Obesitas, allergie en astma

a l l e r g i e

Obesitas, allergie en astma Auteur

G.J. Braunstahl

Tr e f w o o r d e n allergie, astma, bariatrische chirurgie, inflammatie, longfunctie, obesitas

Samenvatting De prevalentie van obesitas is de laatste jaren dramatisch toegenomen in Nederland. Over 6 jaar zal 10% van de bevolking obees zijn (Body Mass Index >30). Epidemiologische studies laten zien dat morbide obesitas de kans op astma verhoogt en gerelateerd is aan de ernst van astma. Hiervoor worden verschillende oorzaken genoemd. Bij obesitas vindt er een afname plaats van het longvolume, wat eveneens consequenties heeft voor de luchtwegweerstand. Bij obesitas is er sprake van systemische in-

flammatie met mogelijke effecten op de luchtwegen. Ook refluxklachten komen vaak voor bij obesitas en zouden een oorzakelijke factor kunnen zijn. Tenslotte kunnen verbanden tussen obesitas en astma deels verklaard worden uit gemeenschappelijke genen. Atopie lijkt geen belangrijke factor te zijn in de link tussen obesitas en astma, althans niet op oudere leeftijd. Bariatrische chirurgie heeft een bewezen gunstig effect op klachten en longfunctie bij obese patiënten met astma.

Inleiding

de risicofactoren kunnen zijn voor het ontwikkelen van astma bij obese kinderen.7,8 De relatie tussen enerzijds obesitas en anderzijds atopie, allergische rinitis en bronchiale hyperreactiviteit is op oudere leeftijd echter niet aangetoond.9 De ‘European Community Respiratory Health Survey’ heeft laten zien dat BMI niet gecorreleerd is met hooikoorts, specifiek-IgE voor huisstofmijt, gras, kat of totaalIgE.10 Deze resultaten suggereren dat atopie geen belangrijke rol van betekenis speelt bij de relatie tussen obesitas en astma. Verschillende studies hebben zelfs aangetoond dat de prevalentie van astma bij niet-atopische obese patiënten is verhoogd ten opzichte van atopische obese patiënten.4,11 Met name bij vrouwen is het aandeel van niet-allergisch astma duidelijk verhoogd. Bij mannen en kinderen komt relatief meer allergisch astma voor.4

Obesitas (‘Body Mass Index’ (BMI) >30) is een welvaartsziekte waarvan de prevalentie de laatste 20 jaar in West-Europa dramatisch is toegenomen. In 2015 zal 10% van de Nederlandse populatie obees zijn.1 Het is bekend dat obesitas geassocieerd is met andere aandoeningen, zoals dyslipidemie, obstructief slaapapnoe-syndroom, type 2-diabetes en hypertensie. Epidemiologische studies laten echter zien dat obesitas ook een risicofactor is voor astma, met name bij vrouwen.2 Bij een prospectieve analyse van de relatie tussen obesitas en astma werd een relatief risico gevonden van 2,6 voor het ontwikkelen van astma bij obesitas.3 Elke eenheid verhoging van de BMI gaat gepaard met een toename van het risico op astma met 6% bij vrouwen en 3% bij mannen.4 Obesitas verhoogt niet alleen de kans op astma, het is ook duidelijk gerelateerd aan de ernst van het astma.5 Vergeleken met slanke astmapatiënten hebben obese astmapatiënten meer gemiste schooldagen per jaar, een lagere ‘peakflow’, meer medicatiegebruik en meer Spoedeisende Hulpbezoeken.6 Kinderen met overgewicht, hetzij al bij de geboorte, hetzij pas later tijdens de jeugd, hebben een verhoogde kans op astma. Er lijkt een duidelijke associatie te zijn tussen een hoog geboortegewicht (>4.510 g) en astma bij atopische individuen.7 Atopie zou derhalve één van

VOL. 9 nr. 3 - 2009

(Ned Tijdschr Allergie 2009;9:80-5)

Gegevens uit eigen onderzoek

Het St. Franciscus Gasthuis (SFG) heeft sinds enige jaren een vasculair centrum, waar mensen met morbide obesitas naar toe worden verwezen. Aangezien een conservatieve behandeling met dieet, medicijnen en gedragstherapie zelden een duurzaam resultaat oplevert, wordt chirurgische interventie momenteel beschouwd als de beste mogelijkheid voor langdurige gewichtsreductie. Hier-

