CO3
-
43-57 (100)
-
3-OMe-Ph (b)
235
4p
K2CO3
-
53-47 (100)
-
CH2CH(CH3)2 (h)
235
3p
K2CO3
33-37-15-15 (5)
27-63 (95)
-
*: A táblázatban szereplő adatok három párhuzamos mérés eredményeit tartalmazzák. **: Háromkomponensű reakció, toluolban, 70 0C-on.
Az α-szénen bekövetkezett királis indukció nagyságát ebben az esetben is deetilezés után határoztam meg (3.7.1.3 egyenlet). A 3.7.1.3 táblázatból látható, hogy jelentősen nem változott a 18 N-védett aminofoszfinsavak aránya a termikus reakciókban tapasztalt arányokhoz képest, vagyis mikrohullámú gerjesztést alkalmazva nem csökkent jelentősen a királis indukció hatása. Az elvégzett kísérletek jól mutatják, hogy a háromkomponensű Kabachnik-Field reakcióban jó termeléssel kaphatók az α-aminofoszfinátok mikrohullámú reaktorban, megfelelő szilárd hordozón. Mivel az irodalom csak néhány példát mutatott be e körülmények között királis indukcióra, szintén nagyon fontos eredmény, hogy sikerült befolyásolni a reakció diasztereoszelektivitását királis reagens jelenlétében, mikrohullámú reaktorban.
50
Eredmények és következtetések 3.7.1.3 táblázat: Diasztereomerarány (%) összehasonlítása MW
Ph
toluolban
R
EtO
végzett
O
* P
*
NH (S) Ph
17 R
Me
reakció 18a
Ph
80: 20
100: 0
18b
3-OMe-Ph
70: 30
84: 16
18h
CH2CH(CH3)2
65: 35
80: 20
3.7.2
Optikailag
aktív
1.jégecetes HBr, 24 h 2. EtOH,
Ph P
HO
O
O NH (S) Ph
*
18 R
Me
3.7.1.3 egyenlet
p-toluol-szulfinamidból
mikrohullámú
reaktorban
előállított
α-
aminofoszfinátok Mivel H-foszfinátok addíciójában optikailag aktív p-toluol-szulfinimidre számos mellékterméket tapasztaltam, ezért elvégeztem ezeket a kísérleteket mikrohullámú reaktorban, háromkomponensű rendszert alkalmazva. Azt vizsgáltam, hogy mikrohullámú gerjesztés hatására is képződik-e a korábban már bemutatott 43 tiofoszfonsav észter, milyen a reakció diasztereoszelektivitása és képződnek-e α-aminofoszfinátok alifás aldehidekből. Szilárd hordozóként alumínium-oxidot, kálium-fluoridot és kálium-karbonátot választottam (3.7.2.1 egyenlet).
Ph
H
EtO
..
O
O P
+
8e
+
S
p-Tol
R-CHO
NH2
MW 235 W 4 perc Ph
P*
EtO
O
* R
Tol-p
NH S
..
+
Ph EtO
O
41
* P
O
* R
Ph
OH
+
O
Tol-p
P
EtO
22
S
43
Ph
+
O P
EtO
OH
25
3.7.2.1 egyenlet Alumínium-oxidon a várt termékek közül nem keletkezett csak 43 tiofoszfonsav észter és 41 αaminofoszfinát
(3.6.2.1
táblázat).
Aromás
aldehidekkel
51
közepes
konverzióval
és
jó
Eredmények és következtetések diasztereoszelektivitással kaptam a 41 vegyületeket, míg a ciklohexil-karbaldehid csak kis termeléssel adta a megfelelő α-aminofoszfinátot. Izovaleraldehidből kiindulva csak a 43 melléktermék keletkezett. A reakció végére megjelent a 25 származék is néhány százalékban, de ez valószínűleg a fenil-H-foszfinát feleslegéből keletkezett. 3.7.2.1 táblázat: Al2O3 felületén készült reakciók* 43 R Konverzió Konverzió (%) (%) 29 58 a Ph
41 Diasztereomerarány (%) 53: 28: 9: 10
b
3-OMe-Ph
42
58
46: 23: 20: 11
e
2-Cl-Ph
45
55
38: 22: 17: 23
g
c-C6H11
60
26
38. 62: 0: 0
h
CH2CH(CH3)2
39
-
-
*: A táblázatban szereplő adatok három párhuzamos mérés eredményeit tartalmazzák.
Kálium-fluorid felületén csak aromás aldehidekkel végeztem el a kísérleteket (3.7.2.2 táblázat). Ezekben az esetekben csak 41 α-aminofoszfinát keletkezett, és a lehetséges négy diasztereomer közül csak kettő képződött. A kálium-fluorid jó konverziót eredményezett, és a p-toluol-szulfinamid is kitűnő királis indukciót okozott. 3.7.2.2 táblázat: KF felületén készült reakciók* Konverzió
Diasztereomer-
R
(%)
arány (%)
41a
Ph
100
49: 0: 51: 0
41b
3-OMe-Ph
50
51: 0: 49: 0
41e
2-Cl-Ph
100
51: 0: 49: 0
*: A táblázatban szereplő adatok három párhuzamos mérés eredményeit tartalmazzák.
Érdekes módon az előbbi két szilárd hordozón az α-hidroxi-foszfináthoz vezető konkurens reakció nem játszódott le. Azonban a kálium-karbonát felületén végzett háromkomponensű reakcióban jó konverzióval és diasztereoszelektivitással jelent meg R: Ph és 3-OMe-Ph szubsztituenst tartalmazó 22 származék esetén (3.7.2.3 táblázat). A másik jelentős eltérés az, hogy az oldószeres reakciókban főtermékként képződött 43 tiofoszfonsav észter még alifás aldehidekből sem alakult ki. A kívánt 41 α-aminofoszfinátok ezekben az esetekben keletkeztek a legjobb konverzióval, számos modellnél a lehetséges diasztereomerekből csak kettő képződött, vagyis a p-toluol-szulfinamid kitűnő királis indukciót okozott.
52
Eredmények és következtetések
3.7.2.3 táblázat: K2CO3 felületén készült reakciók* 22 α-Hidroxifoszfinát
41 α-Aminofoszfinát
Konverzió Diasztereomer-
Konverzió
Diasztereomer-
R
(%)
arány (%)
(%)
arány (%)
a
Ph
56
12: 88
46
72: 0: 28: 0
b
3-OMe-Ph
54
25: 75
46
9: 25: 45: 21
e
2-Cl-Ph
-
-
24
63: 0: 37: 0
g
c-C6H11
-
-
90
69: 20: 11: 0
h
CH2CH(CH3)2
-
-
100
27: 30: 18: 25
*: A táblázatban szereplő adatok három párhuzamos mérés eredményeit tartalmazzák.
Mivel a legjobb eredményeket kálium-karbonát felületén tapasztaltam, ezért az így előállított αaminofoszfinátokat oszlopkromatográfiásan tisztítottam, majd α-aminofoszfinsavat állítottam elő. Az N-védőcsoport eltávolítását trifluorecetsavval, míg a deetilezést jégecetes hidrogén-bromiddal végeztem (3.7.2.2 egyenlet). A 20 α-aminofoszfinsavakat oszlopkromatográfiás tisztítás után
31
P-
NMR felvétel segítségével jellemeztem, enantiomerarányait a korábban bemutatott metilezés után határoztam meg. Az eredményeket a 3.7.2.4 táblázatban foglaltam össze.
Ph
O
P*
*
EtO
41
S
..
R
Ph
Tol-p
NH
O
CF3COOH, MeOH 25 0C, 24 h
O
* P
*
EtO
R
NH2
Ph jégecetes HBr HO 25 0C, 24 h
O P
*
NH2
R
19
20
3.7.2.2 egyenlet 3.7.2.4 táblázat: p-Toluol-szulfinamidból előállított α-aminofoszfinsavak 41
20
Diasztereomer- Termelés
Enantiomer-
Termelés
R
arány (%)*
(%)
arány (%)
(%)
a
Ph
58: 0: 42: 0
40
57: 43
23
e
2-Cl-Ph
34: 9: 46: 11
20
44: 56
40
g
c-C6H11
63: 20: 11: 0
60
64: 36
20
20: 23: 30: 27
90
52: 48
30
h CH2CH(CH3)2
*: Oszlopkomatográfiás tisztítás után kapott értékek a 3.6.2.3 táblázatban leírt eredményekből kiindulva.
53
Eredmények és következtetések Kálium-karbonát felületén a hagyományos fűtési technikával (toluol, 70 0C) szemben itt minden esetben keletkeztek a megfelelő α-aminofoszfinátok és alifás szubsztituensek esetében jó, aromás szubsztituensek esetében közepes termeléssel kaptam a kívánt 41 származékokat. A 3.7.2.4 táblázat adataiból látható, hogy a védőcsoportok eltávolítása után csak kis/közepes enantiomeraránnyal sikerült izolálnom a 20 α-aminofoszfinsavakat. Ez azért is meglepő, mert 41 négy diasztereomerjének aránya jelentősen eltér egymástól. A jelenség magyarázatát az adja, hogy a mikrohullámmal gerjesztett reakcióban előállított szulfiniminszármazékokra nem érvényes az az összefüggés, hogy a négy diasztereomer arányából (két major, két minor) kiszámítható a szabad aminofoszfinsav enantiomeraránya. A védőcsoportok eltávolítása után a foszforatomon megszűnik a kiralitáscentrum, ami a négy diasztereomer kedvezőnek tűnő arányait adhatta. Ez pedig azt jelenti, hogy ellentétben az oldószeres közegben végrehajtott reakciókkal, a mikrohullámmal gerjesztett reakcióban a foszforatomon is jelentkezik a királis indukció hatása. Valószínűnek látszik, hogy a háromkomponensű reakció eltérő mechanizmussal megy végbe, úgy hogy a H-foszfinát és a királis amin (jelen esetben szulfinamid) királis sót képez, és ez adja a támadó reagenst a reakcióban és eredményez több-kevesebb királis indukciót a foszforatomon.
54
Kísérletek részletes leírása 4. Kísérletek részletes leírása 4.1 Az alkalmazott műszerek és segédanyagok adatai A 1H-NMR és a 13C-NMR felvételek Bruker AC 250 műszerrel, a 31P-NMR felvételek Bruker 500 typusú készülékkel készültek. A munkám során általam előállított és alkalmazott optikailag aktív imineket csak itt tüntettem fel részletesen, ezeknek egy része nem ismert az irodalomból. Az NMR adatokat az új vegyületek előállításánál részletesen közlöm. Ezeket a felvételeket magam vettem fel és az értékelésüket is végeztem el. Az egyes vegyületeknél a táblázatokban megtalálható adatokat nem ismételem meg (termelés, diasztereomerarány, ill. enantiomerarány, olvadáspont és optikai forgatás). Az MS felvételek Varian MAT312 berendezésen készültek, NOBA mátrix alkalmazása mellett. A vékonyréteg kromatográfiához Kieselgel 60F 254 típusú alumínium rollt használtam, az előhívás UV és jódgőz segítségével történt. Oszlopkromatográfiához Kiesegel típusú 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagélt használtam. Az IR felvételek egy Perkin-Elmer 1600 Serier FT-IR típusú műszerrel készültek. Az optikai forgatásokat Perkin-Elmer 241 polariméteren határoztam meg, metanolos vagy 20 %-os nátriumhidroxidos oldatban. 4.2 Általános előirat 8 H-foszfinátok előállítására Egy háromnyakú, keverővel, csepegtetőtölcsérrel és hőmérővel ellátott lombikban 40 ml nátriumhidriden szárított tetrahidrofuránban előkészítettem 0,24 mol (5,83 g) magnézium forgácsot és nitrogén atmoszféra alatt hozzácsepegtettem 0,24 mol alkil-bromid és 20 ml THF elegyét. A reakcióelegy hőmérsékletét a magnézium elreagálásáig 50 °C alatt tartottam. Ezután a kész Grignard-reagenst 0,16 mol (26,56 g) trietilfoszfit tetrahidrofurános (40 ml) elegyéhez adagoltam, majd adagolás után 3 órán át 50 °C-on kevertettem. Ezután óvatosan higított sósavat (10 ml cc. HCl / 50 ml víz) csepegtettem hozzá, míg az oldat pH-ja 2-es lett. Amikor lehűlt a reakcióelegy, vízsugár vákuumban egyharmadára bepároltam, majd 150 ml kloroformot és 150 ml vizet adtam hozzá. Az elválasztás után a vizes fázist kloroformmal kétszer mostam, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítottam, szűrtem és bepároltam. A bepárlási maradékot vákuumdesztilláltam. EtO O 8a, Etil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 40.6. 1H-NMR δ: 1.08 (dt, JHH=7.8 Hz, JPH=21.2 Hz, P R H 3H, CH3CH2P), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH3CH2O), 1.71 (qd, JHH=7.8 Hz, 2H, CH3CH2P), 4.05 (dq, JHH=7.0 Hz, 2H, CH3CH2O), 6.97 (d, JPH=526.0 Hz, 1H, PH). 13C-NMR δ: 4.16 (d, JPC=3.9 Hz, CH3CH2), 15.76 (d, JPC=6 Hz, CH3CH2O), 21.27 (d, JPC=94.5 Hz, CH3CH2), 61.73 (d, JPC=6.8 Hz, CH3CH2O). MS (m/z): 93 ([EtPO2H]+, 1%), 78 ([EtPOH2]+, 32 %), 65 ([PO2H2]+, 100), 47 ([PO]+, 67 %). 8b, Propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 38.4. 1H-NMR δ: 1.05 (t, JHH=7.0 Hz, 3H, CH3CH2CH2), 1.36 (t, JHH=7.0 Hz, 3H, CH3CH2O), 1.55-1.83 (m, 4H, CH3CH2CH2), 3.99-4.14 (m, 2H, CH3CH2O), 7.04 (d, JPH=524.0 Hz, 1H, PH); 13C-NMR δ: 14.40 (d, JPC=2.6 Hz, CH3CH2CH2), 14.86 (d, JPC=16 Hz, CH3CH2O), 16.02 (d, JPC=6 Hz, CH3CH2CH2), 30.47 (d, JPC=93.6 Hz, CH3CH2CH2), 62.05 (d, JPC=7 Hz, CH3CH2O). MS (m/z): 136 ([M]+, 1 %), 121 ([CH2CH2PO2EtH]+, 2 %), 108 ([CH2PO2EtH]+, 3 %), 93 ([EtPO2H]+, 26 %), 80 ([CH2PO2H]+, 34 %), 65 ([PO2H2]+, 100%). 8c, Izopropil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 43.9. 1H-NMR δ: 1.14 (d, JHH=7.23 Hz, 3H), 1.22 (d, JHH=7.23 Hz, 3H) CH3CH3CH, 1.37 (t, JHH=7.0 Hz, 3H, CH3CH2), 1.85-1.94 (m, 1H CH3CH3CH), 4.00-4.22 (m, 2H, CH3CH2), 6.88 (d, JPH=518.3 Hz, 1H, PH). 8d, Butil-foszfinsav etil észter: 31P-NMR δ: 38.9. 1H-NMR δ: 0.84 (t, JHH=7.1 Hz, 3H, CH3CH2CH2CH2), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3CH2O), 1.32 – 1.75 (m, 6H, CH3CH2CH2CH2), 3.97-4.11 (m, 2H, CH3CH2O), 6.99 (d, JPH=528.8 Hz, 1H, PH). 13C-NMR δ: 13.40 (s, CH3CH2CH2CH2), 16.11 (d, JPC=6 Hz, CH3CH2O), 22.59 (d, JPC=2.5 Hz, CH3CH2CH2CH2), 23.39 (d, JPC=16.2 Hz, CH3CH2CH2CH2), 28.29 (d, JPC=93.7 Hz,
55
Kísérletek részletes leírása CH3CH2CH2CH2), 62.08 (d, JPC=6.9 Hz, CH3CH2O). MS (m/z): 121 ([CH2CH2PO2EtH]+, 4 %), 108 (37 %), 93 ([EtPO2H]+, 35 %), 80 ([CH2PO2H]+, 89 %), 65 ([PO2H2]+, 100 %). 8e, Fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 26.5. 1H-NMR δ: 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3CH2O), 4.14 (m, 2H, CH3CH2O), 7.58 (d, JPH=562.79 Hz, 1H, PH), 7.48-7.57 (m, 3H, ArH), 7.61-7.83 (m, 3H, ArH). 13CNMR δ: 16.07 (d, JPC=6.3 Hz, CH3CH2O), 61.76 (d, JPC=6.3 Hz, CH3CH2O), 128.47 (d, JPC=13.83 Hz, mCH), 129.51 (d, JPC=98.49 Hz, C), 130.59 (d, JPC=11.95 Hz, o-CH), 132.81 (d, JPC=3.14 Hz, p-CH); MS (m/z): 171 ([M]+, 1 %), 142 ([PhPO2H]+, 1 %), 78 ([EtPOH2]+, 11 %), 65 ([PO2H2]+, 8 %), 47 ([PO]+, 100 %). 4.3.1 Általános előirat 12 és 13 α-aminofoszfonátok előállítására akirális segédanyag alkalmazásával A H-foszfinátot (1.5 mmol) és az imint (0.5 mmol) összemértem, majd 50 0C-on kevertettem 3-6 órán át. Néhány esetben pár napon belül kristályok váltak ki a reakcióelegyből, ekkor a kristályokat hexán-éter 8:2 elegyével mostam, majd szárítottam. Amikor nem lett kristályos a termék, oszlopkromatográfiával tisztítottam. Eluensként toluol-aceton 17:3 elegyét használtam, a megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároltam. 12a, Etil-(fenil-fenilamino-metil)-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 54.7, 53.8. R O 1 * H-NMR δ: 1.01 (dt, JHH=7.7 Hz, JPH=18 Hz), 1.19, (dt, JHH=7.7 Hz, JPH=18 Hz) P NH * EtO ( )n Y" 3H, PCH2CH3, 1.02 (t, JHH=7.0 Hz), 1.28 ( t, JHH=7.0 Hz) 3H, OCH2CH3, 1.54 Hz 12 (n=0) (dq, JHH=7.7 Hz, JPH=13 Hz), 1.88 (dq, JHH=7.7 Hz, JPH=13 Hz) 2H, PCH2, 3.26 (dq, 13 (n=1) Y' JHH=7.0 Hz, JPH=10.0 Hz), 3.75 (dq, JHH=7.0 Hz, JHH=10.0 Hz), 3.97-4.21 (m), 2H, OCH2, 4.11 (d, JPH=17.3 Hz, 1H, PCH), 4.57-4.71 (m, 1H, NH), 6.58-6.71 (m, ArH, 3H), 7.07-7.45 (m, 7H, ArH). 13C-NMR δ: 5.57 (d, JPC=34 Hz), 5.67 (d, JPC=34 Hz), CH3CH2P, 16.42 (d, JPC=5 Hz), 16.71 (d, JPC=5 Hz), CH3CH2O, 19.16 (d, JPC=94 Hz), 20.68 (d, JPC=94 Hz), CH3CH2P, 56.65 (d, JPC=91 Hz), 57.27 (d, JPC=91 Hz) CHP. 61.53 (d, JPC=7.0 Hz), 61.87 (d, JPC=7.0 Hz), CH3CH2O, 113.85, 113.97, 118.37, 127.54, 127.62, 127.90, 127.95, 128.01, 128.63, 128.81, 129.19, 136.13, 146.20, 146.36 ArC. Op.: 75 0C. Termelés: 47%. 12b, [(4-Klór-fenil)-fenilamino-metil]-etil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 56.1, 53.9. 1H-NMR δ: 1.03 ppm (dt, JHH=7.6 Hz, JPH=18 Hz), 1.15 (dt, JHH=7.6 Hz, JPH=18 Hz) 3H, PCH2CH3, 1.08 (t, JHH=6.8 Hz), 1.28 (t, JHH=6.8 Hz,) 3H, OCH2CH3, 1.60 (dq, JPH=7.6 Hz, JPH=15 Hz), 1.90 (dq, JHH=7.6 Hz, JPH=15 Hz) 2H, PCH2, 3.41 (dq, JPH=10.0 Hz), 3.82 (dq, JHH=10.0 Hz), 4.00-4.23 (m), 2H, OCH2, 4.10 (d, JPH=17.0 Hz, 1H, PCH), 4.57-4.71 (m, JHH=17.0 Hz, 1H, NH), 6.57-6.73 (m, 2H, ArH), 7.08-7.41 (m, 7H, ArH). 13C-NMR δ: 5.46 (d, JPC=33.0 Hz), 5.48 (d, JPC=33.0 Hz), CH3CH2P, 16.33 (d, JPC=5.3 Hz), 16.56 (d, JPC=5.3 Hz), CH3CH2O, 19.43 (d, JPC=96 Hz), 20.37 (d, JPC=94 H), CH3CH2P, 55.90 (d, JPC=95.2 Hz), 56.51 (d, JPC=95.1 Hz), CHP, 61.62 (d, JPC=7.1 Hz), 61.83 (d, JPC=7.1 Hz), CH3CH2O, 113.70, 113.81, 118.45, 118.52, 128.62, 128.74, 128.85, 129.10, 129.18, 129.25, 133.57, 134.08, 134.51, 145.74 ArC. Op.: 78 0C. Termelés: 59%. 12c, (Fenil-fenilamino-metil)-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 55.4, 52.5. 1H-NMR δ: 1.01 (t, JHH=7.1 Hz) CH3CH2CH2 major, 1.28 (t, JHH=7.1 Hz) 3H, CH3CH2CH2 minor, 1.50-1.80 (m, 3H, CH3CH2O), 1.68-1.80 (m, 2H, CH2CH2P), 1.80-1.95 (m, JPH=13.0 Hz, 2H, PCH2CH2), 3.26 (dq, JHH=7.2 Hz, JPH=10.1 Hz), 3.74 (dq, JHH=7.2 Hz, JPH=10.1Hz ), 2H, OCH2, 4.58 (dd, JHH=7.5 Hz, JPH=15.6 Hz, 1H, PCH), 4.95 (b, 1H, NH), 6.58-6.72 (m, 3H, ArH), 7.09-7.52 (m, 7H, ArH). 13C-NMR δ: 15.63 (d, JPC=5.1 Hz, CH3CH2O), 15.82 (d, JPC=13.4 Hz, CH3CH2CH2), 16.58 (d, JCC=5.2 Hz, CH3CH2CH2), 29.91 (d, JPC=92.0 Hz, CH2CH2P), 57.38 (d, JPC=94.2 Hz, CHP), 61.7 (d, JPC=6.9 Hz, CH2CH2O), 114.04, 118.54, 128.05, 128.11, 128.18, 128.77, 128.80, 129.37, 138.25, 138.30, 145.58, 146.01, ArC. Op.: 70 0C. Termelés: 40%.
