IgG EN IgE IN DE ONTWIKKELING VAN ALLERGIE EN ASTMA, EEN STUDIE ONDER JONGE KINDEREN IN DE HUISARTSENPRAKTIJK

Binnenwerk NTvA nr.3 2005 PMS+CMYK CON QXP6

24-05-2005

16:36

Pagina 34

P R O E F S C H R I F T B E S P R E K I N G

IgG EN IgE IN DE ONTWIKKELING VAN ALLERGIE EN ASTMA, EEN STUDIE ONDER JONGE KINDEREN IN DE HUISARTSENPRAKTIJK Auteur

P.E.D. Eysink

Trefwoorden

allergie, astmavoorspelling, kinderen, huisartsenpraktijk, scoringsformule

Samenvatting Op 1 oktober 2004 promoveerde Petra Eysink op het proefschrift getiteld ‘The role of IgG and IgE in the development of allergy and asthma. A study in young children in general practice’ aan de Universiteit van Amsterdam. Het onderzoek vond plaats onder leiding van prof. dr. P.J.E. Bindels, dr. G. ter Riet (afdeling Huisarts-

geneeskunde), prof. dr. R.C. Aalberse (afdeling Immunopathologie, Sanquin Research, Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst) en dr. B.J.A.M. Bottema (Huisartsopleiding Universitair Medisch Centrum St Radboud). Hieronder worden de belangrijkste bevindingen van het onderzoek weergegeven.

Inleiding

jarige kinderen met hoestklachten tot hun 6e jaar zijn gevolgd. Zij werden getest op totaal en specifiek IgE tegen kat, hond en huisstofmijt. Hiervoor is capillair bloed afgenomen met een vingerprik en opgevangen op filtreerpapier. Om met deze bloeddruppels voldoende nauwkeurige bepalingen te doen, zijn de standaardmethoden voor het meten van totaal en specifiek IgE aangepast.6 Dit is gedaan door toevoeging van meer radiolabel en het langer tellen van de sepharosegebonden radioactiviteit.

Uit onderzoek blijkt dat vrijwel alle kinderen die voor hun 4e jaar astma ontwikkelen recidiverende luchtwegklachten hebben.1,2 Het omgekeerde geldt niet: veel kinderen met recidiverende luchtwegproblemen op de peuterleeftijd hebben op latere leeftijd geen astma.3 De vraag is of er factoren zijn waarmee kinderen die op latere leeftijd een inhalatieallergie ontwikkelen in een vroeg stadium kunnen worden onderscheiden. Eerder onderzoek toonde aan dat aanwezigheid van IgG tegen voedingsmiddelen een dergelijke factor kan zijn.5,6 In deze studie is de relatie tussen IgG tegen voedingsmiddelen en IgE tegen inhalatieallergenen onderzocht bij kinderen in een huisartsenpopulatie. Tevens zijn andere voorspellers voor een inhalatieallergie onderzocht. Daarnaast is het de vraag of er voorspellers/factoren zijn waarmee jonge kinderen met luchtwegklachten die astma gaan ontwikkelen, kunnen worden onderscheiden van symptomatische kinderen die geen astma gaan ontwikkelen. Voor huisartsen is het moeilijk om jonge kinderen met klachten die symptomatisch blijven, op de schoolleeftijd te identificeren. In deze studie is onderzocht of IgE tegen inhalatieallergenen kan helpen bij de voorspelling van astma bij symptomatische kinderen. Om beide vragen te beantwoorden, is een prospectieve studie in de huisartsenpraktijk opgezet waarin 1 tot 4-

109

VOL. 5 NR. 3 - 2005

(Ned Tijdschr Allergie 2005;5:109-13)

Voorspelling van allergie

Om te onderzoeken of IgG tegen voedingsmiddelen een indicator is voor een verhoogde kans op het ontwikkelen van een inhalatieallergie, is onderzocht of een relatief sterke (maar op zichzelf niet-ziekmakende) immunologische reactie tegen voedingsmiddelen vaker wordt gevonden bij kinderen die later een allergie voor huisstofmijten en/of huisdieren ontwikkelen. Allereerst is in een cross-sectionele studie onder 120 atopische en 144 niet-atopische 1-jarige kinderen onderzocht óf er een relatie is tussen IgG tegen voedingsmiddelen en atopie (gedefinieerd als de aanwezigheid van IgE (>1 IU/ml) tegen huisstofmijt, kat, hond, ei en/of melk).7 In deze studie is een sterke relatie aangetoond tussen atopie en IgG tegen voedingsmiddelen

