Preventie van astma en allergie bij kinderen

September 2006 · 19e jaargang · nr. 4

themanummer

Preventie van astma en allergie bij kinderen met een ‘unrestricted grant’ van

4

Inhoudsopgave

VAN DE REDACTIE

Voorwoord

3

Artikelen Longfunctie bij pasgeborenen  in relatie tot roken tijdens de zwangerschap

5

N. van Putte-Katier, arts-onderzoeker, UMC Utrecht

Gezonde kinderen met rokende  8 ouders hebben slechtere longfunctie W.N. Boer, H.G.M. Arets, UMC Utrecht

Vaccinaties en allergie; is er een  relatie?

10

G.J. Jonker, internist-allergoloog, Breda

Voor u gelezen

7,11,12

Hoofdredacteur Dr. R. Aalbers, longarts, Martini Ziekenhuis, Groningen Redactieadviesraad Dr. H.G.M. Arets, kinderarts-pulmonoloog, Utrecht Dr. G.W. van Deelen, KNO-arts, Amsterdam P.A. van Hasselt, huisarts, Gieten Dr. G.J. Jonker, internist-allergoloog, Breda Dr. A.M. Landstra, kinderarts-pulmonoloog Dr. T. van der Molen, huisarts, Slochteren W.C.J. van Veldhuizen, longarts, Meppel Redactiesecretariaat Van Zuiden Communications B.V. Mw. Greet Brouwer, project manager Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn tel. (0172) 476 191 fax. (0172) 471 882 e-mail: [email protected]

Geachte collega, Kinderen zijn het centrale thema in dit nummer van CaraVisie. Terecht wordt het focus opnieuw op kinderen gericht, omdat astma en allergie in de tweede helft van de 20ste eeuw een toenemend probleem zijn geworden. Deze toename in incidentie lijkt zich momenteel enigszins te stabiliseren, maar desalniettemin zult u zeer regelmatig met astma en allergie bij kinderen worden geconfronteerd. Aangezien het aandoeningen betreft die al op jonge leeftijd beginnen, hebben we gemeend dit keer het hele nummer aan kinderen te wijden. Op dit moment zijn allergie en astma als zodanig niet te genezen. Veelal hebben we niet meer te bieden dan symptoombestrijding, en trachten we de eventuele schadelijke gevolgen van deze aandoeningen op langere termijn tot een minimum te beperken. Natuurlijk zou voorkomen beter zijn dan genezen. Vanuit dat oogpunt is gekozen voor het thema preventie als rode draad in de nu voorliggende artikelen. Ongetwijfeld rijst bij u meteen de vraag : Is er dan preventie mogelijk? Misschien is het antwoord deels eenvoudiger dan u denkt hetgeen op boeiende wijze wordt beschreven door Katier, Boer en Arets. In twee artikelen wordt ingegaan op de schadelijke effecten van roken. Allereerst bespreekt Nienke van Putten-Katier roken tijdens de zwangerschap. Op een elegante manier laat zij zien dat roken tijdens de zwangerschap al invloed heeft op de longfunctie van pasgeborenen. Terecht benadrukt zij dan ook dat doorroken tijdens de zwangerschap nog te veel gebeurt en waar mogelijk moet worden bestreden. Als ouders doorroken wanneer kinderen eenmaal geboren zijn, heeft ook dit nadelige effecten op de longfunctie, zoals te lezen valt in het artikel van Boer en Arets. Zij pleiten dan ook voor een nog strenger antirookbeleid door de overheid. Beide artikelen geven duidelijk aan dat stoppen met roken door de ouders tijdens en na de zwangerschap in preventief opzicht van groot voordeel kan zijn voor hun kinderen, naast de te verwachten positieve effecten op de gezondheid van de ouders zelf! In elk geval moeten we een beroep doen op de ouders om het beste voor hun kind te willen. Rokende ouders kunnen echt iets voor hun kinderen betekenen door te stoppen met roken, en in elk geval al rokend uit de buurt van kinderen te blijven! Indien gewenst moeten we ze daarbij helpen. Een andere vorm van preventie, het vaccineren van ernstige infectieziekten, wordt beschreven in het artikel van Jonker. Tegenwoordig vinden wij het heel normaal dat onze kinderen geen kans meer lopen invaliderende en letale ziekten zoals poliomyelitis, tetanus of pokken te krijgen. Dit dank zij het Rijksvaccinatieprogramma dat zorgt voor een hoge vaccinatiegraad en daarmee voor bescherming tegen het krijgen van bovengenoemde aandoeningen. Naast de voordelen hebben ongewenste neveneffecten van vaccinaties de laatste jaren ruim aandacht in de media gekregen. Hierbij is ook de invloed van vaccinaties op de ontwikkeling van astma en allergie genoemd. Hoe dit zit leest u in het artikel van Jonker. Namens de redactie wensen wij u veel leesplezier!

©2006, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Geen enkel bestanddeel van deze uitgave noch de gehele uitgave mag worden verveelvoudigd, openbaar gemaakt of bewaard in een documentatiesysteem door middel van druk, fotokopie, microfilm of enige andere techniek dan na schriftelijke toestemming van de uitgever. Meningen en beweringen, geuit in de artikelen en in de mede­ delingen in deze uitgave zijn die van de auteur(s) en behoeven niet noodzakelijkerwijs overeen te komen met die van de redactie en van de uitgever. De uitgave wordt met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, doseringen van medicijnen enzovoort. Aan deze uitgave kunnen geen rechten worden ontleend. De redactie en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid of aansprakelijkheid voor de juistheid van de gegevens af en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst geadverteerd in deze uitgave, noch staan garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gemaakte beweringen.

Geert Jan Jonker Anneke Landstra

ISSN: 0929-0540 Doelgroep: huisartsen Oplage: 7.500 exemplaren



c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

artikel

Longfunctie bij pasgeborenen in relatie tot roken tijdens de zwangerschap N. van Putte-Katier, arts-onderzoeker, UMC Utrecht

In de westerse wereld neemt de prevalentie van luchtwegklachten de laatste jaren toe. Gezien de invloed van de ziekte op het kind, het risico op complicaties en de belasting van de gezondheidszorg is het belangrijk kinderen met een hoog risico vroegtijdig te herkennen, zodat met gerichte preventiemaatregelen een deel van de luchtwegklachten en complicaties kan worden voorkomen. Verschillende onderzoeken hebben reeds aangetoond dat roken door de moeder tijdens de zwangerschap een belangrijke risicofactor is voor het ontstaan van luchtwegklachten bij het kind op latere leeftijd. Recent is aangetoond dat een verminderde longfunctie bij kinderen – gemeten vlak na geboorte – gerelateerd is aan het ontstaan van luchtwegklachten. Een mogelijke verklaring is dat de blootstelling aan sigarettenrook intra-uterien een nadelige invloed heeft op de longontwikkeling en longgroei van het ongeboren kind. In dit artikel wordt nader ingegaan op het effect van roken tijdens de zwangerschap op de longfunctie van het pasgeboren kind.

Inleiding

Luchtwegklachten zijn de belangrijkste oorzaak van gezondheidsproblemen en sterfte bij kinderen. Het aantal kinderen met luchtwegklachten neemt de laatste jaren toe. Hierdoor neemt het aantal huisartsbezoeken en ziekenhuisopnames en de kosten die daaraan verbonden zijn, toe.1 Er zijn daarnaast steeds meer aanwijzingen dat er een relatie bestaat tussen luchtwegklachten op de kinderleeftijd en chronische luchtwegklachten op latere leeftijd.2 Gezien de invloed van de ziekte op het kind, het risico van complicaties en de belasting van de gezondheidszorg is het belangrijk om hoogrisico-kinderen vroegtijdig te herkennen, zodat met behulp van adequate primaire en secundaire preventiemaatregelen een deel van de luchtwegklachten en complicaties kunnen worden voorkomen. Hiervoor is inzicht nodig in de risicofactoren voor de verschillende types luchtwegklachten. Verschillende onderzoekers hebben risicofactoren voor luchtwegklachten op de kinderleeftijd geïdentificeerd, waaronder roken tijdens en na de zwangerschap.3 Daarnaast hebben de afgelopen jaren enkele onderzoekers gesuggereerd dat een verminderde longfunctie vlak na de geboorte is gerelateerd aan het ontstaan van luchtwegklachten op de kinderleeftijd. 4,5 Een mogelijke verklaring is dat de blootstelling aan sigarettenrook intra-uterien

