Preventie van allergie en de allergische mars

o v e r z i c h t s a r t i k e l e n

Huisartseneditie

Preventie van allergie en de allergische mars Auteur

M.O. Hoekstra

Trefwoorden

allergie, blootstelling, kinderen, preventie, therapie op maat, vermijding

Samenvatting In dit artikel zal een overzicht worden gegeven van zowel de allergische mars, als de verrichte interventiestudies. Vervolgens zal aandacht besteed worden aan 2 veranderingen

Inleiding

De preventie van allergie impliceert het nemen van maatregelen voordat allergie ontstaat. Het is dus belangrijk een idee te hebben wanneer allergie ontstaat. Om die kennis te vergaren worden geboortecohortstudies verricht. Dit soort studies hebben geleid tot het concept van de allergische mars. Dat concept leert ons op welke leeftijd allergische ziekten ontstaan en wanneer maatregelen genomen dienen te worden. Daarnaast worden interventiestudies verricht om te bepalen welke maatregelen effectief zijn bij de preventie van allergische aandoeningen. De allergische mars

In de jaren 90 van de vorige eeuw zijn diverse geboortecohortstudies verricht, zoals de Multiple Allergy Study (MAS) in Duitsland of de Preventie van Incidentie van Astma en MijtAllergie (PIAMA)studie in Nederland.1,2 Deze studies geven een idee wanneer de verschillende allergische ziekten ontstaan. Zo ligt de piekprevalentie van voedselallergie rond de leeftijd van 6 maanden, van eczeem rond het eerste levensjaar, van astma tussen de 3 en 6 jaar, en van hooikoorts rond het einde van de lagere school. Er zijn ook zaken die het concept van de allergische mars ons niet leert: het concept betreft groepen van kinderen en geen individuen. Waarom het ene kind

die momenteel plaatsvinden binnen het interventiedenken, namelijk een verschuiving van vermijding naar blootstelling en het mogelijk afstappen van het ‘one size fits all’-concept. (Ned Tijdschr Allergie Huisarts 2008;3:60-4)

van allergische ouders alle 4 de aandoeningen heeft, en het andere slechts 1 en een derde geen enkele, is een vraag die door het concept van de allergische mars niet wordt opgelost. Interventiestudies – een overzicht Primaire preventie van allergie

Veel studies zijn gewijd aan de primaire preventie van allergie. Eigenlijk zijn er tot nu toe maar 2 maatregelen waarvan redelijk goed bewezen is dat ze effectief zijn in de primaire preventie en die in dit kader dus geadviseerd kunnen worden. Het betreft hier het geven van borstvoeding gedurende minimaal 4 maanden en het vermijden van rook tijdens de zwangerschap en na de geboorte door moeder en kind.3,4 Toch is er op het onderzoek van beide factoren wel wat aan te merken. Voor beide factoren geldt bijvoorbeeld dat het kwalitatief beste onderzoek, namelijk een gerandomiseerde en gecontroleerde dubbelblinde interventie, niet uitvoerbaar is. Desondanks is kortgeleden een interessante studie verschenen naar het primair preventieve effect van borstvoeding, waarbij in een gerandomiseerde opzet gepoogd is het langer geven van borstvoeding al of niet te stimuleren. Het doel van deze studie was het preventieve effect van borstvoeding te onderbouwen door middel van het aantonen van een dosis-

nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie

vol. 3 nr. 3 - 2008

60


Huisartseneditie responseffect. Na analyse van de data bleek een dergelijk effect echter niet zichtbaar, wat een primair preventief effect van enkele maanden borstvoeding niet uitsloot, maar ook niet ondersteunde.5 We zullen het dus moeten doen met een mindere graad van bewijs en op basis hiervan een zo goed mogelijke conclusie moeten trekken. Een voorbeeld is het bestuderen van het voorkomen van allergische aandoeningen in gezinnen waar wel of geen borstvoeding gegeven is en waar wel of niet gerookt is. Omdat een dergelijke onderzoeksopzet niet ideaal is, wil het natuurlijk wel eens voorkomen dat niet alle resultaten van deze onderzoeken dezelfde kant uitwijzen. Een oplossing is dan alle onderzoeken te beoordelen en de kwalitatief beste te selecteren. Op grond van de resultaten uit dat onderzoek wordt vervolgens een uitspraak gedaan. Een dergelijk onderzoek heet een systematische review, die een grote waarde heeft binnen het tegenwoordige ‘evidence-based medicine’. Een andere oplossing is de data van de individuele studies samen te analyseren. Dan wordt gesproken van een meta-analyse. Een meta-analyse is vooral waardevol als de individuele studies te klein zijn om een conclusie te kunnen trekken. Op basis van dit soort analyses werd gevonden dat de factoren borstvoeding en geen blootstelling aan rook tijdens en na de zwangerschap, allergie en astma kunnen helpen voorkomen. Naast een niet-ideale onderzoeksopzet is de verschillende genetische achtergrond van de geselecteerde deelnemers ook een belangrijke reden waarom uitkomsten van interventiestudies niet altijd dezelfde kant op wijzen, zie ook de paragraaf ‘One size fits all?’. Deze discussie lijkt echter niet van groot belang voor de factoren borstvoeding en het vermijden van contact met rook omdat zij mogelijk een gunstige invloed hebben op meer zaken dan alleen preventie van allergie. Wellicht wordt daarom nooit moeilijk gedaan over het feit dat de onderzoeken naar het effect van borstvoeding en onthouding van contact met rook niet ideaal van opzet zijn: deze factoren lijken namelijk belangrijk voor de algehele gezondheid van ieder individu. Secundaire preventie van allergie

Onder secundaire preventie van allergie wordt verstaan: het voorkomen van allergie als reeds sprake is van sensibilisatie (gedefinieerd als een positieve huidtest of de aanwezigheid van minimaal een positieve specifiek IgE-bepaling bij bloedonderzoek), maar nog geen sprake is van een allergische aandoe-

61

vol. 3 nr. 3 - 2008

ning. Een tweede betekenis van secundaire preventie van allergie is het voorkomen van een volgende allergische aandoening wanneer reeds sprake is van een allergische aandoening. Uitgaande van de laatste betekenis zijn enkele onderzoeken verricht. De ‘Early Prevention of Asthma in the Atopic Child’ (EPAAC)- en de ‘Early Treatment of the Atopic Child’ (ETAC)-studie toonden aan dat het geven van antihistaminica aan peuters met eczeem, astma niet kon voorkomen.6 Uit de ‘Preventive Allergy Treatment’ (PAT)-studie bleek dat door het geven van allergeenspecifieke immunotherapie bij kinderen met hooikoorts, astma wel kon worden voorkomen. Na 3 jaar immunotherapie kwam er significant en klinisch relevant minder astma voor in de interventiegroep dan in de controlegroep.7 Dit verschil bleek 8 jaar na afloop van de studie nog steeds te bestaan.8 Hierbij dient de aantekening te worden gemaakt dat dit een open studie betrof, zodat er sprake kan zijn geweest van vertekening omdat de deelnemers wisten welke behandeling ze kregen en daardoor de resultaten van de studie konden hebben beïnvloed. Het wachten is op een geblindeerde studie om dit resultaat al of niet te kunnen bevestigen, alvorens vergaande conclusies uit de PAT-studie te trekken. Een andere studie naar secundaire preventie van allergie betreft een Australische studie naar het effect van het toedienen van een inhalatieallergeenmengsel aan jonge kinderen met eczeem die nog niet gesensibiliseerd waren voor inhalatieallergenen. Deze studie wordt verder besproken in de paragraaf ‘Van vermijding naar blootstelling’. Van vermijding naar blootstelling

