Insectengif en Allergie. Capriolen

Capriolen

Insectengif en Allergie

Augustus 2001

Capriolen is een uitgave van Pharmacia B.V., Diagnostics. Het verschijnt een aantal keer per jaar en heeft als doelstelling specifieke onderwerpen te behandelen die van belang zijn bij allergie en allergiediagnostiek in het bijzonder. Pharmacia Diagnostics AB is marktleider in in vitro allergiediagnostiek. Met behulp van het Pharmacia CAP System/UniCAP kunnen ca. 500 specifieke allergenen (inclusief 150 voedselallergenen) bepaald worden.

Deze uitgave is geschreven door: Dr. A.P.H. Jansen, internist-allergoloog Allergologie Praktijk Arnhem E-mail: [email protected]

Inhoud Pagina Samenvatting

2

1.

Inleiding

3

2.

Insectengif

4

3.

Soorten gifreacties

5

3.1 Inleiding 3.2 Directe plaatselijke reacties 3.3 Directe systemische reacties 3.4 Vertraagde type plaatselijke reacties 3.5 Vertraagde type systemische reacties 4.

Diagnose

7

5.

Therapie

9

5.1 Symptoombestrijding plaatselijke reacties 5.2 Symptoombestrijding systemische reacties 5.3 Allergeenspecifieke immunotherapie 5.4 Preventieve maatregelen 6.

Besluit

11

Intermezzo I

12

Intermezzo II

13

Literatuur

15

1

Samenvatting e steken en de beten van insecten kunnen toxische en allergische reacties veroorzaken. Door de D steken van vliesvleugelige angeldragers (Aculeata) kunnen zelfs gegeneraliseerde, soms levensbedreigende reacties optreden. Het gaat daarbij in Nederland vooral om wespen en honingbijen, en een enkele keer om een hommel of een hoornaar. De algemene reacties worden gekenmerkt door klachten en verschijnselen die ontstaan buiten de daadwerkelijke steekplaats. Het pathofysiologisch mechanisme hierbij is in de meeste gevallen een specifiek IgE-gemedieerde allergie. Na een dergelijke anafylactische reactie is er een risico op een ernstige herhalingsreactie door een volgende steek van dezelfde insectensoort. Voor de diagnostiek en de behandeling zijn er protocollen en richtlijnen. Een effectieve behandeling van de gifallergie is mogelijk om het herhalingsrisico te voorkomen.

2

1. Inleiding et contact tussen mensen en dieren veroorH zaakt soms medische problemen. Daarbij valt te denken aan verwondingen, infecties en

toren uit mestcellen en basofiele leukocyten. Deze anafylactische reacties kunnen levensbedreigend zijn. In Nederland overlijden jaarlijks 2 tot 5 mensen aan insectengifanafylaxis. In de USA is de schatting hierover rond 40 doden per jaar en in Duitsland jaarlijks 10 tot 40 overlijdensgevallen. Deze getallen betreffen waarschijnlijk een onderrapportage omdat in enkele studies verhoogde concentraties specifiek IgE tegen insectengif werden gevonden in postmortale sera van slachtoffers van een plotse en onverwachte dood. Na een insectengifanafylaxis is er een aanzienlijk risico op herhalingsreacties door steken van dezelfde insectensoort. Naast de spoedbehandeling van de anafylactische reactie zelf zijn er nu ook consensusrichtlijnen voor de preventieve behandeling met allergeenspecifieke immunotherapie.

gifreacties. Maar ook overgevoeligheidsreacties kunnen optreden door het contact met dieren. Daarvan zijn de klachten van de luchtwegen en van de huid door een allergie voor dierlijke huidschilfers of voor de uitwerpselen van mijten het meest bekend. Insecten vormen verreweg de grootste groep binnen het dierenrijk. Overgevoeligheidsreacties voor deze diersoorten zijn dan ook te verwachten; allergische reacties zijn beschreven voor onder meer kakkerlakken, muggen, wantsen, luizen, vlooien, kevers, vliegen en zelfs vlinders. Ieder mens wordt wel eens gestoken of gebeten door een insect (figuur 1). Vooral in de zomermaanden worden huisartsen vaak geconfron-

(ref. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)

