IB1-tekst (Nederlands); filename: Triludan 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Triludan 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Werkzaam bestanddeel: 1 tablet bevat 60 mg terfenadine Voor niet werkzame bestanddelen zie rubriek “ Lijst van hulpstoffen”. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. THERAPEUTISCHE INDICATIES Symptomatische behandeling van allergische rhinitis en conjunctivitis en van allergische huidaandoeningen 4.2. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING De aanbevolen dosering mag niet worden worden overschreden. Patiënten dienen te worden geadviseerd, in geval van onvoldoende verbetering van de klachten, − de maximale dosering niet te overschrijden. − geen andere antihistaminica aan terfenadine toe te voegen (ook geen vrij verkrijgbare producten) maar altijd eerst hierover de arts te raadplegen. Triludan niet innemen met grapefruitsap. Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar: Dit doseringsadvies voor 60 mg tabletten geldt voor kinderen vanaf 12 jaar alleen als het lichaamsgewicht meer dan 50 kg bedraagt. Allergische rhinitis en conjunctivitis: Aanvangsdosering is 60 mg per dag (één tablet) indien nodig te verhogen tot 120 mg per dag (twee tabletten). De dosering kan in één keer worden ingenomen of verdeeld over twee giften. Allergische huidaandoeningen: 60 mg (één tablet) tweemaal daags. Als alternatief kan ook 120 mg (twee tabletten) ‘s ochtends in één keer worden ingenomen. Doseringsaanpassing bij nierinsufficiëntie: Normale leeftijdsafhankelijke vermindering van de nierfunctie maakt een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Echter een vermindering van de dosering met 50% is raadzaam voor patiënten met een significante nierinsufficiëntie, in het bijzonder bij creatinineklaring lager dan 40 ml/min. 4.3. CONTRA-INDICATIES maart 2000
1
IB1-tekst (Nederlands); filename: Triludan Terfenadine-bevattende producten mogen niet worden gebruikt bij patienten met een overgevoeligheid voor terfenadine of één van de hulpstoffen. Significante leverfunctiestoornissen alsook een gelijktijdige behandeling met remmers van het hepatisch cytochroom P-450 3A4 isoenzym (CYP 3A4) kan een afname van de metabolisering van terfenadine tot gevolg hebben. Stapeling van onveranderd terfenadine kan een verlenging van het QT-interval in het ECG tot gevolg hebben met het risico op levensbedreigende cardiale aritmieën. Terfenadine is derhalve gecontra-indiceerd in de volgende situaties: - een significante leverfunctiestoornis (b.v. patiënten met geelzucht, hepatitis, cirrhosis). - gelijktijdige behandeling met een antischimmel/antibacterieel geneesmiddel van het azol-type (inklusief lokaal toegepaste antischimmelmiddelen). - gelijktijdige behandeling met macrolide-antibiotica (inklusief lokaal toegepaste macrolide-antibiotica) - gelijktijdige behandeling met mibefradil-dihydrochloride - gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de metabolisering van terfenadine in de lever remmen. Deze zijn weergegeven in de rubriek 4.5 “Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie”. Grapefruitsap dient niet gebruikt te worden gedurende de terfenadine behandeling Terfenadine dient niet gebruikt te worden bij patiënten van wie bekend is dat zij een verlengd QT-interval hebben (gecorrigeerde QT, QTc >440 ms), b.v congenitaal verlengd QT syndroom, of met aandoeningen die kunnen leiden tot een verlengd QT-interval zoals:klinisch significante bradycardie − symptomatische aritmie in de anamnese − andere klinisch significante hartaandoeningen − gelijktijdige behandeling met klasse I of III anti-aritmica − gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen Deze zijn weergegeven in de rubriek 4.5 “Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie”. − verstoring van electrolytenbalans, voornamelijk hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, en een medische toestand of een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen welke de kans op een dergelijke verstoring van de balans induceren. Hierbij zijn inbegrepen anorexia, braken en diarree. 4.4. SPECIALE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOORZORGEN BIJ GEBRUIK Verhoogde concentratie van terfenadine, al dan niet als gevolg van een overdosis, significante leverfunctiestoornis of gelijktijdige toediening van een remmer van het CYP 3A4, kan een verlenging van het QT-interval veroorzaken met kans op levensbedreigende ventriculaire aritmie met tachycardie (zoals ernstige ventriculaire tachycardie, torsades de pointes en ventriculair fibrilleren). Patiënten met andere aandoeningen welke kunnen leiden tot een verlenging van het QT-interval kunnen eveneens een risico lopen op deze cardiale effecten van terfenadine. Terfenadine moet worden gestaakt indien symptomen als palpitatie, duizeligheid, bewusteloosheid of convulsies optreden. Tevens moet de patiënt worden onderzocht op QT-tijd verlenging en aritmie. In de meerderheid van de gevallen, waarbij ernstige cardiale bijwerkingen optraden welke werden gerapporteerd als gerelateerd aan terfenadine, was steeds een onderliggende predisponerende toestand voor aritmie aanwezig. Dit onderstreept nogmaals het belang van het zorgvuldig in acht nemen van genoemde contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen.