De laatste jaren is er een verschuiving zichtbaar binnen het denken over allergiepreventie. In plaats van bepaalde factoren te vermijden, zou het misschien beter zijn er juist aan blootgesteld te worden. Het kan hierbij gaan om blootstelling aan allergenen, maar ook aan (delen van) micro-organismen. Wat betreft tolerantie-inductie door blootstelling aan allergenen is al lang uit dieronderzoek bekend dat blootstelling aan een hoge dosis allergenen kan leiden tot tolerantie voor het betreffende allergeen, terwijl herhaalde blootstelling aan lagere doses allergenen leidt tot een immuunrespons in de vorm van allergie. Een voorbeeld van een studie waarbij deze manier van allergiepreventie in praktijk wordt gebracht, is een Australisch initiatief waarbij een mengsel van allergenen (kat, hond, huisstofmijt, boom en gras) oraal werd gegeven aan kinderen van 12-18 maanden oud die bekend waren met eczeem, maar waarbij geen


Huisartseneditie Aanwijzingen voor de praktijk

1. Van alle onderzochte maatregelen voor de preventie van allergie zijn alleen het geven van borstvoeding gedurende minimaal de eerste 4 levensmaanden en het niet blootstellen aan rook van de zwangere moeder en de pasgeborene bewezen effectief. 2. Geleidelijk aan verschuift de aandacht binnen de allergiepreventie van vermijding van contact naar juist blootstelling aan bepaalde factoren, die nog nader gespecificeerd dienen te worden. 3. Het wordt steeds duidelijker dat ook voor primaire preventie van allergie geldt dat deze in de toekomst een therapie op maat zal zijn. Anders gezegd zullen er mogelijk bepaalde factoren zijn die bij alle proefpersonen een preventief effect op allergie kunnen hebben, maar van sommige factoren lijkt nu al duidelijk te zijn dat een dergelijk effect alleen optreedt bij personen die (op basis van genetische factoren) gevoelig zijn voor die factor.

sprake was van sensibilisatie voor inhalatieallergenen. Het doel van deze studie is tolerantie voor inhalatieallergenen te induceren door blootstelling aan deze allergenen, en zo het ontstaan van astma te verminderen of te voorkomen. De studie is ongeveer een jaar bezig en bij de 50 deelnemers zijn tot nu toe geen bijwerkingen geconstateerd (data nog te publiceren).Het is de bedoeling de studie uit te breiden naar centra in Europa en de Verenigde Staten. Van tolerantie-inductie door blootstelling aan (delen van) micro-organismen zijn verschillende voorbeelden bekend. De onderbouwing voor dit soort studies wordt gevormd door de hygiënehypothese. Kortweg houdt deze hypothese in dat de geobserveerde toename van allergie in de laatste decennia mogelijk het gevolg is van een verminderde blootstelling aan allergenen in het vroege leven.9 Logischerwijs zou preventie dan kunnen plaatsvinden door het weer toevoegen van die micro-organismen of delen ervan aan de leefomgeving. In een gerandomiseerde enkelblinde studie werd na toediening van een BCG-vaccinatie aan kinderen van allergische ouders minder eczeem gezien op de leeftijd van 18 maanden dan zonder vaccinatie.10 Dit verschil was echter niet meer aanwezig op de leeftijd van 4 jaar (publicatie in voorbereiding). Deze studie is de enige gerandomiseerde studie naar het effect van BCG, wat betekent dat een advies nog niet mogelijk is. Waarschijnlijk is het effect ook niet sterk genoeg voor een advies. Een sterker effect is gezien in verschillende studies na toediening van probiotica aan allergische moeders en hun kinderen. In de interventiegroep kwam

minder vaak eczeem voor in vergelijking met de controlegroep (artikel met klinische data aangeboden ter publicatie). Een probleem is echter dat niet alle studies dit effect laten zien.11 De oorzaak hiervoor kan gelegen zijn in de keuze van de proefpersonen (zie paragraaf ‘One size fits all?’), maar ook in de keuze van de probiotica.12 Verder onderzoek zal moeten uitwijzen welke (combinatie van) probiotica effectief zijn in de primaire preventie van eczeem en of deze interventie ook astma en hooikoorts kan voorkomen. Naast BCG en probiotica, zijn er nog andere microbiële substanties die worden getest in onderzoek, waaronder verschillende wormbestanddelen en kleine stukjes DNA van micro-organismen, ook wel CpG’s genaamd.13,14 One size fits all?