Figuur 1: Stekende bij

teerd met pati nten die een ongewenste insectengifreactie vertonen. Meestal betreft het een milde plaatselijke reactie rond de steek- of beetplaats. Soms wordt er een forse plaatselijke reactie gezien. Dit betekent een uitbreiding van de plaatselijke verschijnselen van meer dan 10 cm rond de beet- of steekplaats; we spreken dan van large local reactions . Geschat wordt dat 0,8% - 5% van de bevolking wordt getroffen door heftige algemene reacties na een insectensteek. Bijna al die systemische reacties worden veroorzaakt door de steken van vliesvleugelige angeldragers (orde: Hymenoptera, onderorde: Aculeata). In Nederland gaat het dan vooral om wespen en bijen. Het pathofysiologisch mechanisme van de systemische reacties is vrijwel altijd een specifiek IgE-gemedieerde release van media3

2. Insectengif ijdens een insectenbeet of -steek komt er T een geringe hoeveelheid gif (speekselrespectievelijk angelgif) in de huid terecht. Het

In het gif zijn "major" en "minor" allergene componenten aanwezig waartegen specifiek IgE aangemaakt kan worden. IgE antilichamen tegen de "major" allergenen worden gemaakt door de meeste pati nten met een gif allergie, tegen de "minor" allergenen worden deze antistoffen door slechts weinig pati nten gemaakt. De synthese van specifiek IgE moleculen tegen "major" en "minor" allergenen kan per persoon verschillen. De belangrijkste allergene componenten van bijengif zijn Api m1 (fosfolipase), Api m2 (hyaluronidase) en Api m3 ( mellitine). Voor het wespengif zijn dit Ves v1 ( fosfolipase), Ves v2 (hyaluronidase) en Ves v5 (antigeen 5). De overeenkomsten in de samenstelling van de gifsoorten leiden wel eens tot immunologische kruisreactiviteit, maar dit is in de meeste gevallen niet klinisch relevant. Bij pati nten met een wespengifanafylactische reactie bijvoorbeeld wordt diagnostisch naast een sterke wespengifsensibilisatie ook vaak een geringe bijengifsensibilisatie gevonden. Deze laatste bevinding is vaak anamnestisch niet van belang en hoeft daarom meestal niet in het behandelbeleid te worden betrokken; de kans op toekomstige reacties door een bijensteek is evenwel niet geheel uit te sluiten. De klinische kruisreactiviteit van de gifcomponenten tussen wespen en bijen is gering, maar die tussen wespensoorten onderling, die tussen bijensoorten onderling en die tussen bijen en hommels werd wel aangetoond. Iedere gifsoort blijkt soortspecifieke IgE-bindende epitopen te hebben die verantwoordelijk worden geacht voor de allergische reactiviteit. Met immunologische technieken zoals RAST, RASTremming en immunoblotting worden deze variaties in IgE-bindend vermogen en kruisreactiviteit tussen de gifsoorten onderling opgehelderd met alle implicaties van dien voor de toekomstige diagnostiek en behandeling. Bij de angeldragers is de gifdosis per steek wisselend en afhankelijk van de leeftijd van het insect, het seizoen en eventueel voorafgaande steken door het betreffende insect. Er is dus geen standaard gifdosis per steek. De hoeveelheid gifprote nen varieert per wespensteek van 1,7-5 microgram en per bijensteek van 50-60 microgram. (ref. 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15)

gif is een complex mengsel van actieve stoffen waaronder enzymen, eiwitten en biogene aminen. Er zijn verschillen in de samenstelling tussen angel- en speekselgif en zelfs binnen de orde van de Hymenoptera (vliesvleugeligen) zijn er verschillen in de angelgifsamenstelling van de mieren, de bijen en de wespen. Het angelgif van de vuurmieren bijvoorbeeld bevat als matrix een piperidine alkalo d met sterk hemolytische en cytotoxische eigenschappen. Dit gif heeft een kleine (5%) waterige fractie met daarin oplosbare prote nen die als allergeen kunnen fungeren. De concentratie van de allergene eiwitfracties in het gif is klimaatafhankelijk. Het angelgif van wespen en bijen daarentegen bestaat hoofdzakelijk uit water met daarin oplosbare toxische en allergene substanties (tabel 1). Bijen

Wespen

+++ + + -

+++ ++ + + + -

+++ ++ ++ +

+ +++ -

+++ ++ + + + + +

+++ ++ + + + + + + +

Biogene aminen Histamine Serotonine Dopamine Adrenaline Noradrenaline Acetylcholine Polypeptiden en prote nen Mellitine Apamine Peptide M-C-D Bradykinine Antigeen 5 Antigeen HMW Enzymen Fosfolipase A1 of A2 Hyaluronidase Zure fosfatase Cholinesterase Histidinedecarboxylase N-gly-pro-aryl-amidase Proteasen Glucidasen Lipasen