maart 2000
2
IB1-tekst (Nederlands); filename: Triludan Zie ook rubrieken 4.3 “Contra-indicaties” en 4.5 “Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie”. 4.5. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE Gelijktijdig gebruik met remmers van het hepatisch CYP 3A4 kan leiden tot een afname van de terfenadine metabolisering. Accumulatie van niet-gemetaboliseerd terfenadine kan een verlenging van het QT-interval in het ECG tot gevolg hebben met een risico op levensbedreigende cardiale aritmieën. Farmacokinetische interacties tussen terfenadine en de volgende geneesmiddelen, welke het metabolisme in de lever van terfenadine verminderen, zijn te verwachten met: antischimmel/antibacteriële geneesmiddelen van het azol-type, zoals miconazol, ketoconazol en itraconazol (inclusief lokaal toegepaste antimycotica). macrolide-antibiotica zoals erythromycine, clarithromycine, josamycine en troleandomycine (inclusief lokaal toegepaste macrolide-antibiotica). mibefradil-dihydrochloride zileuton serotonine-heropname-remmers fluvoxamine, fluoxetine, nefazodone, paroxetine, citalopram HIV protease-remmers indinavir, ritonavir, saquinavir en nelfinavir. Grapefruitsap dient niet gebruikt te worden gedurende de terfenadine behandeling, omdat het de metabolisering van terfenadine kan verminderen. Farmacodymische interacties kunnen optreden tussen terfenadine en andere geneesmiddelen die aritimie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld: andere antihistaminica die het QT-interval verlengen anti-aritmica in het bijzonder van klasse I en III bepridil trimethoprim sparfloxacine cisapride tricyclische antidepressiva, neuroleptica, lithium probucol pentamidine halofantrine Geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij een verstoring van de electrolytenbalans induceren kunnen ook QT –tijd verlenging veroorzaken en daarom ook een interactie hebben met terfenadine. Tot deze geneesmiddelen behoren: diuretica en laxantia suprafysiologisch gebruik van steroïd-hormonen met mineraalcorticoïde eigenschappen (b.v. systemisch fludrocortison) Gelijktijdig gebruik met de geneesmiddelen welke genoemd zijn in deze rubriek is gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn ook genoemd in de rubriek 4.3 “Contra-indicaties”. Deze lijst kan onvolledig zijn. Elk ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het potentie heeft om óf het metabolisme van terfenadine te verminderen (via remming van CYP 3A4) óf het QT-interval te verlengen, mag eveneens niet gebruikt worden in combinatie met terfenadine. Voor het gelijktijdig gebruik van een ander geneesmiddel, vooral als het een nieuw beschikbaar geneesmiddel is, en terfenadine, dient men de produktinformatie van het andere geneesmiddel te raadplegen om vast te stellen of een interactie (via CYP 3A4 remming of QT verlenging) tussen geneesmiddel en terfenadine mogelijk is. Mogelijk interactie tussen terfenadine en carbamazepine zijn gemeld, welke worden gekenmerkt door verhoogde carbamazepine serum concentraties, al of niet met symptomen van carbamazepine toxiciteit. maart 2000
3
IB1-tekst (Nederlands); filename: Triludan 4.6. GEBRUIK BIJ ZWANGERSCHAP EN HET GEVEN VAN BORSTVOEDING Zwangerschap: Teratogene/niet-teratogene effecten: Er is geen teratogeniciteit aangetoond in reproductiestudies met dieren. In het geval dat toxiciteit bij de moeder niet aanwezig was, is foetale toxiciteit niet waargenomen. Effecten op de vruchtbaarheid: In studies met terfenadine in ratten werd geen effect op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit aangetoond, indien toxiciteit bij de moeder niet aanwezig was. Normaliter dient terfenadine niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap tenzij volgens de behandeld arts de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s. Lactatie: De carboxylzuur-metaboliet van terfenadine is aan te tonen in de moedermelk na toediening van terfenadine. Er dient derhalve geen borstvoeding te worden gegeven, tenzij volgens de arts het mogelijke voordeel voor de patient opweegt tegen de mogelijke risico’s voor het kind. 4.7. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN HET VERMOGEN OM MACHINES TE GEBRUIKEN Tijdens objectieve testen zijn geen effecten van terfenadine waargenomen op het centraal zenuwstelsel. Sufheid werd zelden gerapporteerd. Dit betekent dat patiënten in de meeste gevallen mogen autorijden of taken uitvoeren waarbij concentratie wordt vereist. Patiënten dienen wel eerst hun individuele respons op terfenadine af te wachten voordat men gaat autorijden of gecompliceerd werk gaat uitvoeren. 4.8. BIJWERKINGEN Cardiovasculaire bijwerkingen: De meest ernstige, ofschoon zeldzame, bijwerkingen welke mogelijk veroorzaakt kunnen worden door terfenadine zijn die, welke gerelateerd zijn aan QT-verlenging. Dit is inclusief de ernstige, mogelijk fatale, ventriculaire aritmie met tachycardie, zoals ernstige ventriculaire tachycardie, torsades de pointes, ventriculair fibrilleren en hartstilstand. Vroege symptomen hiervan kunnen palpitatie zijn, terwijl hypotensie, duizeligheid, syncope en convulsies een gevolg kunnen zijn. Andere bijwerkingen van verschillende aard zijn spontaan gerapporteerd gedurende de periode van het op de markt zijn van terfenadine. Deze zijn o.a.: - verwardheid, insomnia, depressie, nachtmerries, slaperigheid, vermoeidheid, hoofdpijn, duizeligheid - tremor, zweten, paresthesie, visuele stoornissen - anafylaxie, angio-oedeem, bronchospasmen - pruritis, huiduitslag (inclusief rash, urticaria, erythema multiforme en fotosensitiviteit), haaruitval of dunner worden van het haar. - droge mond, neus en keel, gastro-intestinale klachten - stijging van transaminases, cholestasis, geelzucht, hepatitis - thrombocytopenie - galactorroe, menstruatiestoornissen (inclusief dysmenorroe) - toename van de urinaire frequentie - symptomen met betrekking tot de skeletmusculatuur 4.9. OVERDOSERING Ervaring bij de mens:
maart 2000
4
IB1-tekst (Nederlands); filename: Triludan In sommige gevallen zijn QT-verlenging, hartstilstand en ernstige en mogelijk fatale aritmieën inclusief ventriculaire tachycardie of fibrilleren of torsades de pointes al bij een overdosering van 360 mg opgetreden en tot 15 uur na de dosis. Symptomen: Droge mond, misselijkheid, braken, vermoeidheid, duizeligheid, verwardheid, hoofdpijn, tremor, in sommige gevallen convulsies. Sinus-tachycardie, hypotensie, palpitaties, ventriculaire aritmie (voornamelijk torsades de pointes). Cardiale reacties kunnen optreden zonder symptomen van het centraal zenuwstelsel. Behandeling: Hartbewaking gedurende tenminste 24 uur en controle van het QT-interval wordt aanbevolen, samen met standaard maatregelen voor verwijdering van nog niet opgenomen geneesmiddel. Tijdelijke hartstimulatie is de aanbevolen therapie bij steeds terugkerende episoden van torsades de pointes. Hemodialyse of hemoperfusie verwijdert de carboxylzuur-metaboliet van terfenadine niet effectief uit het bloed. Er is geen informatie over de dialyseerbaarheid van terfenadine. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. FARMACODYNAMISCHE EIGENSCHAPPEN Farmacotherapeutische groep: Antihistamine; H1-antagonist. ATC-code: R06A X12 Werkingsmechanisme: Antagonistisch effect van de H1-receptoren Terfenadine is een substantie met een uitgebreid “ first-pass”-metabolisme en de werking wordt in feite veroorzaakt door de actieve metaboliet carboxy-terfenadine. De stof vertoont specifieke antagonistische activiteit op de H1-receptoren en heeft invloed op de histamine-geïnduceerde urticaria met een maximaal effect dat wordt bereikt na 4 uur. In klinische dosering veroorzaakt het noch anticholinerge, adrenerge of serotoninerge noch sedatieve effecten. In in vitro experimenten is aangetoond dat terfenadine, maar niet de actieve metaboliet, een sterke remmende activiteit vertoont op sommige cardiale kaliumkanalen zelfs bij concentraties welke bij de mens al bereikt kunnen worden bij een matige overdosering bij patiënten met een significante leverfunctiestoornis of een gelijktijdige behandeling met CYP 3A4 remmers. Dit effect kan de verlenging van cardiale repolarisatie, welke zich manifesteert als verlengde QT-tijd in geval van toenemende spiegels van ongemetaboliseerd terfenadine, verklaren.