56
Kísérletek részletes leírása 12d, [(4-Klór-fenil)-fenilamino-metil]-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 52.9, 52.4. 1H-NMR δ: 1.04 (t, JHH=7.0 Hz, 3H, CH3CH2O), 1.25-1.37 (m, JHH=7.0 Hz, 3H, CH3CH2CH2), 1.36-1.69 (m, 2H, CH2CH2P), 1.69-1.92 (m, JPH=12.2 Hz, 2H, PCH2CH2), 3.37 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=10.0 Hz), 3.81 ( dq, JHH=7.0 Hz, JPH=10.0 Hz), 4.02-4.13 (m, JHH=7.0 Hz) 2H, OCH2, 4.09 (d, JPH=18.3 Hz, 1H, PCH), 4.54-4.68 (m, 1H, NH), 6.56-6.74 (m, 2H, ArH), 7.26-7.40 (m, 7H, ArH). 13C-NMR δ: 15.38 (d, JPC=5.4 Hz, CH3CH2O), 15.44 (d, JPC=13.4 Hz, CH3CH2CH2), 16.42 (d, JPC=5.0 Hz, CH3CH2CH2), 29.48 (d, JPC=92 Hz, CH2CH2P), 56.54 (d, JPC=94.5 Hz, CHP), 61.7 (d, JPC=6.9 Hz, CH2CH2O), 113.80, 113.91, 118.57, 128.76, 128.94, 129.20, 129.31, 133.67, 134.19, 146.00, ArC. Op.: 85 0C. Termelés: 48%. 12e, [(2-Klór-fenil)-fenilamino-metil]-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 52.3, 52.1. 1H-NMR δ: 0.88 (t, JHH=6.9 Hz), 1.30 (t, JHH=6.9 Hz) 3H, CH3CH2O, 0.99 (dt, JHH=7.3 Hz, JPH=17.9 Hz, 3H, CH3CH2CH2), 1.40-1.70 (m, 2H, JPH=12.2 Hz CH2CH2P), 1.88-1.97 (m, JPH=14.2 Hz, 2H, PCH2CH2), 3.15 (dq, JHH=6.9 Hz), 3.67 (dq, JHH=6.9 Hz), 4.10-4.27 (m, JHH=6.9 Hz) 2H, OCH2, 4.17 (dd, JHH=7.3 Hz, JPH=17.4 Hz, 1H, PCH), 5.22-5.29 (m, 1H, NH), 6.56-6.70 (m, 2H, ArH), 7.07-7.55 (m, 7H, ArH). Op.: 125 0 C. Termelés: 18%. 12f, Izopropil-(fenil-fenilamino-metil)-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 57.7, 52.3. 1H-NMR δ: 0.95 (t, JHH=7.0 Hz), 1.24 (t, JHH=7.0 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.08 (dd, JHH=7.0 Hz, JPH=17.2), 1.09 (dd, JHH=7.0 Hz, JPH=17.2 Hz), 1.23 (JHH=7.0 Hz, JPH=16.9 Hz), 1.24 (dd, JHH=7.0 Hz, JPH=16.9 Hz), 6H, CH3CH, 1.70-1.89 (m, JPH=13.0 Hz) 2.08-2.28 (m, JPH=13.0 Hz) 1H, CH3CH, 3.13 (dq, JHH=7.5 Hz, JPH=10.0 Hz) 3.68 (dq, JHH=7.5 Hz, JPH=10 Hz) 3.92-4.14 (m, JHH=7.5 Hz) 2H, OCH2, 4.05 (dd, JHH=7.3 Hz, JPH=17.6 Hz, 1H, PCH), 4.67-4.79 (m, 1H, NH), 6.57-6.63 (m, 3H, ArH), 7.06-7.12 (m, 2H, ArH), 7.25-7.47 (m, 5H, ArH). 13 C-NMR δ: 15.11 (d, JPC=4.7 Hz), 15.34 (d, JPC=4.7 Hz), CH3CH2O, 16.53 (d, JPC=22.6 Hz), 16.61 (d, JPC=22.6 Hz) CH3CH, 25.42 (d, JPC=107.0 Hz), 26.91 (d, JPC=107 Hz), CH3CHP, 54.58 (d, JPC=93.0 Hz), 55.73 (JPC=93.0 Hz), CHP, 61.63 (d, JPC=7.3 Hz), 62.13 (d, JPC=7.3 Hz), OCH2, 113.54, 113.75, 117.98, 118.20, 127.59, 127.93, 128.32, 128.50, 128.98, 135.73, 145.80, 145.95, ArC. Op.: 85 0C. Termelés: 75%. 12g, [(4-Klór-fenil)-fenilamino-metil]-izopropil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 55.8, 55.6. 1H-NMR δ: 1.01 (t, JHH=6.9 Hz), 1.25 (t, JHH=6.9 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.11 (dd, JHH=7.0 Hz, JPH=16.9 Hz), 1.13 (dd, JHH=7.0 Hz, JPH=16.9 Hz), 1.23 (dd, JHH=7.0 Hz, JPH=17.0 Hz), 1.25 (dd, JHH=7.0 Hz, JPH=17.0 Hz) 6H, CH3CH, 1.87 (heptett,d, JHH=7.1 Hz, JPH=12.0 Hz), 2.18 (heptett,d, JHH=7.1 Hz, JPH=12.0 Hz) 1H, CH3CH, 3.24 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=10 Hz), 3.76 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=10.0 Hz), 3.90-4.20 (m, JHH=7.3 Hz), 2H, OCH2, 4.03 (dd, JHH=7.3 Hz, JPH=17.0 Hz 1H, PCH), 4.66-4.78 (m, 1H, NH), 6.55-6.72 (m, 2H, ArH), 7.077.15 (m, 2H, ArH), 7.26-7.42 (m, 5H, ArH). IR (KBr) ν: 3273, 1205, 1029, 961 cm-1. Op.: 120 0C. Termelés: 56%. 12h, Butil-(fenil-fenilamino-metil)-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 53.8, 52.9. 1H-NMR δ: 0.81 (t, JHH=7.2 Hz), 0.9 (t, JHH=7.2 Hz) 3H, CH3CH2, 1.01 (t, JHH=7.0 Hz), 1.28 (t, JHH=7.0 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.34-1.47(m, JHH=7.3 Hz, 2H, CH3CH2 ), 1.47-1.64 (m, JHH=7.0 Hz, 2H, CH2CH2), 1.75-1.98 (m, JPH=13.1 Hz, 2H, CH2P), 3.24 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=10.0 Hz), 3.75 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=10.0 Hz), 3.95-4.21 (m, JHH=7.1 Hz) 2H, OCH2, 4.1 (d, JPH=18.0 Hz, 1H, PCH), 4.54-4.72 (m,1H, NH), 6.58-6.71 (m, 3H, ArH), 7.07-7.44 (m, 7H, ArH). 13C-NMR δ: 13.56 (d, JPC=7.0 Hz, CH3CH2CH2), 16.42 (d, JPC=5.4 Hz), 16.62 (JPC=5.4 Hz), CH3CH2O, 23.23 (d, JPC=4.7 Hz), 23,97 (d, JPC=4.7 Hz) CH3CH2CH2, 23.72 (CH3CH2CH2), 26.16 (d, JPC=94.9 Hz), 27.33 (d, JPC=94.8 Hz) CH2CH2P, 57.37 (d, JPC=94.5 Hz), 57.58 (d, JPC=94.5 Hz) CHP, 61.50 (d, JPC=7.1 Hz), 61.83 (d, JPC=7.1 Hz) CH2CH2O, 113.80, 114.0, 118.31, 127.56, 127.63, 127.87, 128.06, 128.58, 128.78, 129.17, 135.73, 135.79, 136.18, 146.26, 146.46, ArC. Op.: 68 0C. Termelés: 94%.
57
Kísérletek részletes leírása 12i, Butil-[(4-klór-fenil)-fenilamino-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 53.2, 52.9. 1H-NMR δ: 0.75 (t, JHH=7.2 Hz), 0.81 (t, JHH=7.2 Hz) 3H, CH3CH2, 0.96 (t, JHH=7.0 Hz), 1.18 (t, JHH=7.0 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.20-1.39 (m, JHH=7.2 Hz, 2H, CH3CH2 ), 1.39-1.69 (m, JHH=7.0 Hz, 2H, CH3CH2CH2), 1.63-1.93 (m, JPH=13.0 Hz, 2H, CH2P), 3.23-3.38 (m, JHH=7.0 Hz), 3.60-3.81 (m, JHH=7.0 Hz), 3.87-4.15 (m, JHH=7.0 Hz), 2H, OCH2, 4.00 (d, JPH=17.6 Hz, 1H, PCH), 4.48-4.62 (m, 1H, NH), 6.49-6.63 (m, 3H, ArH), 6.98-7.04 (m, 2H, ArH), 7.19-8.04 (m, 4H, ArH). Op.: <250C. Termelés: 82%. 12j, Fenil-(fenil-fenilamino-metil)-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 40.9, 38.7. 1H-NMR δ: 1.13 (t, JHH=7.0 Hz), 1.34 ( t, JHH=7.0 Hz) 3H, OCH2CH3, 3.74 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=14.0 Hz), 3.87 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=14.0 Hz), 4.04-4.25 (m, JHH=7.0 Hz), 2H, OCH2, 4.11 (d, JPH=19.1 Hz), 4.14 (d, JPH=19.1 Hz), 1H, PCH, 4.83 (b, 1H, NH), 6.50-6.70 (m, 2H), 7.00-7.14 (m, 4H), 7.25-8.54 (m, 8H), 7.75-7.82 (m, 1H) ArH. 13CNMR δ: 16.35 (d, JPC=5.9 Hz), 16.60 (d, JPC=5.9 Hz) CH3CH2O, 58.45 (d, JPC=105.0 Hz), 59.0 (d, JPC=105.0 Hz) CHP, 61.9 (d, JPC=6.8), 62.15 (d, JPC=6.8) CH2CH2O, 113.9, 118.3, 127.3, 127.6, 127.8, 128.2, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, 129.1, 131.9, 132.2, 132.5, 132.6, ArC, 134.1 (d, JPC=190.0 Hz, PCAr), 146.4 (d, JPC=16.7 Hz), 146.6 (d, JPC= 13 Hz) NHCAR. IR (film) ν: 3403, 1211, 1038, 956 cm-1. Op.: <250C. Termelés: 57%. 12k, Fenil-[(4-klór-fenil)- fenilamino-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 38.2, 40.3. 1H-NMR δ 1.06 (t, JHH=7.1 Hz), 1.38 ( t, JHH=7.1 Hz) 3H, OCH2CH3, 3.64 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=17 Hz), 3.78 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=17 Hz), 4.14-4.33 (m, JHH=7.0 Hz), 2H, OCH2, 5.12 (b), 5.23 (b) 1H, NH, 5.41 (d, JPH=17.4 Hz), 5.44 (d, JPH=17.4 Hz), 1H, PCH, 6.48-6.63 (m, 1H), 7.00-7.56 (m, 11H), 7.82-8.02 (m, 2H) ArH. 13C-NMR δ: 16.33 (d, JPC=6.3 Hz), 16.76 (d, JPC=6.3 Hz) CH3CH2O, 53.93 (d, JPC=106.7 Hz) 54.17 (d, JPC=102.5 Hz) CHP, 62.0 (d, JPC=7.0), 62.52 (d, JPC=7.0) CH2CH2O, 113.7, 118.5, 127.5, 128.0, 128.2, 128.7, 128.9, 129.1, 129.3, 129.4, 131.8, 132.0, 132.3, 132.5, 132.7, 132.8, ArC, 113.7 (d, JPC=128.1 Hz, PCAr), 145.9 (d, JPC=16.7 Hz, NHCAR). Op.: <250C. Termelés: 64 %. 13a, (Benzilamino-fenil-metil)-etil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 55.8, 55.2. 1H-NMR δ: 0,98 (t, JHH=7.6 Hz, JPH=17.6 Hz), 1.06 (t, JHH=7.6 Hz, JPH=17.6 Hz) 3H, PCH2CH3, 1.03 (t, JHH=7.2 Hz), 1.28 ( t, JHH=7.2 Hz) 3H, OCH2CH3, 1.42-1.64 (.m, JPH=13.9 Hz), 1.78 (dq, JHH=7.6 Hz, JPH=13.9 Hz) 2H, PCH2, 2.77 (s, 1H, NH), 3.44-3.57 (m, JHH=7.2), 3.78-4.20 (m, JHH=7.2 Hz), 2H, OCH2, 3.46 (d, JAB=9.6 Hz), 3.54 (d, JAB=9.6 Hz), 1H. CH2ANH, 3.81 (d, JAB=9.6 Hz), 3.86 (d, JAB=9.6 Hz), 1H, CH2BNH, 3.81 (d, JPH=17.0 Hz, 1H, PCH), 7.21-7.27 (m, 4H, ArH), 7.29-7.40 (m, 6H, ArH). 13C-NMR δ: 5.37 (CH3CH2P), 16.10 (d, JPC=5.3 Hz), 16.59 (d, JPC=5.3 Hz) CH3CH2O, 18.50 (d, JPC=94 Hz), 19.10 (d, JPC=94 Hz) CH3CH2P, 50.77 (d, JPC=15.6 Hz), 51.02 (d, JPC=5.3 Hz) CH2NH, 60.06 (d, JPC=94.0 Hz), 60.17 (d, JPC=94.0 Hz) CHP, 61.28 (d, JCC=7.0 Hz), 61.82 (d, JPC=7.0 Hz) CH3CH2O, 126.90, 127.67, 128.06, 128.13, 128.37, 128.53, 135.44, 135.51, 135.72, 139.15, ArC. Op.: 52 0C. Termelés: 53%. 13b, [Benzilamino-(4-klór-fenil)-metil]-etil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 55.2, 54.7. 1H-NMR δ: 0.90 (dt, JHH=7.7 Hz, JPH=13.6 Hz, 3H, PCH2CH3), 0.98 (t, JHH=7.1 Hz), 1.19 ( t, JHH=7.1 Hz) 3H, OCH2CH3, 1.26-1.56 (m, JPH=15.4 Hz), 1.59-1.75 (m, JPH=15.4 Hz) 2H, PCH2, 2.34 (b, 1H, NH), 3.35 (d, JAB=12.7 Hz), 3.40 (d, JAB=12.7 Hz) 1H, CH2ANH, 3.69 (d, JAB=12.7 Hz), 3.70 (d, JAB=12.7 Hz), 1H, CH2BNH, 3.46-3.59 (m, JHH=7.1), 3.66-4.01 (m, JHH=7.1 Hz), 2H, OCH2, 3.85 (d, JPH=17 Hz, 1H, PCH), 7.20-7.40 (m, 9H, ArH). 13 C-NMR δ: 4.99 (d, JPC=15.3 Hz) 5.08 (d, JPC=15.4 Hz), CH3CH2P, 16.09 (d, JPC=5.2 Hz), 16.33 (d, JPC=5.2 Hz), CH3CH2O, 18.23 (d, JPC=94.0 Hz), 18.76 (d, JPC=94.0 Hz) CH3CH2P, 50.49 (d, JPC=15.4 Hz), 50.75 (d, JPC=15.4 Hz) CH2NH, 59.23 (d, JPC=99.0 Hz), 60.14 (d, JPC=97.0 Hz), CHP, 60.75 (d, JPC=7.0 Hz), 61.17 (d, JPC=7.0 Hz) CH3CH2O, 126.81, 127.93, 127.99, 128.33, 128.47, 129.20, 129.28, 129.61, 129.69, 133.21, 133.91, 133.97, 134.21, ArC. Op.: 58 0C. Termelés: 92%.
58
Kísérletek részletes leírása 13c, [Benzilamino-(4-klór-fenil)-metil]-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 54.0, 53.3. 1H-NMR δ: 0.92 (t, JHH=6.9 Hz), 0.95 (t, JHH=6.9 Hz) 3H, CH3CH2CH2, 1.07 (t, JHH=7.2 Hz), 1.26 (t, JHH=7.2 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.41-1.58 (m, JHH=7.5 Hz, 2H, CH2CH2P), 1.63 (b, 1H, NH), 1.67-1.84 (m, JPH=12.7 Hz, 2H, PCH2CH2), 3.49 (d, JAB=13.2 Hz), 3.57 (d, JAB=13.2 Hz) 1H, CH2ANH, 3.81 (d, JAB=13.2 Hz), 3.95 (d, JAB=13.2 Hz), 1H, CH2BNH, 3.51-3.66 (m, JHH=7.1 Hz), 3.79-4.15 (m, JHH=7.1 Hz), 2H, OCH2, 3.91 (d, JPH=16.0 Hz, 1H, PCH), 7.10-7.30 (m, 7H, ArH), 7.34-7.36 (m, 2H, ArH). Op.:<25 0C. Yields: 61%. 13d, (Benzilamino-fenil-metil)-izopropil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 57.1, 56.7. 1H-NMR δ: 0.831.12 (m, JHH=7.0 Hz, 6H, CH3CH), 1.03 (t, JHH=7.0 Hz), 1.19 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.61-1.83 (m, JHH=7.0 Hz,), 2.03-2.23 (m, JHH=7.0 Hz,) 1H, CH3CH, 2.44 (b, 1H, NH), 3.23-3.56 (m, JHH=7.1 Hz), 3.614.17 (m, JHH=7.1 Hz) 2H, OCH2, 3.45 (d, JAB=12.0 Hz, 1H, CH2A-Ar), 3.72 (d, JHH=12.7 Hz, 1H, CH2B-Ar), 3.92 (d, JPH=14.5 Hz, 1H, PCH), 7.17-7.40 (m, 10H, ArH). Op.:<25 0C. Termelés: 53%. 13e, [Benzilamino-(4-klór-fenil)-metil]-izopropil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 56.3, 55.6. 1H-NMR δ: 0.80-0.99 (m, JHH=6.9 Hz, 6H, CH3CH), 1.03 (t, JHH=7.1 Hz), 1.15 (t, JHH=7.1 Hz), 2H, CH3CH2O, 1.69 (heptett,d, JHH=7.1 Hz, JPH=11.6 Hz), 2.06 (heptett,d, JHH=7.1 Hz, JPH=11.6 Hz), 1H, CH3CH3CH, 2.21 (b, 1H, NH), 3.27-3.41 (m, JHH=7.1 Hz), 3.60-4.08 (m, JHH=7.1 Hz) 2H, CH3CH2O, 3.30 (d, JPH=13.4 Hz), 3.35 (d, JPH=13.4 Hz), 1H, CH2ANH, 3.66 (d, JPH=12.0 Hz, 1H, CH2BNH), 3.88 (d, JPH=19.6 Hz, 1H, CH), 6.917.28 (m, 9H, ArH). 13C-NMR δ: 14.57 (d, JPC=4.7 Hz), 14.65 (d, JPC=4.7 Hz) CH3CH3CH, 15.52 (d, JPC=4.9 Hz), 16.35 (d, JPC=4.9 Hz) CH3CH2O, 24.76 (d, JPC=93.4 Hz), 25.55 (d, JPC=82.0 Hz) CH3CHP, 50.37 (d, JPC=17 Hz), 50.65 (d, JPC=18.3 Hz) CH2NH, 57.50 (d, JPC=96.3 Hz), 59.00 (d, JPC=93.0 Hz), CHP, 62.35 (d, JPC=6.9 Hz), 62.54 (JPC=6.9 Hz) CH3CH2O, 127.73, 127.81, 127.87, 128.18, 128.52, 129.53, 129.62, 133.93, 134.20, 138.55, 138.61, ArC. Op.: <25 0C. Termelés: 68%. 13f, (Benzilamino-fenil-metil)-butil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 54.9, 54.2. 1H-NMR δ: 0.8 (t, JHH=7.1 Hz), 0.87 (t, JHH=7.1 Hz) 3H, CH3CH2, 1.03 (t, JHH=7.0 Hz), 1.28 (t, JHH=7.0 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.30-1.46 (m, JHH=7.4 Hz, 2H, CH3CH2 ), 1.46-1.61 (m, 2H, CH3CH2CH2), 1.70-1.76 (m, JPH=13.0 Hz, 2H, CH2P), 2.53 (b,1H, NH), 3.42-3.55 (m, JHH=7.1 Hz), 3.70-4.12 (m, JHH=7.1 Hz) 2H, OCH2, 3.46 (d, JAB=13.0 Hz), 3.50 (d, JAB=13.0 Hz) 1H, CH2ANH, 3.80 (d, JAB=13.0 Hz), 3.82 (d, JAB=13.0 Hz) 1H, CH2BNH, 3.95 (d, JPH=17.0 Hz, 1H, PCH), 7.25-7.38 (m, 10H, ArH). Op.: 56 0C. Termelés: 74 %. 13g, [Benzilamino-(4-klór-fenil)-metil]-butil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 53.4, 53.0. 1H-NMR δ: 0.83 (t, JHH=6.9 Hz), 0.88 (t, JHH=6.9 Hz) 3H, CH3CH2, 1.07 (t, JHH=7.2 Hz), 1.28 (t, JHH=7.2 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.33-1.45 (m, JHH=7.2 Hz, 2H, CH3CH2 ), 1.45-1.65 (m, JHH=7.2 Hz, 2H, CH3CH2CH2), 1.76 (dt, JHH=7.2 Hz, JPH=13.6 Hz, 2H, CH2P), 2.43 (b, 1H, NH), 3.44 (d, JAB=12.6 Hz), 3.49 (d, JAB=12.6 Hz), 1H, CH2ANH, 3.79 (d, JAB=12.6 Hz), 3.81 (d, JAB=12.6 Hz), 1H, CH2BNH, 3.50-3.67 (m, JHH=7.2 Hz), 3.77-4.16 (m, JHH=7.2 Hz) 2H, OCH2, 3.93 (d, JPH=17.0 Hz, 1H, PCH), 7.25-7.35 (m, 9H, ArH). 13C-NMR δ: 13.56 (d, JPC=3.5 Hz, CH3CH2CH2), 16.49 (d, JPC=5.5 Hz), 16.73 (JPC=5.5 Hz) CH3CH2O, 23.21 (d, JPC=4.8 Hz), 23.49 (JPC=5.1 Hz) CH3CH2CH2, 23.89 (d, JPC=15.9 Hz, CH3CH2CH2), 25.20 (d, JPC=92.6 Hz), 25.80 (d, JPC=92.6 Hz) CH2CH2P, 50.91 (d, JPC=19.2 Hz), 51.18 (d, JPC=19.2 Hz) NHCH2, 60.00 (d, JPC=98.4 Hz), 60.80 (d, JPC=96.0 Hz) CHP, 61.08 (d, JPC=6.9 Hz), 61.42 (d, JPC=6.9 Hz) CH2CH2O, 127.20, 127.23, 128.38, 128.41, 128.76, 128.84, 128.87, 129.55, 129.63, 130.05, 133.55, 133.60, 134.47, 134.54, 139.09, ArC. Op.: 61 0C. Termelés: 88 %. 4.3.2 Általános előirat 12 α-aminofoszfinátok enantiomerarányának meghatározására Az α-aminofoszfinátot (1 mmol) összemértem 1 mmol királis segédanyaggal, majd 5 ml metanolban feloldottam. Fél óra múlva a reakcióelegyet bepároltam, majd deutero-kloroformban felvettem és 31P-NMRrel vizsgáltam az enantiomer arányokat.