Tabel 1. Componenten van bijen- en wespengif

4

3. Soorten gifreacties 3.1 Inleiding

bijvoorbeeld de steriele pustel na een steek van een vuurmier. Mensen die gesensibiliseerd zijn na een voorafgaande insectensteek/beet kunnen bij volgende steken/beten van dezelfde insectensoort reageren met plaatselijke allergische reacties. Dit is bijvoorbeeld vaak het geval met muggenbeten. Naast detectie van specifieke IgE antistoffen tegen gifcomponenten middels de RAST, zijn er ook aanwijzingen voor betrokkenheid van een allergisch mechanisme gevonden bij het histologisch onderzoek van large local reactions. Klinisch is er evenwel vaak geen duidelijk onderscheid tussen de locale toxische danwel allergische reacties. Na langdurige blootstelling aan beten/steken kan soms weer een fase van anergie ontstaan. De plaatselijke directe reacties (toxisch danwel allergisch) zijn hinderlijk maar in de meeste gevallen onschuldig van aard. Wanneer iemand echter in de tong of in de keelholte gestoken wordt (meestal gaat het hierbij om een wesp die door een onoplettende gebruik(st)er ingeslikt wordt uit een drankfles of -blik) dan kan er ter plaatse een obstructieve zwelling van tongbasis/larynxgebied optreden die levensbedreigend kan zijn.

reacties op insectengif kunnen geclassiDeficeerd worden als: -

-

locaal versus systemisch reacties van het directe type (ontstaat <15 minuten) versus het vertraagde type (ontstaat na uren) toxische versus allergische reacties

Het pathofysiologisch substraat van sommige reactietypes is nog niet volledig opgehelderd. Na een eerste steek of beet van een insect treedt er bij alle mensen een plaatselijke huidreactie op. Deze initi le directe reactie is toxisch van aard. Soms reageert de huid niet na een eerste beet of steek; dit verschijnsel wordt anergie genoemd. Na de eerste steek of beet kunnen sommige mensen gesensibiliseerd raken voor allergene gifcomponenten, dat wil zeggen dat ze IgE antistoffen aanmaken tegen die gifcomponenten. Veelal is dit slechts een tijdelijke en voorbijgaande afweerreactie (figuur 2).

Figuur 2. Sensibilisatie en allergische reactie na een steek

3.2 Lokale reacties van het directe type

3.3 Systemische reacties van het directe type

Na herhaalde beten of steken van dezelfde insectensoort zal er bij de meeste mensen steeds sprake zijn van plaatselijke huidreacties door de directe inwerking van gifcomponenten. Deze plaatselijke toxische reacties kunnen variren van jeukende "wheal and flare" reacties tot forse oedemateuze zwellingen (large local reactions). Soms zijn de toxisch locale reacties kenmerkend voor de betreffende insectensoort;

Meestal gaat het hierbij om anafylactische reacties veroorzaakt door angelgif. Bij 70% van de pati nten treden de klachten en verschijnselen op binnen een kwartier; slechts 2% van de pati nten reageert pas na een uur. In sommige gevallen kan er sprake zijn van een niet-IgE gemedieerde anafylaxis geluxeerd door insectengif zoals dat bij systemische mastocytosis kan voorkomen. Voor de IgE 5

gemedieerde anafylactische reacties geldt dat de pati nten gesensibiliseerd zijn na een voorafgaand contact met het angelgif. De sensibilisatie vindt ongemerkt plaats en een volgende steek van dezelfde soort insect (dit hoeft niet obligaat de eerstvolgende steek te zijn) kan de acute en heftige allergische reactie veroorzaken. Geslacht (mannelijk) en leeftijd (>14 jaar) zijn onafhankelijke risicofactoren voor een gif anafylaxis. Er is geen duidelijk genetische/ familiaire predispositie gevonden om allergisch te reageren op angelgif. Er is geen duidelijke relatie gevonden tussen anafylaxis voor angelgif en het klassieke IgE gemedieerde atopie syndroom. Een tijdsinterval van minder dan twee maanden tussen twee opeenvolgende steken bleek wel een risicofactor te zijn voor een anafylactische reactie op de tweede steek. Een mogelijke verklaring voor deze bevinding is de tijdelijke en voorbijgaande verhoging van het gifspecifiek IgE na de eerste steek. De degranulatieproducten van de mestcel en basofiele leukocyt (vooral histamine) staan centraal bij het veroorzaken van het klinisch beeld van anafylaxis. Het is niet zeker of het specifiek IgE voor de degranulatie altijd een absolute voorwaarde is. Mogelijk speelt ook mestcelactivatie via een alternatieve route (bijvoorbeeld via zgn. anafylactogenen van het complementsysteem) of rechtstreekse vrijmaking van mediatoren uit mestcellen en basofielen een rol.

