Systeemtherapie bij mammacarcinoom Symposium Ontwikkelingen bij borstkanker 20 juni 2013 Utrecht
Welke therapieën zijn er anno 2013 ? • Chemotherapie • Targeted therapy – Hormonale therapie – MTOR remming – Her2 blokkade (immunotherapie, TKI) – VEGF remming (immunotherapie)
In welke situaties gebruiken we de diverse therapieën? • Neo-adjuvant • Adjuvant • Palliatief
NEO-ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE
• Bij locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom (T34/N2-3) • Bij sterke wens voor sparende operatie bij grotere tumor • Bij respons lokale therapie: – Operatie – Radiotherapie
Neoadjuvante chemotherapie • De keuze van chemotherapie hangt af van tumorkarakteristieken, leeftijd en performance, conform adjuvante chemotherapie. • Neoadjuvante therapie bestaat uit 6, maximaal 8 kuren, conform adjuvante schema’s. • Responsevaluatie moet niet vroeger dan na 3-4 kuren plaatsvinden, behalve bij eerdere evidente progressie. • Bij stabiele ziekte is het beleid om de chemotherapie te continueren, omdat er alsnog een pathologische respons kan optreden.
Neoadjuvante therapie Bij patiënten met HER2 overexpressie die voor neoadjuvante chemotherapie in aanmerking komen, dient trastuzumab aan de neoadjuvante therapie te worden toegevoegd. Aanvullende adjuvante therapie (na locoregionale behandeling) • Trastuzumab voortzetten tot één jaar na de start • Hormonale behandeling voortzetten tot minimaal 5 jaar na de start
Neoadjuvante hormonale therapie • Bij patiënten met hormoonreceptorpositieve tumoren is neoadjuvante hormonale therapie een alternatief voor chemotherapie bij oude en fragiele patiënten. • Indien gekozen wordt voor neoadjuvante hormonale therapie zijn aromataseremmers te verkiezen boven tamoxifen bij postmenopauzale patiënten. • Locoregionale therapie moet in het algemeen worden ingezet na 3-6 maanden, niet later dan bij maximale respons.
Adjuvante therapie • Chemotherapie – Her2neu negatief – Her2neu positief: combinatie met trastuzumab
• Hormonale therapie
Indicatie en advies adjuvante systemische therapie:
N+ : • Alle patiënten, tenzij 70+ met een hormoonreceptor negatieve tumor (chemotherapie kan wel overwogen worden bij fitte 70+ patiënten met een hormoonreceptor negatieve tumor)
Indicatie en advies adjuvante systemische therapie: Ongunstig N0: • leeftijd < 35 jaar behalve een graad I tumor ≤ 1cm • leeftijd ≥ 35 jaar met een tumor van 1,1-2 cm en graad II of hoger (Indien de tumor 1,1-2 cm, graad II, HER2 negatief, maar ER en PgR > 50% is, valt hormonale therapie zonder chemotherapie bij postmenopauzale patiënten te overwegen) • leeftijd ≥ 35 jaar met een tumor > 2 cm • indien HER2 positieve tumor ≥ T1b (0,5-1 cm) kan, ongeacht andere kenmerken, behandeling worden overwogen. Toxiciteit en nog onzekere effectiviteit dienen tegen elkaar afgewogen te worden. (Adjuvant-online x 2,5)
Indicatie en advies adjuvante systemische therapie: Bij de overweging om adjuvante systemische therapie voor te schrijven bij aanwezigheid van micrometastasen of geïsoleerde tumorcellen, wordt geadviseerd om het risico op recidief bij gebruik van Adjuvant! te corrigeren met een factor 1,5 (met een betrouwbaarheidsinterval van 1,15-2,13), indien in klierstatus “0” wordt ingevoerd. Parallel daaraan zal dus het voorspelde voordeel ten aanzien van de recidiefvrije overleving van systemische therapie iets toenemen. Over het effect op overleving is te weinig bekend om een aanbeveling te kunnen doen.