een nadelige invloed heeft op de longontwikkeling en longgroei van het ongeboren kind. In dit artikel wordt nader ingegaan op het effect van roken tijdens en na de zwangerschap op de longfunctie van het pas­geboren kind. Daarnaast wordt aandacht besteed aan de resultaten uit de WHeezing Illnesses STudy Leidsche Rijn (WHISTLER), een grootschalig onderzoek naar luchtwegklachten bij kinderen waarin onder andere het effect van roken tijdens de zwangerschap op de longfunctie van het pasgeboren kind is onderzocht. Roken in Nederland Van de Nederlanders van vijftien jaar en ouder rookt 28% wel eens.6 Er zijn meer rokende mannen dan vrouwen; 31% van alle mannen rookt (wel eens) tegen 25% van de vrouwen. Het percentage rokende vrouwen in de leeftijd van 20-34 jaar is 32%. Van alle rokende vrouwen die zwanger worden, rookte in 1991 nog 70% door tijdens de zwangerschap. Inmiddels is dit percentage dankzij een nieuwe voorlichtingsmethode van STIVORO (Interventiestrategie Stoppen-met-roken voor de Verlos­ kundige praktijk of V-MIS) gedaald tot 54%. Goede voorlichting over de schadelijke effecten van roken tijdens de zwangerschap op het ongeboren kind door huisarts, verloskundige, kinderarts en longarts/internist zijn essentieel om dit percentage verder te verlagen.

Effecten van roken op het ongeboren kind

Schadelijke effecten in het algemeen Inmiddels is veel bekend over de schadelijke effecten van roken tijdens de zwangerschap op de gezondheid van het ongeboren kind. Vrouwen die roken tijdens de zwanger­ schap hebben meer kans op een kind met een lager geboortegewicht, een kleinere schedelomtrek en wiegendood.7 Blootstelling aan sigarettenrook intra-uterien leidt ook tot een hogere frequentie van luchtwegklachten en (ernstigere) infecties bij kinderen, waaronder bronchiolitis door respiratoir syncytieel virus, meningokokkenziekte en otitis media.8,9 Er zijn steeds meer aanwijzingen dat er een relatie is tussen roken tijdens de zwangerschap en gedrags- en ontwikkelingsstoornissen. De invloed op longfunctie bij pasgeborenen De invloed van roken tijdens de zwangerschap op de longfunctie van het pasgeboren kind is in verschillende onderzoeken uitgebreid onderzocht. De uitslagen van longfunctieonderzoek bij pasgeborenen van moeders die rookten tijdens de zwangerschap, wijzen op een vermindering van de luchtwegdoorgankelijkheid.10,11



c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

Literatuur

1. Kuehni CE, Davis A, Brooke AM, Silverman M. Are all wheezing disorders in very young (preschool) children increasing in prevalence? Lancet 2001;357(9271):1821-5. 2. Gold DR, Tager IB, Weiss ST, Tosteson TD, Speizer FE. Acute lower respiratory illness in childhood as a predictor of lung function and chronic respiratory symptoms. Am Rev Respir Dis 1989;140(4):877-84. 3. Stein RT, Holberg CJ, Sherrill D, Wright AL, Morgan WJ, Taussig L, et al. Influence of parental smoking on respiratory symptoms during the first decade of life: the Tucson Children’s Respiratory Study. Am J Epidemiol 1999;149(11):1030-7. 4. Young S, Arnott J, O’Keeffe PT, Le Souef PN, Landau LI. The association between early life lung function and wheezing during the first 2 yrs of life. Eur Respir J 2000;15(1):151-7. 5. Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM. Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med 1988;319(17):1112-7. 6. Nederlands Instituut voor de Publieke Opniniepeiling (NIPO). Continu onderzoek rookgewoonten 2004-d (in opdracht van Stichting Volksgezondheid en Roken (STIVORO) te Den haag). Amsterdam: NIPO: 2004. 7. Hofhuis W, de Jongste JC, Merkus PJ. Adverse health effects of prenatal and postnatal tobacco smoke exposure on children. Arch Dis Child 2003;88(12):1086-90. 8. Stick SM, Burton PR, Gurrin L, Sly PD, Lesouef PN. Effects of maternal smoking during pregnancy and a family history of asthma on respiratory function in newborn infants. Lancet 1996;348(9034):1060-4. 9. Gilliland FD, Li YF, Peters JM. Effects of maternal smoking during pregnancy and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(2):429-36. 10. Hanrahan JP, Tager IB, Segal MR, Tosteson TD, Castile RG, Van Vunakis H, et al. The effect of maternal smoking during pregnancy on early infant lung function. Am Rev Respir Dis 1992;145(5):1129-35.

c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

Deze afname was 51% bij pasgeborenen van wie de moeder gerookt had tijdens de zwangerschap.10 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de longen van pasgeborenen van wie moeders rookten tijdens de zwangerschap, minder elastisch zijn. In een onderzoek waarin de longfunctie bij 797 kinderen vlak na geboorte is gemeten, hadden pasgeborenen een lagere compliantie (toegenomen stijfheid) van het respiratoir systeem.12 De vermindering van de longfunctie was in dit onderzoek meer uitgesproken bij meisjes;12 andere onderzoeken suggereren juist het omgekeerde en hebben een groter effect van roken tijdens de zwangerschap op de longfunctie van jongetjes gevonden.11 Onderzoeken waarin werd gekeken naar het effect van de (kortdurende) postnatale blootstelling aan sigarettenrook op de longfunctie van pasgeborenen, hebben aangetoond dat dit effect verwaarloosbaar is in vergelijking met het effect van de prenatale blootstelling.10 Hoe wordt de vermindering in longfunctie bij een pasgeborene van wie de moeder rookt tijdens de zwangerschap, veroorzaakt? Het precieze mechanisme is niet bekend. De blootstelling van het ongeboren kind aan sigarettenrook is een bijzondere vorm van passief meeroken in die zin dat er geen direct effect is van de sigarettenrook op de longen. Er is wel aangetoond dat componenten van sigarettenrook de placenta kunnen passeren. Uit dieronderzoek blijkt dat nicotineblootstelling van een drachtig dier leidt tot een depressie van foetale ademhalingsbewegingen en een onderontwikkeling van de long, met alveolaire groeiretardatie, verminderde elasticiteit van het longweefsel en minder alveolaire aanhechtingen.13 Het feit dat roken tijdens de zwangerschap aanleiding geeft tot een verminderde luchtwegdoorgankelijkheid kan passen bij een relatief onderontwikkelde bronchiaalboom.

het gebrek aan een makkelijk uitvoerbare, betrouwbare en reproduceerbare longfunctietechniek. Daardoor bleven de metingen vooral beperkt tot gespecialiseerde research­laboratoria en weinig toepasbaar in de dagelijkse praktijk. Een nieuwe, veelbelovende techniek is the single occlusion technique (SOT), een makkelijk toepasbare en niet-invasieve longfunctietechniek waarbij sedatie niet nodig is. De meting wordt gedaan met behulp van meetapparatuur en een luchtdicht afgesloten gezichtsmasker ( figuur 1). Flow, volume en monddruk worden hierbij geregistreerd en op een monitor weergegeven. Gedurende een aantal minuten wordt de rustademhaling gemeten, waarbij een aantal keer kort de luchtstroom wordt afgesloten aan het einde van de inspiratie. Hierdoor treden veranderingen in flow, volume en druk op en wordt er een passieve relaxatie van de long bij het kind opgewekt, de zogenoemde Hering-Breuerreflex. Hieruit kunnen dan vervolgens de luchtwegweerstand en compliantie (stijfheid) van het respiratoire systeem worden berekend. De hele meting duurt ongeveer 15 minuten. Op basis van metingen bij 566 kinderen is recent aangetoond dat de SOT een geschikte longfunctietechniek is met een acceptabele variabiliteit, waardoor deze geschikt is voor gebruik op grote schaal bij jonge kinderen.15 Alle ouders van gezonde pasgeboren kinderen in Leidsche Rijn (een nieuwbouwwijk vlakbij Utrecht) worden benaderd voor deelname aan het onderzoek. Drie weken na de geboorte van het kind wordt de longfunctie gemeten met behulp van de SOT. Er wordt tevens een aantal pre- en perinatale risicofactoren voor lucht-

Resultaten uit de Wheezing Illnesses Study Leidsche Rijn (WHISTLER)