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

80

ALLER g i e

Vrouw

Man

percentage

60%

40%

20%

0%

Pulm Sx-

astma

COPD

Pulm Sx-

astma

COPD

Figuur 1. Obesitaspopulatie (BMI >30) preoperatief gescreend voor bariatrische chirurgie: aandeel obstructieve longziekten onderverdeeld naar geslacht. BMI=Body Mass Index; COPD=Chronic obstructive pulmonary olisease; Pulm Sx- =Geen pulmonale symptomen en normale longfunctie.

voor bestaan diverse technieken, zoals het inkorten van de maag (sleeve-resectie) of het maken van een reservoir in de maag, dat via een nauwe stoma aansluit op het jejunum (‘gastric bypass’). Beide technieken worden sinds 25 jaar in het SFG toegepast. Voorafgaand aan de operatie wordt de comorbiditeit in kaart gebracht en behandeld met als doel het operatierisico zoveel mogelijk te verkleinen.12 Pulmonale screening maakt deel uit van deze multidisciplinaire benadering. Bij een observationele studie onder obesitaspatiënten van het SFG (n=151)

werd geconstateerd dat 32% van de obesitaspatiënten bij de intake last had van pulmonale klachten (n=48).13 Bij 13% van alle patiënten (n=20) werd de diagnose astma gesteld op basis van het klachtenpatroon en variabele luchtwegobstructie. Luchtwegobstructie wordt gekenmerkt door een Tiffeneau index (FEV1/FVC) <0,7. Na een gewichtsreductie van gemiddeld 30% verbeterden de astmaklachten bij 12 astmapatiënten en waren 8 astmapatiënten zelfs helemaal klachtenvrij.14 Een recentere analyse van 97 obesitaspatiënten (24 mannen, 73 vrouwen)

BMI <40

BMI >40

percentage

75%

50%

25%

0%

Astma -

Astma +

Astma -

Astma +

Figuur 2. Invloed van Body Mass Index (BMI) op de prevalentie van astma.

81

VOL. 9 nr. 3

- 2009

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

Tabel 1. Verschillen tussen morbide obesitaspatiënten met en zonder astma. Geen astma

Astma

aantal

53

22

leeftijd (jr)

40 ± 10

42 ± 9

ns

geslacht (m/v)

14/39

3/19

ns

BMI

43 ± 7

45 ± 8

ns

roken (PY)

7 ± 15

12 ± 13

ns

allergie (%)

16

32

ns

FEV1%pred

99 ± 14

89 ± 15

p=0,005

FVC%pred

93 ± 13

90 ± 15

ns

FEV1/FVC

79 ± 5

72 ± 6

p<0,001

TLC%pred

93 ± 11

96 ± 11

ns

FRC%pred

83 ± 17

102 ± 24

p=0,002

ERV%pred

41 ± 20

38 ± 15

ns

RV/TLC%pred

81 ± 16

92 ± 18

p=0,015

BMI=Body Mass Index; ERV=expiratoir reserve volume; FEV1=’forced expiratory volume’; FRC=functionele residuale capaciteit; FVC=‘forced vital capacity’; ns=niet significant; PY=’pack years’; RV=residuaal volume; TLC=totale longcapaciteit; %pred=percentage van de voorspelde waarde.

VOL. 9 nr. 3 - 2009

de niet-astmagroep (zie Tabel 1), was de correlatie tussen aanwezigheid van allergische rinitis en astma niet significant. Ook was er geen relatie tussen de hoogte van de BMI en de diagnose ‘allergische rinitis’. De relatie tussen obesitas en astma is complex en meerdere factoren lijken een rol te spelen, zoals BMI, geslacht, rookgedrag en allergie, maar geen van deze factoren is bepalend.