Keuze adjuvante systemische therapie voor een kwantitatieve indruk van de winst in (ziektevrije-) overleving die kan worden verwacht door de geselecteerde behandeling: zie het programma Adjuvant! Hormonale therapie Indicatie Indien ER+ en/of PgR+ (geen maximumleeftijd)
Premenopauzaal: • ovariële uitschakeling (evt. LHRH-agonist 5 jaar) plus 5 jaar tamoxifen of • 5 jaar tamoxifen
Keuze adjuvante systemische therapie Postmenopauzaal: • 2-3 jaar tamoxifen, gevolgd door 3-2 jaar aromataseremmer of omgekeerde volgorde • 5 jaar aromataseremmer
extended (na 5 jaar tamoxifen) 2 jaar aromataseremmer bij hoog restrisico (N+) Bij mannen: 5 jaar tamoxifen
Chemotherapie Indien ER- en PgR- : • tot 70 jaar, zowel N+ als ongunstig N0 • chemotherapie kan wel overwogen worden bij fitte 70+ patiënten met een hormoonreceptor negatieve tumor Indien ER+ en/of PgR+: • tot 70 jaar, zowel N+ als ongunstig N0 • bij oudere patiënten kan de meerwaarde van chemotherapie naast hormonale therapie beperkt zijn, geadviseerd wordt de berekende winst met behulp van Adjuvant-online hierbij te betrekken.
Welke chemotherapie ? Neem de conditie van de patiënt mee en kies eventueel een lichtere vorm van chemotherapie Bij mannen wordt identieke behandeling aanbevolen HER2 positief : Zowel bij N+ als ongunstige N0 • 4 x q3wk AC 12 x q1wk paclitaxel of 4 x q3wk docetaxel • Beide kuren in combinatie met trastuzumab, trastuzumab tot 1 jaar Indicatie trastuzumab HER2+++ (IHC) en/of FISH+ LVEF ≥ 50-55% kort voor start trastuzumab Controleer LVEF voor start chemotherapie en voor start trastuzumab en vervolgens elke 3 maanden tot einde trastuzumab. Indien LVEF ≥ 50% en niet meer dan 10 EF punten gedaald vanaf beginwaarde is trastuzumab behandeling verantwoord.
Meerwaarde van trastuzumab adjuvant
Welke chemotherapie ? HER2 negatief Zowel bij N+ als ongunstige N0
Vooralsnog geen andere schema’s voor Triple neg Derde generatie schema: • 6 x TAC + primair G-CSF of • 3 x FE100C 3 x docetaxel of • 4 x AC 4 x q3wk docetaxel of • 4 x AC 12 x q1wk paclitaxel Indien een derde generatie- schema niet mogelijk of gewenst is Tweede en eerste generatie schema: • 4 x T(docetaxel)C • 4 x AC of • 6 x CMF
CYTOSTATICA INGRIJPEN IN CELDELING DNA synthesis Antimetabolites
DNA
DNA transcription
Alkylating agents
DNA duplication Mitosis
Intercalating agents
Cellular level Spindle poisons
KLASSEN VAN CYTOSTATICA Alkylating Agents
AntiMetabolites
Mitotic Inhibitors
Antibiotics
Others
Busulfan
Cytosine
Etoposide
Bleomycin
L-asparaginase
Carmustine
Arabinoside
Teniposide
Dactinomycin
Hydroxyurea
Chlorambucil
Floxuridine
Vinblastine
Daunorubicin
Procarbazine
Cisplatin
Fluorouracil
Vincristine
Doxorubicin
Cyclophosphamide Mercaptopurine Vinorelbine
Mitomycin-c
Ifosfamide
Mitoxantrone
Methotrexate
Taxanen
BIJWERKINGEN VAN CHEMOTHERAPIE
Misselijkheid en braken Vermoeidheid Haaruitval (Cold Cap) Beenmergdepressie Mucositis Menstruatiestoornissen Spierpijn Vochtretentie Nagelafwijkingen Neuropathische klachten
Hoofdhuidkoeling • Succespercentage: – AC: 40-50% – FE100C: 33% – Docetaxel: 65% – TAC: 5%
Hormonale therapie Premenopauzaal
Ovariële ablatie Anti-oestrogeen Progestageen Pre/postmenopauzaal
Aromataseremmer
TAMOXIFEN bijwerkingen - opvliegers - misselijkheid - menstruatiestoornissen - vaginale klachten (droogheid, jeuk, bloedingen) - vermoeidheid - gewichtstoename - endometriumcarcinoom - thrombo-embolie - stemmingsstoornissen
Significante verschillen in vooraf gedefinieerde adverse events* In het voordeel van anastrozol Opvliegers
In het voordeel van tamoxifen
(-5.3%)
gewrichtsklachten
(6.6%) (2.7%)
Vag. bloeding Vag. afscheiding Endo Ca ICVA
Fracturen
(-3.9%) (-9.2%) (-0.6%) (-1.2%)
VTE
(-1.6%)
-10
-5
0
5
10
Verschil tussen anastrozol en tamoxifen AEs (%) * Analyse bij follow up 37 maanden