Introductie In 2001 werd in de Wheezing Illnesses Study Leidsche Rijn (WHISTLER) gestart, een grootschalig prospectief onderzoek naar luchtwegklachten bij kinderen; aan dit onderzoek zullen uiteindelijk 2.000 kinderen meedoen.14 Het doel van WHISTLER is ten eerste het identificeren van risicofactoren (inclusief longfunctie vlak na de geboorte) voor luchtwegklachten en ten tweede het ontwikkelen van een risicoscore voor het ontstaan van luchtwegklachten die toepasbaar is in de eerstelijnsgezondheidszorg. Gebaseerd op de dagelijkse praktijk zal WHISTLER een uniek kader vormen waarin verschillende vraagstellingen met betrekking tot luchtwegklachten bij kinderen, kunnen worden bestudeerd, waaronder ook het effect van roken tijdens de zwangerschap op de longfunctie van het pasgeboren kind. Opzet van WHISTLER Een van de essentiële onderdelen van WHISTLER is de meting van longfunctie vlak na de geboorte. Tot voor kort waren longfunctiemetingen bij pasgeboren kinderen vrijwel onmogelijk. De grootste beperking was



Figuur 1

Longfunctiemeting bij pasgeborenen met de Single Occlusion Technique (SOT)

Follow-up voor luchtwegklachten gebeurt op verschillende manieren. Gedurende het eerste levensjaar vullen ouders dagelijks een vragenlijstje in over luchtwegklachten (hoesten, piepen/zagen en koorts). Na het eerste levensjaar wordt het kind via het huisartscoderingssysteem vervolgd. WHISTLER beschikt over uitgebreide ouderdata (waaronder atopie en longfunctie), omdat het een onderdeel is van het Leidsche Rijn Gezondheidsproject (LRGP), een grootschalig onderzoek naar de gezondheid van bewoners van Leidsche Rijn. Resultaten Bij 553 pasgeborenen werd succesvol een longfunctie gemeten. Zesenveertig van de 553 moeders rookten tijdens de zwangerschap. Dit komt overeen met een percentage van 8,3% en ligt dus lager dan in de algemene populatie. Roken tijdens de zwangerschap was gerelateerd met een lager geboortegewicht (gemiddeld 144 gram, p=0,09) en een significant kleinere lengte bij geboorte (gemiddeld 1,1 cm, p=0,008). In figuur 2 is te zien dat roken tijdens de zwangerschap aanleiding geeft tot een lagere compliantie van het respiratoire systeem bij het pasgeboren kind. Dit effect was het meest uitgesproken bij jongetjes. Er werd geen verschil in weerstand van het respiratoir systeem gevonden in relatie met roken tijdens de zwangerschap. (Kortdurende) postnatale blootstelling aan sigarettenrook had geen effect op de longfunctie van pasgeborenen. Correctie voor geboortegewicht en lengte bij geboorte zorgde ervoor dat de relatie tussen roken tijdens de zwangerschap en longfunctie van het pasgeboren kind verdween. Dit wijst erop dat de vermindering in longfunctie vooral

p=0,078

42 Compliantie (ml/kPa)

wegklachten nagevraagd (waaronder het rookgedrag van de moeder tijdens en vlak na de zwangerschap) met behulp van een vragenlijst en er wordt wat wangslijmvlies afgenomen van zowel ouders als kind voor DNA-analyse.

40 38 36 34

Nee

Ja

Gerookt tijdens de zwagerschap

Figuur 2

De invloed van roken tijdens de zwangerschap en compliantie van het respiratoire systeem

lijkt te worden verklaard door het feit dat de kinderen van rokende moeders kleiner zijn bij de geboorte en mogelijk daardoor ook kleinere longen hebben. Deze resultaten moeten gezien het lage percentage rokende moeders tijdens de zwangerschap, met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Conclusie

Roken tijdens de zwangerschap heeft ernstige gevolgen voor de ontwikkeling van het kind. Een verminderde longfunctie vlak na de geboorte is één van de vele schadelijke effecten met mogelijk levenslange gevolgen. De schadelijk effecten van roken tijdens de zwangerschap op het ongeboren kind lijken onvoldoende algemeen bekend, gezien het feit dat meer dan de helft van de rokende vrouwen tijdens de zwangerschap doorrookt. Voorlichtingscampagnes over de schadelijke effecten van roken tijdens de zwangerschap op het ongeboren kind zijn essentieel om dit percentage te verlagen.

11. Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME. Impaired airway function and wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(2):403-10. 12. Lodrup Carlsen KC, Jaakkola JJ, Nafstad P, Carlsen KH. In utero exposure to cigarette smoking influences lung function at birth. Eur Respir J 1997;10(8):1774-9. 13. Sekhon HS, Keller JA, Benowitz NL, Spindel ER. Prenatal nicotine exposure alters pulmonary function in newborn rhesus monkeys. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(6):989-94. 14. Katier N, Uiterwaal CSPM, de Jong BM, Kimpen JLL, Verheij TJ, Grobbee DE, et al. The Wheezing Illnesses Study Leidsche Rijn (WHISTLER): Rationale and design. Eur J Epidemiol 2004;19(9):895-903. 15. Katier N, Uiterwaal CS, de Jong BM, Kimpen JL, van der Ent CK. Feasibility and variability of neonatal and infant lung function measurement using the single occlusion technique. Chest 2005;128(3):1822-9. Correspondentieadres:

N. van Putte-Katier, UMC Utrecht, afdeling Kinderlongziekten, Huispostnummer KH 01.419.0, Postbus 85090, 3508 AB Utrecht; e-mail: [email protected]

voor u gelezen Goedkoper opsporen van COPD Op 11 mei 2006 promoveerde Roeland Geijer op het proefschrift Detection of COPD in smokers. Promotoren waren prof. dr. T.J.M. Verheij en prof. dr. A.W. Hoes. Co-promotor was dr. A.P.E. Sachs. Bij ‘gezonde’ rokende mannen tussen de 40 en 65 jaar vond Roeland Geijer bij drie op de tien een voorheen niet bekende, veelal lichte vorm van COPD (longemfyseem, chronische bronchitis). Vijf jaar later had een op

de twaalf deelnemers matig-ernstig COPD ontwikkeld. De kans op het ontwikkelen van matig-ernstig COPD was bij rokers met licht COPD vijf keer zo groot als bij rokers zonder longschade. Toenemende leeftijd, roken voor de leeftijd van zestien jaar en de luchtwegklachten waren risicofactoren voor het ontwikkelen van matig-ernstig COPD. Met deze risico­ factoren zijn vier van de vijf rokers die matig-ernstig COPD ontwikkelen, tijdig te herkennen. Maar daarmee wordt ook één op de twee rokers die geen matig-ernstig COPD krijgen, onterecht gekenmerkt als roker met

een verhoogd risico. Met een bevolkings­ onderzoek bij rokers van 45 tot 64 jaar zouden 195.000 nieuwe gevallen met overwegend licht COPD worden gevonden in één jaar, terwijl met actieve opsporing bij rokers die de huisarts bezoeken met luchtwegklachten, ruim 78.000 nieuwe personen met COPD zouden worden opgespoord. De kosten en baten van actieve opsporing en stop-roken-behandeling van nieuwe personen met COPD in de huisartspraktijk zijn echter aanmerkelijk gunstiger in vergelijking tot die van een bevolkingsonderzoek.



c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

artikel

Gezonde kinderen met rokende ouders hebben slechtere longfunctie Drs. W.N. Boer en dr. H.G.M. Arets , kinderlongarts, UMC Utrecht

Inleiding Het is al geruime tijd bekend dat roken slecht is voor de gezondheid van rokers zelf. Ook de nadelige effecten van rokende ouders voor de gezondheid van kinderen werden reeds begin jaren ’70 beschreven.1 Sindsdien is er in de literatuur veel geschreven over roken in het algemeen en de effecten van roken door ouders op de gezondheid van hun (ongeboren) kinderen in het bijzonder.2 In 1998 verscheen een uitgebreide review over de effecten van roken door ouders. Hierbij werd aangetoond dat roken door de ouders ook significant nadelige effecten heeft op de longfunctie van hun kinderen.3 Of dit ook geldt voor kinderen zonder luchtwegklachten is niet duidelijk. Onderstaand geven we een overzicht van de literatuur en vermelden de resultaten van recent verricht eigen werk betreffende de effecten van roken door de ouders op de longfunctie van verder gezonde kinderen.