ling en soms met ritmestoornissen als gevolg. In het geval van verminderde circulatie zal vrij snel bewustzijnsdaling of bewusteloosheid optreden. Differentiaal diagnostisch moet hierbij worden gedacht aan een vasovagale collaps, een epileptisch insult, een myocardinfarct, longembolie of een status astmaticus. De ernst van een anafylactische reactie en met name het overlijdensrisico blijkt afhankelijk te zijn van de leeftijd van de pati nt. Dit heeft waarschijnlijk te maken met reeds pre xistent hartvaatlijden danwel latente luchtweghyperreactiviteit op oudere leeftijd. Slechts zelden is bij kinderen een overlijden aan insectengif anafylaxis gemeld.

I

Gegeneraliseerde prutitus en/of erytheem of urticaria

II

Een of meer symptomen van stadium I en ten minste twee van de volgende: -

gegeneraliseerd angio-oedeem thoracale beklemming duizeligheid nausea braken abdominale pijn diarree

III Een of meer symptomen van stadium I en II en ten minste twee van de volgende:

De klinische verschijnselen van anafylaxis worden naar de mate van ernst geclassificeerd in verschillende reactiegraden (tabel 2). Deze indeling is van belang voor het therapeutisch beleid. Met name de indicatie voor allergeenspecifieke immunotherapie wordt op deze indeling gebaseerd. De meeste klachten en verschijnselen zijn te herleiden als histaminerge effecten. Dit is vooral bekend voor de symptomen van de huid, van het maagdarmstelsel en van de luchtwegen. Indien het hartvaatstelsel ook betrokken raakt bij de reactie dan wordt de tensiedaling primair veroorzaakt door dilatatie van het perifere vaatbed en transudatie van intravasaal vocht. Een compenserende tachycardie kan in een latere reactiefase overgaan in bradycardie als teken van decompensatio cordis. Ook kan de mestcelpopulatie in de wand van de grote vaataftakkingen van het hart vroeg in de reactiefase betrokken raken met een snel optredende bloeddrukda-

-

bronchusobstructie dyspnoe rhinoconjunctivitis heesheid dysfagie sufheid syncope

IV Een of meer symptomen van stadium I, II en III en ten minste twee van de volgende: -

hypotensie shock incontinentie bewusteloosheid cyanose

Tabel 2. Indeling in vier klinische stadia naar M ller van de anafylactische reacties op bijen- en wespengif

6

3.4 Lokale reacties van het vertraagde type

3.5 Systemische reacties van het vertraagde type

Deze reacties verschijnen twee tot acht uur na de beet/steek. Het zijn meestal jeukpapels die gedurende dagen tot weken aanwezig blijven. In sommige onderzoeken zijn bij histologisch onderzoek T-lymfocytaire infiltraties gevonden die kunnen duiden op een type IV-allergische reactie. Vooral na herhaalde muggenbeten kunnen ook oude reactieplaatsen weer opvlammen met een papulo-urticari el beeld tot gevolg (strophulus). Soms ontstaan na de steek/beet pustulaire en hemorragische reacties omgeven door een erythemateuze hof. Dit lijken een soort Arthus (type III- allergische) reacties die vaak gepaard gaan met koorts en gewrichtsklachten. Zeldzaam zijn blaarvorming (cullicosis) en erythema multiformeachtige huidklachten.

Deze reacties omvatten hoofdzakelijk de systemische vergiftigingsverschijnselen door het insectengif. Zeer zelden is er sprake van een ge soleerde late type I allergische reactie. De toxische reacties kunnen optreden als er sprake is van een hoge gifdosis zoals dat voorkomt bij een groot aantal steken tegelijkertijd door aanvallen van een zwerm wespen of bijen. Door celbeschadiging kunnen dan afbraak van bloedcellen, nierfunctiestoornissen, leverfunctiestoornissen, diffuse intravasale stolling en neurologische stoornissen optreden. Aangenomen wordt dat meer dan vijfhonderd steken tezamen een gifdosis opleveren die dodelijk kan zijn. (ref. 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25)