59
Kísérletek részletes leírása
4.3.3 Az addíció oldószerfüggésének vizsgálata A H-foszfinát (1 mmol), az imin (0.5 mmol) és az oldószer (30 ml) elegyét kevertettem 50 0C-on, majd 3 és 30 órás korában mintát vettem a reakcióelegyből. A mintát bepároltam, majd 31P-NMR felvételek segítségével vizsgáltam a diasztereomer arányt. 4.4.1 (S)-Feniletilaminból készült 14 Schiff-bázisok előállítása Az (S)-feniletilamint (0.05 mol) és az aldehidet (0.05 mol) 10 ml toluolban forraltam, vízelvezetés közben, majd a reakció végén a reakcióelegyet bepároltam. A reakciót teljes konverzióig végeztem, amelyet 1H-NMR segítségével mutattam ki. A termelések minden esetben 95 % felettinek voltak. Me 14a, Benzilidén-(1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 1.56 (d, JHH=6.7 Hz, 3H, CH N S CH3CH), 4.40 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 7.15-7.42 (m, 8H), 7.70-7.77 (m, 2H) ArH, 8.26 (s, 1H, CH=N). [α]D20: +59. 14b, 3-Metoxi-benzilidén-(1-feniletil)-amin: 1H-NMR δ: 1.57 (d, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH), 3.78 (s, 3H, ArOCH3), 4.51 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.13-7.43 (m, 8H) ArH, 8.29 (s, 1H, CH=N). [α]D20: +72 14c, 2-Nitrobenzilidén-(1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 1.62 (d, JHH=6.6 Hz, 3H, CH3CH), 4.65 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 7.25-7.63 (m, 7H), 7.97-8.11 (m, 2H) ArH, 8.79 (s, 1H, CH=N). [α]D20: -44.9 14d, 2-Metilbenzilidén-(1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 1.60 (d, JHH=6.6 Hz, 3H, CH3CH), 2.50 (s, 3H, ArCH3), 4.53 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 7.14-7.46 (m, 7H), 7.90-7.94 (m, 2H) ArH, 8.66 (s, 1H, CH=N). [α]D20: -28.5 14e, 2-Klór-benzilidén-(1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 1.58 (d, JHH=6.6 Hz, 3H, CH3CH), 4.58 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 7.03-7.47 (m, 8H), 8.01-8.14 (m, 1H) ArH, 8.80 (s, 1H, CH=N). [α]D20: -15.0 14f, 4-Klórbenzilidén-(1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 1.58 (d, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH), 4.51 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 7.05-7.44 (m, 7H), 7.69-7.79 (m, 2H) ArH, 8.32 (s, 1H, CH=N). [α]D20: +59 14g, Ciklohexilmetilén-(1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 1.15-1.29 (m, 6H, CH2), 1.44 (d, JHH=6.6 Hz, 3H, CH3CH), 1.52-1.78 (m, 4H, CH2), 2.20-2.27 (m, 1H, CHc-hex), 4.24 (q, JHH=6.6 Hz, 1H, CH3CH), 7.12-7.39 (m, 5H, ArH), 7.56 (d, JHH=5.5 Hz, 1H, CH=N). [α]D20: +36 14h, (3-Metil-butilidén)-(1-fenil-etil)-amin: 1 H-NMR δ: 0.92 (d, JHH=4.9 Hz, 3H), 0.94 (d, JHH=4.9 Hz, 3H) (CH3)2CH, 1.50 (d, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH), 1.89 (septett, JHH=6.8 Hz, 1H, (CH3)2CH), 2.16 (t, JHH=6.8 Hz, 2H, CH2), 4.28 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 7.16-7.35 (m, 5H, ArH), 7.73 (t, JHH=5.3 Hz, 1H, CH=N). [α]D20: +69. 14i, Naftilén-1-metilén-(1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 1.67 (d, JHH=6.6 Hz, 3H, CH3CH), 4.62 (q, JHH=6.6 Hz, 1H, CH3CH), 7.22-7.39 (m, 4H), 7.47-7.60 (m, 6H), 7.85-7.92 (m, 2H) ArH, 9.00 (s, 1H, CH=N). [α]D20: +27 14j, 3-Fenil-allilidén-(1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 1.56 (d, JHH=6.6 Hz, 3H, CH3CH), 4.39 (q, JHH=6.6 Hz, 1H, CH3CH), 6.90 (dd, JHH=7.7 Hz, 1H, CH=CH-CH), 6.94 (d, JHH=7.7 Hz, 1H, CH=CH-CH), 7.21-7.44 (m, 10H, ArH), 8-06 (d, JHH=7.72 Hz, 1H, CH=N). 14k, (1-Fenil-etil)-undecilidén-amin: 1HNMR δ: 0.88 (t, JHH=6.8 Hz, 3H, CH3CH2), 1.25-1.48 (m, 16H, (CH2)8), 1.49 (d, JHH=6.6 Hz, 3H, CH3CH), 2.23-2.30 (m, 2H, CH2CH=N), 4.27 (q, JHH=6.6 Hz, 1H, CH3CH), 7.19-7.34 (m, 5H, ArH), 7.73 (t, JHH=5.1 Hz, 1H, CH=N). [α]D20: +73 4.4.2 Általános előirat α-aminofoszfinátok szintézisére oldószermentes körülmények között (ld.4.3.1 pontban) 15, Etil-[fenil-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etil észter: 31P-NMR δ: 54,48; R O * P NH S 54,27; 54,00; 53,64. Diasztereomer arány: 26,8-31,0-23,7-19,6. * EtO Ph 16, Propil-[fenil-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etil észter: 31P-NMR δ: Me 54,31; 54,29; 53,97; 53,90. Diasztereomer arány: 19,1-33,1-11,6-36,2.
60
Kísérletek részletes leírása
4.4.3 Általános előirat 17 α-aminofoszfinátok szintézisére optikailag aktív feniletilaminból kiindulva Bemérve 1 mmol H-foszfinátot, 0.5 mmol imint és 20 ml toluolt, a reakcióelegyet 70 0C-on kevertettem, majd a terméket oszlopkromatográfiával tisztítottam. Eluensként toluol-aceton 17: 3 elegyét használtam, a megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároltam. A termékek tisztaságát VRK-val vizsgáltam, szerkezetüket 1H-, 13C-, és 31P-NMR felvételekkel igazoltam. Ph O 17a, Fenil-[fenil-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: * P NH S * 41.88, 41.63, 40.38, 40.06. 1H-NMR δ: 0.93 (t, JHH=7.1 Hz), 1.04 (t, JHH=7.1 Hz), EtO R Me 1.23 (t, JHH=7.1 Hz), 1.24 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.05 (d, JHH=6.5 Hz), 1.18 (d, JHH=6.5 Hz) 3H, CH3CH, 2.22 (b, 1H, NH), 3.57 (q, JHH=6.5 Hz, 1H, CH3CH), 3.62-3.82 (m, JPH=14.2 Hz), 3.97 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=14.2 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.08 (d, JPH=16.1 Hz), 4.11 (d, JHH=16.1 Hz) 1H, PCH, 6.98-7.11 (m, 11H), 7.20-7.45 (m, 4H), ArH. 13C-NMR δ: 16.47 (d, JPC=6.3 Hz), 17.16 (d, JPC=6.3 Hz) CH3CH2O, 22.10 (s), 22.34 (s), CH3CH, 55.27 (s), 55.43 (s) CH3CH, 60.61 (d, JPC=106.0 Hz), 61.10 (d, JPC=106.0 Hz), PCH, 61.40 (d, JPC=7.3 Hz), 61.70 (d, JPC=7.3 Hz), CH3CH2O, 125.38, 126.83, 127.47, 127.85 (d, JPC=98.0 Hz, PCAr), 128.10, 128.31, 128.52, 128.73, 128.82, 129.10, 132.11, 132.22, 132.48, 132.63, 136.14, 136.26, 142.35, 145.35, CAr. 17b, Fenil-[(3-metoxi-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 41.91, 41.67, 40.37, 40.03. 1H-NMR δ: 1.17 (t, JHH=7.0 Hz), 1.36 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.15 (d, JHH=6.5 Hz), 1.27 (d, JHH=6.5 Hz) 3H, CH3CH, 2.21 (b, 1H, NH), 3.62 (s), 3.71, (s) 3H, OCH3, 3.87 (q, JHH=6.6 Hz, 1H, CH3CH), 3.74-4.21 (m, JPH=14.9 Hz, JHH=7.0 Hz, CH3CH2O), 4.17 (d, JPH=16.5 Hz), 4.18 (d, JHH=16.5 Hz) 1H, PCH,6.61-6.81 (m, 3H, ArH), 7.06-7.32 (m, 4H, ArH), 7.65-7.88 (m, 1H, ArH). 13C-NMR δ: 16.32 (d, JPC=6.6 Hz), 16.65 (d, JPC=6.6 Hz) CH3CH2O, 22.02 (s), 22.29 (s) CH3CH, 53.99 (s, OCH3), 55.04 (s), 55.11 (s)CH3CH, 60.67 (d, JPC=108.9 Hz), 61.12 (d, JPC=105.8 Hz) PCH, 61.40 (d, JPC=7.5 Hz), 61.67 (d, JPC=6.8 Hz) CH3CH2O, 113.47, 113.71, 120.91, 121.12, 126.97, 127.4 (d, JPC 101.0 Hz), 127.5 (d, JPC=101.0 Hz), PCAr, 127.82, 128.03, 129.01, 129.14, 132.08, 132.17, 132.29, 132.44, 132.59, 137.62, 145.38 (d, JPC=11.0 Hz, CAr-NH), 159.48 (CAr-OMe). 17c, Fenil-[(2-nitro-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 40.80, 40.36, 38.73, 38.71. 1H-NMR δ: 1.01 (t, JHH=7.1 Hz), 1.35 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.09 (d, JHH=6.5 Hz, 3H, CH3CH), 2.50 (b, 1H, NH), 3.88 (q, JHH=6.5 Hz, 1H, CH3CH), 3.63-3.78 (m, JPH=9.2 Hz), 4.07 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=9.02 Hz), 4.23 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=9.02 Hz), 2H, CH3CH2O, 5.45 (d, JPH=18.0 Hz), 5.52 (d, JHH=18.0 Hz) 1H, PCH, 7.00-7.28 (m, 8H, ArH), 7.40-7.58 (m, 4H, ArH), 7.63-7.90 (m, 2H, ArH). 13CNMR δ: 15.91 (d, JPC=6.0 Hz), 16.55 (d, JPC=6.0 Hz) CH3CH2O, 22.72 (s), 22.86 (s) CH3CH, 53.70 (d, JPC=107.0 Hz), 55.26 (d, JPC=107.0 Hz) PCH, 56.80 (s), 56.90 (s) CH3CH, 61.58 (d, JPC=7.2 Hz), 62.12 (d, JPC=7.2 Hz) CH3CH2O, 124.48, 124.73, 125.30, 126.71, 127.40, (d, JPC=106.5 Hz), 128.0 (d, JPC=106.5 Hz), PCAr, 127.91, 128.04, 128.52, 129.01, 129.90, 130.10, 130.79, 132.13, 132.29, 132.66, 133.02, 144.60 (d, JPC=14.4 Hz, CAr-NO2), 144.5 (CAr-NH). IR: 3293: NH, 1226: P=O, 1036: POC, 957: POEt. 17d, Fenil-[(2-metil-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 42.57, 42.05, 40.63, 40.43. 1H-NMR δ: 0.99 (t, JHH=7.1 Hz), 1.10 (t, JHH=7.1 Hz), 1.29 (t, JHH=7.1 Hz), 1.34 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.14 (d, JHH=6.4 Hz), 1.19 (d, JHH=6.4 Hz) 3H, CH3CH, 1.61 (s), 2.00 (s) 3H, CH3Ar, 3.13 (b, 1H, NH), 3.49 (q, JHH=6.4 Hz), 3.63 (q, JHH=6.4 Hz), 1H, CH3CH, 3.69-3.84 (m, JHH=7.01 Hz) 3.874.10 (m, JPH=10.2 Hz), 4.23 (dq, JPH=10.2 Hz, JHH=7.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.39 (d, JPH=14.5 Hz), 1H, PCH,7.07-7.28 (m, 9H), 7.40-7.48 (m, 5H), ArH. 13C-NMR δ: 16.33 (d, JPC=6.0 Hz), 16.57 (d, JPC=6.0 Hz) CH3CH2O, 21.47 (s), 22.65 (s) CH3Ar, 22.85 (s), CH3CH, 55.73 (d, JPC=107.0 Hz), PCH, 55.60 (s) CH3CH, 61.20 (d, JPC=7.5 Hz), 61.50 (d, JPC=7.5 Hz) CH3CH2O, 125.30, 125.98, 126.17, 126.71 126.8, 126.83,
61
Kísérletek részletes leírása 127.00, 127.20, 127.70, 127.97, 128.09, 128.10, (d, JPC=112 Hz, PCAr), 128.30, 128.43, 130.00, 132.08, 132.31, 132.40, 145.20 (CAr-NH). 17e, Fenil-[(2-klór-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 41.19, 40.94, 39.58, 39.55. 1H-NMR δ: 1.06 (t, JHH=7.0 Hz), 1.40 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.10 (d, JHH=6.5 Hz), 1.33 (d, JHH=6.5 Hz) 3H, CH3CH, 2.39 (b, 1H, NH), 3.55 (q, JHH=6.5 Hz, 1H, CH3CH), 3.63-3.85 (m, JPH=14.4 Hz, JHH=7.0 Hz) 4.13 (dq, JPH=14.4 Hz, JHH=7.0 Hz), 4.35 (dq, JPH=14.4 Hz, JHH=7.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.87 (d, JPH=15.7 Hz), 4.90 (d, JHH=15.7 Hz) 1H, PCH, 7.08-7.27 (m, 8H, ArH), 7.27-7.56 (m, 4H, ArH), 7.627.91 (m, 2H, ArH). 13C-NMR δ: 16.30 (d, JPC=5.9 Hz), 16.70 (d, JPC=5.9 Hz) CH3CH2O, 22.21 (s), 22.53 (s) CH3CH, 55.70 (d, JPC=109.8 Hz), 56.40 (d, JPC=105.8 Hz) PCH, 55.54 (s), 55.73 (s)CH3CH, 61.30 (d, JPC=7.4 Hz), 62.10 (d, JPC=7.4 Hz) CH3CH2O, 115.70, 119.10, 126.90, 12706, 127.50 (d, JPC=107.0 Hz) 127.6 (d, JPC=107.0 Hz), PCAr, 127.70, 127.90, 128.20, 128.60, 129.03, 129.20, 129.60, 130.20, 131.60, 132.17, 132.30 (d, JPC=20.0 Hz, CAr-Cl), 144.99 (CAr-NH). IR: 3293: NH, 1224: P=O, 1036: POC, 955: POEt. 17f, Fenil-[(4-metil-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 41.42, 41.17, 40.03, 39.77. 1H-NMR δ: 1.05 (t, JHH=7.0 Hz), 1.16 (t, JHH=7.0 Hz), 1.30 (d, JHH=7.0 Hz), 1.32 (d, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.12 (d, JHH=6.4 Hz), 1.24 (d, JHH=6.4 Hz) 3H, CH3CH, 2.15 (b, 1H, NH), 3.48 (q, JHH=6.4 Hz), 3.56 (q, JHH=6.4 Hz) 1H, CH3CH, 3.70-3.90 (m, JPH=14.0 Hz) 3.93-4.25 (m, JPH=14.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.10 (d, JPH=16.9 Hz), 4.19 (d, JHH=16.9 Hz) 1H, PCH, 7.01-7.24 (m, 10H, ArH), 7.43-7.48 (m, 4H, ArH). 13 C-NMR δ: 14.53 (d, JPC=5.5 Hz), 16.73 (d, JPC=5.4 Hz) CH3CH2O, 22.32 (s), 22.57 (s) CH3CH, 55.55 (s), 55.69 (s) CH3CH, 60.14 (d, JPC=107.0 Hz), 61.84 (d, JPC=107.0 Hz) PCH, 61.57 (d, JPC=7.1 Hz), 61.84 (d, JPC=7.1 Hz) CH3CH2O, 126.84, 127.10, 127.52, (d, JPC=98.0 Hz) PCAr, 128.11, 128.30, 128.41, 128.47, 129.45, 129.93, 130.07, 130.15, 132.41, 132.53, 132.67, 133.25, 134.97, 145.07, 145.27. 17g, [(Ciklohexil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 47.1, 46.8, 46.2, 45.8. 1 H-NMR δ: 0.99 (d, JHH=6.5 Hz), 1.19 (d, JHH=6.5 Hz), 3H, CH3CH, 1.05 (t, JHH=7.1 Hz), 1.14 (t, JHH=7.1 Hz), 1.17 (t, JHH=7.1 Hz), 1.23 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.04-1.20 (m, 4H), 1.25-1.70 (m, 6H) CH2chex, 1.71 (b, 1H, NH), 2.59-2.64 (m, JPH=7.3 Hz, 1H, CHc-hex), 3.49 (q, JHH=6.5 Hz), 3.50 (q, JHH=6.5 Hz) 3H, CH3CH, 3.67 (dq, JPH=9.3 Hz), 3.88-4.17 (m, JPH=7.1 Hz), 2H, CH3CH2O, 3.97 (d, JPH=16.7 Hz), 3.98 (d, JPH=16.7 Hz), 1H, PCH, 6.89-7.23 (m, 8H), 7.32-7.39 (m, 8H) ArH. 13C-NMR δ: 16.38 (d, JPC=6.2 Hz), 16.56 (d, JPC=6.2 Hz), CH3CH2O, 24.21 (s), 24.60 (s), CH3CH, 25.79, 26.00, 26.11, 26.32, 26.52 (s, CH2chex), 38.56 (d, JPC=12.5 Hz), 39.06 (d, JPC=12.5 Hz) CHc-hex, 56.36 (s, CH3CH), 58.86 (d, JPC=101.0 Hz), 59.10 (d, JPC=101.0 Hz), PCH), 60.05 (d, JPC=7.9 Hz), 60.29 (d, JPC=7.9 Hz), CH3CH2O, 127.15, 127.48, 127.65 (d, JPC=104.7 Hz, PCAr), 127.80, 127.95, 128.10, 128.47, 131.80, 131.93, 144.72, CAr. 17h, [3-Metil-1-(1-fenil-etilamino)-butil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 47.5, 46.6, 46.0, 45.5. 1 H-NMR δ: 0.26 (d, JHH=6.4 Hz), 0.39 (d, JHH=6.4 Hz), 0.73 (d, JHH=6.4 Hz), 0.80 (d, JHH=6.4 Hz) 6H, CH3CH3CH, 1.15 (d, JHH=6.5 Hz, 3H, CH3CH), 1.22 (t, JHH=7.0 Hz), 1.29 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.28-1.35 (m, JHH=2.0 Hz, 2H, CH2CH), 1.47-1.81 (m, 1H, CH3CH3CH), 2.59 (b, 1H, NH), 3.85 (dt, JPH=17.0 Hz, JHH=2.0 Hz), 4.10 (dt, JPH=17.0 Hz, JHH=2.0 Hz), 1H, PCH, 3.74-3.95 (m, JHH=7.0 Hz), 4.044.29 (m, JHH=7.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 7.07-7.32 (m, 7H, ArH), 7.43-7.51 (m, 2H, ArH), 7.74-7.91 (m, 1H, ArH). 17i, [Naftalén-1-il-(1-fenil-etilamino)-metil]- fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 42.65, 42.06, 39.95, 39.85. 1H-NMR δ: 0.70 (t, JHH=7.2 Hz), 0.84 (t, JHH=7.2 Hz), 1.27 (t, JHH=7.2 Hz), 1.30 (t, JHH=7.2 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.11 (d, JHH=6.5 Hz), 1.18 (d, JHH=6.5 Hz) 3H, CH3CH, 2.49 (b, 1H, NH), 3.49 (q, JHH=6.5 Hz, 1H, CH3CH), 3.58-3.76 (m, JPH=17.0 Hz), 3.99 (dq, JHH=7.2 Hz, JPH=17.0 Hz), 4.23 (dq, JHH=7.2 Hz, JPH=17.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 5.10 (d, JPH=15.0 Hz, 1H, PCH), 6.65-7.28 (m, 13H, ArH), 7.41-7.84 (m, 4H, ArH). 13C-NMR δ: 16.00 (d, JPC=6.3 Hz), 16.51 (d, JPC=6.3 Hz) CH3CH2O, 22.32 (s), 22.74 (s) CH3CH,
62
Kísérletek részletes leírása 55.21 (s), 55.39 (s) CH3CH, 61.40 (d, JPC=88.0 Hz, PCH), 61.20 (d, JPC=6.9 Hz), 61.60 (d, JPC=6.9 Hz) CH3CH2O, 122.92, 125.20, 125.33, 125.85, 126.56, 126.73, 126.94, 127.45, 127.68, 128.00, 128.07, 128.25 (d, JPC=91.4 Hz, PCAr), 128.28, 128.60, 128.93, 128.64, 132.17, 132.33, 133.42, 133.60, 140.20, 140.58, CAr. 17j, Fenil-[3-fenil-1-(1-fenil-etilamino)-allil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 43.65, 42.66, 40.95, 40.65. 1 H-NMR δ: 1.19 (d, JHH=6.8 Hz, 3H, CH3CH), 1.28 (t, JHH=6.8 Hz), 1.33 (t, JHH=6.8 Hz), 3H, CH3CH2, 2.15 (b, 1H, NH), 3.37 (dd, JHH=8.4 Hz, JPH=15.76 Hz, 1H, PCH), 3.71 (q, JHH=6.8 Hz, 3H, CH3CH), 3.82 (dq, JHH=6.8 Hz, JPH=13.3 Hz), 3.90-4.25 (m, JPH=13.3 Hz), 2H, CH3CH2, 6.29-6.45 (m, 2H, CH=CH), 7.15-7.29 (m, 13H), 7.42-7.47 (m, 2H), ArH. 13C-NMR δ: 16.25 (d, JPC=6.3 Hz), 16.35 (d, JPC=6.3 Hz), CH3CH2, 23.10 (s), 23.34 (s), CH3CH, 54.89 (s, CH3CH), 58.77 (d, JPC=108.3 Hz), 58.88 (d, JPC=108.3 Hz), PCH, 60.10 (d, JPC=6.8 Hz), 61.15 (JPC=61.15), CH3CH2, 123.62, 124.09, 124.45, 124.74, 126.15, 126.44, 126.51, 126.62, 126.72, 127.36, 127.50 (d, JPC=102.3 Hz, PCAr), 127.82, 128.10, 130.53, 132.24, 132.41, 133.02, 134.18, CAr, 132.09 (s), 136.30 (d, JPC=10.4 Hz), CH=CH. 17k, Fenil-[(1-fenil-etilamino)-undecil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 47.03, 45.90, 45.54, 44.76. 1HNMR δ: 0.80 (t, JHH=5.7 Hz, 3H, CH3), 1.03 (d, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH), 1.16 (t, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH2), 1.09-1.28 (m, 16H, (CH2)8), 1.68 (b, 1H, NH), 2.67 (m, JPH=14.0 Hz, 1H, PCH), 3.69 (q, JHH= 6.7 Hz, 1H, CH3CH), 3.80 (dq, JHH=6.7 Hz, JPH=9.1 Hz), 4.04 (dq, JHH=6.7 Hz, JPH=9.1 Hz), 2H, CH3CH2, 6.967.24 (m, 7H), 7.37-7.71 (m, 3H), ArH. 13C-NMR δ: 14.20 (s, CH3), 16.69 (d, JPC=6.0 Hz, CH3CH2), 22.75 (s, CH3CH), 24.36, 24.57, 26.01, 29.11, 29.38, 29.51, 30.10, 31.96 (s, (CH2)8), 53.8 (d, JPC=102.0 Hz, PCH), 56.42 8s, CH3CH), 60.66 (d, JPC=7.7 Hz, CH3CH2), 126.91, 127.10, 127.40, 127.80 (d, JPC=106.6 Hz, PCAr), 128.27, 128.61, 131.93, 132.23, 132.38, 132.55, 132.63, 144.98, 145.33, CAr. 4.4.4 18 N-védett α-aminofoszfinsavak előállítása hidrolízissel 2 Mmol aminofoszfináthoz 20 ml cc. HCl-t adtam, majd 8 óra reflux hőmérsékleten való kevertetés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltam. A maradékhoz 10 ml etanolt és 0.5 ml propilén-oxidot adtam, a kiváló kristályokat szűrtem, etanollal mostam és szárítottam. 18a, Fenil-[fenil-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav: 31P-NMR δ: 30.77, 30.12. 1HPh O P NH S * NMR δ: 1.08 (d, JHH=6.4 Hz, 3H, CH3CH), 2.42 (b, 1H, NH), 3.40 (q, JHH=6.4 Hz, HO R Me 1H, CH3CH), 3.71 (d, JPH=15.8 Hz, 1H, PCH), 6.99-7.26 (m, 13H, ArH), 7.47-7.53 (m, 2H, ArH). (DMSO-d6-ban készültek az NMR felvételek.) 18b, Fenil-[(3-metoxi-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav: 31P-NMR δ: 31.46, 31.00. 1H-NMR δ: 0.65 (d, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH), 2.95 (s), 2.93 (s), 3H, OCH3 3.01 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 3.54 (d, JPH=15.8 Hz, 1H, PCH), 5.96-6.55 (m, 8H, ArH), 6.79-7.31 (m, 6H, ArH). (D2O-ban készültek az NMR felvételek.) IR: (KBr) 3440: NH, 1176:=O. 18c, Fenil-[(2-nitro-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav: 31P-NMR δ: 31.24, 29.69. 1H-NMR δ: 1.26 (d, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH), 3.34 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 4.80 (d, JPH=16.7 Hz, 1H, PCH), 5.77 (s, 1H, NH), 6.76-6.55 (m, 3H, ArH), 7.01-7.17 (m, 3H, ArH), 7.26-7.57 (m, 6H, ArH), 7.70-8.10 (m, 3H, ArH). 13C-NMR δ: 24.53 (s, CH3CH), 59.5 (d, JPC=36 Hz, PCH), 59.9 (s, CH3CH), 126.05 (s, 2C, CAr), 128.57, 128.7 (s, 2C, CAr), 129.12, 129.97 (s, 2C, CAr), 132.16, 133.02, 133.45, 133.62, 133.9 (d, JPC=116.4 Hz, PCAr), 136.20, 136.93, 138.30, 146,03 (s, CAr-NO2), 150.20 (s, NHCHCAr). (D2O-ban készültek az NMR felvételek.) IR: (KBr) 3424: NH, 1195: P=O. 18d, Fenil-[(2-metil-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav: 31P-NMR δ: 30.77, 30.13. (DMSO-d6-ban készült az NMR felvétel.) 18e, Fenil-[(2-klór-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav: IR: (KBr) 3446: NH, 1198: P=O.