125 100 FRC%pred

die preoperatief werden gescreend tussen 1 januari 2007 en 30 juni 2008, liet zelfs zien dat de prevalentie van astma de laatste jaren is toegenomen. Van de 97 patiënten hadden 82 een vragenlijst ingevuld en waren zij door een longarts onderzocht. Bij 7 patiënten (8,5%) werd ‘chronic obstructive pulmonary disease’ (COPD) vastgesteld, en bij 22 patiënten (26,8%) astma. De gemiddelde leeftijd was 42 (± 10) jaar en de gemiddelde BMI 44 (± 7). Mannen hadden een hogere leeftijd (45 ± 9) en BMI (48 ± 9) dan vrouwen (41 ± 10, resp. 42 ± 7). Bij mannen had 15% astma en bij vrouwen 31% (zie Figuur 1). Van de ondervraagde patiënten was 59,8% roker of ex-roker, waarbij 29,3% ≥10 ‘pack years’ (PY) had gerookt. Een hogere BMI ging gepaard met een lagere ‘forced expiratory volume’ (FEV1) en ‘forced vital capacity’ (FVC), waarbij de Tiffenau index (FEV1/FVC) niet significant afnam. Een BMI ≥40 verhoogde de kans op astma met een factor 2 vergeleken met de groep met een BMI <40 (zie Figuur 2). Bij de obesitaspatiënten met astma was de functionele residuale capaciteit (FRC) en het residuaal volume (RV) als percentage van de totale longcapaciteit (TLC) significant verhoogd ten opzichte van de obesitaspatiënten zonder astma, wijzend op relatieve hyperinflatie (zie Tabel 1 en Figuur 3). Allergische rinitis kwam voor bij 18,3% van de patiëntengroep. Hoewel er bij de astmagroep meer allergie voorkwam dan in

75 50 25 0

Astma -

Astma +

Figuur 3. Functionele residuale capaciteit (FRC)-niveau als percentage van de voorspelde waarde (%pred). Bij morbide obesitas is de FRC relatief verhoogd in astmapatiënten, wijzend op hyperinflatie.

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

82

ALLER g i e

Tabel 2. Inflammatoire mediatoren geproduceerd door vetweefsel. Gemodificeerde weergave van origineel in Endocr Rev 2000; 21:697-738.19

80

ERV%pred

60

40

20

40

50 BMI

60

Figuur 4. De relatie tussen Body Mass Index (BMI) en expiratoir reserve volume (ERV).

Pathologische mechanismen

Verschillende mechanismen worden verantwoordelijk gehouden voor de relatie tussen obesitas en astma.15 In obesitas zijn de FRC, het ‘expiratoir reserve volume’ (ERV, zie Figuur 4) en het teugvolume (Vt) afgenomen, wat ook van invloed is op de luchtwegvernauwing.1 Verschillen in lichaamsvetverdeling zijn ook van belang. Uit eerder onderzoek blijkt dat de FVC, FEV1 en TLC significant lager zijn in patiënten met een middel-heupratio van 0,95 of meer in vergelijking met waardes bij degenen met een middel-heupratio van minder dan 0,95 (p <0,05).16, 17 De luchtwegobstructie bij obese astmapatiënten kan echter slechts ten dele door afname in longvolume worden verklaard, wat suggereert dat er naast fysiologische parameters ook structurele veranderingen plaatsvinden in de luchtwegen.18 Obesitas leidt tot een ‘low grade’ systemische inflammatie (zie Tabel 2). Dit heeft mogelijk ook een effect op de longen en zou astma kunnen veroorzaken. Hierbij spelen hormonen, cytokines en chemokines een belangrijke rol.19,20 Met name tumornecrosefactor-alpha (TNF-α), leptine en adiponectine zijn in dit kader interessant. TNF-α en leptine zijn verhoogd bij obesitas en spelen een rol bij het ontstaan van bronchiale hyperreactiviteit. Adiponectine, geproduceerd in vetweefsel, heeft anti-inflammatoire eigenschappen en is juist verlaagd bij obesitas. In een muismodel werd een relatie gevonden tussen een verlaagd serumadiponectine en het optreden van luchtweginflammatie, gekenmerkt door een stijging in interleukine (IL)-5 en IL-13.21 Behandeling van deze muizen met adiponectine verminderde de bronchiale hyperreacti-