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE


24-05-2005

16:36

Pagina 35

Tabel 1. IgG-waarden tegen voedingsmiddelen bij atopische kinderen met en zonder eczeem. Voedingsmiddel tarwe-rijstmengsel soja-pindamengsel koemelk eiwit varkensvlees sinaasappel aardappel

Atopiea bij alle kinderen (n=264) 4,8 3,3 2,1 7,5 3,8 4,0 4,1

(2,8-8,3)* (1,9-5,6)* (1,3-3,6)* (4,2-13,4)* (2,3-6,5)* (2,3-6,8)* (2,4-7,2)*

Atopieb bij kinderen zonder eczeem (n=206) 3,5 1,9 2,1 4,0 4,8 5,1 3,9

(1,9-6,6)* (1,1-3,6)* (1,2-4,0)* (2,2-7,6)* (2,5-9,1)* (2,7-9,7)* (2,1-7,3)*

De getallen zijn de odds-ratio’s met de 95% betrouwbaarheidsinterval tussen haakjes, a=voedingsmiddelen gedichotomiseerd positief of negatief waarbij gebruik wordt gemaakt van de 66-percentiel (van de totale groep) als afkappunt, b=voedingsmiddelen gedichotomiseerd positief of negatief waarbij gebruik gemaakt wordt van de 66-percentiel (van de groep kinderen zonder eczeem) als afkappunt,*=significant (p<0,05).

zowel bij kinderen met als kinderen zonder eczeem (zie Tabel 1). Dit geldt met name voor eiwit (odds-ratio (OR) 7,5; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 4,213,4), sinaasappel (OR 4,0; 95% BI 2,3-6,8) en tarwerijstmengsel (OR 4,8; 95% BI 2,8-8,3). In een longitudinale studie zijn vervolgens 397 aanvankelijk IgE-negatieve kinderen onderzocht.8 Na twee jaar follow-up was 12,8% van deze kinderen IgE-positief geworden voor inhalatieallergenen. Ook in deze longitudinale studie hadden kinderen met verhoogde IgG-antistofwaarden tegen voedingsmiddelen, met name sinaasappel (ongecorrigeerde OR 2,0; 95% BI 1,1-3,7) en tarwe-rijstmengsel (ongecorrigeerde OR 2,2; 95% BI 1,2-3,9), een hoger risico op het ontwikkelen van IgE tegen inhalatieallergenen dan kinderen met lage IgG-antistofwaarden. IgG tegen voedingsmiddelen kan dus een risicofactor zijn voor het ontwikkelen van een inhalatieallergie. De relatie tussen IgG-antistofwaarden tegen voedingsmiddelen en specifiek IgE tegen inhalatieallergenen is echter niet zo sterk als verwacht op grond van eerdere studies.4,5,7 Vanwege een lage positief voorspellende waarde bij een prevalentie van 12,8% in deze groep en een lage specificiteit en sensitiviteit, is IgG tegen voedingsmiddelen niet goed bruikbaar in de dagelijkse klinische praktijk. Het kan wel bruikbaar zijn als screeningstest in epidemiologische studies. Om meer inzicht te krijgen in voorspellers voor de ontwikkeling van sensibilisatie bij jonge kinderen in de huisartsenpraktijk is onderzocht of bepaalde anamnese- en patiëntkenmerken geassocieerd zijn met extreme (hoge of lage) kansen op allergische sensibilisatie.9 Om de kans op sensibilisatie te voorspellen is een sco-