63
Kísérletek részletes leírása 18f, Fenil-[(4-klór-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav: 31P-NMR δ: 22.07, 21.80. 1H-NMR δ: 1.10 (d, JHH=5.11 Hz, 3H, CH3CH), 2.42 (b, 1H, NH), 3.25 (q, JHH=5.11 Hz, 1H, CH3CH), 3.64 (d, JPH=17.3 Hz, 1H, PCH), 6.97-7.28 (m, 12H), 7.37-7.52 (m, 2H), ArH. (D2O-ban készültek az NMR felvételek.) 18k, Fenil-[(1-fenil-etilamino)-undecil]-foszfinsav: 31P-NMR δ: 21.56, 21.21. 1H-NMR δ: 1.23 (d, JHH=6.4 Hz), 1.31 (d, JHH=6.4 Hz), 3H, CH3CH, 1.91 (b, 1H, NH), 3.28 (dd, JHH=3.3 Hz, JPH=13.5 Hz, 1H, PCH), 3.83 (q, JHH=6.4 Hz, 3H, CH3CH), 5.45-5.70 (m, 2H, CH=CH), 7.11-7.43 (m, 15H, ArH). FAB-MS: m/z: 378 [M+1] (számolt: 377.2) (S)-ill. (R)-Feniletilaminból készült α-aminofoszfinátok és N-védett aminofoszfinsavak 17a’: 31P-NMR δ: 41.90, 41.60, 40.40, 40.00. 1H-NMR δ: 0.93 (t, JHH=7.1 Hz), 1.05 (t, JHH=7.1 Hz), 1.24 (t, JHH=7.1 Hz), 1.25 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.04 (d, JHH=6.5 Hz), 1.19 (d, JHH=6.5 Hz) 3H, CH3CH, 2.22 (b, 1H, NH), 3.57 (q, JHH=6.5 Hz, 1H, CH3CH), 3.62-3.82 (m, JPH=14.2 Hz), 3.97 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=14.2 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.09 (d, JPH=16.1 Hz), 4.11 (d, JHH=16.1 Hz) 1H, PCH, 6.98-7.13 (m, 11H), 7.20-7.44 (m, 4H), ArH. 13C-NMR δ: 16.47 (d, JPC=6.3 Hz), 17.17 (d, JPC=6.3 Hz) CH3CH2O, 22.10 (s), 22.34 (s), CH3CH, 55.27 (s), 55.43 (s) CH3CH, 60.60 (d, JPC=106.0 Hz), 61.10 (d, JPC=106.0 Hz), PCH, 61.41 (d, JPC=7.3 Hz), 61.70 (d, JPC=7.3 Hz), CH3CH2O, 125.38, 126.83, 127.47, 127.85 (d, JPC=98.0 Hz, PCAr), 128.11, 128.31, 128.52, 128.73, 128.82, 129.10, 132.11, 132.22, 132.48, 132.63, 136.14, 136.26, 142.36, 145.35, CAr. 18a’: 31P-NMR δ: 30.77, 30.12. 1H-NMR δ: 1.09 (d, JHH=6.4 Hz, 3H, CH3CH), 2.42 (b, 1H, NH), 3.41 (q, JHH=6.4 Hz, 1H, CH3CH), 3.70 (d, JPH=15.8 Hz, 1H, PCH), 6.99-7.26 (m, 13H), 7.47-7.53 (m, 2H), ArH. (DMSO-d6-ban készültek az NMR felvételek.) 17c’: 31P-NMR δ: 40.83, 38.75. 1H-NMR δ: 1.01 (t, JHH=7.0 Hz), 1.35 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.10 (d, JHH=6.5 Hz), 1.21 (d, JHH=6.5 Hz) 3H, CH3CH, 2.53 (b, 1H, NH), 3.50 (q, JHH=6.5 Hz), 3.86 (q, JHH=6.5 Hz) 1H, CH3CH, 3.63-3.79 (m, JHH=7.0 Hz), 4.01-4.11 (m, JPH=14.5 Hz), 4.16-4.29 (m, JPH=14.5 Hz), 2H, CH3CH2O, 5.46 (d, JPH=17.0 Hz), 5.53 (d, JHH=17.0 Hz) 1H, PCH, 7.00-7.28 (m, 8H, ArH), 7.40-7.63 (m, 4H, ArH), 7.76-7.88 (m, 2H, ArH). 18c’ 31P-NMR δ: 29.66 1H-NMR δ: 0.60 (d, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH), 2.97 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 6.18-7.33 (m, 14H, ArH). (D2O-ban készültek az NMR felvételek.) 17d’: 31P-NMR δ: 42.71, 42.19, 40.76, 40.60. 1H-NMR δ: 0.92 (t, JHH=7.0 Hz), 1.03 (t, JHH=7.0 Hz), 1.28 (t, JHH=7.0 Hz), 1.29 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.11 (d, JHH=6.4 Hz), 1.25 (d, JHH=6.4 Hz) 3H, CH3CH, 1.86 (s), 1.95 (s) 3H, CH3Ar, 2.28 (b, 1H, NH), 3.37 (q, JHH=6.4 Hz), 3.63 (q, JHH=6.4 Hz), 1H, CH3CH, 3.683.82 (m, JHH=7.01 Hz) 3.88-4.08 (m, JHH=7.00 Hz), 4.18 (dq, JPH=14.2 Hz, JHH=7.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.40 (d, JPH=14.4 Hz), 1H, PCH, 6.73-7.42 (m, 14H, ArH). 18d’: 31P-NMR δ: 28.99, 28.20. 1H-NMR δ: 1.28 (d, JHH=6.4 Hz, 3H, CH3CH), 1.76 (s, 3H, CH3Ar), 3.50 (q, JHH=6.4 Hz, 1H, CH3CH), 4.00 (b, 1H, NH), 4.57 (d, JPH=11.1 Hz, 1H, PCH), 7.08-7.50 (m, 9H, ArH). 4.4.5 Általános előirat 17 és 18 származékok katalitikus hidrogénezésére Az aminofoszfinátot (0.5 g) vagy az N-védett aminofoszfinsavat (0.5 g) 50 ml absz. etanolban felvettem, majd a készüléket és a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában átöblítettem. Hozzáadtam 0.5 g szénhordozóra felvitt palládium katalizátort (Selcat típusú) és hidrogén atmoszférában, 10 bar nyomás alatt, 30 0C-on kevertettem 6 órán keresztül. A reakció végén a katalizátort szűrtem, etanollal mostam, a szerves fázist bepároltam. A reakcióelegyet 31P-NMR felvétellel vizsgáltam, amennyiben kiindulási anyagot vagy mellékterméket tartalmazott, oszlopkromatográfiával tisztítottam (eluens: toluol-metanol 8: 2) és a megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároltam. Egységes termék esetén a foszfinsavat toluolból átkristályosítottam, a kristályokat szűrtem, majd szárítottam.
64
Kísérletek részletes leírása 19a, (Amino-fenil-metil)-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 44.12, 43.95. 1H-NMR * δ: 1.29 (t, JHH=7.1 Hz), 1.33 (t, JHH=7.1 Hz) 3H, CH3CH2O, 2.64 (s, 2H, NH2), 3.35 (d, R1O 2 JPH=18.0 Hz, 1H, PCH), 4.05-4.22 (m, JHH=7.1 Hz, 2H, CH3CH2O), 7.20-7.64 (m, 10H, R 19: R1=Et, ArH). 13C-NMR δ: 16.35 (d, JPC=6.6 Hz, CH3CH2), 54.64 (d, JPC=76.0 Hz, PCH), 69.50 20: R1=H (d, JPC=14.0 Hz, OCH2), 126.6, 128.2, 128.3, 128.4, 129.8 (d, JPC=126 Hz, PCAr), 129.9, 130.0 131.2, 131.3, 131.7, 131.9, 132.2. 19g, (Amino-ciklohexil-metil)-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 45.13, 44.69. 1H-NMR δ: 1.11 (t, JHH=7.0 Hz), 1.30 (t, JHH=7.0 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.11-1.37 (m, 4H), 1.45-1.68 (m, 6H) CH2c-hex, 1.89-1.93 (m, JPH=9.5 Hz, 1H, PCHCH), 2.88 (dd, JPH=8.1 Hz, JHH=3.5 Hz, 1H, PCH), 3.43 (b, 2H, NH2), 3.84 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=10.2 Hz), 4.10 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=10.2 Hz), 2H, CH3CH2O, 7.46-7.60 (m, 3H, ArH), 7.78-7.85 (m, 2H, ArH). 13C-NMR δ: 6.58 (s, CH3CH2), 10.69, 17.43, 17.86, 19.16, 23.15 (d, d, JPC=10.0 Hz), 29.64 CH2c-hex, 45.95 (s, POCH2), 48.00 (d, JPC=102.0, PCH), 119.86, 120.03, 122.63, 122.90, 122.90, 123.04, 123.10 CAr. 19h, (1-Amino-3-metil-butil)-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 42.5, 42.1. 1H-NMR δ: 0.78 (d, JHH=6.4 Hz), 0.84 (d, JHH=6.4 Hz), 0.85 (d, JHH=6.4 Hz), 0.90 (d, JHH=6.4 Hz) 6H, (CH3)2CH, 1.34 (t, JHH=7.0 Hz, 3H, CH3CH2O), 1.45-1.68 (m, 2H, CH2CH), 1.87-1.99 (m, 1H, CH3CH3CH), 3.47 (b, 1H, NH), 4.10 (d, JPH=22.0 Hz, 1H, PCH) 3.96-4.11 (m, JHH=7.0 Hz, 2H, CH3CH2O), 6.80-7.18 (m, 1H, ArH), 7.227.60 (m, 2H, ArH), 7.80-7.93 (m, 2H, ArH). FAB-MS: m/z: 228 [M+1] (számolt: 227.1). 19i, (Amino-naftalén-1-il-metil)-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 41.78, 41.40. 1H-NMR δ: 0.98 (t, JHH=7.0 Hz), 1.15 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.48-1.81 (m, 3H, CH, CH2), 2.21-2.75 (m, 4H, CH2CH2), 3.91 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=14.3 Hz), 4.13 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=14.3 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.55 (dd, JPH=11.3 Hz, JHH=3.0 Hz, 1H, PCH), 5.21 (b, 2H, NH2), 6.90-7.63 (m, 9H, ArH). 13C-NMR δ: 16.30 (d, JPC=5.0 Hz), 16.44 (d, JPC=5.0 Hz) CH3CH2O, 22.37 (s, CH2), 23.10 (d, JPC=6.5 Hz, CH2), 26.10 (d, JPC=5.1 Hz, CH2), 30.10 (d, JPC=6.0 Hz, CH), 51. 04 (d, JPC=108.0 Hz), 51. 40 (d, JPC=108.0 Hz) PCH, 61.28 (d, JPC=7.8 Hz), 61.40 (d, JPC=7.8 Hz) CH3CH2O, 123.18, 124.73, 125.21, 125.84, 127.90, 128.00, 129.20 (d, JPC=103.4 Hz, PCAr), 132.35, 132.60, 135.00, 135.92, 137.11, CAr. 19k, (Amino-undecil)-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 45.67, 45.37. 1H-NMR δ: 0.82 (t, JHH=6.3 Hz, 3H, CH3), 1.27 (t, JHH=7.1 Hz, 3H, CH3CH2), 1.15-1.35 (m, 16H, (CH2)8), 2.39 (b, 2H, NH2), 3.98 (dt, JPH=13.0 Hz, JHH=3.5 Hz, 1H, PCH), 3.89 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=14.2Hz), 4.07 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=14.2 Hz), 2H, CH3CH2, 7.25-7.53 (m, 3H), 7.71-7.78 (m, 2H), ArH. FAB-MS: m/z: 254 [M+1] (számolt: 253.1). 20a, (Amino-fenil-metil)-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 30.15. 1H-NMR δ: 2.82 (d, JPH=16.9 Hz, 1H, PCH), 3.39 (b, 3H, OH, NH2), 6.99-7.24 (m, 4H, ArH), 7.27-7.38 (m, 4H, ArH), 7.47-7.53 (m, 2H, ArH). (DMSOd6-ban készültek az NMR felvételek.) 20b, [Amino-(3-metoxi-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 31.55. 1H-NMR δ: 2.80 (d, JPH=17.6 Hz, 1H, PCH), 3.34 (s, 3H, OCH3), 3.47 (b, 2H, NH2), 6.25-8.05 (m, 9H, ArH). FAB-MS: m/z: 278 [M+1] (számolt: 277.1). 20c, [Amino-(2-nitro-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 31.98. 1H-NMR δ: 3.15 (d, JPH=10.6 Hz, 1H, PCH), 6.27-7.29 (m, 9H, ArH). (D2O-ban készültek az NMR felvételek.) FAB-MS: m/z: 289 [M+1] (számolt: 288.3). 20d, [Amino-(2-metil-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 35.74. 1H-NMR δ: 1.90 (s, 3H, CArCH3), 2.95 (d, JPH=17.6 Hz,1H, PCH), 4.99 (b, 2H, NH2), 6.69-6.93 (m, 2H, ArH), 7.19-7.41 (m, 7H, ArH). (D2Oban készültek az NMR felvételek.) 20e, [Amino-(2-klór-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 32.47. 1H-NMR δ: 3.14 (d, JPH=17.9 Hz, 1H, PCH), 4.13 (b, 2H, NH2), 6.83-7.86 (m, 9H, ArH). 13C-NMR δ: 37.96 (d, JPC=92.6 Hz, PCH), 125.87, Ph
O
P
NH2
65
Kísérletek részletes leírása 126.03, 127.86, 127.90, 127.96, 129.00 (d, JPC=102.0 Hz, PCAr), 129.87, 130.98, 131.14, 131.46, 132.8 (d, JPC=16.5 Hz, CAr-Cl), 133.10, CAr. 20f, [Amino-(4-klór-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 39.17. 1H-NMR δ: (D2O) 2.75 (d, JPH=17.3 Hz, 1H, PCH), 3.38 (b, 2H, NH2), 6.81-7.35 (m, 9H, ArH). (D2O-ban készültek az NMR felvételek.) FABMS: m/z: 282 [M+1] (számolt: 281.1). 20g, (Amino-ciklohexil-metil)-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 35.89. 1H-NMR δ: 0.67-0.93 (m, 6H), 1.101.35 (m, 4H) CH2c-hex, 1.56 (m, 1H, PCHCH), 2.37 (dd, JPH=9.0 Hz, 1H, PCH), 3.38 (b, 2H, NH2), 7.10-7.30 (m, 2H, ArH), 7.37-7.44 (m, 3H, ArH). (D2O-ban készültek az NMR felvételek.) FAB-MS: 254.3 (M+1). 20h, (1-Amino-3-metil-butil)-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 26.4. 1H-NMR δ: 0.45-0.91 (m, 6H, (CH3)2CH), 1.13-1.29 (m, 2H, CH2), 1.42-1.56 (m, 1H, (CH3)2CH), 3.24 (d, JPH=10.0 Hz, 1H, PH), 7.15-7.50 (m, 5H, ArH), 7.92 (b, 3H, OH, NH2). 20i, [Amino-(1,2,3,4,4a,8a-hexahidro-naftalén-1-il)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 35.45. 1H-NMR: széles jelek miatt nem kaptam értékelhető spektrumot. 20j, (1-Amino-3-fenil-propil)-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 28.63. 1H-NMR δ: 1.05-1.25 (m, 2H, CH2), 1.30-.53 (m, 2H, CH2), 2.56 (b, 2H, NH2), 3.66-3.78 (m, JPH=10.5 Hz, 1H, PCH), 7.19-7.54 (m, 10H, ArH). FAB-MS: m/z: 330 [M+1] (számolt: 329.1). 20k, (Amino-undecil)-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 26.00. 1H-NMR δ: 0.86 (t, JHH=6.9 Hz, 3H, CH3), 1.051.28 (m, 16H, (CH2)8), 1.94 (b, 2H, NH2), 3.22 (m, JPH=10.0 Hz, 1H, PCH), 7.25-7.38 (m, 5H, ArH). FABMS: m/z: 276 [M+1] (számolt: 275.1). 21a, Benzil-fenil-foszfinsav etilészter: R1: Ph, R2: Et, -CH2Ph 31P-NMR δ: 17.05. 1H-NMR δ: 1.19 (t, JHH=7.0 Hz, 3H, CH3CH2O), 3.23 (d, JHH=17.9 Hz, 2H, PCH2), 3.88 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=14.5 Hz, 2H, CH3CH2O), 7.00-7.57 (m, 10H, ArH). 13C-NMR δ: 16.40 (d, JPC=6.6 Hz, CH3CH2), 37.90 (d, JPC=95 Hz, PCH2), 60.65 (d, JPC=6.3 Hz, CH3CH2), 126.7, 128.3, 128.4, 129.7 (d, JPC=126 Hz, PCAr), 129.8, 130.0, 131.0, 131.20, 131.80, 132.0, 132.2, 132.3, CAr. 4.4.6 Általános előirat 20 α-aminofoszfinsavak metilezésére Diazometán készítése: Egy lombikban elkészítettem 0.8 ml vízben oldott 0.5 g kálium-hidroxid oldatát, majd fölé desztillálófeltétet és csepegtetőtölcsért szereltem. Az utóbbiból 0.22 g Diazald 10 ml éterben feloldott elegyét adagoltam úgy, hogy az adó lombikot 50 0C-on tartottam vízfürdőn. A 16 ml éter tartalmú szedő lombikot acetonos szárazjéggel hűtöttem. Az adagolás végén megvártam, míg az összes éter átdesztillál, majd a szedő lombikot még 5 ml éterrel mostam. A reakció végén a szedő lombikban kb. 0.9 mmol diazometán 25 ml éteres oldata keletkezett. Az α-aminofoszfinsavhoz (0.1 mmol) 3 ml éteres diazometán oldatot adtam, majd lezárt lombikban reagáltattam őket. Két óra múlva vízfürdőn bepároltam a reakcióelegyet, a maradékot 31P-NMR segítségével elemeztem. Ph 27a, (Amino-fenil-metil)-fenil-foszfinsav metilészter: 31P-NMR δ: 43.80. 1H-NMR δ: O * P NH2 3.30 (d, J =17.9 Hz, 1H, PCH), 3.61 (s, 3H, CH OC ), 3.50 (b, 2H, NH ), 7.04-7.48 PH 3 Ar 2 * MeO (m, 10H, ArH). R 27b, [Amino-(3-metoxi-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav metilészter: 31P-NMR δ: 44.29, 43.72. 1H-NMR δ: 3.20 (d, JPH=17.9 Hz, 1H, PCH), 3.47 (s, 3H, CH3OCAr), 3.50 (b, 2H, NH2), 3.57 (d, JPH=11 Hz, 3H, CH3OP), 7.05-7.44 (m, 9H, ArH). 13C-NMR δ: 40.50 (d, JPC=92.5 Hz, PCH), 55.07 (s, CH3OP), 55.27 (s, CH3OCAr), 111.98, 115.03, 122.50, 127.73 (d, JPC=100.0 Hz, PCAr), 127.98, 128.87 130.64, 131.62, 132.14, 136.11, 139.53, 159.25, CAr. 27c, [Amino-(2-nitro-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav metilészter: 31P-NMR δ: 44.20, 43.90. 1H-NMR δ: 2.69 (d, JPH=15.5 Hz, 1H, PCH), 2.51 (s, 3H, CH3O), 3.53 (b, 2H, NH2), 7.24-7.92 (m, 9H, ArH).