Het tweede nieuwe inzicht binnen het denken over allergiepreventie is dat we mogelijk af moeten van het zogenoemde ‘one size fits all’-concept. De preventiestudies die tot nu zijn uitgevoerd gaan uit van de gedachte dat iedere preventieve maatregel werkzaam zou kunnen zijn bij alle participanten. Meestal worden deze studies uitgevoerd bij kinderen van allergische ouders, de zogenoemde hoogrisicokinderen. De laatste tijd wordt echter gedacht dat dit ‘one size fits all’-concept ook juist wel eens zou kunnen bijdragen aan het feit dat sommige interventiestudies geen effect hebben kunnen aantonen van de interventie. Als voorbeeld nemen we hier de huisstofmijtreductiestudies. De studie met de meest stringente huisstofmijt-


vol. 3 nr. 3 - 2008

62


Huisartseneditie reductie (meer dan 90%) is de Manchester Allergie and Asthma Study (MAAS). Stringente huisstofmijtreductie al tijdens de zwangerschap leidde in het eerste levensjaar nauwelijks tot symptoomreductie, en tot ieders verbazing op de leeftijd van 3 jaar tot meer sensibilisatie en tot een slechtere longfunctie in de interventiegroep.15,16 Bij nadere bestudering bleek dat met huisstofmijtreductie niet alleen de huisstofmijtallergenen werden geëlimineerd, maar ook het in stof aanwezige endotoxine (lipopolysacharide, LPS). Deze LPS kan in bepaalde hoeveelheden juist een versterkend effect hebben op het ontstaan van allergische aandoeningen.17 Bij het zoeken naar polymorfismen van receptoren waarop LPS aangrijpt, bleken sommige deelnemers aan de MAAS wel en andere niet gevoelig te zijn voor het endotoxineeffect. Bovendien bleek dit polymorfisme een tegengesteld effect te hebben op het ontstaan van eczeem of astma.18 Natuurlijk maken deze resultaten de beslissing bij wie een bepaalde maatregel wel of niet toegepast dient te worden, niet makkelijk. Wel tonen deze resultaten aan dat we langzamerhand niet alleen moeten onderzoeken welke maatregelen effectief zijn in de preventie van allergie, maar dat we ook dienen te bestuderen wie wel en wie niet voordeel kan hebben van een potentieel preventieve maatregel. Vergelijkbare resultaten als in de MAAS zijn ook aangetoond in de Duitse/Zwitserse/Oostenrijkse boerderijstudies, hoewel het niet altijd om dezelfde polymorfismen gaat.19 Uit al deze studies blijkt dat niet de maatregel zelf, maar de interactie tussen de maatregelen en genetische achtergrond van het blootgestelde individu bepaalt wat de uitkomst van de interventie is, ook wel ‘gene-by-environment’-interactie genoemd.20 Deze interactie is niet verenigbaar met het ‘one size fits all’-concept.

2. Wijga A, Smit HA, Brunekreef B, Gerritsen J, Kerkhof M, Koopman LP, et al. Are children at high familial risk of developing allergy born into a low risk environment? The PIAMA Birth Cohort Study. Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy. Clin Exp Allergy 2001;31:576-81. 3. Gdalevich M, Mimouni D, Mimouni M. Breast-feeding and the risk of bronchial asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis of prospective studies. J Pediatr 2001;139:261-6. 4. Cook DG, Strachan DP. Health effects of passive smoking-10: Summary of effects of parental smoking on the respiratory health of children and implications for research. Thorax 1999;54:357-66. 5. Kramer MS, Matush L, Vanilovich I, Platt R, Bogdanovich N, Sevkovskaya Z, et al. Effect of prolonged and exclusive breast feeding on risk of allergy and asthma: cluster randomised trial. BMJ 2007;335:815-21. 6. Warner JO. A double-blinded, randomized, placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months’ treatment and 18 months’ posttreatment follow-up. J Allergy Clin Immunol 2001;108:929-37. 7. Möller C, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, Jacobsen L, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6. 8. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, et al. Specific immunotherapy has longterm preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007;62:943-8. 9. Schaub B, Lauener R, Von Mutius E. The many faces of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:969-77. 10. Steenhuis TJ, Van Aalderen WM, Bloksma N, Nijkamp FP, Van der Laag J, Van Loveren H, et al. BacilleCalmette-Guerin vaccination and the development of allergic disease in children: a randomized, prospective, single-