Literatuur

1. Norman-Taylor W, Dickinson VA. Danger for children in smoking families. Community Med 1972;128:32-3. 2. Meerdere auteurs. Health effects of passive smoking. Thorax 1997.

c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

In Nederland wordt een actief ontmoedigingsbeleid gevoerd gericht op vermindering van roken in openbare ruimten en op de werkplek. Maatregelen ter vermindering van roken in de thuissituatie blijven vooralsnog onderbelicht. Kinderen zijn thuis ongewenst slachtoffer van rookgedrag van ouders (en anderen). Bewezen effecten zijn toename van wiegendood, meningokokken­ ziekte, acute lageluchtweginfecties, otitis media, piepende ademhaling en astmatische symptomen. 4 Reeds in 1974 werd beschreven dat roken in de longen tot bronchiolitisachtige afwijkingen leidt ten gevolge van een inflammatoir proces van met name de perifere luchtwegen en alveoli. Ook uit later onderzoek bij rokers blijkt dat obstructief longlijden primair in de perifere luchtwegen optreedt. 4,5 De gevolgen van roken tijdens de zwangerschap zijn bekend (Hofhuis et al.), maar het lijkt erop dat de longen en longfunctie meer te lijden hebben van blootstelling aan rook ná de zwangerschap. Deze veronderstelling werd reeds eerder beschreven door onder andere Cook & Strachan.3 Indien er na de zwangerschap alsnog werd gestopt met roken, werd een duidelijk betere longfunctie gezien. In recent onderzoek werd beschreven dat de bovenbeschreven pathologische veranderingen, ook bij gezonde kinderen, zelfs tot maligniteit kunnen leiden.6 Waarschijnlijk speelt de factor tijdsduur van blootstelling een grotere rol dan alleen het tijdstip van blootstelling.



Een ander argument hiervoor is het geringe verschil in perifere luchtwegobstructie tussen de groepen kinderen die zijn blootgesteld aan rook na de zwangerschap en altijd zijn blootgesteld. Ook de frequentie van blootstelling speelt een belangrijke rol (zelden of dagelijks). Uit eerder onderzoek3,7 blijkt dat wellicht het rookgedrag van de moeder het belangrijkste is. De toegevoegde bijdrage aan longfunctieverlies door het roken van vader werd recent ook beschreven (Le Souëf 2000).8 Bij de meeste onderzoeken naar de relatie tussen rookgedrag van de ouders en longfunctie van kinderen werd naar FEV1 gekeken. Alleen de onderzoeken van Cook et al.,7 Gilliland9 en Nuhoglu et al.10 vermelden de specifieke parameters van perifere luchtwegdoorgankelijkheid MEF50 en MMEF25-75. In twee artikelen van Lebowitz11 en Sherril et al.12 werd al beschreven dat passief roken duidelijk nadelige effecten heeft op de ontwikkeling van kinderen. In deze twee onderzoeken werden echter met name kinderen onderzocht met onderliggend lijden (astma en piepende ademhaling). Specifiekere aanwijzingen werden gegeven door Rona7 en Nuhoglu10. De longfunctieparameters FEV1, en MEF25-75 worden in beide artikelen genoemd als significant lager in de passiefroken-groep. In een uitvoerige review kwamen Cook & Strachan in een reeks artikelen tot de conclusie dat er duidelijk een causaal verband bestaat tussen het rookgedrag van de ouders en respiratoire symptomen van hun kinderen. Met name roken van de moeder bleek tot een reductie van de FEV1, mid- en eind-expiratoire flow rates (MEF50 en MEF25-75) te leiden. In alle bovengenoemde onderzoeken werden (ook) kinderen met luchtwegklachten geïncludeerd en zijn geen aparte gegevens te vinden over kinderen zonder luchtwegziekte of –klachten. Het is wel bekend dat met name afwijkende longfuncties werden gevonden bij kinderen met recidiverende astmatische klachten.12 Belangrijk aspect van het hierna beschreven onderzoek is dan ook dat alleen bij geheel gezonde kinderen zonder luchtweg- of longziekte noch luchtwegklachten is gekeken naar de longfunctie.

Gezonde kinderen met rokende ouders

Recent werd binnen het zogenaamde normaalwaarden (NW-) onderzoek bij gezonde kinderen tussen vier en 12 jaar de longfunctie gemeten. Het NW-onderzoek heeft tot doel het verzamelen van nieuwe normaalwaarden van recent ontwikkelde longfunctieparameters als ook

3. Cook DG, Strachan DP, Carey IM. Parental smoking and spirometric indices in children. Thorax 1998;53: 884-93. 4. Macklem PT, Hogg JC, Thurlbeck WM. The flow resistance of central and peripheral airways in human lungs, Form and function in the Human lung. Edited by G. Cumming, LB Hunt, Baltimore Williams and Wilkins Company, 1968, pp 76-88. 5. Hogg JC, Macklhem PT, Thurlbeck WM. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968:278;1355-60. 6. Vineis P, Airnoldi L, Veglia F, et al. Environmental tobacco smoke and risk of respiratory cancer and chronic obstructive pulmonary disease in former smokers and never smokers in the EPIC prospective study. Brit Med J 2005;… 7. Rona RJ, Chinn S. Lung function, respiratory illness, and passive smoking in British primary school children. Thorax 1993;48(1):21-5. 8. Souëf PN Le. Tobacco related lung diseases begin in childhood. Thorax 2000;55:1063-7. 9. Gilliland FD, Berhane K, McConnell R, Gauderman WJ, Vora H, Rappaport EB, et al. Maternal smoking during pregnancy, environ­ mental tobacco smoke exposure and childhood lung function. Thorax 2000;55(4):271-6. 10. Nuhoglu C, Gurul M, et al. Effects of passive smoking on lung function in children. Pediatrics Internat 2003;45(4):426. 11. Lebowitz MD. Influence of passive smoking on pulmonary function: a survey. Prev Med 1984;13(6):645-55. 12. Sherril DL, Martinez FD, Lebowitz MD, et al. Longitudinal effects of passive smoking on pulmonary function in New Zealand children. Am Rev Respir Dis 1992;145(5):1136-41. 13. Zapletal A, Samanek M, Paul T, Lung function in children and adolescents. Methods, reference values. In: Progress in Respiration Research. 1987 Vol22. Zapletal A (editor) Basel, Zwitserland; Karger:114-218. Correspondentieadres:

Drs. W.N. Boer, UMCU-WKZ, afdeling Kinderlongziekten, en Dr. H.G.M. Arets, kinderlongarts, UMCU-WKZ, afdeling Kinderlongziekten, Postbus 85090, 3508 AB Utrecht.

het vervangen van bestaande normaalwaarden van reeds langer gebruikte parameters.13 De kinderen die deelnamen hadden geen bekend longen/of luchtweglijden noch recente luchtwegklachten. Via vragenlijsten werd onder andere ook naar het rookgedrag van de ouders tijdens en na de zwangerschap gevraagd. Aan dit onderzoek werd in een mobiel longfunctielaboratorium ( figuren 1 en 2) door 230 kinderen (120 jongens, 110 meisjes) deelgenomen. Daar werden onder andere spirometrie verricht, weerstand van het respiratoire systeem gemeten met behulp van de zogenaamde interrupter-techniek (Rint) en stikstofmonoxide in de uitademingslucht (eNo) gemeten. Kinderen van rokende ouders hadden een significant slechtere longfunctie, vooral de parameters van perifere luchtwegdoorgankelijkheid (zoals FEV1 en met name MEF50 en MMEF25-75) waren duidelijk lager. Parameters van centrale luchtwegdoorgankelijkheid zoals peakflow en Rint waren veel minder gestoord. Ook bleek dat roken na de zwangerschap meer effect had op de longfunctie dan alleen roken tijdens de zwangerschap. Dit laatste droeg ook nauwelijks bij aan de longfunctievermindering bij kinderen die altijd aan rook waren blootgesteld. De resultaten van dit onderzoek bevestigen het hierboven beschreven pathofysiologische concept. Niet alleen bij rokers maar dus ook bij ‘meerokers’ worden afwijkingen gevonden die passen bij perifere luchtwegbeschadiging. Inderdaad waren de verschillen in peakflow en weerstand minder duidelijk. Dit laatste past bij de veronderstelling dat PEF en weerstand met name de luchtwegdoorgankelijkheid van de grotere luchtwegen weergeven. In eerdere onderzoeken zijn, in vergelijking met het huidige onderzoek, de gevonden verschillen voor FEV1 op de kinderleeftijd klein (1,4% reductie bij blootstelling na geboorte) 3 of afwezig (bij blootstelling in utero).9 Dit zal wellicht met de grotere groepen bestudeerde kinderen te maken hebben. Zoals in veel onderzoeken is de categorie kinderen van ouders die alleen tijdens de zwangerschap rookten, klein (n=13). Moeders die tijdens de zwangerschap roken stoppen zelden hierna alsnog met roken. Dit kan verklaren dat voor deze categorie geen significante verschillen wordt gevonden in vergelijking met deze groep. Het ligt in de lijn der verwachting dat ook deze groep duidelijk verschilt van de controlegroep, ook al gezien de bekende negatieve effecten van roken tijdens de zwangerschap op de groei en ontwikkeling van longen en luchtwegen.9 Anderzijds geeft dit onderzoek nog maar eens aan, dat stoppen met roken na de zwanger­schap zeker aanbevelenswaardig blijft. Tot slot zij vermeld dat de resultaten die hierboven staan beschreven slechts bij kinderen van twee scholen zijn verkregen. Beide scholen liggen in een nieuwbouwwijk (10 jaar oud) in een middelgrote en inmiddels grote Nederlandse stad, met een normale leeftijdsopbouw, normale spreiding van sociaaleconomische status en zonder belangrijke luchtverontreiniging, behoudens verkeer van de A12 en A27.