66
Kísérletek részletes leírása 27d, [Amino-(2-metil-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav metilészter: 31P-NMR δ: 43.25, 41.54. 1H-NMR δ: 2.27 (b, 2H, NH2), 2.26 (d, JPH=21.9 Hz, 1H, PCH), 3.37 (s, 3H, CH3CAr), 3.72 (d, JPH=10.2 Hz, 3H, CH3O), 7.167.88 (m, 9H, ArH). 13C-NMR δ: 19.57 (s, CH3CAr), 21.07 (d, JPC=113.0 Hz, PCH), 55.06 (s, CH3OP), 125.50, 126.90, 127.50, 127.60 (d, JPC=113.0 Hz, PCAr), 128.03, 128.12 128.49, 130.20, 131.16, 131.60, 137.80, 141.45, CAr. 27f, [Amino-(4-klór-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav metilészter: 31P-NMR δ: 43.92. 1H-NMR δ: 1.91 (b, 2H, NH2), 3.21 (d, JPH=17.9 Hz, 1H, PCH), 3.54 (d, JPH=11 Hz, 3H, CH3O), 6.80-7.50 (m, 9H, ArH). 27g, (Amino-ciklohexil-metil)-fenil-foszfinsav metilészter: 31P-NMR δ: 45.60, 45.50. 15h: 31P-NMR δ: 47.50, 47.30. 15j: 31P-NMR δ: 43.70, 43.60. 15k: 31P-NMR δ: 47.60, 47.50. 4.5.1 (S)-Fenil-glicinol-metiléterből vagy benziléterből készült 31 és 35 iminek A 0.05 mol (S)-fenilglicinol-metilétert vagy (S)-fenilglicinol-benzilétert és 0.05 mol aldehidet vízmentes diklórmetánban forraltam, vízmegkötőként molekulaszitát használtam. A reakció végén a reakcióelegyet szűrtem és bepároltam. A reakciót teljes konverzióig végeztem, amelyet 1H-NMR segítségével mutattam ki. A termelések minden esetben 90 % felettinek voltak. OMe 31a, Benzilidén-(2-metoxi-1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 3.37 (s, 3H, OCH3), 3.713.84 (m, 2H, OCH2), 4.54-4.63 (m, 2H, CHCH2), 7.27-7.43 (m, 10H, ArH), 8.42 (s, CH N S R CH=N). [α]D20: +37. 31b, (3-Metoxi-benzilidén)-(2-metoxi-1-fenil-etil)-amin: 1HNMR δ: 3.33 (s, 3H, OCH3), 3.65-3.85 (m, 2H, OCH2), 3.80 (s, 3H, OCH3Ar), 4.52 (d, JHH=4.6 Hz, 0.5H, CHCH2A), 4.56 (d, JHH=4.6 Hz, 0.5H, CHCH2B), 6.92-6.96 (m, 1H, ArH), 7.12-7.49 (m, 8H, ArH), 8.33 (s, CH=N). [α]D20: +51.5. 31c, (2-Nitro-benzilidén)-(2-metoxi-1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 3.38 (s, 3H, OCH3), 3.62-3.84 (m, 2H, OCH2), 4.46 (d, JHH=4.4 Hz, 0.5H, CHCH2A), 4.69 (d, JHH=4.4 Hz, 0.5H, CHCH2B), 7.28-7.65 (m, 7H, ArH), 7.96-8.18 (m, 2H, ArH), 8.80 (s, CH=N). [α]D20: –33. 31d, (2-Metilbenzilidén)-(2-metoxi-1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 35 (s, 3H, OCH3), 3.41 (s, 3H, CH3Ar), 3.70-3.77 (m, 2H, OCH2), 4.54 (d, JHH=5.4 Hz, 0.5H, CHCH2A), 4.56 (d, JHH=5.4 Hz, 0.5H, CHCH2B), 7.17-7.38 (m, 7H, ArH), 7.48-7.51 (m, 1H, ArH), 7.94-7.97 (m, 1H, ArH), 8.66 (s, CH=N). [α]D20: +21. 31e, (2-Klórbenzilidén)-(2-metoxi-1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 3.35 (s, 3H, OCH3), 3.60-3.80 (m, 2H, OCH2), 4.60 (d, JHH=4.5 Hz, 0.5H, CHCH2A), 4.56 (d, JHH=4.5 Hz, 0.5H, CHCH2B), 7.26-7.50 (m, 8H, ArH), 8.15-8.18 (m, 1H, ArH), 8.80 (s, CH=N). [α]D20: +17. 31f, (4-Klór-benzilidén)-(2-metoxi-1-fenil-etil)-amin: 1HNMR δ: 3.56 (s, 3H, OCH3), 3.65-3.80 (m, 2H, OCH2), 4.54 (d, JHH=4.5 Hz, 0.5H, CHCH2A), 4.64 (d, JHH=4.5 Hz, 0.5H, CHCH2B), 7.26-7.50 (m, 8H, ArH), 8.15-8.18 (m, 1H, ArH), 8.33 (s, CH=N). [α]D20: +69. 31g, Ciklohexil-metilén-(2-metoxi-1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 1.15-1.28 (m, 6H), 1.63-1.89 (m, 4H), CH2c-hex, 2.23-2.29 (m, 1H, CHc-hex), 3.36 (s, 3H, OCH3), 3.61 (s, JHH=6.5 Hz, 2H, OCH2), 4.26 (t, JHH=6.5 Hz, 1H, CHCH2), 7.21-7.40 (m, 5H, ArH), 7.60 (d, JHH=5.4 Hz, CH=N). [α]D20: –39. 31h, (2-Metoxi-1fenil-etil)-(3-metil-butilidén)-amin: 1H-NMR δ: 0.84 (d, JHH=6.9 Hz, 3H), 0.87 (d, JHH=6.9 Hz, 3H) (CH3)2CH, 1.84 (septett, JHH=6.7 Hz, 1H, (CH3)2CH), 2.12 (dd, JHH=7.0 Hz, CH2CH), 3.26 (s, 3H, OCH3), 3.50-3.62 (m, 2H, OCH2), 4.20 (d, JHH=4.7 Hz, 0.5H, CHCH2A), 4.23 (d, JHH=4.7 Hz, 0.5H, CHCH2B), 7.137.32 (m, 5H, ArH), 7.67 (t, JHH=5.3 Hz, CH=N). [α]D20: +56. 35a, Metil-benzilidén-(2-benziloxi-1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 3.81 (s, JHH=6.4 OBz Hz, 2H, OCH2), 4.54 (s, 2H, OCH2Ph), 4.60 (t, JHH=6.6 Hz, 1H, CHCH2), 7.22-7.66 CH N S (m, 13H, ArH), 7.79-7.90 (m, 2H, ArH), 8.40 (s, CH=N). [α]D20: -7. 35b, (3-MetoxiR benzilidén)-(2-metoxi-1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 3.43 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, JHH=6.5 Hz, 2H, OCH2), 4.55 (s, 2H, OCH2Ph), 4.61 (t, JHH=6.5 Hz, 1H, CHCH2), 7.25-7.86 (m, 14H, ArH), 8.45 (s, CH=N). [α]D20: – 3. 35c, Ciklohexil-metilén-(2-benziloxi-1-fenil-etil)-amin: 1H-NMR δ: 0.86-1.16 (m, 6H), 1.52-1.71 (m,
67
Kísérletek részletes leírása 4H), CH2c-hex, 2.03-2.28 (m, 1H, CHc-hex), 3.60 (d, JHH=6.5 Hz, 2H, OCH2CH), 4.21 (t, JHH=6.3 Hz, 1H, CHCH2), 4.40 (s, 2H, OCH2Ph), 7.07-7.33 (m, 10H, ArH), 7.52 (d, JHH=5.2 Hz, CH=N). [α]D20: -23. 35d, (2Benziloxi-1-fenil-etil)-(3-metil-butilidén)-amin: 1H-NMR δ: 0.96 (d, JHH=6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, JHH=6.5 Hz, 3H) (CH3)2CH, 1.84-2.02(m, 1H, (CH3)2CH), 2.24 (dd, JHH=5.9 Hz, CH2CH=N), 3.76 (d, JHH=6.7 Hz, 2H, OCH2CH), 4.37 (t, JHH=6.7 Hz, 1H, CHCH2), 4.56 (s, 2H, OCH2Ph), 7.22-7.47 (m, 10H, ArH), 7.80 (t, JHH=5.3 Hz, CH=N). [α]D20: -26. 4.5.2 (S)-fenilglicinol-metiléterből előállított 32 α-aminofoszfinátok Az addíciót a 6.4.2 pontban leírtak szerint végeztem el. Ph O * 32a, [(2-Metoxi-1-fenil-etilamino)-fenil-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31PP NH S * EtO NMR δ: 42.40, 41.10, 41.00, 39.90. 1H-NMR δ: 0.95 (t, JHH=7.0 Hz), 1.18 (t, R OMe JHH=7.0 Hz), 1.31 (t, JHH=7.0 Hz), 1.40 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.35 (b, 1H, NH), 3.25 (s), 3.32 (s), 3H, OCH3, 3.34 (t, JHH=5.1 Hz, 1H, CHCH2), 3.43 (d, JHH=6.6 Hz, 2H, CHCH2), 3.75 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=14.6 Hz), 4.04-4.30 (m, JPH=14.6 Hz), 2H, CH3CH2O, 4.18 (d, JPH=16.1 Hz), 4.37 (d, JPH=16.1 Hz), 1H, PCH, 7.03-7.57 (m, 15H, ArH). 13C-NMR δ: 16.08 (d, JPC=5.9 Hz), 16.34 (d, JPC=5.9 Hz) CH3CH2O, 58.34 (s, OCH3), 59.70 (d, JPC=95.0 Hz), 60.00 (d, JPC=95.0 Hz), PCH, 60.90 (d, JPC=7.3 Hz), 61.10 (d, JPC=7.3 Hz) CH3CH2O, 61.85 (s, CHCH2), 78.91 (s, CHCH2), 120.90, 125.40, 126.62 (d, JPC=98.0Hz, PCAr), 126.90, 127.10, 127.40, 127.50, 127.70, 127.80, 128.00, 128.40, 128.60, 128.70, 130.50, 132.20, 136.60, 140.40, 159.45 CAr. 32b, [(3-Metoxi-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 42.33, 41.00, 40.97, 39.78. 1H-NMR δ: 1.06 (t, JHH=7.0 Hz), 1.21 (t, JHH=7.0 Hz), 1.33 (t, JHH=7.0 Hz), 1.34 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.83 (b, 1H, NH), 3.26 (s), 3.33 (s), 3H, OCH3, 3.43 (t, JHH=7.7 Hz, 1H, CHCH2), 3.57 (s), 3.63 (s), 3H, CArOCH3, 3.73 (d, JHH=7.7 Hz, 2H, CHCH2), 3.95 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=14.2 Hz), 4.09-4.28 (m, JHH=7.0 Hz), 2H, CH3CH2O, 4.21 (d, JPH=15.6 Hz), 4.25 (d, JPH=15.6 Hz), 1H, PCH, 6.67-6.93 (m, 3H), 7.00-7.34 (m, 8H), 7.37-7.82 (m, 3H), ArH. 13C-NMR δ: 16.56 (d, JPC=6.1 Hz), 16.71 (d, JPC=6.1 Hz) CH3CH2O, 55.10 (s), 55.27 (s), OCH3, 58.85 (s, CArOCH3), 59.40 (d, JPC=97.0 Hz), 59.51 (d, JPC=97.0 Hz), PCH, 61.38 (d, JPC=7.4 Hz), 61.65 (d, JPC=7.4 Hz) CH3CH2O, 61.82 (s, CHCH2), 77.46 (s, CHCH2), 113.61, 113.92, 121.27, 121.37, 125.39, 127.46, 127.77, 127.92, 128.31, 128.38 (d, JPC=93.0Hz, PCAr), 128.86, 130.90, 132.24, 132.69, 138.31, 139.54, 140.78 (NHCHCAr), 159.45 (CArOCH3). 32c, [(2-Nitro-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: Major izomer: 31PNMR δ: 41.00, 38.75. 1H-NMR δ: 1.00 (t, JHH=7.1 Hz), 1.32 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.31 (s, 1H, NH), 3.15 (s), 3.34 (s), 3H, OCH3, 3.44 (t, JHH=8.0 Hz, 1H, CHCH2), 3.89 (d, JHH=6.6 Hz, 2H, CHCH2), 3.17.-3.37 (m, JHH=7.0 Hz), 3.70-3.80 (m, JHH=7.0 Hz), 3.96-4.21 (m, JPH=10.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 5.43 (d, JPH=18.2 Hz), 5.55 (d, JHH=18.2 Hz) 1H, PCH, 6.98-7.21 (m, 2H), 7.40-7.59 (m, 6H), 7.83-7.86 (m, 4H), ArH. 13C-NMR δ: 15.42 (d, JPC=6.0 Hz), 15.97 (d, JPC=6.0 Hz) CH3CH2O, 53.55 (d, JPC=102.6 Hz), 54.70 (d, JPC=102.6 Hz) PCH, 57.93 (s), 58.09 (s) OCH3, 60.97 (d, JPC=7.8 Hz), 61.39 (d, JPC=7.8 Hz) CH3CH2O, 61.39 (s, CHCH2), 77.50 (s, CHCH2), 123.68, 123.90, 124.18, 127.00, 127.15, 127.74, 127.96, 128.46, 129.07 (d, JPC=105.0 Hz, PCAr), 129.93, 130.14, 131.76, 131.94, 132.10, 132.68, 137.21, 139.37, 148.60, CAr. Minor izomer: 31P-NMR δ: 39.51, 38.60. 1H-NMR δ: 0.95 (t, JHH=7.1 Hz), 1.29 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.34 (s, 1H, NH), 3.17 (s), 3.32 (s), 3H, OCH3, 3.42 (t, JHH=8.0 Hz, 1H, CHCH2), 3.67 (d, JHH=6.6 Hz, 2H, CHCH2), 3.12.-3.38 (m, JHH=7.0 Hz), 3.66 (dq, JPH=14.5 Hz, JHH=7.0 Hz), 4.16 (dq, JPH=14.5 Hz, JHH=14.5 Hz) 2H, CH3CH2O, 5.09 (d, JPH=18.6 Hz), 5.17 (d, JHH=18.6 Hz) 1H, PCH, 6.64-6.94 (m, 1H, ArH), 7.11-7.26 (m, 5H), 7.43-7.56 (m, 4H), 7.60-7.95 (m, 4H), ArH. 13C-NMR δ: 15.78 (d, JPC=6.0 Hz), 16.44 (d, JPC=6.0 Hz) CH3CH2O, 52.64 (d, JPC=114.0 Hz), 54.03 (d, JPC=114.0 Hz) PCH, 59.70 (s), 59.97 (s) OCH3, 61.18 (s, CHCH2), 61.34 (d, JPC=6.4 Hz), 61.93 (d, JPC=6.4 Hz) CH3CH2O, 77.00 (s,
68
Kísérletek részletes leírása CHCH2), 124.37, 124.70, 124.89, 125.19, 127.80, 128.15, 128.30(d, JPC=105.4 Hz, PCAr), 128.56, 128.92,130.03, 130.32, 131.25, 131.74, 132.22, 132.33, 133.00, 138.41, 139.48, CAr. 32d, [(2-Metil-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 43.29, 41.04, 40.99, 40.41. 1H-NMR δ: 0.96 (t, JHH=7.1 Hz), 1.13 (t, JHH=7.1 Hz), 1.34 (t, JHH=7.1 Hz), 1.37 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.65 (b), 1.90 (b) 1H, NH, 1.79 (s), 1.95 (s) 3H, CH3CAr, 3.25 (s), 3.33 (s), 3H, OCH3, 3.42 (d JHH=6.8 Hz), 3.44 (d, JHH=6.8 Hz) 2H, CHCH2, 3.80 (t, JHH=6.8 Hz, 1H, CHCH2), 3.92-4.03 (m, JPH=15.6 Hz), 4.06-4.32 (m, JPH=15.6 Hz), 2H, CH3CH2O, 4.42 (d, JPH=20.0 Hz), 4.48 (d, JPH=20.0 Hz), 1H, PCH, 6.77-7.09 (m, 3H), 7.11-7.19 (m, 8H), 7.21-7.49 (m, 3H), ArH. 13C-NMR δ: 16.38 (d, JPC=5.5 Hz), 16.68 (d, JPC=5.5 Hz) CH3CH2O, 19.21 (s, CH3CAr), 59.78 (d, JPC= 141.0 Hz), 59.82 (d, JPC=141.0 Hz), PCH, 60.45 (s, OCH3), 61.08 (d, JPC=6.6 Hz), 61.40 (d, JPC=6.6 Hz) CH3CH2O, 61.54 (s, CHCH2), 74.81 (s, CHCH2), 125.77, 126.00, 127.05 (s, 2C), 127.43, 127.59 (s, 2C), 127.75, 127.96, 128.22, 128.70, 129.72, 131.00, 132.03, 132.42 (s, 2C), 132.56, 141.10. 32e, [(2-Klór-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 41.03, 40.95, 40.07, 39.57. 1H-NMR δ: 0.94 (t, JHH=7.1 Hz), 1.36 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.31 (b, 1H, NH), 3.21 (s), 3.26 (s), 3H, OCH3, 3.39 (t, JHH=9.0 Hz, 1H, CHCH2), 3.64 (d, JHH=7.4 Hz, 2H, CHCH2), 3.93-4.41 (m, JPH=14.0 Hz, 2H, CH3CH2O), 4.08 (d, JPH=18.3 Hz, 1H, PCH), 7.07-7.29 (m, 8H), 7.42-7.57 (m, 6H), ArH. 13C-NMR δ: 16.17 (d, JPC=5.9 Hz), 16.65 (d, JPC=5.9 Hz) CH3CH2O, 54.15 (d, JPC= 114.6 Hz), 54.25 (d, JPC=114.6 Hz) PCH, 58.48 (s, OCH3), 58.64 (s, CHCH2), 60.96 (d, JPC=6.8 Hz), 61.63 (d, JPC=6.8 Hz) CH3CH2O, 76.76 (s, CHCH2), 125.28, 126.16, 127.46, 127.56, 127.70, 127.80, 127,90. 128.00, 128.24, 128.99, 129.20 (d, JPC=103.0 Hz, PCAr), 131.91, 132.08, 132.30, 132.44, 139.40, 140.39, 141.1. FAB-MS: m/z: 444 [M+1] (számolt: 443.2). 32f, [(4-Klór-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: Major izomer: 31PNMR δ: 40.7, 39.6. 1H-NMR δ: 1.22 (t, JHH=7.0 Hz), 1.32 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.78 (b, 1H, NH), 3.25 (s), 3.34 (s), 3H, OCH3, 3.64 (t, JHH=6.6 Hz, 1H, CHCH2), 3.79 (d, JHH=6.6 Hz, 2H, CHCH2), 3.93(dq, JHH=7.0 Hz, JPH=10.0 Hz), 4.07-4.23 (m, JHH=7.0 Hz), 2H, CH3CH2O, 4.20 (d, JPH=17.0 Hz, 1H, PCH), 6.957.19 (m, 6H), 7.25-7.44 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 4H), ArH. Minor izomer: 31P-NMR δ: 41.8, 40.7. 1H-NMR δ: 1.04 (t, JHH=7.0 Hz), 1.35 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.78 (b, 1H, NH), 3.27 (s), 3.30 (s), 3H, OCH3, 3.68 (t, JHH=6.6 Hz, 1H, CHCH2), 3.79 (d, JHH=6.6 Hz, 2H, CHCH2), 3.84.-4.00 (m, JHH=7.0 Hz), 4.11-4.26 (m, JHH=7.0 Hz), 2H, CH3CH2O, 4.21 (d, JHH=17.0 Hz, 1H, PCH), 6.35-6.96 (m, 2H), 7.06-7.18 (m, 8H), 7.20-7.32 (m, 4H), ArH. 13C-NMR δ: 16.36 (d, JPC=5.8 Hz), 16.55 (d, JPC=5.8 Hz) CH3CH2O, 55.73 (s, OCH3), 60.76 (d, JPC=160.0 Hz, PCH), 60.81 (s, CHCH2), 61.01 (d, JPC=8.2 Hz), 61.53 (d, JPC=8.2 Hz) CH3CH2O, 77.67 (s, CHCH2), 127.50, 127.60 (2 CAr), 127.90, 128.00, 128.20, 128.30, 129.80 (2 C), 129.80 (d, JPC=5.0 Hz, 2 C), 130.60 (d, JPC=135.0 Hz, PCAr), 132.68, 132.30, 132.50, 132.60, 135.60, 140.30. FABMS: m/z: 444 [M+1] (számolt: 443.2). 32g, [Ciklohexil-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: Major izomer: 31P-NMR δ: 47.93, 45.34. 1H-NMR δ: 0.92-1.22 (m, 4H), 1.31-1.59 (m, 6H) CH2c-hex, 1.75-1.78 (m, 1H, PCHCH), 1.35 (t, JHH=7.0 Hz, 3H, CH3CH2O), 2.62 (b, 1H, NH), 2.76 (d, JPH=15.4 Hz, 1H, PCH), 3.35 (t, JHH=8.0 Hz, 1H, CHCH2), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.77 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=11.0 Hz), 4.13 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=11.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.45-4.52 (m, JHH=8.0 Hz, 2H, CHCH2), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, 2H), ArH. 13C-NMR δ: 16.57 (d, JPC=6.2 Hz), 25.77, 26.87, 30.75, 30.75, 30.97, CH2c-hex, 38.64 (d, JPC=9.7 Hz, CHCHP), 58.27 (d, JPC=92.0 Hz, PCH), 58.37 (s) OCH3, 59.89 (s, CH2CH), 60.08 (d, JPC=7.7 Hz, CH3CH2O), 78.22 (s, CHCH2), 127.50, 128.00, 128.25, 128.38, 128.43, 131.02(d, JPC=120.0 Hz, PCAr), 131.84, 131.84, 131.87 (d, JPC=9.7 Hz, 2 CAr),131.89, 140.20 (s, 2 CAr). Minor izomer: 31P-NMR δ: 46.06, 43.78. 1H-NMR δ: 1.18-1.21 (m, 4H), 1.41-1.63 (m, 6H) CH2c-hex, 1.75-1.95 (m, 1H, PCHCH), 1.36 (t, JHH=7.0 Hz, 3H, CH3CH2O), 2.44 (b, 1H, NH), 2.67 (d, JPH=15.4 Hz, 1H, PCH), 3.31 (t, JHH=8.0 Hz, 1H,