Conclusie

blind study. Clin Exp Allergy 2008;38:79-85.

Het concept van de allergische mars leert ons wanneer preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Het interventieonderzoek toont aan welke maatregelen in aanmerking komen. Data over de interactie tussen gen en omgeving vertellen ons bij wie welke interventies effectief zouden kunnen zijn. Het interventieonderzoek van de toekomst zal naar verwachting daarom het ‘one size fits all’-concept loslaten.

11. Prescott Sl, Björkstén B. Probiotics for the prevention or treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2007;120:255-62. 12. Niers LE, Timmerman HM, Rijkers GT, Van Bleek GM, Van Uden NO, Knol EF et al. Identification of strong inter leukin-10 inducing lactic acid bacteria which down-regulate T helper type 2 cytokines. Clin Exp Allergy 2005;35:1481-9. 13. Yazdanbakhsh M, Wahyuni S. The role of helminth infections in protection from atopic disorders. Curr Opin

63

Referenties

Allergy Clin Immunol 2005;5:386-91.

1. Wahn U, Von Mutius E. Childhood risk factors for atopy

14. Kline JN. Eat dirt: CpG DNA and immunomodulation of

and the importance of early intervention. J Allergy Clin

asthma. Proc Am Thorac Soc 2007;4:283-8.

Immunol 2001;107:567-74.

15. Custovic A, Simpson BM, Simpson A, Kissen P,

vol. 3 nr. 3 - 2008


Huisartseneditie Woodcock A; NAC Manchester Asthma and Allergy Study

gic disease: more questions, more answers? J Allergy Clin

Group. Effect of environmental manipulation in pregnancy

Immunol 2007;120:1266-8.

and early life on respiratory symptoms and atopy during first year of life: a randomised trial. Lancet 2001;358:188-93.

Ontvangen 21 april 2008, geaccepteerd 28 mei 2008.

16. Woodcock A, Lowe LA, Murray CS, Simpson BM, Pipis SD, Kissen P, et al. Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age

Correspondentieadres

3 years. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:433-9. 17. Braun-Fahrländer C, Riedler J, Herz U, Eder W, Waser M, Grize L, et al. Environmental exposure to endotoxin and its

Dhr. dr. M.O. Hoekstra, kinderarts-allergoloog

relation to asthma in school-age children. N Engl J Med 2002;347:869-77.

UMC Utrecht

18. Simpson A, John SL, Jury F, Niven R, Woodcock A,

Wilhelmina Kinderziekenhuis

Ollier WE, et al. Endotoxin exposure, CD14, and allergic dis-

Centrum voor Kinderallergologie

ease: an interaction between genes and the environment.

Lundlaan 6

Am J Respi Crit Care Med 2006;174:386-92.

3584 EA Utrecht

19. Eder W, Klimecki W, Yu L, Von Mutius E, Riedler J,

E-mailadres: [email protected]

Braun-Fahrländer C, et al. Opposite effects of CD 14/-260 on serum IgE levels in children raised in different environ-

Belangenconflict: geen gemeld.

ments. J Allergy Clin Immunol 2005;116:601-7.

Financiële ondersteuning: geen gemeld.

20. Koppelman GH. Gene-environment interaction in aller-


vol. 3 nr. 3 - 2008

64

Preventie van allergie en de allergische mars

Recommend Documents