83

VOL. 9 nr. 3

- 2009

Mediatoren

Visceraal vet

Subcutaan vet

leptine

+

++

TNF-a

+

+

IL-6

++

+

plasminogeenactivatie inhibitor-1

++

+

insulin-like growth factor 1

+

+

viteit. Omgekeerd is het zo dat allergeenprovocatie in de luchtwegen van deze muizen leidde tot een verlaging van de adiponectine-mRNA-transcriptie in het vetweefsel. Ook IL-6, TNF-α en glucocorticoïden verminderen de adiponectine-expressie in adipocyten.22 Tot dus ver zijn er geen studies gedaan die hebben gekeken naar inflammatie in de luchtwegen van obese astmapatiënten en een mogelijke relatie met deze systemische mediatoren. Daarnaast zouden aanverwante aandoeningen, zoals hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes, waarbij ook ontsteking aanwezig is, het astma kunnen uitlokken of verergeren. Een verlaging van het serumadiponectine verhoogt de kans op insulineresistentie en hart- en vaatziekten. Daarnaast is er in obese en insulineresistente personen (met name bij aanwezige viscerale adipositas) een omgekeerde relatie tussen adiponectine en klassieke ontstekingsmarkers, zoals ‘C-reactive protein’ (CRP) en IL-6. Hierdoor zou een vicieuze cirkel kunnen ontstaan die leidt tot een toenemende ontsteking met effecten op verschillende orgaansystemen.23 Tenslotte zouden gemeenschappelijke genen of predisponerende dieetfactoren een rol kunnen spelen.20 Genoomstudies voor astma laten gemeenschappelijke regio’s zien met kandidaatgenen voor obesitas op chromosomen 5q, 6p, 11q en 12q. Het betreft onder meer genen die coderen voor de β2-receptor, TNF-α en de glucocorticoidreceptor.24 Het is dus nog niet duidelijk wat het onderliggende mechanisme is bij de interactie tussen obesitas en astma en of er sprake is van een causale relatie dan wel een epifenomeen. Interventiemogelijkheden

De behandeling van obese astmapatiënten is in de praktijk vaak lastig, aangezien er in deze groep verhoudingsgewijs meer ernstig astma voorkomt.5 Daarnaast is er vaak sprake van verminderde steroïdgevoeligheid en meer comorbiditeit. Gewichtsreducerende

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

Aanwijzingen voor de praktijk

1. Obesitas verhoogt het risico op astma en is gerelateerd aan de ernst van astma. 2. Er is geen sluitend bewijs voor een relatie tussen atopie en obesitas. 3. Bariatrische chirurgie is een duurzamere interventie dan dieetmaatregelen of medicamenteuze therapie en heeft een bewezen gunstig effect op astmasymptomen en astmacontrole.

maatregelen laten een duidelijk effect zien op de longfunctie, de astmaklachten, het medicatiegebruik en de exacerbatiefrequentie.25,26 Obesitas wordt gekenmerkt door een restrictief longbeeld met een symmetrische reductie in ‘airflow’ en longvolume. De meeste interventiestudies bestaan uit een afslankprogramma met een duur van 8 weken tot 6 maanden.25,27,28 Het effect op het gewicht en de BMI is beperkt en vaak tijdelijk. De FEV1 en FVC verbeteren significant, hoewel de ratio (FEV1/FVC) niet verandert. Er zijn aanwijzingen dat bij obesitas met name de perifere luchtwegobstructie een rol speelt bij de dyspnoe-beleving.29 Het effect van bariatrische chirurgie op gewicht en BMI is groter en duurzamer.30 Bij een groep van 500 patiënten die een laparoscopische maagbandoperatie ondergingen, werd een afname gezien in BMI van 45,2 naar 34,9 kg/m2. In een kleine subgroep met astma werd een afname gezien van astmaklachten en medicatiegebruik (81,8%). Er zijn slechts 2 studies in de literatuur die hebben gekeken naar het effect van een maagbandoperatie op astmacontrole, longfunctie en uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO).31,32 In de eerste studie werd een groep geopereerde obese astmapatiënten (n=12) vergeleken met een controlegroep niet-geopereerde obese astmapatiënten (n=10). Er was een duidelijke verbetering in longfunctie, symptomen en astmacontrole in de geopereerde groep ten opzichte van de niet-geopereerde groep. De FeNO was echter niet significant verschillend. De FeNO is een indirecte methode om eosinofiele inflammatie te bepalen in het luchtwegslijmvlies. Het is onbekend óf er sprake is van ontsteking in de luchtwegen van dit type astmapatiënten en zo ja, wat de specifieke kenmerken zijn. Vooralsnog lijkt er onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing te zijn om adipeuze mensen preventief corticosteroïden te laten inhaleren en op die manier astma te voorkomen. Bij de studie van Weiner et al. ondergingen 21 obese patiënten zonder astma een maagbandplastiek waarna de longvolumina (TLC, VC en FRC) verbeterden tot normale waarden. Het