69
Kísérletek részletes leírása CHCH2), 3.36 (s, 3H, OCH3), 3.84-3.93 (m, JHH=7.0 Hz), 4.06-4.13 (m, JHH=7.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.154.23 (m, JHH=8.0 Hz, 2H, CHCH2), 6.80-6.99 (m, 2H), 7.01-7.13 (m, 3H), 7.42-7.59 (m, 3H), 7.74-7.82 (m, 2H), ArH. 13C-NMR δ: 16.46 (d, JPC=6.2 Hz), 26.16, 26.51, 28.50, 32.38, 32.58, CH2c-hex, 38.16 (d, JPC=5.0 Hz, CHCHP), 58.30 (d, JPC=112. Hz, PCH), 58.65 (s, CH2CH), 60.15(s) OCH3, 60.53 (d, JPC=7.8 Hz, CH3CH2O), 78.22 (s, CHCH2), 127.18, 127.72, 127.79, 127.92, 127.98, 130.83(d, JPC=120.0 Hz, PCAr), 132.80(d, JPC=9.0 Hz, 2C), 139.22 (s, 2C), 131.88 131.90, 140.22 32h, [1-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-3-metil-butil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: ?. 1H-NMR δ: 0.33 (d, JHH=6.4 Hz), 0.44 (d, JHH=6.4 Hz), 0.76 (d, JHH=6.4 Hz), 0.80 (d, JHH=6.4 Hz) 6H, CH3CH3CH, 1.35 (t, JHH=7.1 Hz), 1.38 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.22-1.37 (m, 2H, CH2CH), 1.62-1.87 (m, 1H, CH3CH3CH), 1.96 (b, 1H, NH), 3.30 (t, JHH=8.0 Hz, 1H, CHCH2), 3.33 (s), 3.35 (s), 3H, OCH3, 3.92 (dq, JPH=12.6 Hz), 4.13 (dq, JPH=12.6 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.12 (d, JPH=14.4 Hz), 4.17 (d, JPH=14.4 Hz), 1H, PCH, 4.23-4.29 (m, JHH=8.0 Hz, 2H, CHCH2), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.78-7.83 (m, 2H), ArH. 13C-NMR δ: 16.55 (d, JPC=6.1 Hz), 16.65 (d, JPC=6.1 Hz), CH3CH2O, 22.45 (s), 22.81 (s), (CH3)2CH, 25.49 (s), 25.61 (s), (CH3)2CH, 39.38 (s), 39.40 (s), PCHCH2, 51.50 (d, JPC=99.0 Hz), 52.30 (d, JPC=99.0 Hz), CHP, 58.69 (s), 58.75 (s), OCH3, 59.74 (s, CH2CH), 60.20 (d, JPC=8.0 Hz), 60.68 (d, JPC=8.0 Hz), CH3CH2O, 77.71 (s, CHCH2), 127.68, 127.88, 127.94 (d, JPC=74.7 Hz, PCAr), 127.96, 128.15, 128.23,128.35, 132.04, 132.64, 132.80, 132.97, 140.08 CAr. 4.5.3 (S)-fenilglicinol-metiléterből előállított 34 N-védett α-aminofoszfinsavak Az aminofoszfináthoz (2 mmol) 10 ml jégecetes hidrogén-bromidot adtam, majd 1 napon keresztül egy lezárt lombikban tartottam. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltam. A maradékhoz 10 ml etanolt és 0.5 ml propilén-oxidot adtam, majd a kiváló kristályokat szűrtem, etanollal mostam és szárítottam. Amikor nem kaptam kristályos terméket, a sóból való felszabadulása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltam. 34a, [(2-Metoxi-1-fenil-etilamino)-fenil-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 31.33. Ph O 1 P NH S H-NMR δ: 1.74 (b, 1H, NH), 3.35-3.41 (m, 2H, CHCH2), 3.76 (d, JPH=14.3 Hz, 1H, * HO R PCH), 6.88-6.91 (m, 4H), 7.03-7.06 (m, 6H), 7.29-7.46 (m, 5H), ArH. FAB-MS: m/z: OH 444 [M+1] (számolt: 443.2), benzilesből. 34b, [(3-Metoxi-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 31.55, 31.48. 1HNMR δ: 2.23 (b, 1H, NH), 3.37 (d, JHH=6.7 Hz, 1H, CHCH2A), 3.48 (d, JHH=6.7 Hz, 1H, CHCH2B), 3.57 (s), 3.65 (s), 3H, OCH3CAr, 3.97 (t, JHH=6.7 Hz, 2H, CHCH2), 4.41 (d, JPH=16.7 Hz), 4.47 (d, JPH=15.6 Hz), 1H, PCH, 6.71-6.92 (m, 3H), 7.02-7.36 (m, 13H), ArH, 7.44-7.48 (m, 2H), ArH, 9.07 (b, 2H, OH). 13C-NMR δ: 55.33 (s, CHCH2), 57.46 (s, CArOCH3), 60.20 (d, JPC=86.0 Hz), 60.88 (d, JPC=86.0 Hz), PCH, 66.46 (s, CHCH2), 125.46, 127.65, 127.95, 128.30 (d, JPC=82.0Hz, PCAr), 128.39 (s, 2C), 128.76, 129.20 (s, 2C), 128.20, 128.39, 128.50, 128.59, 131.32, 132.50, 132.60, 170.32 (s, NHCHCAr), 176.38 (s, CArOCH3). 34c, [(2-Nitro-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav: IR: 3422: NH, 1226: P=O. 34d, [(2-Metil-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 23.23, 21.54. 1HNMR δ: 1.84 (b, 1H, NH), 1.95 (s), 2.06 (s) 3H, CH3CAr, 3.36 (d, JHH=6.0 Hz), 3.39 (d, JHH=6.0 Hz), 2H, CHCH2, 4.27 (t, JHH=6.0 Hz), 4.40 (t, JHH=6.0 Hz), 1H, CHCH2, 4.64 (d, JPH=11.0 Hz, 1H, PCH), 6.72-7.18 (m, 6H), ArH, 7.21-7.78 (m, 8H), 7.95-8.10 (m, 2H), ArH, 8.82 (b, 2H, OH). 13C-NMR δ: 20.65 (s, CH3CAr), 57.18 (d, JPC=101.5 Hz, PCH), 64.42 (s, CHCH2), 67.03 (s, CHCH2), 126.48, 127.00 (d, JPC=102.0 Hz, PCAr), 127.23, 127.46, 127.67, 128.52, 128.98, 129.20, 129.72, 129.92, 131.08, 131.14, 132.60, 132.62, 134.18, 134.67, 137.08 (s, NHCHCAr), 137.78 (s, CArOCH3). 34e, [(2-Klór-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 23.18, 22.15. 1HNMR δ: 3.32-3.49 (m, 1H, CHCH2), 3.71 (d, JHH=5.6 Hz, 2H, CHCH2), 4.06 (d, JPH=17.0 Hz, 1H, PCH),
70
Kísérletek részletes leírása 6.97-7.31 (m, 14H, ArH), 8.87 (b, 3H, OH, NH2). 13C-NMR δ: 67.00 (d, JPC=120.0 Hz, PCH), 64.63 (s, CHCH2), 67.36 (s, CHCH2), 127.50, 127.70 (2C), 127.90, 128.10, 128.61, 128.70, 129.01 (2C), 129.29 (2C), 129.51 (2C), 129.50 (d, JPC=107.6 Hz, PCAr), 131.50, 131.60, 132.09, 132.66 CAr. FAB-MS: m/z: 402 [M+1] (számolt: 401.0). 34f, [(4-Klór-fenil)-(2-metoxi-1-fenill-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav: 31P-NMR δ: (D2O): 30.43, 30.16. 1 H-NMR (D2O), 2.93 (b, 1H, NH), 3.33 (t, JHH=7.3 Hz, 1H, CHCH2), 3.43 (d, JPH=17.0 Hz, 1H, PCH), 3.50 (d, JHH=7.3 Hz, CHCH2), 6.60-6.97 (m, 2H, ArH), 7.10-7.16 (m, 6H, ArH), 7.24-7.40 (m, 6H, ArH). IR: 3448: NH, 1187: P=O. 4.5.4 (S)-fenilglicinol-metiléterből előállított 20 α-aminofoszfinsavak A 4.4.5 pontnak megfelelően végeztem a katalitikus hidrogénezést. 4.6.1 (S)-fenilglicinol-benziléterből előállított 36 α-aminofoszfinátok A 4.4.2 pontban leírtak alapján végeztem az addíciót. Ph 36a, [(2-Benziloxi-1-fenil-etilamino)-fenil-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31PO * P NH S * NMR δ: 41.91, 41.25, 40.83, 39.84. 1H-NMR δ: 0.85 (t, JHH=7.0 Hz), 1.01 (t, EtO R JHH=7.0 Hz), 1.14 (t, JHH=7.0 Hz), 1.15 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.17 (b, OBz 1H, NH), 3.30 (t, JHH=5.3 Hz, 1H, CHCH2), 3.42 (d, JHH=5.3 Hz, 2H, CHCH2), 3.74 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=14.1 Hz), 3.97 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=14.1 Hz), 2H, CH3CH2O, 4.23 (d, JPH=19.4 Hz), 4.24 (d, JPH=19.4 Hz), 1H, PCH, 4.35 (s), 4.38 (s), 2H, OCH2Ph, 6.92-7.39 (m, 20H, ArH). 13C-NMR δ: 16.30 (d, JPC=5.9 Hz), 16.45 (d, JPC=5.9 Hz) CH3CH2O, 58.90 (d, JPC=6.5 Hz), 59.70 (d, JPC=6.5 Hz), CH3CH2O), 59.10 (d, JPC=118.0 Hz), 60.20 (d, JPC=108.0 Hz), PCH, 61.10 (s, CHCH2), 72.82 (s, CHCH2), 76.68 (s, OCH2Ph), 115.60, 118.80, 121.10, 125.20, 127.30, 127.40, 127.50, 127.60, 127.70, 127.80 (d, JPC=86.0 Hz, PCAr), 127.90, 128.20, 128.40, 128.60, 128.90, 132.00, 132.40, 132.50, 136.63, 138.0, 138.10, 139.10, 140.40, 140.50. 36b, [(3-Metoxi-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 41.93, 41.19, 40.80, 39.70. 1H-NMR δ: 1.19 (t, JHH=7.0 Hz), 1.31 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.75 (b, 1H, NH), 3.46 (t, JHH=7.8 Hz, 1H, CHCH2), 3.57 (s), 3.61 (s), 3H, CArOCH3, 3.77 (d, JHH=7.8 Hz, 2H, CHCH2), 3.96 (dq, JHH=7.0 Hz, JPH=13.8 Hz, 2H, CH3CH2O), 4.27 (d, JPH=12.8 Hz, 1H, PCH), 4.50 (s), 4.53 (s), 2H, OCH2Ph, 6.54-6.88 (m, 3H), 7.00-7.68 (m, 16H), ArH. 13C-NMR δ: 16.60 (d, JPC=6.2 Hz), 16.75 (d, JPC=6.2 Hz) CH3CH2O, 55.17 (s, OCH3), 60.10 (d, JPC=91.0 Hz, PCH), 60.70 (s, CHCH2), 61.50 (d, JPC=8.9 Hz, CH3CH2O), 73.15 (s, CHCH2), 75.11 (s, OCH2Ph), 113.70 (2C), 121.12, 127.53, 127.70, 127.80 (2C), 127.98, 128.20 (d, JPC=84.0Hz, PCAr), 128.49 (2C), 128.87, 132.19, 132.72, 132.86, 138.43, 140.95, CAr. 36g, [Ciklohexil-(2-benziloxi-1-fenil-etilamino)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 47.60, 46.20, 46.0, 43.90. 1H-NMR δ: 0.90-1.18 (m, 4H), 1.42-1.63 (m, 6H) CH2c-hex, 1.21 (t, JHH=7.1 Hz), 1.30 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.74-1.78 (m, 1H, PCHCH), 2.68 (dd, JHH=5.7 Hz, JPH=15.6 Hz, 1H, PCH), 2.80 (b, 1H, NH), 3.34 (t, JHH=9.0 Hz, 1H, CHCH2), 3.60 (t, JHH=9.0 Hz, 2H, CHCH2), 3.85 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=14.0 Hz), 4.12 (dq, JHH=7.1 Hz, JPH=14.0 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.47 (s), 4.66 (s), OCH2Ph, 7.09-7.50 (m, 15H, ArH). 13C-NMR δ: 16.20 (d, JPC=6.8 Hz, CH3CH2), 25.60 (s), 25.90 (s), 26.80 (s), 28.80 (s), 30.80 (s), CH2c-hex, 38.30 (s, CHCHP), 58.10 (d, JPC=97.0 Hz, PCH), 59.90 (d, JPC=6.9 Hz, CH3CH2O), 72.10 (s, CH2CH), 72.40 (s, CHCH2), 75.00 (s, OCH2Ph), 126.10 (d, JPC=110.0 Hz, PCAr), 127.00, 127.20, 127.30, 127.50, 127.70, 127.90, 128.00, 128.10, 130.90, 131.60, 131.90, 132.00, 132.40, 137.80, 138.80, 139.30, 139.90 CAr. 36h, [1-(2-benziloxi-1-fenil-etilamino)-3-metil-butil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 46.1, 46.0, 45.1, 44.9. 1H-NMR δ: 0.34 (d, JHH=6.5 Hz), 0.43 (d, JHH=6.5 Hz), 0.83 (d, JHH=6.5 Hz), 0.90 (d, JHH=6.5
71
Kísérletek részletes leírása Hz) 6H, CH3CH3CH, 0.77 (t, JHH=6.8 Hz), 1.24 (t, JHH=6.8 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.20-1.60 (m, 2H, CH2CH), 1.78-1.90 (m, 1H, CH3CH3CH), 2.14 (b, 1H, NH), 2.73-2.91 (m, JPH=13.7 Hz, 1H, PCH), 3.33 (t, JHH=7.1 Hz, 1H, OCH2CH), 3.46 (d, JHH=7.7 Hz, 2H, OCH2CH), 3.88 (dq, JHH=7.2 Hz), 4.01 (dq, JHH=7.2 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.50 (s), 4.68 (s), 2H, OCH2Ph, 7.11-7.49 (m, 15H, ArH). 13C-NMR δ: 16.50, (s, CH3CH2O), 20.6, 20.8, 22.40, 22.60 (s, CH3CH3CH), 23.70 (s, CH3CH3CH), 48.0 (s, PCHCH2), 65.80 (d, JPC=72.0 Hz, PCH), 72.80 (d, JPC=11.8 Hz, CH3CH2O), 75.3 (s, OCH2CH), 76.8, (s, OCH2CH), 91.8 (s, OCH2Ph), 126.7, 127.4, 127.6, 127.7, 128.2 (s, 2C), 132.3, 132.5, 132.6, 132.7, 138.1 (s, 2C), 140.3 (s, 2C), CAr. 4.6.2 (S)-fenilglicinol-benziléterből előállított 35 N-védett α-aminofoszfinsavak A 4.5.3 pontnak megfelelően végeztem a deetilezést. 4.7.1 Propil-H-foszfinátból előállított 37 α-aminofoszfinátok A 4.4.2 pontban leírtak alapján végeztem az addíciót. Pr O 37a, Propil-[fenil-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: * P NH S * 55.70, 54.50, 54.10, 54.00. 1H-NMR δ: 0.82 (t, JHH=5.9 Hz), 0.91 (t, JHH=5.9 Hz), EtO R1 3H, CH3CH2CH2, 0.95 (t, JHH=7.2 Hz), 1.46 (t, JHH=7.2 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.19 R2 (d, JPH=7.3 Hz, 3H, CH3CH), 1.51-1.63 (m, 2H, CH2CH2P), 1.79 (dt, JHH=5.9 Hz, JPH=13.5 Hz, 2H, PCH2), 2.55 (b, 1H, NH), 3.28 (q, JHH=7.3 Hz, 1H, CH3CH), 3.47-3.75 (m, JPH=15.0 Hz, 2H, CH3CH2O), 4.04 (d, JPH=17.5 Hz), 4.05 (d, JPH=17.5 Hz), 1H, PCH, 7.06-7.26 (m, 10H, ArH). 13CNMR δ: 14.75 (d, JPC=4.6 Hz), 15.15 (d, JPC=4.6 Hz), CH3CH2CH2, 15.35 (d, JPC=5.0 Hz), 16.15 (d, JPC=5.0 Hz) CH3CH2O, 16.50 (d, JPC=5.6 Hz, CH3CH2CH2), 21.08 (s), 21.28 (s), CH3CH, 28.00 (d, JPC=92.0 Hz), 28.70 (d, JPC=92.0 Hz), CH2P, 54.24, (s, CH3CH), 59.30 (d, JPC=100.0 Hz), 59.70 (d, JPC=100.0 Hz), PCH, 60.58 (d, JPH=7.0 Hz), 61.25 (d, JPH=7.0 Hz) CH3CH2O, 126.8, 127.4, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.6, 129.1, 135.9, 145.0, 145.2 CAr. 37b, Propil-[(3-metoxi-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 54.31, 54.28, 53.93, 53.87. 1H-NMR δ: 0.83 (t, JHH=6.6 Hz), 1.05 (t, JHH=6.6 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 1.04 (t, JHH=7.2 Hz), 1.28 (t, JHH=7.2 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.30 (d, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH), 1.53-1.66 (m, 2H, CH2CH2P), 1.791.90 (dt, JPH=13.3 Hz, 2H, PCH2), 2.59 (b, 1H, NH), 3.70 (q, JHH=6.7 Hz, 1H, CH3CH), 3.78 (s, 1H, OCH3), 4.03 (d, JPH=14.6 Hz, 1H, PCH), 4.13 (dq, JPH=14.1 Hz, 2H, CH3CH2O), 6.82-6.97 (m, 3H), 7.15-7.34 (m, 6H), ArH. 13C-NMR δ: 14.87 (d, JPC=4.6 Hz), 15.24 (d, JPC=4.6 Hz), CH3CH2CH2, 15.40 (d, JPC=5.6 Hz), 15.50 (d, JPC=5.6 Hz) CH3CH2O, 21.30 (d, JPC=12.5 Hz, CH3CH2CH2), 21.10 (s), 21.25 (s), CH3CH, 28.10 (d, JPC=92.0 Hz), 28.80 (d, JPC=92.0 Hz), CH2P, 54.40, (s, CH3CH), 54.90, (s, CH3O), 59.50 (d, JPC=97.0 Hz), 59.80 (d, JPC=97.0 Hz), PCH, 60.30 (d, JPH=6.9 Hz), 61.40 (d, JPH=6.9 Hz) CH3CH2O, 113.2, 113.4, 113.7, 120.3, 120.8, 126.4, 126.8, 128.1, 129.2, 137.6, 143.9, 145.2, CAr. 37c, [(Ciklohexil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 59.86, 59.70, 59.15, 58.51. 1H-NMR δ: 0.86 (t, JHH=7.2 Hz), 1.00 (t, JHH=7.2 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 1.24 (t, JHH=7.0 Hz), 1.30 (t, JHH=7.0 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.31 (d, JHH=6.4 Hz), 1.50 (d, JHH=6.4 Hz), 3H, CH3CH, 1.08-1.35 (m, 10H, CH2c-hex), 1.44-1.87 (m, 2H, CH2CH2P), 2.05-2.32 (m, 1H, PCHCH), 2.16 (b, 1H, NH), 2.56 (dd, JHH=4.6 Hz, JPH=9.4 Hz 2H, CH2P), 3.92 (d, 1H, CHCH3), 4.03 (d, JPH=14.1 Hz, 1H, PCH), 4.04 (dq, JPH=13.8Hz, 2H, CH3CH2O), 7.22-7.32 (m, 5H, ArH). 13C-NMR δ: 15.00 (d, JPC=6.8 Hz, CH3CH2O), 15.30 (s, CH3CH2CH2), 16.28 (d, JPC=5.1 Hz), 16.34 (d, JPC=5.1 Hz) CH3CH2CH2, 23.90 (s, CH3CH), 25.60, 25.80, 26.30, 30.70, 31.00 (s, CH2c-hex), 27.50 (d, JPC=110.0 Hz, CH2P), 38.52 (d, JPC=3.6 Hz, CHc-hex), 56.40 (s, CH3CH), 57.50 (d, JPC=94.0 Hz), 57.80 (d, JPC=94.0 Hz), PCH, 59.50 (d, JPC=7.2 Hz), 59.60 (d, JPC=7.2 Hz), CH3CH2O, 125.70, 126.40, 126.60, 126.80, 127.70, 127.80, CAr.