Figuur 1.

Mobiel longlaboratorium

Figuur 2.

Bodybox in het mobiele lab

Het bovengenoemde normaalwaardenproject wordt inmiddels ook in andere plaatsen in Nederland uitgevoerd. Er zal dan over enkele jaren bij ongeveer 1.500 kinderen nogmaals worden gekeken naar longfunctie bij kinderen van wel en niet rokende ouders.

Conclusie

Samengevat laat literatuuronderzoek en eigen onder­zoek een significant slechtere longfunctie zien bij kinderen van ouders die roken versus kinderen van ouders die niet roken. Dit geldt met name voor de parameters die de perifere luchtwegdoorgankelijkheid betreffen. Verder dient te worden vermeld dat met name blootstelling aan rook na de zwangerschap gevolgen heeft voor de longfunctie. Deze resultaten ondersteunen een nog strenger antirookbeleid door de overheid en andere belanghebbende instanties. In navolging van de ontwikkelingen in Ierland, is het derhalve aan te bevelen om het roken te verbieden op alle werkplekken. Verbieden sluit echter op weerstand en zal alleen bij een breed draagvlak in de maatschappij kans van slagen hebben. Dit begint bij voorlichting aan ouders over de gevolgen van hun rookgedrag voor de longfunctie en gezondheid van hun kinderen, want kinderen zijn en blijven vooralsnog ongewenst slachtoffer van het rookgedrag van hun ouders.



c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

artikel

Vaccinaties en allergie; is er een relatie? Dr. G.J. Jonker, internist-allergoloog, Amphia Ziekenhuis, Oosterhout-Breda

Het bestrijden van infectieziekten is van oudsher een belangrijk onderwerp geweest in de gezondheidszorg. Als voornaamste wapens hiertegen gelden antibiotica en vaccinaties. Omdat met name jonge kinderen slachtoffer kunnen worden van ernstige infectieziekten met aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit zijn er in de westerse wereld omvangrijke vaccinatieprogramma’s in het leven geroepen, waardoor ziekten als poliomyelitis, tetanus, difterie, pokken, mazelen, bof, etc. nu zo goed als of geheel zijn verdwenen.

Literatuur

1. Rümke HC, Visser HKA. Vaccinaties op de kinder­ leeftijd anno 2004. II. Echte en vermeende bijwerkingen. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:364-71. 2. Gruber C, Nilsson L, Björksten B. Do early childhood immunizations influence the development of atopy and do they cause allergic reactions? Pediatr Allergy Immunol 2001;12:296-311. 3. DeStefano F, Gu D, Kramarz P, Truman BI, Iademarco MF, et al. Childhood vaccinations and the risk of asthma. Pediatr Infect Dis J 2002;21:498-504. 4. Enriquez R, Addington W, Davis F, Freels S, Park CL, et al. The relationship between vaccine refusal and self-report of atopic disease in children. J Allergy Clin Immunol 2005;115:737-44.

c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

Er zijn in het verleden diverse keren verbanden gelegd tussen het (veelvuldig) vaccineren van kinderen en het ontstaan van allerlei (chronische) aandoeningen, variërend van autisme tot diabetes mellitus, van wiegendood tot allergie en astma.1 Vooral als de media hieraan aandacht besteden, kan dit leiden tot daling van de vaccinatiegraad, zoals bijvoorbeeld in GrootBrittannië gebeurde na een mediahype rond autisme. Het gevolg was een zodanige daling van de vaccinaties voor bof, mazelen en rode hond (BMR) dat er verschillende mazelenepidemieën ontstonden. Zo ook zijn allergie en vaccinaties met elkaar in verband gebracht. De vaccinatieprogramma’s dateren van de periode na de tweede wereldoorlog, dezelfde tijd waarin er een duidelijke toename van het aantal mensen met allergische aandoeningen is geconstateerd. Als het gaat om de relatie tussen vaccinaties en allergische aandoeningen kan men twee kanten op redeneren. 1. Kunnen vaccinaties de ontwikkeling van atopie en allergie tegengaan, door stimulering van de ontwikkeling van het immuunapparaat in de goede richting? 2. Wordt de ontwikkeling van allergie juist gestimuleerd, omdat het immuunapparaat niet de kans krijgt zich op een ‘normale’ manier te ontwikkelen?

Bescherming door vaccinaties

Zoals bekend is allergie geassocieerd met een verhoogde activiteit van Th2-lymfocyten. Bij pasgeborenen is het immuunapparaat nog Th2-georiënteerd, waarbij normaal onder microbiële druk een verschuiving plaatsvindt richting een meer Th1-oriëntatie. Theoretisch zouden vaccinaties die deze verschuiving in de richting van een Th1-oriëntatie steunen, een poten-

10

tieel preventieve werking op het ontstaan van allergische aandoeningen kunnen hebben. In dit kader is er veel aandacht geweest voor BCG-vaccinaties. Dieronderzoek liet zien dat BCG een preventief effect had op atopie en luchtweghyperreactiviteit.2 Onderzoeken bij kinderen die in het verleden in diverse landen (zoals in Scandinavië en Duitsland) al op babyleeftijd werden gevaccineerd, lieten echter weinig protectie zien.2 Brits onderzoek bij kinderen die ofwel een mazeleninfectie hadden doorgemaakt ofwel waren gevaccineerd tegen mazelen, liet zien dat bij deze kinderen minder hooikoorts voorkwam dan bij niet-geïnfecteerde, nietgevaccineerde kinderen, hoewel het maar een klein effect was. Er zijn meer onderzoeken die een gunstig effect van mazeleninfecties op de ontwikkeling van astma en allergie laten zien, maar daartegenover staan ook onderzoeken die een neutraal effect of tegenovergesteld effect laten zien.2 Conclusies Concluderend kan wat mazelenvaccinatie betreft worden gezegd dat er vooralsnog geen aanwijzingen zijn dat er door deze vaccinatie meer allergie voorkomt. Er zijn meer prospectieve onderzoeken nodig om eventuele beschermende effecten te bestuderen.

Allergie veroorzaakt door vaccinaties?

Op theoretische gronden zou het denkbaar zijn dat vaccinaties een factor zijn bij de toename van allergie en astma. Van sommige vaccins is gesuggereerd dat deze juist een Th2-oriëntatie zouden versterken, en het switchen van een Th2- naar Th1-profiel blokkeren. Daarbij zou dan de productie van IgE worden bevorderd met als potentieel gevolg de ontwikkeling van allergische aandoeningen. Verdachte vaccins zijn DTP (difterie, tetanus, polio) en kinkhoest. In een groot Amerikaans epidemiologisch onderzoek werd geen verband aangetoond tussen vaccinaties met difterie, tetanus, polio, kinkhoest, mazelen, bof en rubella, en het risico op astma bij kinderen tot en leeftijd van zes jaar.3 Daarentegen werd in een ander onderzoek gevonden dat zelfgerapporteerde astma, hooikoorts en eczeem minder werd vermeld door ouders die hun kinderen bewust niet lieten vaccineren. Bij dit onderzoek kan worden aangetekend dat er geen rekening is gehouden met eventuele andere factoren zoals levensstijl. Bovendien kan sprake zijn geweest van onderrapportage van de allergische aandoeningen. 4