VOL. 9 nr. 3 - 2009

probleem met bovengenoemde interventiestudies is het relatief kleine aantal patiënten en het veelal ontbreken van controlegroepen. Daarnaast is het onduidelijk of het waargenomen effect van de gewichtsreductie op astma komt door verbetering van de pathofysiologie, door een reductie van systemische inflammatie, of allebei. Er zal meer onderzoek moeten worden gedaan om deze vraag te kunnen beantwoorden. Conclusie

Obesitas is een groeiend gezondheidsprobleem met belangrijke effecten op de lagere luchtwegen. Obesitas verhoogt het risico op astma, met name bij vrouwen. Een duidelijke relatie met atopie lijkt er niet te zijn. Verschillende pathologische mechanismen zouden deze relatie kunnen verklaren zoals mechanische factoren, systemische ontstekingsprocessen, gastro-oesofageale reflux, dieet of erfelijke factoren. Dieetinterventie verbetert astmaklachten, maar heeft vaak een kortdurend effect. Bariatrische chirurgie is een behandeling die resulteert in een langdurige reductie van het gewicht en een duurzaam gunstig effect op astma. Referenties 1. McClean KM, Kee F, Young IS, Elborn JS. Obesity and the lung: 1. Epidemiology. Thorax 2008;63:649-54. 2. McLachlan CR, Poulton R, Car G, et al. Adiposity, asthma, and airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 2007;119:634-9. 3. Camargo CA, Jr., Weiss ST, Zhang S, Willett WC, Speizer FE. Prospective study of body mass index, weight change, and risk of adult-onset asthma in women. Archives of internal medicine 1999;159:2582-8. 4. Chen Y, Dales R, Jiang Y. The association between obesity and asthma is stronger in nonallergic than allergic adults. Chest 2006;130:890-5. 5. Chanez P, Wenzel SE, Anderson GP, Anto JM, Bel EH, Boulet LP, et al. Severe asthma in adults: what are the important questions? J Allergy Clin Immunol 2007;119:1337-48. 6. Luder E, Melnik TA, DiMaio M. Association of being over-

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

84

ALLER g i e

weight with greater asthma symptoms in inner city black and

expression in human adipocytes: effects of adiposity,

Hispanic children. The Journal of pediatrics 1998;132:699-703.

glucocorticoids, and tumor necrosis factor alpha. Obes res

7. Remes ST, Patel SP, Hartikainen AL, Jarvelin MR,

2005;13:662-9.

Pekkanen J. High birth weight, asthma and atopy at the age

23. Fantuzzi G. Adiponectin and inflammation: consensus

of 16 yr. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:541-3.

and controversy. J Allergy Clin Immunol 2008;121:326-30.

8. Flaherman V, Rutherford GW. A meta-analysis of the

24. Weiss ST. Obesity: insight into the origins of asthma.

effect of high weight on asthma. Archives of disease in

Nature immunology 2005;6:537-9.

childhood 2006;91:334-9.

25. Stenius-Aarniala B, Poussa T, Kvarnstrom J, Gronlund EL,

9. Schachter LM, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ.

Ylikahri M, Mustajoki P. Immediate and long term effects

Obesity is a risk for asthma and wheeze but not airway

of weight reduction in obese people with asthma: ran-

hyperresponsiveness. Thorax 2001;56:4-8.

domised controlled study. BMJ 2000;320:827-32.