72
Kísérletek részletes leírása 37d, [3-Metil-1-(1-fenil-etilamino)-butil]-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 60.65, 60.10, 60.02, 59.70. 1H-NMR δ: 0.36 (d, JHH=6.4 Hz), 0.42 (d, JHH=6.4 Hz), 0.79 (d, JHH=6.4 Hz), 0.86 (d, JHH=6.4 Hz), 6H, (CH3)2CH, 0.90 (t, JHH=6.7 Hz), 1.01 (t, JHH=6.7 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 0.99 (t, JHH=7.0 Hz), 1.30 (t, JHH=7.0 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.27 (d, JHH=6.4 Hz, 3H, CH3CH), 1.23-1.26 (m, 2H, CH2CH2P), 1.33-1.60 (m, 2H, PCHCH2), 1.60-1.66 (m, JPH=12.6 Hz, 2H, CH2P), 1.73-2.00 (m, 1H, (CH3)2CH), 2.13 (b, 1H, NH), 2.59-2.65 (m, JPH=12.0 Hz, 1H, PCH), 4.06 (dq, JPH=14.0 Hz, 2H, CH3CH2O), 4.16 (dq, JHH=6.4 Hz, 3H, CHCH3), 7.18-7.29 (m, 5H, ArH). 13C-NMR δ: 14.56 (d, JHH=4.1 Hz), 14.69 (d, JHH=4.1 Hz), CH3CH2CH2, 15.18 (d, JPC=4.9 Hz), 15.98 (d, JPC=4.9 Hz), CH3CH2O, 20.10 (d, JPC=12.5 Hz, CH3CH2CH2), 21.58 (s), 21.93 (s), (CH3)2CH, 23.32 (s, CH3CH), 23.74 (s, (CH3)2CH), 26.50 (d, JPC=83.5 Hz), 27.20 (d, JPC=83.5 Hz), CH2P, 38.87 (s, PCHCH2), 50.28 (d, JPC=99.0 Hz), 50.45 (d, JPC=99.0 Hz), CHP, 55.40 (s), 55.50 (s), CHCH3, 59.20 (d, JPC=6.8 Hz), 59.40 (d, JPC=6.8 Hz), CH3CH2O, 125.08, 126.10, 126.25, 127.43, 127.80, 144.27, CAr. 37e, [(2-Metoxi-1-fenil-etilamino)-fenil-metil]-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 54.90, 54.40, 54.30, 53.80. 1H-NMR δ: 0.89 (t, JHH=7.1 Hz), 0.92 (t, JHH=7.1 Hz), 1.01 (t, JHH=7.1 Hz), 1.10 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 1.29 (t, JHH=7.2 Hz), 1.34 (t, JHH=7.2 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.47-1.70 (m, JPH=10.0 Hz, 2H, CH3CH2CH2), 1.75-1.95 (m, JPH=14.5 Hz, 2H, CH2P), 2.95 (b, 1H, NH), 3.31 (s), 3.33 (s), 3H, OCH3, 3.45 (t, JHH=6.7 Hz, 1H, CHCH2), 3.36-3.73 (m, JPH=14.9 Hz, 2H, CH3CH2O), 3.84-3.99 (m, 2H, CHCH2), 4.24 (d, JPH=15.3 Hz, 1H, PCH), 7.23-7.41 (m, 10H, ArH). 13C-NMR δ: 14.38, 14.67 (s, CH3CH2CH2), 15.64 (d, JPC=5.3 Hz), 15.82 (d, JPC=5.3 Hz) CH3CH2O, 16.10 (d, JPC=5.6 Hz, CH3CH2CH2), 27.50 (d, JPC=90.0 Hz), 27.80 (d, JPC=90.0 Hz), CH2P, 58.17, 59.25 (s, OCH3), 57.80 (d, JPC=100.0 Hz), 58.40 (d, JPC=100.0 Hz), PCH, 60.15 (d, JPH=6.9 Hz), 60.30 (d, JPH=6.9 Hz) CH3CH2O, 74.27 (s, CHCH2), 76.42 (s, CHCH2), 126.7, 126.8, 126.9, 127.2, 127.4, 127.6, 127.8, 127.9, 128.0, 129.1, 138.9, 140.4 CAr. 37f, [(3-Metoxi-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 54.70, 54.22, 54.20, 53.75. 1H-NMR δ: 0.88 (t, JHH=7.0 Hz), 1.01 (t, JHH=7.0 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 0.89 (t, JHH=7.2 Hz), 1.28 (t, JHH=7.2 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.34-1.67 (m, 2H, CH3CH2CH2), 1.73 (dt, JHH=6.2 Hz, JPH=11.6 Hz, 2H, CH2P), 2.50 (b, 1H, NH), 3.24 (d, JHH=5.9 Hz, 2H, CHCH2), 3.29 (s, 3H, OCH3), 3.48 (dq, JPH=9.41 Hz), 3.90 (dq, JPH=9.41 Hz), 2H, CH3CH2O, 3.65 (d, JHH=5.9 Hz, 2H, CHCH2), 3.71 (s, 3H, CH3OAr), 4.19 (d, JPH=14.7 Hz, 1H, PCH), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.13-7.30 (m, 7H) ArH. 13C-NMR δ: 15.05 (d, JPC=4.6 Hz), 15.20 (d, JPC=4.6 Hz), CH3CH2CH2, 15.55 (d, JPC=5.7 Hz, CH3CH2CH2), 16.47 (d, JPC=5.9 Hz), 16.81 (d, JPC=5.9 Hz) CH3CH2O, 28.20 (d, JPC=90.0 Hz), 28.60 (d, JPC=90.0 Hz), CH2P, 55.12 (s, OCH3), 58.62 (s, CHCH2), 58.91 (s, OCH3Ar), 60.60 (d, JPC=103.0 Hz, PCH), 61.55 (d, JPH=7.0 Hz, CH3CH2O), 77.44 (s, CHCH2), 113.4, 113.9, 121.2, 127.4, 127.8, 128.0, 128.3, 128.4, 129.2, 138.3, 138.5, 141.2 CAr. 37g, [Ciklohexil-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 60.02, 59.20, 59.00, 58.50. 1H-NMR δ: 0.90 (t, JHH=6.7 Hz), 1.03 (t, JHH=6.7 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 1.25 (t, JHH=7.1 Hz), 1.31 (t, JHH=7.1 Hz) 3H, CH3CH2O, 0.88-1.18 (m, 4H), 1.18-1.31 (m, 6H) CH2c-hex, 1.39-1.65 (m, 2H, CH2CH2P), 1.67-1.88 (m, 2H, CH2P), 2.49-2.62 (m, JPH=9.2 Hz, 1H, PCHCH), 2.69 (b, 1H, NH), 3.36 (s), 3.40 (s), 3H, OCH3, 3.41-3.47 (m, 1H, CHCH2), 3.98 (dq, JPH=9.8 Hz, 2H, CH3CH2O), 4.10-4.24 (m, JPH=16.8 Hz, 1H, PCH), 4.33-4.39 (m, 2H, CHCH2), 7.15-7.39 (m, 5H, ArH). 13C-NMR δ: 15.29 (s), 15.36 (s) CH3CH2CH2, 15.72 (d, JPC=6.5 Hz), 15.96 (d, JPC=6.5 Hz), CH3CH2O, 16.90 (s, CH3CH2CH2), 26.18, 26.45, 27.38, 27.91, 29.72 (s, CH2c-hex), 30.71 (s, CHc-hex), 29.00 (d, JPC=103.0 Hz, CH2P), 56.67 (d, JPC=106.0 Hz, PCH), 58.86 (s) OCH3, 59.03 (d, JPC=8.6 Hz), 60.18 (d, JPC=8.6 Hz), CH3CH2O, 60.64 (s, CH2CH), 78.21 (s, CHCH2), 127.81, 128.29, 128.37, 128.44, 128.51, 140.28, CAr. 37h, [1-(2-Metoxi-1-fenil-etilamino)-3-metil-butil]-propil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 61.23, 60.02, 59.42, 59.23. 1H-NMR δ: 0.44 (d, JHH=6.5 Hz), 0.52 (d, JHH=6.5 Hz), 0.87 (d, JHH=6.5 Hz), 0.90 (d, JHH=6.5 Hz), 6H, (CH3)2CH, 0.91 (t, JHH=6.7 Hz), 1.04 (t, JHH=6.7 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 0.87 (t, JHH=7.2 Hz), 1.29
73
Kísérletek részletes leírása (t, JHH=7.2 Hz) 3H, CH3CH2O, 1.18-1.40 (m, 2H, CH2CH2P), 1.33-1.68 (m, 2H, PCHCH2), 1.65-1.82 (m, JPH=16.6 Hz, 2H, CH2P), 2.47 (b, 1H, NH), 2.55-2.78 (m, 1H, (CH3)2CH), 3.36 (s, 3H, OCH3), 3.46 (t, JHH=6.7 Hz, 1H, CHCH2), 4.07 (dq, JPH=9.9 Hz, 2H, CH3CH2O), 4.11 (dt, JPH=10.6 Hz, 1H, PCH), 4.46 (d, JHH=6.7 Hz, 2H, CHCH2), 7.14-7.35 (m, 5H, ArH). 13C-NMR δ: 14.93 (s, CH3CH2CH2), 15.35 (d, JPC=6.8 Hz), 15.60 (d, JPC=6.8 Hz), CH3CH2O, 16.46 (s), 16.78 (s), (CH3)2CH, 20.50 (d, JPC=6.8 Hz, CH3CH2CH2), 20.98 (s, (CH3)2CH), 23.42 (s, PCHCH2), 27.25 (d, JPC=82.0 Hz), 27.67 (d, JPC=82.0 Hz), CH2P, 50.10 (d, JPC=88.0 Hz), 50.75 (d, JPC=88.0 Hz), CHP, 58.15 (s, OCH3), 59.12 (d, JPC=7.5 Hz, CH3CH2O), 59.74 (s, CH2CH), 77.42 (s, CHCH2), 124.90, 126.80, 127.30, 127.50, 127.80, 128.60, CAr. 4.7.2 Propil-H-foszfinátból előállított 38 N-védett α-aminofoszfinsavak A hidrolízis a 4.5.2 pontnak megfelelően történt. 38a, Propil-[fenil-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav: 31P-NMR δ: 34.87, Pr O P NH S 34.00. 1H-NMR δ: 0.68 (t, JHH=6.4 Hz), 0.76 (d, JHH=6.4 Hz), 3H, CH3CH2CH2, * HO 1.18 (septett, JHH=6.9 Hz), 2H, CH3CH2CH2, 1.25 (d, JHH=6.2 Hz), 1.57 (d, R1 R2 JHH=6.2 Hz), 3H, CH3CH, 1.69 (dd, JHH=6.8 Hz, JPH=19.7 Hz, 2H, CH2P), 1.98 (b, 1H, NH), 3.45 (q, JHH=6.2 Hz, 1H, CH3CH), 4.31 (d, JPH=9.8 Hz, 1H, PCH), 7.24-7.52 (m, 5H, ArH), 8.67 (b, 1H, OH). 13C-NMR δ: 15.47 (d, JPC=4.53 Hz, CH3CH2), 15.92 (s, CH3CH2), 21.45 (s, CH3CH), 30.8 (d, JPC=102.0 Hz, CH2P), 57.57 (s, CH3CH), 60.93 (d, JPC=77.6 Hz, PCH), 127.97, 128.41 (2C), 128.76 (2C), 128.86, 129.02, 129.21, 129.37, 129.56, 129.63, 131.85, CAr. 38b, Propil-[(3-metoxi-fenil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-foszfinsav: 31P-NMR δ: 34.00, 33.80. 1H-NMR δ: 0.72 (t, JHH=6.5 Hz), 0.78 (t, JHH=6.5 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 1.28 (d, JHH=6.3 Hz), 1.57 (d, JHH=6.3 Hz), 3H, CH3CH, 1.08-1.37 (m, 2H, CH2CH2P), 2.27 (b, 1H, NH), 3.29-3.40 (m, JPH=21.2 Hz, 2H, PCH2), 3.68 (q, JHH=6.3 Hz, 1H, CH3CH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.29 (d, JPH=9.7 Hz, 1H, PCH), 6.86-7.36 (m, 4H, ArH). 13CNMR δ: 14.97 (s, CH3CH2CH2), 20.15 (s, CH3CH2CH2), 20.80 (s, CH3CH), 30.40 (d, JPC=102.0 Hz, CH2P), 54.82, (s, CH3CH), 50.00 (d, JPC=78.0 Hz, PCH), 66.60, (s, CH3O), 113.3, 113.5, 113.6, 120.2, 120.9, 126.5, 126.6, 128.2, 129.3, 137.8, 143.7, 145.1 CAr. 38c, [(Ciklohexil)-(1-fenil-etilamino)-metil]-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 35.90, 35.40. 1H-NMR δ: 0.76 (t, JHH=6.9 Hz), 1.19 (t, JHH=6.9 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 1.27 (d, JHH=6.2 Hz, 3H, CH3CH), 1.46-1.55 (m, JHH=6.8 Hz, 2H, CH2CH2P), 1.04-1.35 (m, 4H), 1.47-1.79 (m, 6H), CH2c-hex, 1.87-1.92 (m, 1H, CHc-hex), 2.02 (b, 1H, NH), 3.31-3.48 (m, JPH=14.5 Hz 2H, CH2P), 3.67 (q, 1H, CHCH3), 3.89 (dd, JPH=24.0 Hz, 1H, PCH), 7.22-7.51 (m, 5H, ArH). 13C-NMR δ: 15.60 (s, CH3CH2CH2), 20.01 (s, CH3CH2CH2), 21.23 (s, CH3CH), 20.70, 25.52, 25.96, 27.18, 34.83 (s, CH2c-hex), 29.00 (d, JPC=112.0 Hz), 29.80 (d, JPC=112.0 Hz) CH2P, 40.18 (s, CHc-hex), 60.30 (s, CH3CH), 59.31 (d, JPC=86.2 Hz), 60.00 (d, JPC=86.2 Hz), PCH, 126.00, 128.20, 128.40, 128.60, 129.30, 136.60, CAr. 38d, [3-Metil-1-(1-fenil-etilamino)-butil]-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 41.53, 40.57. 1H-NMR: Az NMR felvétel nem volt jól értékelhető a széles jelek miatt. 13C-NMR δ: 15.55 (d, JHH=6.5 Hz), 15.69 (d, JHH=6.5 Hz), CH3CH2CH2, 20.01 (s, CH3CH2CH2), 20.53 (s), 21.22 (s), (CH3)2CH, 22.39 (s, CH3CH), 23.20 (s, (CH3)2CH), 31.90 (d, JPC=98.0 Hz, CH2P), 37.82 (s, PCHCH2), 51.90 (d, JPC=85.4 Hz, CHP), 59.27 (s, CHCH3), 127.31, 128.13 (2C), 129.03 (s, 2C), 136.83, CAr. 38e, [(2-Metoxi-1-fenil-etilamino)-fenil-metil]-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 38.80, 38.20 (CDCl3), 1HNMR δ: 0.66 (t, JHH=6.1 Hz), 0.77 (t, JHH=7.1 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 1.11-1.16 (m, 2H, CH3CH2CH2), 1.171.23 (m, 2H, CH2P), 2.02 (b, 1H, NH), 3.45 (dd, JHH=6.6 Hz, 1H, CHCH2OH), 4.40 (d, JPH=17.5 Hz, 1H, PCH), 4.53-4.67 (m, 2H, CHCH2), 7.21-7.44 (m, 10H, ArH), 8.25 (b, 2H, OH). 13C-NMR δ: 15.23, (s, CH3CH2CH2), 20.35 (d, JPC=6.6 Hz), 21.14 (d, JPC=6.6 Hz), CH3CH2CH2, 30.00 (d, JPC=108.0 Hz), 30.08 (d,
74
Kísérletek részletes leírása JPC=108.0 Hz), CH2P, 62.30 (d, JPC=80.0 Hz, PCH), 64.17 (s, CHCH2), 67.19 (s, CHCH2), 128.2, 128.6, 128.7, 128.8, 128.9, 129.3, 129.5, 129.7, 130.0, 131.0, 132.0, 133.4 CAr. 38f, [(3-Metoxi-fenil)-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 38.75, 35.40. 13 C-NMR δ: 15.21 (s, CH3CH2CH2), 20.27 (s, CH3CH2CH2), 39.50 (d, JPC=102.0 Hz, CH2P), 54.75 (s, CHCH2), 58.70 (d, JPC=120.60 Hz, PCH), 66.60, (s, CH3OAr), 76.56 (s, CHCH2), 113.9, 121.2, 126.2, 127.9, 128.2 (s, 2C), 128.5 (s, 2C), 128.7 (s, 2C), 129.0, 129.3 CAr. 38g, [Ciklohexil-(2-metoxi-1-fenil-etilamino)-metil]-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 50.80, 47.70. 1HNMR δ: 0.79 (t, JHH=6.5 Hz), 0.96 (t, JHH=6.5 Hz), 3H, CH3CH2CH2, 1.26-1.57 (m, 2H, CH2CH2P), 1.401.77 (m, 4H), 1.77-2.05 (m, 6H) CH2c-hex, 2.21-2.56 (m, JPH=20.5 Hz, 2H, CH2P), 3.31-3.45 (m, 1H, CHc-hex), 3.68-3.75 (m, 1H, CHCH2), 4.35 (d, JPH=17.0 Hz, 1H, PCH), 4.37-4.57 (m, 2H, CHCH2), 7.05-7.54 (m, 5H, ArH), 7.87 (b, 3H, OH, NH). 13C-NMR δ: 15.59 (s, CH3CH2CH2), 20.60 (s, CH3CH2CH2), 25.28, 26.69, 28.30, 30.31, 30.98 (s, CH2c-hex), 25.71 (s, CHc-hex), 39.30 (d, JPC=129.0 Hz, CH2P), 66.30 (d, JPC=90.0 Hz, PCH), 65.85 (s, CH2CH), 74.80 (s, CHCH2), 127.04, 127.58, 128.56, 128.73, 128.83, 134.14, CAr. 38h, [1-(2-Metoxi-1-fenil-etilamino)-3-metil-butil]-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 41.60, 38.50. 1H-NMR δ: 0.72 (d, JHH=4.6 Hz), 0.86 (d, JHH=4.6 Hz), 6H, (CH3)2CH, 0.97 (t, JHH=6.7 Hz, 3H, CH3CH2CH2), 1.361.60 (m, 2H, CH2CH2P), 1.60-1.72 (m, 2H, PCHCH2), 1.69-2.10 (m, 2H, CH2P), 2.55-2.67 (m, 1H, (CH3)2CH), 2.97 (b, 1H, NH), 3.32-3.57 (m, 1H, CHCH2), 3.98 (dt, JPH=9.1 Hz, 1H, PCH), 4.77 (d, JHH=6.0 Hz, 2H, CHCH2), 7.25-7.53 (m, 5H, ArH), 8.13 (b, 2H, OH). 13C-NMR δ: 15.47 (s, CH3CH2CH2), 20.43 (s), 21.00 (s), (CH3)2CH, 21.16 (s, CH3CH2CH2), 22.26 (s, (CH3)2CH), 24.30 (s, JPC=6.5 Hz, PCHCH2), 31.90 (d, JPC=95.0 Hz, CH2P), 52.90 (d, JPC=87.0 Hz, CHP), 61.55 (s, CH2CH), 74.18 (s, CHCH2), 125.50, 128.40, 128.80, 129.10, 129.60, 132.90, CAr. 4.7.3 Propil-H-foszfinátból előállított 39 α-aminofoszfinsavak A 4.5.3 pontnak megfelelően végeztem a katalitikus hidrogénezést. Pr O 39a (39e), (Amino-fenil-metil)-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 43.68. 1H-NMR δ: 0.76 (t, P NH2 JHH=6.65 Hz, 3H, CH3CH2CH2), 0.94-1.00 (m, 2H, CH3CH2CH2), 1.05 (dt, JPH=10.95 Hz, * HO 2H, PCH2), 3.54 (d, JPH=12.2 Hz, 1H, PCH), 6.95-7.03 (m, 5H, ArH). 13C-NMR δ: 13.10 R1 (d, JPC=3.2 Hz, CH3CH2CH2), 13.25 (d, JPC=7.7 Hz, CH3CH2CH2), 26.60 (d, JPC=90.5 Hz, CH2P), 53.50 (d, JPC=90.3 Hz, PCH), 124.8, 125.3, 126.1 (s, 2CAr), 137.3, CAr. (D2O-ban készültek az NMR felvételek.) FAB-MS: m/z: 214 [M+1] (számolt: 213.2). 39b (39f), [Amino-(3-metoxi-fenil)-meti]-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 39.00. 1H-NMR δ:diffúz jelek miatt nem látszanak a csatolások. 13C-NMR δ: 15.66 (s, CH3), 21.12 (s, CH2CH2P), 44.73 (d, JPC=75.0 Hz, CH2P), 120.1, 127.93, 129.45 (2C), 130.3, 159.48, CAr. FAB-MS: m/z: 244 [M+1] (számolt: 243.1). 39c (39g), (Amino-ciklohexil-metil)-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 46.80. 1H-NMR δ: (D2O): 0.62 (t, JHH=6.65 Hz, CH3CH2CH2), 0.74-0.84 (m, 2H, CH3CH2CH2), 0.67-0.77 (m, 2H), 0.72-0.88 (m, 2H), 0.910.97 (m, 2H), 1.11-1.15 (m, 2H), 1.15-1.21 (m, 2H), CH2c-hex, 1.27-1.29 (m, 1H, CHc-hex), 2.15 (dd, JHH=3.4 Hz, JPH=9.6 Hz, 1H, PCH) 2.43 (dt, JPH=15.25 Hz, 2H, PCH2), 3.38 (b, 2H, NH2), 7.10-7.30 (m, 2H, ArH). 13 C-NMR δ: 11.80 (s, CH3CH2CH2), 11.90 (s, CH3CH2CH2), 22.10, 22.50, 23.70, 25.88, 27.50 (s, CH2c-hex), 26.60 (d, JPC=88.5 Hz, CH2P), 27.40 (d, JPC=10.7 Hz, CHc-hex), 51.20 (d, JPC=96.2 Hz, PCH). (D2O-ban készültek az NMR felvételek.) FAB-MS: m/z: 220 [M+1] (számolt: 219.2). 39d (39h), (1-amino-3-metil-butil)-propil-foszfinsav: 31P-NMR δ: 26.4. 1H-NMR δ: 0.49 (d, JHH=6.4 Hz), 0.56 (d, JHH=6.4 Hz), 6H, CH3CH3CH, 0.91-1.28 (m, 2H, JHH=6.0 Hz, CH2CH), 1.35-1.42 (m, 1H, CH3CH3CH), 1.95 (b, 2H, NH2), 2.63-2.87 (m, JPH=20.0 Hz, 1H, PCH), 7.23-7.28 (m, 3H, ArH), 7.40-7.44 (m, 2H, ArH).