In Nederland deed Roos Bernsen onderzoek naar relaties tussen vaccinaties en astma en allergie. Dit onderzoek vond plaats bij 1.875 leerlingen van 38 orthodoxhervormde basisscholen in de provincies Gelderland, Zeeland en Zuid-Holland. Er bleek geen statistisch verschil in vóórkomen van astma, hooikoorts, eczeem of voedselallergie tussen kinderen die in hun eerste levensjaar waren gevaccineerd en niet-gevaccineerde kinderen.5 Eerder had Bernsen al gevonden dat kinderen die waren gevaccineerd met het (oude) kinkhoestvaccin minder risico hadden om atopische aandoeningen te krijgen in vergelijking met niet-gevaccineerde kinderen.6 Vergelijkbare gegevens werden in een Frans onderzoek beschreven. Het betrof 718 oudere kinderen (gemiddelde leeftijd 13,7 jaar), van wie 3% niet was gevaccineerd. De overigen waren gevaccineerd met DTP, kinkhoest, en BCG. Hoewel het een klein aantal nietgevaccineerde kinderen betrof, werd er bij de gevaccineerde kinderen een significant lager aantal kinderen met allergie en/of astma gezien in vergelijking met de niet-gevaccineerde kinderen.7

Conclusies

In de inleiding werden twee vragen geteld: kunnen vaccinaties de ontwikkeling van allergische aandoeningen tegengaan, of juist bevorderen? Er is in beide richtingen onderzoek gedaan, maar de verrichte onderzoeken waren veelal retrospectief, werkten met vragenlijsten, en de samenstelling van de gevaccineerde en niet-gevaccineerde groepen was meestal verschillend. De resultaten gaan daarbij soms in de ene richting, en soms in de andere, zodat echte conclusies moeilijk zijn te trekken. Prospectief gerandomiseerd onderzoek is natuurlijk onmogelijk en onethisch. Vanuit de beschikbare kennis kan – met enige voorzichtig­ heid – wel worden gesteld dat er geen bewijzen zijn dat door de vaccinatieprogramma’s in westerse landen het aantal mensen met allergische aandoeningen en/ of astma is toegenomen. Tevens is er op dit moment geen vaccinatie mogelijk ter preventie van allergische aandoeningen en/of astma.

5. Bernsen RMD, Jongste JC de, Koes BW, Aardoom HA, Wouden JC van der. Diphteria tetanus pertussis poliomyelitis vaccination and reported atopic disorders in 8-12 year-old children. vaCcine 2006;24:2035-42. 6. Bernsen RMD, Jongste JC de, Wouden JC van der. Lower risk of atopic disorders in whole pertussis-vaccinated children. Eur Resp J 003;22:962-4. 7. Martignon G, Oryszczyn M-P, Annesi-Maesano I. Does childhood immunization against infectious diseases protect from the development of atopic disease? Pediatr Allergy Immunol 2005;16:193-200. Correspondentieadres:

Dr. G.J. Jonker, internistallergoloog, Amphia Ziekenhuis, locatie Pasteurlaan, Pasteurlaan 9, 4901 DH Oosterhout, e-mail: [email protected].

voor u gelezen Disfunctie van het diafragma bij COPD Drs. C.A.C. Ottenheijm (UMC St Radboud) promoveerde op het proefschrift Diaphragm dysfunction in COPD – Involvement of the myofilaments. Promotor: prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen; co-promotor: Dr. L.M.A. Heunks. Chronisch obstructief longlijden (COPD) is de op twee na meest voorkomende doodsoorzaak in Nederland. Naast de longen blijken ook andere orgaansystemen aangetast bij deze ziekte. Zo wordt de slechte werking van de belangrijkste ademhalingsspier, het diafragma, geassocieerd met de hoge mortaliteit bij deze patiëntengroep. Het onderzoek van Coen Ottenheijm geeft belangrijke data over functionele veranderingen op cellulair en moleculair niveau in het diafragma bij COPD. Deze bevindingen zijn richtinggevend voor het onderzoek naar de etiologie en behandeling van diafragmadisfunctie bij COPD-patiënten. Coen Ottenheijm (Nijmegen, 1976) studeerde bewegingswetenschappen in Amsterdam. Het hier beschreven onderzoek werd uitgevoerd binnen het Institute for Clinical and Translational Research van de Radboud Universiteit, bij de afdeling Longziekten van

het UMC St Radboud. Vanaf juni 2006 is hij als postdoc verbonden aan de Washington University.

Salmeterol mogelijk effectief bij behandeling acute longschade Op 31 januari 2006 promoveerde N.A. Maris op het proefschrift Modulation of lung inflammation by salmeterol, a b2 adrenergic receptor agonist. Promotoren waren prof. dr. T. van der Poll, prof. dr. H.M. Jansen. Nico Maris deed onderzoek naar salmeterol, een langwerkend luchtwegverwijdend medicijn dat wordt toegepast bij patiënten met astma of COPD. Hij onderzocht in de longen van muizen en gezonde vrijwilligers of het medicijn – een b2-agonist – ook een ontstekingsremmende werking heeft. Maris constateerde dat salmeterol een aantal effecten op ontstekings- en stollingsmediatoren heeft, nadat een infectie is opgewekt met lipopolysaccharide. Wellicht kan het medicijn in de toekomst worden toegevoegd aan de reguliere behandeling van patiënten met acute longschade.

Meer zicht op ontstaan long­ emfyseem door sigarettenrook Op 18 april 2006 promoveerde Sven van Eijl op het proefschrift Lung emphysema induced by cigarette smoke. Studies in mice. Van Eijl heeft een aantal factoren onderzocht die het ontstaan van door sigarettenrook veroorzaakt longemfyseem zouden kunnen beïnvloeden. Hij concludeert dat een lage vitamine A-voorraad in het lichaam de vatbaarheid voor longemfyseem vergroot. Ook de aanwezigheid van humuszuur in de longen versterkt de ontwikkeling van deze longziekte. Longemfyseem is een onderdeel van de chronisch obstructieve longziekten oftewel COPD. Hoewel COPD steeds vaker voorkomt en volgens de Wereldgezondheids­ organisatie binnen vijftien jaar wereldwijd de derde doodsoorzaak zal zijn, is het lang niet zo bekend als andere ziekten zoals Aids of kanker. Van Eijl promoveerde aan de Universiteit van Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen Promotor was prof. dr. F.P. Nijkamp, en co-promotor dr. N. Bloksma.

11

c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

voor u gelezen Op donderdag 11 mei 2006 is Liesbeth van Rensen gepromoveerd aan de faculteit Genees­ kunde van de Universiteit Leiden op het proefschrift Airway inflammation in asthma; From concept to the clinic. Promotoren waren prof. dr. P.J. Sterk en prof. dr. K.F. Rabe.

Samenvatting van het proefschrift

Kenmerkend voor de ziekte is dat benauwdheid gepaard gaat met een piepende ademhaling, hoesten en het opgeven van slijm. Tussen de aanvallen van benauwdheid zijn patiënten doorgaans klachtenvrij. Meestal ontstaan de klachten op jonge leeftijd en is astma een chronische ziekte waarvan patiënten gedurende hun hele leven last hebben. Het is echter ook mogelijk dat de eerste symptomen pas op latere leeftijd optreden. Allergieën en astma gaan vaak samen. Het merendeel van de patiënten is allergisch voor huisstofmijt, katten, honden, gras- en/of boompollen. Het percentage van de bevolking dat astma heeft, verschilt van land tot land. Van een paar procent tot eenderde van de mensen heeft symptomen. Bij 2-12% van de personen is ook de diagnose astma gesteld. Voor Nederland betekent dit dat er ongeveer 430.000 mensen astma hebben. Dit maakt astma wereldwijd tot een van de meest voorkomende chronische ziekten. In de laatste decennia is het vóórkomen van astma flink toegenomen. In enkele landen zijn de percentages sinds de jaren ‘70 zelfs verdubbeld. Er is geen duidelijke verklaring voor deze stijging. Recente onderzoeken tonen echter aan dat het aantal mensen met astma momenteel gelijk blijft of zelfs afneemt. Het zal in de komende jaren duidelijk worden of deze trend doorzet.