Sainsbury et al. San Antonio 2002
Menopauzale status na chemotherapie
• Veel patiënten tijdelijk amenorroe na chemotherapie • Ondanks amenorroe frequent oestradiolspiegels in premenopauzale range:* – Bij 42 van 56 patiënten oestradiolspiegel > 10 pg/ml – FSH mediaan 47 U/l
* Braverman, Therapy 2006
Menopauzale status na chemotherapie aromataseremmers
• Aromataseremmers absoluut gecontraindiceerd bij premenopauzele vrouwen: – Geen antitumoreffect, door slechts geringe oestradioldaling – Wel mogelijk ovulatie inductie door verhoging gonadotrofinen
Menopauzale status na chemotherapie aromataseremmers • Bij patiënten < 50 jaar kans op herstel cyclus na starten aromataseremmer bij amenorroe na chemotherapie – 12 (27%) van 45 patiënten herstel ovariële functie tijdens aromataseremmer*
• Gebruik aromataseremmer bij deze patiënten alleen met ovariële ablatie of frequente FSH (>30 U/l) en oestradiolspiegel (< 10 pmol/l) bepaling * Smith et al, JCO 2006
Gemetastaseerde ziekte • Palliatieve therapie – Chemotherapie – Immunotherapie – MTOR remming – Hormonale therapie
LOKALISATIES VAN METASTASEN
Brain Lymph nodes Skin
Liver
Bone
Pleura Lung
WELKE PATIENTEN CHEMOTHERAPIE Als hormonale therapie niet mogelijk is of niet meer werkt Voldoende performance ( 1-2 evt 3) ER-/PR Orgaanmetastasen Snel progressieve metastasen Jongere patiënten
WELK KUURSCHEMA Eerste lijn: – Her2neu negatief: anthracycline bevattend: FEC, FAC, AC paclitaxel+bevacizumab – Her2Neu overexpressie: trastuzumab+docetaxel (+ pertuzumab) Bij ernstige leverfunctiestoornissen: – CMF of capecitabine
WELK KUURSCHEMA Her2neu negatief
Tweede lijn: – docetaxel Derde en evt volgende lijnen: – vinorelbine – capecitabine – gemcitabine – eribuline
WELK KUURSCHEMA Her2neu overexpressie
Tweede/derde lijn lijn: – Trastuzumab + vinorelbine – Trastuzumab + capecitabine – Lapatinib (Tyverb) + capecitabine
Hudis CA. Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007; Jul 5;357(1):39-51
Hudis CA. Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007; Jul 5;357(1):39-51
BEVACIZUMAB antistof tegen VEGF (vascular endothelial growth factor)
Effects of anti-VEGF therapy EARLY EFFECTS
1 Regression of existing tumour
microvasculature1-7
CONTINUED EFFECTS
3 Inhibition of new tumour
vasculature1,2,9,10
2 Normalisation of remaining
tumour vasculature5-8
References: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60:5565-5570. 8. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 9. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 10. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.
E2100: Progression Free Survival Pac. + Bev. 13.3 months Paclitaxel
1.0
6.7 months
PFS Probability
0.8
HR = 0.48 0.6
P < 0.0001
0.4 0.2 0.0 0
6
12
18
Months
24
30
484 events reported
BEVACIZUMAB Geregistreerd voor gemetastaseerd coloncarcinoom Geregistreerd voor gemetastaseerd mammacarcinoom in eerste lijn met paclitaxel Advies voor gebruik indien anthracyclines niet kunnen worden gebruikt
Hormonale therapie Premenopauzaal
Ovariële ablatie Anti-oestrogeen Progestageen Pre/postmenopauzaal
Aromataseremmer
GEMETASTASEERDE ZIEKTE
Kenmerken patiënt met goede kans op respons hormonale therapie: ER/PR positief lang ziektevrij interval geen uitgebreide orgaanmetastasen
GEMETASTASEERDE ZIEKTE Premenopauzaal: – LHRH analogon + tamoxifen
Postmenopauzaal: – eerste lijn: aromataseremmer (evt gecombineerd met fulvestrant) – tweede lijn: fulvestrant/tamoxifen/exemestane met everolimus – derde lijn: andere aromataseremmer/ progestativum/tamoxifen/fulvestrant
Bolero 2 studie
exemestane en everolimus • Voordelen: – geen infuus, alles oraal – Verbetering van progressievrije overleving mediaan 6,5 mnd
• Nadelen: – Bijwerkingen: pneumonitis, kortademigheid, ontstoken mond, bloedarmoede, vermoeidheid, verhoging glucose. – Kosten: 3500 euro per maand