VOL. 5 NR. 3 - 2005

ringsformule ontwikkeld, waarbij gebruik werd gemaakt van de informatie uit de anamnese van 640 hoestende kinderen (zie Tabel 2 op pagina 111). In deze studie droegen 5 voorspellers bij aan het onderscheid tussen kinderen met een hoog of een laag risico op sensibilisatie. Deze voorspellers waren: leeftijd (3-4 jaar), aanwezigheid van eczeem/dauwworm, positieve familiegeschiedenis van mijtallergie, broertje(s)/zusje(s) met pollenallergie en roken door de ouders. Uit de resultaten blijkt dat een negatieve RAST helpt om sensibilisatie uit te sluiten, terwijl een positieve RAST kan helpen om de diagnose te bevestigen. Het moment waarop de huisarts besluit dat de kans hoog genoeg is om te testen op sensibilisatie, hangt af van de onzekerheid die de huisarts accepteert in de kans dat een kind een allergie heeft en het aantal onnodig geteste kinderen. Naast IgG en anamnesekenmerken als voorspellers is onderzocht of kinderen die IgE-positief zijn geworden, te identificeren zijn aan de hand van hun luchtwegsymptomen. Hiervoor zijn de dossiers van 162 aanvankelijk IgE-negatieve kinderen bestudeerd.10 Gedurende 30 maanden follow-up is 17% van hen IgE-positief geworden voor huisstofmijt en/of huisdieren. Hoewel de meeste kinderen hun huisarts hebben bezocht voor luchtwegklachten, laat het dossieronderzoek zien dat de serogeconverteerde kinderen de huisarts vaker en met specifiekere luchtwegklachten hebben geconsulteerd. Tijdens follow-up kwam 52% van de serogeconverteerde kinderen voor kortademigheid bij de huisarts in tegenstelling tot 19% van de IgEnegatieve kinderen. Voor piepen was dit 37 versus 17%, voor allergische rhinitis of conjunctivitis 33 ver-


110


24-05-2005

16:36

Pagina 36


Tabel 2. De geschatte kans op sensibilisatie (met 95% betrouwbaarheidsintervallen) in relatie tot de karakteristieken van de kinderen uit de studiepopulatie (n= 640). Karakteristieken 1- en 2-jarigen eczeem ja ja ja nee ja nee nee nee

pollen1 ja ja nee ja nee ja nee nee

roken ja nee ja ja nee nee ja nee

n2 positieve familiegeschiedenis3 - 81,8 4 3 71,9 (45,5-87,9) 7 45,0 (30,1-60,9) - 45,0 4 21 31,0 (19,9-44,9) 1 31,0 (13,3-56,8) (7,6-21,5) 36 13,0 (4,3-13,0) 49 7,6

3- en 4-jarigen n2 32 1 33 3 111 123

negatieve familiegeschiedenis3 66,8 4 52,5 4 26,9 (17,3-39,3) 26,9 (10,9-52,5) 16,8 (10,2-26,3) 16,8 (6,4-37,4) 6,3 (3,8-10,3) 3,6 (2,0-6,3)

n2 positieve familiegeschiedenis3 1 76,9 (50,3-91,6) 1 64,6 (37,6-84,6) 4 37,8 (21,0-58,1) 1 66,8 (40,6-85,6) 13 25,0 (13,3-41,9) 3 52,5 (28,4-75,5) 18 26,9 (16,7-40,3) 23 16,8 (10,1-26,7)

n2 negatieve familiegeschiedenis3 1 59,9 (31,6-82,8) 2 45,0 (21,0-71,6) 10 21,4 (11,0-37,4)5 2 47,5 (24,1-72,1) (6,4-24,6)6 16 13,0 2 33,2 (15,1-58,1)7 (9,0-21,7) 54 14,2 (4,9-13,8) 69 8,3

De kansen op sensibilisatie worden berekend met de kansformule: Pr=1/(1+e-(score+intercept)). Voor de score geldt het volgende model (berekend met behulp van logistische regressieanalyse): allergie=0,9xleeftijd+1,7xeczeem+0,8xfamiliegeschiedenis mijtallergie+1,7xpollenallergie broertje/zusje+0,6xroken1,2xeczeemxleeftijd. Hierbij moet een 0 worden ingevuld als een test/variabele negatief is en een 1 als een test/variabele positief is. Intercept=-3,3. 1=allergie voor pollen bij broertje(s)/zusje(s), 2=aantal kinderen met dit covariatenpatroon, 3=familiegeschiedenis met mijtallergie, 4= niet mogelijk om 95% betrouwbaarheidsintervallen te berekenen omdat er geen kinderen zijn met dit covariatenpatroon. De donkere cellen corresponderen met covariatenpatronen met een posteriore kans van minder dan 25% en geen of één positieve variabele. Er zijn echter drie uitzonderingen: twee donkere cellen (5 en 6) met kansen van 13,0 en 21,4% maar met 2 positieve variabelen en 1 cel met 1 positieve variabele en een posteriore kans van 33,2%. Voorbeeld: een 3-jarig jongetje met eczeem, een positieve familiegeschiedenis van mijtallergie, geen broertjes of zusjes met pollenallergie en niet-rokende ouders, heeft een score van 2,2, wat betekent dat hij een kans op allergie heeft van 25,0%, gebruikmakend van de kansformule: Pr=1/(1+e-(score+intercept)).