5.2. FARMACOKINETISCHE EIGENSCHAPPEN Terfenadine wordt snel opgenomen en na orale toediening ondergaat terfenadine een bijna volledige first-pass biotransformatie tot twee metabolieten gevormd door het enzym CYP 3A4. De metaboliet carboxy-terfenadine (fexofenadine) is actief en de andere metaboliet (N-dealkyl terfenadine) is inactief. Als gevolg van deze extensieve first-pass biotransformatie bereikt minder dan 1% van het ongemetaboliseerde terfenadine de systemische circulatie. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van carboxy-terfenadine is ongeveer 20 uur. Na een enkelvoudige dosering van terfenadine was de kinetiek van de actieve metaboliet in het plasma lineair tot 180 mg. Bij therapeutische doseringen (60 mg tweemaal daags) werden gemiddelde “ steady state”piekplasmaconcentraties van 1,7 ng/ml voor terfenadine en 340 ng/ml voor carboxy-terfenadine maart 2000
5
IB1-tekst (Nederlands); filename: Triludan waargenomen. Een derde van carboxy-terfenadine wordt uitgescheiden in de urine en twee derde in de faeces. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen kunnen verhoogde plasmaspiegels van terfenadine en verlaagde concentraties van carboxy-terfenadine worden waargenomen (zie rubriek “ Contraindicaties”). Normale leeftijdsafhankelijke vermindering van de nierfunctie maakt een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Echter een vermindering van de dosering met 50% is raadzaam voor patiënten met een significante nierinsufficiëntie, in het bijzonder bij creatinineklaring lager dan 40 ml/min. 5.3. GEGEVENS UIT HET PREKLINISCH VEILIGHEIDSONDERZOEK In toxiciteitsstudies met herhaalde dosering bij honden induceerden hoge doses enkele symptomen van het centraal zenuwstelsel zoals ataxie, beven, stijfheid en zwakte. Lagere doseringen werden getolereerd zonder bijwerkingen. Terfenadine heeft geen specifiek mutagene effecten en langdurende studies bij ratten en muizen toonden geen carcinogene potentie aan. Studies in ratten en konijnen gaven geen teratogene potentie aan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. LIJST VAN HULPSTOFFEN Tabletten: maiszetmeel, lactose, gelatine, natriumbicarbonaat, magnesiumstearaat en gezuiverd water. 6.2. GEVALLEN VAN ONVERENIGBAARHEID Geen bijzonderheden. 6.3. HOUDBAARHEID De preparaten mogen na de op de verpakking aangegeven vervaldatum niet meer worden gebruikt. De houdbaarheid is 3 jaar. 6.4. SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN BIJ OPSLAG Triludan tabletten kunnen bij kamertemperatuur (15-25º C) bewaard worden. 6.5. AARD EN INHOUD VAN DE VERPAKKING Tabletten à 60 mg in doosje met 3 doordrukstrips van 10 tabletten. 6.6. GEBRUIKSAANWIJZING/VERWERKINGSINSTRUCTIES Geen bijzonderheden.
maart 2000
6
IB1-tekst (Nederlands); filename: Triludan 7. NAAM EN PERMANENT ADRES OF OFFICIËLE VESTIGINGSPLAATS VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Hoechst Marion Roussel B.V. Postbus 100 3871 CC HOEVELAKEN 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Triludan is in het register ingeschreven onder RVG 09498 (tabletten à 60 mg) 9. DATUM VAN GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
maart 2000
maart 2000
7