10. Jarvis D, Chinn S, Potts J, Burney P. Association of body

26. Simard B, Turcotte H, Marceau P, Biron S, Hould FS,

mass index with respiratory symptoms and atopy: results

Lebel S, et al. Asthma and sleep apnea in patients with

from the European Community Respiratory Health Survey.

morbid obesity: outcome after bariatric surgery. Obesity

Clin Exp Allergy 2002;32:831-7.

surgery 2004;14:1381-8.

11. Butland BK, Strachan DP, Rudnicka AR. C-reactive

27. Aaron SD, Fergusson D, Dent R, Chen Y, Vandemheen KL,

protein, obesity, atopy and asthma symptoms in middle-

Dales RE. Effect of weight reduction on respiratory

aged adults. Eur Respir J 2008;32:77-84.

function and airway reactivity in obese women. Chest

12. Elte JW, Castro Cabezas M, Vrijland WW, Ruseler CH,

2004;125:2046-52.

Groen M, Mannaerts GH. Proposal for a multidisciplinary

28. Hakala K, Stenius-Aarniala B, Sovijarvi A. Effects of weight

approach to the patient with morbid obesity: the St. Fran-

loss on peak flow variability, airways obstruction, and lung vol-

ciscus Hospital morbid obesity program. European journal

umes in obese patients with asthma. Chest 2000;118:1315-21.

of internal medicine 2008;19:92-8.

29. Sahebjami H. Dyspnea in obese healthy men. Chest

13. Van de Weijgert EJ, Ruseler CH, Elte JW. Long-term follow-

1998;114:1373-7.

up after gastric surgery for morbid obesity: preoperative weight

30. Spivak H, Hewitt MF, Onn A, Half EE. Weight loss and

loss improves the long-term control of morbid obesity after

improvement of obesity-related illness in 500 U.S. patients

vertical banded gastroplasty. Obesity surgery 1999;9:426-32.

following laparoscopic adjustable gastric banding proce-

14. Ruseler CH, Elte JW, Groen M, Scheltema EV. De

dure. Am J Surg 2005;189:27-32.

chirurgische behandeling van morbide adipositas; resul-

31. Maniscalco M, Zedda A, Faraone S, Cerbone MR,

taten en complicaties bij 200 patienten. In: Bulens C ea, ed.

Cristiano S, Giardiello C, et al. Weight loss and asthma

In dienst van broeder ezel; 1992:153-9.

control in severely obese asthmatic females. Respir Med

15. Shore SA. Obesity and asthma: possible mechanisms.

2008;102:102-8.

J Allergy Clin Immunol 2008;121:1087-93; quiz 94-5.

32. Weiner P, Waizman J, Weiner M, Rabner M, Magadle R,

16. Collins LC, Hoberty PD, Walker JF, Fletcher EC, Peiris AN.

Zamir D. Influence of excessive weight loss after gastro-

The effect of body fat distribution on pulmonary function

plasty for morbid obesity on respiratory muscle perfor-

tests. Chest 1995;107:1298-302.

mance. Thorax 1998;53:39-42.

17. Lazarus R, Sparrow D, Weiss ST. Effects of obesity and fat distribution on ventilatory function: the normative

Ontvangen 7 september 2008, geaccepteerd 16 oktober 2008.

aging study. Chest 1997;111:891-8. 18. King GG, Brown NJ, Diba C, Thorpe CW, Muñoz P,

Correspondentieadres

Marks GB, et al. The effects of body weight on airway Dhr. dr. G.J. Braunstahl, longarts

calibre. Eur Respir J 2005;25:896-901. 19. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr

St. Franciscus Gasthuis

Rev 2000;21:697-738.

Kleiweg 500

20. Beuther DA, Weiss ST, Sutherland ER. Obesity and

3045 PM Rotterdam

asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:112-9.

Tel.: 010 461 61 48

21. Shore SA, Terry RD, Flynt L, Xu A, Hug C. Adiponectin

Fax: 010 461 26 92

attenuates allergen-induced airway inflammation and

E-mailadres: [email protected]

hyperresponsiveness in mice. J Allergy Clin Immunol 2006;118:389-95.

Belangenconflict: geen gemeld.

22. Degawa-Yamauchi M, Moss KA, Bovenkerk JE, Shankar SS,

Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Morrison CL, Lelliott CJ, et al. Regulation of adiponectin

85

VOL. 9 nr. 3

- 2009

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e