sus 16% en voor pneumonie 22 versus 8%. Seroconversie is geassocieerd met 1 of meer bezoeken voor kortademigheid (OR 6,9; 95% BI 2,1-23,1) en 2 of meer bezoeken voor piepen (OR 6,0; 95% BI 1,919,2), gecorrigeerd voor een familiegeschiedenis van atopie, borstvoeding en leeftijd. Het is dus mogelijk om kinderen jonger dan 6 jaar met een hoog risico op sensibilisatie aan de hand van hun luchtwegsymptomen te identificeren. Voorspelling van astma

Voor het beantwoorden van de vraag of er factoren zijn die voorspellen welke jonge kinderen met luchtwegklachten op 6-jarige leeftijd astma hebben, is een scoringsformule ontwikkeld.11 Hierbij ging speciale aandacht uit naar de voorspellende waarde van IgE-tests naast andere makkelijker verkrijgbare informatie uit de anamnese. Een scoringsformule kan helpen bij het stellen van een vroege diagnose en het effectief starten van vroege therapie. Van 123 IgE-positieve en IgE-negatieve kinderen is de diagnostische waarde van de patiëntkenmerken en de

111

VOL. 5 NR. 3 - 2005

anamnese geëvalueerd, alsmede de toegevoegde waarde van een allergietest. Om de handelswijze van de huisarts te volgen, is eerst een multivariabel diagnostisch model gemaakt met demografische kenmerken en anamnesevariabelen (zie Tabel 3, model 1). Daarna is gekeken of een IgE-test iets toevoegt aan deze demografische kenmerken en anamnesevariabelen (zie Tabel 3, model 2). Model 1 wordt gebruikt om de kans op astma te voorspellen zonder dat de huisarts weet of het kind allergisch is. Model 2 wordt gebruikt als de huisarts de uitslag van de allergietest weet. Het blijkt dat naast patiëntkenmerken en anamnesevariabelen (leeftijd bij inclusie, familiegeschiedenis van pollenallergie en piepen bij inclusie) allergietests de voorspellende waarde voor het ontwikkelen van astma het onderscheid tussen kinderen met en zonder astma verbeteren. Voor elk kind (profiel) is nu de kans op het ontwikkelen van astma voor en na de allergietest te berekenen (zie Tabel 3) door een 0 in te vullen als het kind (profiel) de variabele of het kenmerk niet bevat en een 1 in te vullen als het kind de variabele of het kenmerk wel heeft. Wordt deze score vervolgens in de



24-05-2005

16:36

Pagina 37

Tabel 3. Resultaten van de logistische regressieanalyses (odds-ratio’s (met 95% betrouwbaarheidsinterval) en regressiecoëfficiënten) voor twee modellen met patiëntkenmerken, anamnesekenmerken en specifiek IgE. Alle variabelen in het model waren aanwezig (=1) of afwezig (=0) bij inclusie. De afhankelijke variabele is astma.

3-4 jaar bij inclusie Positieve familiegeschiedenis voor pollenallergie Piepen bij inclusie Specifiek IgE ( > _ 0,5 IU/ml)

astma1

β

2,0

(1,0-4,0)

0,7

3,3 (1,4-7,5) 7,2 (2,6-20,1)

1,2 2,0

β

astma2 1,7

(0,8-3,7)

0,5

2,4 (0,9-6,1) 17,9 (5,0-63,5) 18,7 (5,4-64,3)