75
Kísérletek részletes leírása Me-39a, (Amino-fenil-metil)-propil-foszfinsav metilészter: 31P-NMR δ: 37.00, 36.1. 31 * P-NMR δ: P NH2 Me-39b, [Amino-(3-metoxi-fenil)-meti]-propil-foszfinsav metilészter: * MeO 1 37.00, 36.1. H-NMR δ: 0.82 (t, JHH=6.3 Hz, CH3CH2CH), 1.09-1.20 (m, 2H, R1 CH3CH2CH2), 2.04-2.20 (m, 2H, JPH=10.0 Hz, CH3CH2CH2), 2.45 (b, 2H, NH2), 3.42 (d, JPH=13.3 Hz, 1H, PCH), 3.71 (s, 3H, OCH3), 7.08-7.36 (m, 4H, ArH). Me-39c, (Amino-ciklohexil-metil)propil-foszfinsav metilészter: 31P-NMR δ: 37.80, 37.5. Me-39d, (1-amino-3-metil-butil)-propilfoszfinsav metilészter: 31P-NMR δ: 36.00, 35.5. Pr
O
4.9.1 p-Toluol-szulfinamidból készült iminek Az (S)-p-toluol-szulfinamidot (0.05 mol) és az aldehidet (0.1 mol) vízmentes diklórmetánban forraltam 3 napig egy kalcium-kloridos csővel ellátott készülékben, vízmegkötőként molekulaszitát használtam. A reakció végén a reakcióelegyet szűrtem és bepároltam, majd oszlopkromatográfiával tisztítottam (eluens: toluol-aceton 8:2), és a megfelelő frakciókat bepároltam. 40a: 1H-NMR δ: 2.33 (s, 3H, CH3r), 7.23-7.58 (m, 5H, ArH), 7.76-7.80 (m, 4H, ArH), .. O H 8.68 (s, CH=N). Termelés: 23 %. [α]D20: +104. 40b: 2.38 (s, 3H, CH3r), 3.84 (s, 3H, S R OCH3), 7.22-7.70 (m, 8H, ArH), 8.71 (s, CH=N). Termelés: 50 %. [α]D20: +14. 40e: N p-Tol 1 H-NMR δ: 2.43 (s, 3H, CH3r), 7.26-7.54 (m, 7H, ArH), 7.61-7.80 (m, 1H, ArH), 9.22 (s, CH=N). Termelés: 47. [α]D20: +191. 40g: 1H-NMR δ: 1.20-1.45 (m, 4H), 1.55-1.80 (m, 6H), CH2c-hex, 2.31-2.51 (m, 1H, CHchex), 2.42 (s, 3H, CH3Ar), 7.20-7.52 (m, 2H, ArH), 7.56-7.63 (m, 2H, ArH), 8.11 (d, JHH=4.8 Hz, CH=N). Termelés: 24 %. 40h: 1H-NMR δ: 0.81 (d, JHH=3.7 Hz, 3H), 0.84 (d, JHH=3.7 Hz, 3H) (CH3)2CH, 1.972.08(m, 1H, (CH3)2CH), 2.38 (s, 3H, CH3Ar), 7.28-7.57 (m, 4H, ArH), 8.22 (t, JHH=5.3 Hz, 1H, CH=N). Termelés: 35 %. 4.9.2 Fenil-H-foszfinát addíciója optikailag aktív p-toluol-szulfinimidekre Az addíciót a 4.4.4. pontban leírtak alapján végeztem el. A 41 termékek szerkezetét ld. 4.10. pontban. 43, Fenil-foszfonotiosav O-etilészter S-p-tolilészter: 31P-NMR δ: 43.8. 1H-NMR δ: 1.38 (t, JHH = 6.9 Hz, 3H, CH3CH2O), 2.28 (s, 3H, CH3Ar), 4.34 (dq, JHH = 6.9 Hz, JPH = 14.1 Hz, 2H, CH3CH2O), 6.99-7.14 (dd, 4H, ArH), 7.17-7.50 (m, 3H, ArH). 7.61-7.69 (m, 2H, ArH). 13C-NMR δ: 15.90 (d, JPC = 6.6 Hz, CH3CH2O), 20.69 (s, CH3CH2O), 61.88 (d, JPC = 6.6 Hz, CH3CH2O), 122.31 (d, JPC = 5.5 Hz), 127.63, 127.86, 129.52 (s, 2 CAr), 130.86, 131.02, 131.10 (d, JPC = 150 Hz, PCAr), 132.06 (d, JPC = 2.6 Hz, CAr), 134.92 (d, JPC = 3.8 Hz, 2 CAr), 138.72 (d, JPC = 2.3 Hz) CAr. FAB-MS: m/z 293 [M+1]+ (calcd. 292.3). 42, Fenil-foszfonotiooxid Oetilészter S-p-tolilészter: 31P-NMR δ: 1.1. 25, Fenil-foszfinsav-monoetilészter: 31P-NMR δ: 20.7. 19a, (Amino-fenil-metil)-fenil-foszfinsav etilészter : 31P-NMR δ: 40.0, 39.9 ppm. 19b, [Amino-(3-metoxifenil)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 39.8, 39.7 ppm. 19c, [Amino-(2-klór-fenil)-metil]fenil-foszfinsav etilészter:: 31P-NMR δ: 38.7, 38.5 ppm. 4.9.3 p-Toluol-szulfinimidekből előállított 20 α-aminofoszfinsavak Az α-aminofoszfinát (1.5 mmol) 10 ml cc. HCl-val készült elegyét refluxáltattam 8 h-án keresztül, majd lehűtöttem és bepároltam. A bepárlási maradékhoz 10 ml etanolt és 0.5 ml propilén-oxidot adtam, a kivált kristályokat szűrtem és szárítottam. 4.10 Mikrohullámú reaktorban végzett kísérletek 4.10.1 Kétkomponensű reakcióban végzett kísérletek 2 mmol fenil-H-foszfinátot és 1.5 mmol imint reagáltattam konyhai típusú mikrohullámú készülékben oldószermentesen vagy 0,5 g alumínium-oxid felületén. A reakciót 3-4 percig végeztem 375 vagy 235 W
76
Kísérletek részletes leírása teljesítmény mellett. Alumínium-oxid alkalmazása mellett a reakció végén 10 ml kloroformmal mostam a szilárd fázist, majd a szűrletet bepároltam. A kísérleteket háromszor végeztem el, az eltérés a termelésben és a diasztereomer arányokban ± 5 % volt. 4.10.2 Háromkomponensű reakcióban végzett kísérletek A fenil-H-foszfinát (2 mmol), az amin (1.5 mmol) és az aldehid (1.5 mmol) elegyét homogenizáltam szilárd hordozó (0.5 g Al2O3, 0.5 g KF, 0.75 g K2CO3, 0.4 g CsF, 0.4 g montmorillonite KSF) felületén, majd konyhai típusú mikrohullámú készülékben reagáltattam 3-6 percig, 375 vagy 235 W teljesítmény mellett. A reakciót egyperces időközökkel végeztem, 0.5 perces szünetekkel. A reakció végén 10 ml kloroformmal mostam a szilárd fázist, majd a szűrletet bepároltam és 31P-NMR segítségével elemeztem. (Szükség esetén a szűrletet oszlopkromatográfiával tisztítottam, eluensként toluol-aceton 17: 3 arányát alkalmaztam.) A kísérleteket háromszor végeztem el, az eltérés a termelésben és a diasztereomer arányokban ± 5 % volt. 48b: 31P-NMR δ: 40.8, 39.8. 1H-NMR δ: 1.22 (t, JHH = 7.2 Hz, 3H, CH3CH2N), 1.31 (d, Ph O Et P N (S) Ph JHH = 6.7 Hz, 3H, CH3CH), 3.36 (q, JHH = 6.7 Hz, 1H, CH3CH), 3.68 (s, 3H, CH3O), HO * 3.98 (dq, JHH = 7.2 Hz, JPH = 14.1 Hz, 2H, CH3CH2N), 5.10 (d, JPH=11.0 Hz, 1H, PCH), R Me 6.74-6.91 (m, 4H), 7.12-7.45 (m, 10H), ArH. 13C-NMR δ: 24.50 (s, CH3CH2N), 24.83 (s, CH3CH), 54.91 (s, OCH3), 72.10 (d, JPC=116 Hz, PCH), 77.38 (s, CH3CH2N), 112.0, 113.6, 119.5, 126.4, 126.6, 127.5, 127.7, 127.8, 128.1, 128.2, 128.4, 129.2, 130.6, 131.9, 132.6, 137.5, 138.7, 145.6 (d, JPC = 112 Hz, PCAr), CAr. Ph * O 22a, (Hidroxi-fenil-metil)-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 34.2, 33.3. 22b, P * OH [Hidroxi-(3-metoxi-fenil)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 34.3, 33.4. 22h, (1EtO Hidroxi-3-metil-butil)-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 37.3, 37.1. R
4.10.3 Optikailag aktív p-toluol-szulfinamidból előállított α-aminofoszfinátok mikrohullámú reaktorban A reakciót a 4.10.2 pontban leírtak alapján végeztem el. O 41a, Fenil-[fenil-(tolil-4-szulfinil)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 41.3, Ph *P Tol-p NH 40.8, 40.0, 38.9. 1H-NMR δ: 1.13 (t, JHH = 7.1 Hz), 1.24 (t, JHH = 7.1 Hz), 3H, * EtO S CH3CH2O, 2.15 (s, 3H, CH3Ar), 4.14 (dq, JHH = 7.1 Hz, JPH = 11.8 Hz, 2H, R O .. CH3CH2O), 5.58 (d, JPH = 19.3 Hz), 5.62 (d, JHH = 19.3 Hz) 1H, PCH, 6.35 (b, 1H, NH), 6.98-7.32 (m, 11H, ArH), 7.40-7.84 (m, 2H, ArH). 13C-NMR δ = 16.3 (d, JPC = 5.8 Hz, CH3CH2O), 21.6 (s, CH3Ar), 62.8 (d, JPC = 19.7 Hz, CH3CH2O), 69.2 (d, JPC = 110.0 Hz, PCH), 122.5, 123.5, 125.0, 125.9, 126.6, 126.7, 127.0, 127.2, 127.6, 128.0, 128.6 (d, JPC = 93.6 Hz, PCAr), 130.7, 131.4, 131.9, 132.3, 132.7, 133.7, 137.9 CAr. 41b, [(3-Metoxi-fenil)-(tolil-4-szulfinil)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 40.8, 40.6, 39.8, 39.7. 1 H-NMR δ: 1.15 (t, JHH = 7.1 Hz), 1.20 (t, JHH = 7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.26 (s, 3H, CH3Ar), 3.53 (s), 3.56 (s), 3H, OCH3, 3.93 (dq, JHH = 7.1 Hz, JPH = 11.7 Hz, 2H, CH3CH2O), 4.87 (b, 1H, NH), 5.03 (d, JPH = 19.6 Hz), 5.07 (d, JHH = 19.6 Hz) 1H, PCH, 6.64-6.72 (m, 2H, ArH), 7.05-7.50 (m, 11H, ArH). 13C-NMR δ: 16.6 (d, JPC = 5.7 Hz, CH3CH2O), 21.6 (s, CH3Ar), 55.2 (s, OCH3), 62.1 (d, JPC = 20.0 Hz, CH3CH2O), 73.2 (d, JPC = 111.0 Hz, PCH), 111.9, 112.3, 114.3, 114.4, 119.6, 119.9, 125.2 (d, JPC = 107.0 Hz, PCAr), 125.4, 128.0, 128.2, 128.4, 128.9, 129.2, 132.7, 133.0, 133.2, 137.9, 138.2 CAr. 41e, [(2-Klór-fenil)-(tolil-4-szulfinil)-metil]-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ:40.3, 39.4, 38.8, 38.5. 1HNMR δ: 1.14 (t, JHH = 7.1 Hz), 1.23 (t, JHH = 7.1 Hz), 3H, CH3CH2O, 2.14 (s, 3H, CH3Ar), 4.16 (dq, JHH = 7.1 Hz, JPH = 12.0 Hz, 2H, CH3CH2O), 5.68 (d, JPH = 19.2 Hz), 5.72 (d, JHH = 19.2 Hz) 1H, PCH, 6.42 (b, 1H, NH), 6.97-7.34 (m, 11H, ArH), 7.39-7.81 (m, 2H, ArH). 13C-NMR δ = 16.4 (d, JPC = 5.6 Hz, CH3CH2O),
77
Kísérletek részletes leírása 21.6 (s, CH3Ar), 62.8 (d, JPC = 20.0 Hz, CH3CH2O), 69.2 (d, JPC = 109.0 Hz, PCH), 125.5, 126.5, 127.0, 127.9, 128.6, 128.7, 129.0, 129.2, 129.6, 131.0, 131.6 (d, JPC = 93.6 Hz, PCAr), 131.7, 132.4, 132.9, 133.3, 133.7, 134.7, 138.0 CAr. 41g, [Ciklohexil-(tolil-4-szulfinil)-metil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 41.6, 41.5, 41.3, 41.2. 1HNMR δ: 0.81-0.87 (m, 6H, (CH3)2CH), 0.98 (t, JHH = 7.0 Hz), 1.30 (t, JHH = 7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.981.52 (m, 2H, PCHCH2), 1.86-1.90 (m, (CH3)2CH), 2.36 (s, 3H, CH3Ar), 3.86-4.10 (m, JPH = 11.8 Hz, 2H, CH3CH2O), 4.06 (d, JPH = 10.3 Hz, 1H, PCH), 4.35 (b, 1H, NH), 7.20-7.56 (m, 6H, ArH), 7.67-7.81 (m, 3H, ArH). 13C-NMR δ = 16.8 (d, JPC = 5.8 Hz, CH3CH2O), 21.2, 21.3 (s, (CH3)2CH), 21.2 (s, CH3Ar), 23.8 (s, CH2CH), 24.3 (s, (CH3)2CH), 61.4 (d, JPC = 6.9 Hz, CH3CH2O), 68.2 (d, JPC = 115.0 Hz, PCH), 125.5 (2C), 128.3, 128.3, 128.4, 129.4 (2C), 132.7, 132.4, 132.5, 140.9, 143.9 CAr. 41h, [3-Metil-1-(tolil-4-szulfinil)-butil]-fenil-foszfinsav etilészter: 31P-NMR δ: 41.5, 41.0, 40.8, 39.7. 1HNMR δ: 1.14-1.22 (m, 4H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H) CH2c-hex, 1.30 (t, JHH = 7.0 Hz), 1.43 (t, JHH = 7.0 Hz), 3H, CH3CH2O, 1.81-1.90 (m, 1H, CHc-hex), 2.41 (s, 3H, CH3Ar), 3.36 (dd, JPH = 14.0 Hz, 1H, PCH), 3.84-4.00 (m, JPH = 11.2 Hz), 4.08-4.21 (m, JPH = 11.2 Hz) 2H, CH3CH2O, 4.61 (b, 1H, NH), 7.077.45 (m, 4H, ArH), 7.47-7.84 (m, 5H, ArH). FAB-MS: m/z 420 [M+1]+ (calcd. 419.3). 4.10.4 Optikailag aktív p-toluol-szulfinamidból előállított 20 α-aminofoszfinsavak Az α-aminofoszfonáthoz (0.5 mmol) 10 ml metanolt és 0.5 ml trifluorecetsavat adtam, összeráztam és szobahőmérséleten állni hagytam a reakcióelegyet éjszakára. Másnap bepároltam, hozzáadtam 5 ml jégecetes hidrogén-bromidot és szobahőmérsékleten reagáltattam. 1 nap után a reakcióelegyet bepároltam, hozzáadtam 10 ml etanolt és 0.5 ml propilén-oxidot. Négy óra állás után a reakcióelegyet bepároltam, a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottam, eluensként toluol-metanol 8:2 elegyét használtam. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároltam.
78
Összefoglalás 5. Összefoglalás Az α-aminofoszfonátok és -foszfinátok ma már egyre fontosabbak, mert szerkezetanalogonjaik az α-aminokarbonsavaknak, ezért biológiai jelentőségük lehet. Bár számos enatioszelektív előállítás létezik α-aminofoszfonátokra, csak néhány irodalom jelent meg α-aminofoszfinátokra. A tanszéki kutatócsoport korábban már megvalósított néhány szintézist α-aminofoszfonátokra, ezért kézenfekvő volt az ötlet, hogy a kevésbé ismert α-aminofoszfinátok előállítására is kidolgozzunk egy jól alkalmazható eljárást. Az irodalmi részben ismertetetteknek megfelelően elsőként a foszfonátokra bemutatott eredményeket próbáltam adaptálni aminofoszfinátokra, melyhez a kétkomponensű Kabachnik-Field reakciót választottam, H-foszfinátok addíciójával iminekre. Munkám első lépéseként a Hfoszfinátok előállítására dolgoztam ki egy szintézis utat, majd az addíció diasztereoszelektivitását vizsgáltam, akirális és királis iminekkel. 1. Sikerült egy megfelelő eljárást kifejleszteni H-foszfinátok mólos mennyiségben való előállítására, melyben jó termeléssel képződnek a megfelelő termékek és az általam kidolgozott módszerben a mellékreakciók is visszaszorultak. 2. Akirális iminek addíciója H-foszfinátokra mérsékelt diasztereoszelektivitást adott, melyet enyhén befolyásolni tudtam az oldószer változtatásával. Ezen kísérletek során megállapítottam, hogy nem kell katalizátor vagy só alkalmazása ahhoz, hogy a reakció diasztereoszelektív legyen. Végül sikerült egy olyan 1H-NMR-t alkalmazó mérési módszert is kidolgoznom az enantiomerarány meghatározására, amely diasztereomer-sópár képzésen alapul. 3. Az addíciót királis iminekkel elvégezve termikus reakcióban optikailag aktív feniletilaminból kiindulva jó királis indukciót értem el az aminofoszfinátok α-szenén, toluolban, katalizátor alkalmazása nélkül. A kapott α-aminofoszfinátokból hidrolízissel és katalitikus hidrogénezéssel αaminofoszfinsavakat állítottam elő jó termeléssel. Ennek során sikerült a legtöbb esetben kíváló enantiomerarányt megvalósítani aromás szubsztituensek esetén (ee.: 80-100 %) irodalomban nem ismertetett α-aminofoszfinsavakra és néhány esetben enantiomertiszta terméket kaptam. Sikerült
31
P-NMR-t
felhasználó
mérési
módszert
kidolgoznom
az
aminofoszfinsavak
enantiomerarányainak meghatározására, amely észteresítésen alapul; valamint megállapítani az abszolút konfigurációt irodalmi analógia alapján, így (S)-feniletilaminból kiindulva R-(-) konfigurációjú aminofoszfinsavakat kaptam. 4. Fenilglicinol-metilétert alkalmazva királis segédanyagként, valamelyest csökkent az ee. feniletilaminhoz
képest,
de
aromás
származékok
79
esetén
még
mindig
70
%
feletti
Összefoglalás enantiomerfelesleget tapasztaltam és alifás szubsztituensek esetében a termelések is javultak. Az így előállított (-)-α-aminofoszfinsavak szintén R konfigurációjúként voltak azonosíthatók, tehát az (S)-fenilglicinol-metiléter szintén az R-konfigurációt indukálta az α-szénenatomon. 5. Fenilglicinol-benziléterből kiindulva tapasztaltam a legkisebb királis indukciót és termelést, vagyis a benzilcsoport nem adta a nagyobb térkitöltésből várható előnyöket. 6. Az addíció során a diasztereoszelektivitás kialakulásában nemcsak a királis segédanyag, hanem a H-foszfinát szubsztituense is szerepet játszik kis mértékben. Megállapítottam, hogy a nagyobb térkitöltésű
fenilszubsztituens
propilszubsztituens.
Ennek
jobb a
diasztereomerfelesleget
H-foszfinát-származéknak
az
eredményez,
mint
alkalmazásával
a
kisebb
nemcsak
a
diasztereoszelektivitás, de a termelés is csökkent. A 3-6 pontban összefoglalt eredményeimet egy angol nyelvű folyóiratban is ismertettük59. 7. Szulfinimidekkel végezve az addíciót, nem csak a megfelelő α-aminofoszfinátok, hanem számos melléktermék is keletkezett, melyre egy reakciómechanizmust is valószínűsítettem. 8. A termikus reakció mellett mikrohullámú gerjesztést is vizsgáltam az addíció során. Rövid idő alatt,
háromkomponensű
Kabachnik-Field
reakcióban
jó
termeléssel
kaphatók
az
α-
aminofoszfinátok megfelelő szilárd hordozón, mikrohullámú reaktorban. Szintén fontos eredmény, hogy a reakció diasztereoszelektivitását sikerült befolyásolni királis reagenssel ilyen körülmények között is. A reakció termikus gyorsítása csak kevéssé rontja a diasztereoszelektivitást, így néhány perc alatt jó diasztereomerarányt lehet elérni. Ezen eredmények abból a szempontból úttörő jellegűek, hogy mikrohullámú gerjesztéssel csak néhány esetben értek el jó diasztereoszelektivitást királis indukcióval és ez egy új módszer α-aminofoszfinátok előállítására. 10. Optikailag aktív p-toluol-szulfinamidból végezve a háromkomponensű Kabachnik-Field reakciót mikrohullámú gerjesztéssel, mind aromás, mind alifás aldehidből képződtek a megfelelő αaminofoszfinátok, és a korábban tapasztalt mellékreakció is visszaszorult. A védőcsoportok eltávolítása után 5-30 %-os enantiomeraránnyal jutottam az α-aminofoszfinsavakhoz. Mivel a háromkomponensű Kabachnik-Field reakcióban a négy lehetséges diasztereomer közül kettő keletkezett nagyobb mennyiségben, valószínűsíthető, hogy az addíció során az királis indukció hatása ebben az esetben főleg a foszforatomon jelentkezett, és csak kissé az aminofoszfinát αszénatomján.
80
Irodalomjegyzék 6. Irodalomjegyzék 1.Aminophosphonic and aminophosphinic acids; Kuhkar, V.P.; Hudson, H.R.; John Wiley & Sons: Chichester, 2000. 2.The curious man: the life and works of Hans Nieper; Nieper, H.A; Eagle-Oden, G.S.; Alexander, A.D. M.D.; Avery Penguin Putnam, 1998. 3.Chavane, V. General Ann. Chim. 1949, 4, 352. 4.Köhler, H.; Michaelis A. Berichte 1877, 10, 817. (b) Michaelis A.; Paneck, C. Liebigs. Ann. Chem. 1882, 212, 203. (c) Arbuzov, A.E.; Rispoloshenskij, N.I. Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1952, 854. (d) Coyne, D.M.; McEwen, W.E.; VanderWerf, C.A. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3061. 5.Kinnear, A.M.; Perren, E.A. J. Chem. Soc., 1952, 3437. 6.Weil, Th.; Prijs, B.; Erlenmeyer, H. Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1314. 7.Weil, Th.; Prijs, B.; Erlenmeyer, H. Helv. Chim. Acta 1952, 35, 1412. 8.Fox, R.B. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4147. 9.Morise, X.; Savignac, P.; Denis, J-M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996, 2179. 10.Kabachnik, M.I.; Cvetkov, E.N. Dokl. Akad. Nauk. SSSR 1957, 117, 817. (b) Sander, M. Angew. Chem. 1960, 93, 36. 11.Kabachnik, M.I.; Snyatkova, E.V.; Novikova, Z.S.; Lutsenko, I.F. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1980, 50, 199, Zh. Obshch. Khim., 1980, 50, 227. 12.Cook, H.G.; Ilett, J.D.; Saunders, B.C.; Stacey, G.J.; Watson, H.G.; Wilding, I. G. E.; Woodcock, S.J. J. Chem. Soc., 1949, 2921. 13.Hewitt, D. G. Aust. J. Chem. 1979, 32, 463. 14.Afarinkia, K.; Yu, H. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 781. 15.Sander, M. Berichte, 1960, 93, 1220. 16.Kabachnik, M.I.; Medved, T.Y. Dokl.Akad.Nauk. 1952, 83, 689. 17.Kabachnik, M.I.; Medved, T.Y. Izv.Akad.Nauk. 1953, 1126. 18.Kabachnik, M.I.; Medved, T.Y. Izv.Akad.Nauk. 1954, 1126. 19.Field, E.K. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1528. 20.Pudovik, A.N. Dokl.Akad.Nauk. 1953, 92, 773. 21.Afarinkia, K.; Rees, W.C. Tetrahedron, 1990, 46, 7175. 22.Afarinkia, K.; Cadogan, J.I.G.; Rees, C.W. SynLett 1992, 124. 23.Baylis, K.; Campbell, C.D.; Dinwall, J.G. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1984, 2845. 24.Kaboudin, B.; Nasser, A.H. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4243. 81
Irodalomjegyzék 25.Jiao, X.-Y.; Verbruggen, C.; Borloo, M.; Bollaert, W.; De Groot, A.; Dommisse, R.; Haemers, A. Synthesis 1994, 23. 26.Schrader, T.; Steglich, W. Synthesis, 1989, 372-376. 27.Oleksyszyn, J. J.Prakt.Chem. 1987, 389, 19. 28.Yuan, C.; Qi, Y. Synthesis, 1988, 472. 29.Gajda, T. Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1993, 85, 59. 30.Koerner, J.L.; Cotman, C.W. Brain Res. 1981, 216, 192. 31.Gilmore, W.F.; McBride, H.A. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4361. 32.Glowiak, T.; Sawka-Dobrowolska, W.; Kowalik, J.; Mastalerz, P.; Soroka, M.; Zon, J. Tetrahedron Lett. 1977, 3965. 33.Yuan, C.; Cui, S.; Phosphorus, Sulfur and Silicon 1991, 55, 759. 34.Li, S.; Wang, G.; Yuan, C. Chin. J. Chem. 1993, 51, 713. 35.Yuan, C.; Li, S.; Wang, G.; Ma, Y.; Phosphorus, Sulfur and Silicon 1993, 81, 27. 36.Hirschmann, R.; Yager, K.M.; Taylor, C.M.; Moore, W.; Sprengeler, P.A.; Witherington, J.; Philleps, B.W.; Smith III., A.B. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6370. 37.Zon, J. Pol. J. Org. Chem. 1981, 55, 643. 38.Yager, A.M.; Taylor, C.M.; Smith III.; A.B., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9377. 39.Smith III., A.B.; Taylor, C.M.; Benkovix, S.J.; Hirschman, R. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6835. 40.Smith III., A.B.; Yager, A.M.; Taylor, C.M.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10879. 41.Koeller, K.J.; Rath, N.P.; Spelling, C.D. Phosphorus, Sulfur and Silicon 1995, 103, 171. 42.Chung, S.K.; Kang, D.H. Tetrahedron: Assymetry 1996, 7, 21. 43.Heydari, A.; Karimian, A.; Ipaktschi, J. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6729. 44.Hamilton, R.; Walker, B.; Walker, B.J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4451. 45.Maury, C.; Wang, Q.; Charbaoui, T.; Chaidmi, M.; Tomas, A.; Royer, J.; Husson, H.P. Tetrahedron 1997, 53, 3627. 46.Mikolajczyk, M.; Łyżwa, P.; Drabowicz, J. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3991. 47.Mikolajczyk, M.; Łyżwa, P.; Drabowicz, J. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2571. 48.Lefebre, I:M.; Evans, S.A. J. Org. Chem. 1997, 62, 7532. 49.Davis, F.A.; Lee, S.; Yan, H.; Titus, D.D. Org. Lett. 2001, 3, 1757. 50.Davis, F.A.; Wu, Y.; Yan, H; McDonell, W.; Prasad, K. J. Org. Chem. 2003, 68, 2410. 51.Sasai, H.; Arai, S.; Tahara, Y.; Shibasaki, M. J.Org. Chem., 1995, 60, 6656. 52.Arai, S.; Bougauchi, M.; Sasai, H.; Shibasaki, M. J.Org. Chem., 1996, 61, 2717. 53.Petneházy, I., Jászay, Zs., Szabó, A., Everaert, K. Synt. Com. 2003, 33, 1665. 54.Szabó, A., Petneházy, I., Jászay, Zs. M., Tőke, L. Heteroatom Chemistry 2003, 14, 235. 82
Irodalomjegyzék 55.Belov, Yu.P.; Rakhnovich, G.B.; Davankov, V.A.; Godovikov, N.N.; Aleksandrov, G.G.; Struchkov, Yu. T. Izv. Akad. Nauk. 1980, 5, 1125. 56.Szabó, A., Jászay, Zs., Tőke, L., Hegedűs, L., Petneházy, I. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4603. 57.Moreau, P.; Essiz, M.; Mérour, J-Y.; Bouzard, D. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 591. 58.Szabó, A., Jászay, Zs., Tőke, L., Petneházy, I. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1991. 59.Szabó, A., Petneházy, I., Jászay, Zs., Tőke, L. Per. Pol. Chem. Eng. 2003, 47/1, 85.
83
A használt rövidítések jegyzéke 7. A használt rövidítések jegyzéke AcCl
Acetil-klorid
AcOH
Ecetsav
BINOL
2,2’-Dihidroxi-1,1’-binaftol
BuLi
Butil-lítium
CDCl3
Deuterokloroform
DMSO
Dimetil-szulfoxid
DEAD
Dietil-azodikarboxilát
Et2O
Dietil-éter
EtOH
Etanol
FEA
Feniletilamin
HPLC
High Pressure Liquid Chromatography
IR
Infrared
La(OTf)3
Lantánium-triflát
LDA
Lítium-diizopropil-amid
MS
Mass Spectrometry
MeOH
Metanol
Mw
Mikrohullám
NOBA
3-Nitro-benzilalkohol
NBS
N-bróm-szukcinimid
PTC
Fázis transzfer katalizátor
Ra/Ni
Raney-nikkel
THF
Tetrahidrofurán
Yb(OTf)3
Itterbium-triflát
84