Risicofactoren voor het krijgen van astma

Astma is deels een erfelijke ziekte. Het lijkt er echter niet op dat één duidelijke genetische afwijking hiervoor verantwoordelijk is. Allergisch zijn is de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van de ziekte. Ook is aangetoond dat een frequente blootstelling aan allergenen (huisstofmijt of dieren) in de omgeving, de kans op het ontstaan van astma vergroot. Daarnaast lijkt het erop dat het doormaken van bepaalde virusinfecties op jonge leeftijd het risico van het ontstaan van astma vergroot. Kinderen die opgroeien op een boerderij daarentegen blijken juist minder vaak allergieën en astma te hebben. Het bovenstaande suggereert dat het voorkómen van astma mogelijk zou moeten zijn.

c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

12

Onderzoeken op het gebied van preventie laten tot op heden echter teleurstellende resultaten zien. Zo bleek bijvoorbeeld het verminderen van de blootstelling aan huisstofmijt bij pasgeborenen niet te leiden tot minder astma. De meest overtuigende resultaten werden vooralsnog gevonden met probiotica. Het gebruik van deze probiotica door zwangere vrouwen resulteerde namelijk in minder eczeem bij hun kinderen. Misschien biedt dit een mogelijkheid om in de toekomst de ontwikkeling van astma te voorkomen.

Luchtwegontsteking en astma

Chronische ontsteking van de luchtwegen is kenmerkend voor astma. De slijmvliezen aan de binnenkant van de luchtwegen zwellen op en produceren meer slijm dan normaal. Ook trekken de spieren om de luchtwegen samen, waardoor de luchtwegen zich vernauwen. Dit geeft de kenmerkende benauwdheid, hoesten en/of een piepende ademhaling. Deze ontsteking begint direct na het inademen van allergenen en gaat vervolgens lang door zodat de ontstekingsreactie chronisch wordt. Daarnaast leidt dit tot permanente veranderingen in de structuur en samenstelling van het longweefsel waardoor de longfunctie bij sommige patiënten blijvend is verminderd.

Dit proefschrift

Dit proefschrift gaat over de luchtwegontsteking bij patiënten met astma. Hierbij is op drie verschillende manieren naar deze ontsteking gekeken: 1. ontstekingsmediatoren bij astma 2. het monitoren van luchtwegontsteking 3. het behandelen van luchtwegontsteking.

Ad 1. Rol van ontstekingsmediatoren

IL-5 is een ontstekingsmediator die bij astma een belangrijke rol lijkt te spelen. Bij gezonde personen is IL-5 niet of nauwelijks aanwezig, echter bij patiënten met astma kan deze stof zowel in het bloed als in de longen worden aangetoond. Hoe ernstiger de ziekte, des te meer IL-5 er door het lichaam wordt geproduceerd. In het laboratorium en bij proefdieren is aangetoond dat IL-5 een actieve rol speelt tijdens de ontstekingsreactie. IL-5 blijkt namelijk de eosinofiel te laten rijpen en te activeren. Geactiveerde eosinofielen migreren vanuit de bloedbaan naar de longen en veroorzaken daar de ontstekingsreactie. Het is echter nog onduidelijk of IL-5 ook de gevoeligheid van de luchtwegen voor prikkels verhoogt.

In hoofdstuk 2 gaat het over de volgende vragen: - Verhoogt IL-5 de gevoeligheid van de luchtwegen voor prikkels? - Is het effect dat IL-5 heeft op de ziekte afhankelijk van de plaats (bloedbaan of longen) in het lichaam waar deze stof zich bevindt?

Onderzoeksmethode

Patiënten met een lichte vorm van astma kregen IL-5 op twee manieren toegediend: via inhalatie en via een intravasculaire injectie. Vervolgens werden de hoeveelheid eosinofielen in het bloed en in de longen gemeten. Ook werd de gevoeligheid van de luchtwegen voor prikkels bepaald.

Resultaten

IL-5 in de bloedbaan bleek direct de hoeveelheid eosinofielen in het bloed te doen toenemen. IL-5 had echter geen effect op het aantal eosinofielen in de luchtwegen. Interessant was dat de gevoeligheid van de luchtwegen voor prikkels niet veranderde door de toediening van IL-5.

Conclusies

Het effect dat IL-5 heeft op de ontstekingsreactie bij patiënten met astma richt zich met name op de bloedbaan. Omdat IL-5 geen invloed blijkt te hebben op de gevoeligheid van de luchtwegen, speelt IL-5 waarschijnlijk geen cruciale rol bij astma. Een nieuw geneesmiddel dat de werking van IL-5 blokkeert, bleek inderdaad bij patiënten met astma niet effectief te zijn.

Ad 2. Monitoren van luchtwegontsteking

De behandeling van astma is erop gericht de luchtwegontsteking zoveel mogelijk te verminderen. Hierbij is het van belang dat een arts precies weet hoe ernstig deze ontsteking bij een patiënt is. Immers, ernstige luchtwegontsteking zou zware aanvallen van benauwdheid en ook blijvende schade aan de luchtwegen kunnen veroorzaken. Maar aan de andere kant leidt te veel medicatie ook tot onnodige bijwerkingen. De ernst van de ontsteking varieert van patiënt tot patiënt, maar ook bij een patiënt kan de luchtwegontsteking het ene moment ernstiger zijn dan op het andere. Het vragen naar de hoeveelheid klachten zou een betrekkelijk eenvoudige manier kunnen zijn om de ernst vast te stellen. Helaas blijken deze klachten geen goede weerspiegeling te zijn van de ernst van de ontsteking. Dit komt mogelijk omdat patiënten klachten niet altijd goed herkennen. Het kan ook worden veroorzaakt

doordat klachten en ontsteking niet altijd hand in hand gaan. Er zijn drie verschillen methoden ontwikkeld waarmee luchtwegontsteking op een voor de patiënt niet belastende manier kan worden gemeten. Ten eerste het bepalen van de luchtwegovergevoeligheid voor methacholine. Het inademen van methacholine geeft bij gezonde personen geen klachten, maar patiënten met astma worden benauwd zodra zij methacholine inademen. Bij patiënten met ernstige luchtwegontsteking blijkt dit al bij een lage hoeveelheid methacholine plaats te vinden, terwijl patiënten met nauwelijks ontsteking pas na een hoge concentratie methacholine klachten krijgen. Het bepalen van de hoeveelheid eosinofielen in het slijm is de tweede methode om luchtwegontsteking te bepalen. Een probleem hierbij is dat niet alle patiënten dit slijm spontaan kunnen ophoesten. Na het inademen van een zoute nevel lukt dit vaak wel. Tot slot kan de hoeveelheid stikstofoxide (NO), geproduceerd tijdens de ontstekingsreactie, worden gemeten in de uitgeademde lucht. In hoofdstuk 3 van dit proefschrift zijn deze drie methoden met elkaar vergeleken. Hierbij is gebruikgemaakt van een standaard onderhoudsmedicatie voor astma: inhalatiecortico­ steroïden.

Onderzoeksvraag

Welk effect heeft een handeling met inhalatiecorticosteroïden op gevoeligheid van de luchtwegen voor methacholine, op het aantal eosinofielen in het slijm en op de hoeveelheid NO in de uitgeademde lucht bij patiënten met astma?

Onderzoeksmethoden

Vijfentwintig patiënten met astma zijn gedurende vier weken behandeld met inhalatiecorticosteroïden of placebo. Voor, tijdens en na deze behandeling zijn gevoeligheid van de luchtwegen voor methacholine, het aantal eosinofielen in het slijm en de hoeveelheid NO in de uitgeademde lucht bepaald.

Resultaten

De behandeling met inhalatiecorticosteroïden verminderde significant de gevoeligheid van de luchtwegen voor methacholine, het aantal eosinofielen in het slijm en de hoeveelheid NO in de uitgeademde lucht. Bij de patiënten die de placebobehandeling hadden gekregen, werden geen veranderingen gemeten. Echter, de door inhalatiecorticosteroïden veroorzaakte afnamen waren niet vergelijkbaar tussen de drie methoden. De ene patiënt kon bijvoorbeeld een grote daling in het aantal eosinofielen hebben en een kleine afname in NO, terwijl dit bij een andere patiënt juist weer omgekeerd was.

Conclusies

Alle drie de methoden zijn goed bruikbaar om de ernst van de luchtwegontsteking vast te stellen. Ze geven echter wel verschillende informatie over deze ontsteking en moeten daarom misschien naast elkaar worden gebruikt.