0,9 2,9 2,9

=model met patiënt- en anamnesekenmerken (n=123), intercept van het model: -2,7. 2=als 1 maar met specifiek IgE in het model, intercept van het model: -4,3. Model 1: score=0,7x(3-4 jaar)+1,2xallergie voor pollen in familie+2,0xpiepen. Model 2: score=0,5x(3-4 jaar)+0,9xallergie voor pollen in familie+2,9xpiepen+2,9xspecifiek IgE. Voor beide scores kunnen de bijbehorende kansen op het ontwikkelen van astma worden berekend door gebruik te maken van de formule: kans=1/(1+e-(score+intercept)). Voorbeeld: de score van een 3-jarig meisje dat met hoestklachten bij de huisarts komt en een positieve familiegeschiedenis voor pollenallergie heeft en negatief is voor de andere variabelen van de anamnese, zou 1,9 zijn. Dit betekent dat dit meisje op 6-jarige leeftijd een kans op astma heeft van 29,6%. Na een negatieve IgE-test zal haar score 1,4 zijn en de kans op het ontwikkelen van astma op 6-jarige leeftijd daalt voor dit meisje naar 4,9%. Na een positieve IgE-test zal haar score 4,3 zijn en haar kans op astma stijgt naar 49,2%.

1

Tabel 4. De geschatte kansen (met 95% betrouwbaarheidsinterval) op het ontwikkelen van astma op 6-jarige leeftijd. Patiëntenkenmerken en anamnesevariabelen 3-4 jr1 nee ja nee ja nee ja nee ja

pollen2 nee nee ja ja nee nee ja ja

piepen3 nee nee nee nee ja ja ja ja

Model 1 (zonder IgE-test)

Model 2 (met IgE-test)

n4 37 15 12 18 33 17 9 9

n4 11 3 5 12 9 6 3 5

6,1 11,4 17,4 29,6 31,7 48,1 60,4 75,2

(2,5-13,9) (5,2-23,2) (9,1-30,8) (16,0-48,1) (16,8-51,6) (29,0-67,7) (34,7-81,4) (49,6-90,3)

positieve test 19,5 (7,5-41,9) 29,2 (13,8-51,3) 36,3 (19,5-57,1) 49,2 (30,2-68,4) 81,2 (49,8-95,0) 88,1 (64,8-96,7) 91,1 (69,5-97,8) 94,5 (79,6-98,7)

n4 26 12 7 6 24 11 6 4

negatieve test 1,3 (0,0-4,3) 2,2 (0,7-6,1) 3,0 (0,9-9,7) 4,9 (1,5-14,6) 18,8 (9,2-34,6) 28,3 (17,7-42,0) 35,3 (15,2-62,4) 48,1 (24,0-73,1)

1 =leeftijd bij inclusie, 2=familiegeschiedenis van pollenallergie, 3=piepen bij inclusie, 4=aantal kinderen met dit covariatenpatroon.

kans-berekeningsformule gestopt dan ontstaat er een kans op astma. De kans op astma is voor zowel model 1 als model 2 te berekenen, dus met of zonder allergietest. Afhankelijk van het profiel van het kind (zie Tabel 4) kan het testen op allergie de huisarts helpen te voorspellen of een kind een hoge kans heeft om astma te ontwikkelen. Als de huisarts de kans hoog genoeg vindt, kan deze besluiten te starten met een behandeling. In deze studie is bij kinderen jonger dan 4 jaar bloed

VOL. 5 NR. 3 - 2005

geprikt. In de huidige astmastandaard van het Nederlands Huisarts Genootschap (NHG) is echter geen plaats voor het testen van kinderen jonger dan 4 jaar op allergie. Daarom is onderzocht of kinderen die na hun 4e verjaardag gesensibiliseerd worden hetzelfde risico hebben om astma te ontwikkelen als kinderen die vóór hun 4e verjaardag allergisch zijn geworden. De resultaten tonen aan dat de kans op astma op 6jarige leeftijd voor de laat gesensibiliseerde kinderen


112


24-05-2005

16:36

Pagina 38


Aanwijzingen voor de praktijk

1. Een allergietest heeft additionele waarde in de voorspelling van astma op 6-jarige leeftijd bij 1-4 jarige kinderen in de huisartsenpraktijk. 2. Met behulp van de predictieregel is te voorspellen welke 1-4 jarige kinderen astma op 6-jarige leeftijd ontwikkelen. 3. Dit onderzoek ondersteunt de standaard van het Nederlands Huisarts Genootschap niet, waarin het prikken van kinderen onder de 4 jaar niet zinvol wordt geacht.