Achtergrond

Luchtwegontsteking bij astma bestaat niet alleen uit ontstekingscellen en mediatoren. Het ontstaan van oedeem vormt ook een belangrijk onderdeel van het ontstekingsproces. Het is echter niet goed mogelijk om de ernst van het oedeem bij patiënten te meten. Het is bekend dat bij oedeemvorming, als gevolg van lekkage van de bloedvaten, eiwitten in de luchtwegen komen. Deze eiwitten kunnen gemeten worden in het opgehoeste slijm. In hoofdstuk 4 is onderzocht of opgehoest slijm geschikt is voor het monitoren van de ernst van oedeem. Hierbij is gebruiktgemaakt van substance P. Substance P wordt geproduceerd tijdens de ontstekingsreactie door de zenuwen in de luchtwegen. Het is een van de belangrijkste veroorzakers van oedeem en lekkage. Het inademen van substance P veroorzaakt benauwdheid bij patiënten. Als controle is gebruiktgemaakt van neurokinine A. Deze stof is vergelijkbaar met substance P. Het wordt ook door de zenuwen geproduceerd en geeft tevens benauwdheid. Neurokinine A veroorzaakt echter geen oedeem en lekkage.

mogelijk te voorspellen bij welke patiënten dit het geval zal zijn. Het lijkt erop dat luchtwegontsteking hierin een belangrijke rol speelt. In hoofdstuk 5 is onderzocht of aan de hand van de ontsteking in de luchtwegen kan worden voorspeld welke patiënten een blijvende vermindering in longfunctie zullen krijgen.

Onderzoeksvraag

Voorspelt luchtwegontsteking de blijvende vermindering in longfunctie?

Onderzoeksmethoden

In eerder onderzoek is bij 32 patiënten met astma de ontsteking in de luchtwegen bepaald met behulp van biopten in de luchtwegen. In het huidige onderzoek is bij dezelfde mensen opnieuw de longfunctie bepaald. Vervolgens is berekend of en zo ja hoeveel deze longfunctie was verminderd ten opzichte van 71/2 jaar geleden. Tot slot is de relatie tussen de vermindering in longfunctie en de ernst van de ontsteking bepaald.

Resultaten

Onderzoeksmethoden

De verschillen tussen de patiënten waren erg groot. In de afgelopen 7 1/2 jaar was bij sommige patiënten de longfunctie verbeterd, terwijl bij anderen de longfunctie met ruim 1 liter was afgenomen. Patiënten met een grote vermindering in longfunctie bleken meer CD8-cellen te hebben dan patiënten bij wie de longfunctie hetzelfde was gebleven. De CD8-cel herkent virussen en allergenen die worden ingeademd. Nadat de cel is geactiveerd, worden andere ontstekingscellen aangetrokken en ook actief. Hierdoor ontstaat een ontstekingsproces waarbij ook structurele veranderingen in de luchtwegen zouden kunnen optreden.

Resultaten

Luchtwegontsteking, en specifiek de hoeveelheid CD8-cellen, voorspelt de vermindering in longfunctie bij patiënten met astma. Dit suggereert dat medicatie die gericht is tegen CD8-cellen mogelijk in de toekomst de blijvende vermindering in longfunctie kan voorkomen.

Onderzoeksvraag

Is het mogelijk om in opgehoest slijm de ernst van oedeem te bepalen? Zowel voor als na het inademen van substance P werd patiënten met astma gevraagd slijm op te hoesten. In dit slijm werden verschillende eiwitten die vrijkomen bij oedeemvorming gemeten. Tevens werden dezelfde eiwitten bepaald voor en na het inademen van neurokinine A. Na inademing van substance P werden significant meer eiwitten gemeten dan na neurokinine A. Dit verschil was het duidelijkst meetbaar bij het eiwit alpha-2-macroglobuline.

Conclusies

Door middel van het inademen van substance P en het vervolgens ophoesten van slijm is het goed mogelijk om de ernst van oedeem te bepalen. Hiermee kan in de toekomst bijvoorbeeld ook het effect van nieuwe medicatie op oedeemvorming worden bepaald.

Achtergrond

Bij een bepaalde groep astmapatiënten blijkt de longfunctie na verloop van tijd blijvend af te nemen. Op dit moment is het nog niet

Conclusies

Ad 3. Behandelen van luchtwegontsteking Achtergrond

Als er een groot verschil is tussen de PEF die ’s ochtends en ’s avonds wordt gemeten, kan dit wijzen op een instabiele fase van de ziekte. Een maat om dit aan te geven is de PEF-varia­ biliteit. Deze PEF-variabiliteit wordt op dit moment niet meegenomen in de behandeling van astma. In hoofdstuk 6 is onderzocht of behandeling op basis van de PEF-variabiliteit zinvol is.

13

c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

Onderzoeksvraag

Voorspelt de mate van PEF-variabiliteit of de behandeling van astma onder controle is?

Onderzoeksmethoden

Bij 75 patiënten met astma, die volgens de huidige richtlijnen werden behandeld, werd de PEF-variabiliteit bepaald. Drie maanden later werd gekeken of bij deze patiënten het astma onder controle was.

Resultaten

De patiënten bij wie de PEF-variabiliteit in het begin van het onderzoek hoog was, hadden acht keer zoveel kans dat hun astma drie maanden later niet meer onder controle was.

Conclusies

De mate van PEF-variabiliteit voorspelt of astma onder controle is. Deze maat dient daarom te worden meegenomen in de behandeling van astma.

Achtergrond

Recent is een nieuw medicijn voor astma ontwikkeld: omalizumab, een antilichaam tegen IgE. Omalizumab zou op deze manier ontsteking verminderen waardoor de allergie en daarmee astmaklachten zouden afnemen. In hoofdstuk 7 is onderzocht welk effect omalizumab heeft op de ernst van astma.

Onderzoeksvragen

• Remt omalizumab de benauwdheid na het inademen van allergenen? • Voorkomt omalizumab ontsteking na het inademen van allergenen? • Verbetert omalizumab de PEF? • Verlaagt omalizumab de gevoeligheid van de luchtwegen voor methacholine? • Vermindert omalizumab het aantal eosinofielen in het slijm?

Onderzoeksmethoden

Gedurende 12 weken zijn 25 astmapatiënten behandeld met omalizumab of placebo. Voor en na deze behandeling is de benauwdheid na het inademen van allergenen gemeten en is vervolgens in een biopt de ontsteking bepaald. Daarnaast hebben de patiënten dagelijks hun longfunctie door middel van de PEF gemeten. Ook werd de gevoeligheid van de luchtwegen voor methacholine vastgesteld en het aantal eosinofielen in het slijm bepaald.

Resultaten

Na 12 weken was de PEF verbeterd bij de patiënten die met omalizumab waren behandeld. Daarnaast bleek het inademen van allergenen geen benauwdheid of luchtwegontsteking meer te geven. Ook was het aantal eosinofielen in het slijm sterk verminderd. De gevoeligheid voor methacholine was echter onveranderd gebleven.

c a r av i s i e · S e p t e m b e r 2 0 0 6

14

Conclusies

Omalizumab blijkt zowel luchtwegontsteking als klachten te doen afnemen bij patiënten met astma. Het feit dat omalizumab de gevoeligheid voor methacholine niet vermindert, dient verder te worden onderzocht.

Conclusies

De belangrijkste conclusies die kunnen worden getrokken, staan hieronder vermeld: • Het effect dat IL-5 heeft op de ontstekingsreactie bij patiënten met astma richt zich met name op de bloedbaan. • De gevoeligheid van de luchtwegen voor methacholine, het aantal eosinofielen in slijm en de hoeveelheid NO in de uitgeademde lucht zijn drie methoden die goed bruikbaar zijn om de ernst van de luchtwegontsteking vast te stellen. • Door middel van het inademen van substance P en het vervolgens ophoesten van slijm is het goed mogelijk om de ernst van oedeem te bepalen. • Luchtwegontsteking, en specifiek de hoeveelheid CD8-cellen, voorspelt de vermin­dering in longfunctie bij patiënten met astma.

• De mate van PEF-variabiliteit voorspelt of astma onder controle is. • Omalizumab blijkt zowel luchtwegontsteking als klachten te doen afnemen bij patiënten met astma.

Vragen

Dit proefschrift levert naast resultaten en conclusies, ook een aantal vragen op. Hieronder staan de belangrijkste: • Welke methode om luchtwegontsteking te monitoren is het meest kosteneffectief? • Is het mogelijk om de behandeling van astma te verbeteren als de ernst van luchtwegoedeem wordt meegenomen? • Welke meting voorspelt de ernst van astma op de lange termijn? • Is het mogelijk om astma beter onder controle te krijgen als de mate van PEF-variabiliteit wordt bepaald? • Is het op den duur ongunstig voor de patiënt dat de verhoogde gevoeligheid van de luchtwegen voor methacholine na behandeling met omalizumab onveranderd aanwezig blijft?