gelijk is aan het risico van de nooit gesensibiliseerde kinderen. Het risico voor de vroeg gesensibiliseerden is significant groter, ook als rekening wordt gehouden met familiegeschiedenis en eczeem/dauwworm. Sensibilisatie voor inhalatieallergenen vóór de leeftijd van 4 jaar blijkt belangrijk te zijn voor het hebben van astma op 6-jarige leeftijd. Het verdient aanbeveling de bevindingen te bestuderen in een grotere studie omdat de groep kinderen die IgE-positief is geworden na hun 4e verjaardag in deze studie heel klein is.

dies to foods and IgE antibodies to milk, egg, cat, dog and/or mite in a cross-sectional study. Clin Exp Allergy 1999;29:604-10. 8. Eysink PED, Bindels PJE, Stapel SO, Bottema BJ, Van der Zee JS, Aalberse RC. Do levels of immunoglobulin G antibodies to foods predict the development of immunoglobulin E antibodies to cat, dog and/or mite? Clin Exp Allergy 2002;32:556-62. 9. Eysink PED, Bottema BJAM, Ter Riet G, Aalberse RC, Stapel SO, Bindels PJE. Coughing in pre-school children in general practice: When are RAST’s for inhalation allergy indicated? Pediatr Allergy Immunol 2004;15:394-400. 10. Eysink PED, Bindels PJE, Huisman J, Bottema BJ, Aalberse R,

Referenties

Schade B. Development of specific immunoglobulin E in cough-

1. Rowntree S, Cogswell JJ, Platts-Mills TAE, Mitchell EB.

ing toddlers: a medical records review of symptoms in general

Development of IgE and IgG antibodies to food and inhalant allergens

practice. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:133-41.

in children at risk of allergic disease. Arch Dis Child 1985;60:727-35.

11. Eysink PED, Ter Riet G, Aalberse RC, Van Aalderen WMC,

2. Hattevig G, Kjellman B, Björkstén B. Appearance of IgE antibo-

Roos CM, Van der Zee JS, Bindels PJE. Accuracy of specific IgE

dies to ingested and inhaled allergens during the first 12 years of

in the prediction of asthma: Development of a scoring formula

life in atopic and non-atopic children. Pediatr Allergy Immunol

for general practice. Brit J Gen Pract (in press)

1993;4:182-6. 3. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M,

Ontvangen 1 december 2004, geaccepteerd 8 februari 2005.

Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133-8. 4. Calkhoven PG, Aalbers M, Koshte VL, Schilte PP, Yntema JL,

Correspondentieadres

Griffioen RW, et al. Relationship between IgG1 and IgG4 antibodies to foods and the development of IgE antibodies to inhalant

Mw. dr. P.E.D. Eysink, ...

allergens. II. Increased levels of IgG antibodies to foods in children who subsequently develop IgE antibodies to inhalant aller-

RIVM

gens. Clin Exp Allergy 1991;21:99-107.

cVTV (postbak 54)

5. Calkhoven PG, Aalbers M, Koshte VL, Griffioen RW, Van

Postbus 1

Nierop JC, Van der Heide D, et al. Relationship between IgG1 and

3720 BA Bilthoven

IgG4 antibodies to foods and the development of IgE antibodies

Tel.: 030 274 31 94

to inhalant allergens. I. Establishment of a scoring system for the

E-mail: [email protected]

overall food responsiveness and its application to 213 unselected children. Clin Exp Allergy 1991;21:91-8.

Belangenconflict: geen gemeld.

6. Stapel SO, Eysink PED, Vrieze J, Aalberse RC. IgE testing in

Financiële ondersteuning: dit onderzoek is mede

capillary blood. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:230-3.

mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van

7. Eysink PED, De Jong MH, Bindels PJE, Scharp-Van der Linden

het Nederlands Astma Fonds.

VTM, De Groot CJ, Stapel SO, et al. Relation between IgG antibo-

113

VOL. 5 NR. 3 - 2005


IgG EN IgE IN DE ONTWIKKELING VAN ALLERGIE EN ASTMA, EEN STUDIE ONDER JONGE KINDEREN IN DE HUISARTSENPRAKTIJK

Recommend Documents