4. Diagnose et stellen van de diagnose gebeurt bij H insectengifallergie achteraf, d.w.z. nadat er een systemische reactie heeft plaatsgevon-

Proefsteken onder intensive-care omstandigheden zijn als routine diagnostiek verlaten. De voorspellende waarde ervan blijkt beperkt en er zijn ethische bezwaren vanwege de risico’s. De proefsteek behoudt wel waarde bij wetenschappelijk onderzoek en bij bepaalde diagnostische problemen. Wanneer na een systemische reactie door een insectensteek geen specifieke gifallergie wordt gevonden, dan richt de verdere diagnostiek zich op de differentiaaldiagnose waarbij onder meer onderzoek plaatsvindt naar mastocytosis. Na het stellen van de diagnose en de vaststelling van de reactiegraad kan een inschatting plaatsvinden van het herhalingsrisico bij een vervolgsteek. Dit risico is mede afhankelijk van de oorzakelijke gifsoort bij de eerste reactie, de leeftijd van de pati nt, eventuele onderliggende interne aandoeningen en het toekomstig expositie risico voor vervolgsteken (bijvoorbeeld de woon- of werkomgeving). In het algemeen ligt het herhalingsrisico voor een heftige allergische reactie op ca. 50%. Er zijn een aantal diagnostische valkuilen die een invloed op het therapeutisch beleid kunnen hebben. In tegenstelling tot de passagi re gifspecifieke IgE stijging na een plaatselijke reactie met daaraan gekoppeld in die periode een verhoogd anafylaxis risico door een tweede steek van dezelfde insectensoort, is er de anergische fase na een doorgemaakte initile anafylaxis. Na een initi le anafylactische reactie is er een refractaire periode waarin de

den. Er zijn op dit moment geen geschikte screeningstests om risicopersonen op te sporen. De anamnese en het lichamelijk onderzoek vormen de basis voor de diagnose, voor de klinische indeling van de reactie en voor de afweging van het risico bij onverhoopte vervolgsteken. Deze gegevens zijn uiteraard ook van belang voor het therapiebeleid. Het vervolgonderzoek richt zich op het aantonen van de specifieke IgE antistoffen tegen de verdachte gifsoort. Dit gebeurt door middel van huidtests en serologisch onderzoek.

7

pati nt niet reageert op herhalingssteken. Als verklaring hiervoor wordt gedacht aan mestceldepletie/ongevoeligheid; a.h.w. een herstelperiode van het histaminerge systeem. Om betrouwbaarheidsredenen wordt geadviseerd de allergiediagnostiek pas minimaal zes weken na een anafylactische reactie te verrichten. Een ander diagnostisch probleem is de klinisch niet-relevante sensibilisering en de dubbelsensibilisering (aantoonbare sensibilisatie tegen wespen- en bijengif). Uit onderzoek in Duitsland bleek een hoge prevalentie van insectengifsensibilisering (24,5%) in de algemene bevolking. Van die gesensibiliseerde personen bleek slechts 1,8% anamnestisch verdacht voor een doorgemaakte insectengifanafylaxis. Dergelijke hoge prevalentiepercentages van angelgifsensibilisatie zonder voorafgaande anafylaxis werden ook in andere studies gevonden (vari rend van 9 tot 18%). Lang niet al deze gesensibiliseerde personen zullen na een toekomstige steek anafylactisch reageren; m.a.w. het aantonen van gifsensibilisatie zonder relevante anamnese is geen selectiecriterium voor therapie. Opmerkelijk daarentegen zijn de bevindingen uit Amerikaans onderzoek waarbij een risico van 17% op insectengifanafylaxis werd gevonden bij mensen met pre xistente gifsensibilisatie (positieve huidtests) maar zonder anamnese van gifanafylaxis in een follow-up studie van negen jaar; dit risico bleek significant hoger dan het normale bevolkingsrisico. In alle epidemiologische studies blijkt er voornamelijk sprake van sensibilisering tegen wespengif, in een minderheid van de gevallen tegen bijengif of zelfs dubbelsensibilisering. Vooral bij imkers worden verhoogde sensibiliseringspercentages genoemd voor bijengif maar ook voor dubbelsensibilisering. Dit laatste valt te verklaren doordat in de buurt van bijenkorven vaak wespen verschijnen in hun zoektocht naar voedsel (honing) die steeklustig zijn naar de imker wanneer ze in die activiteit gestoord worden. In andere gevallen kan de dubbelsensibilisering verklaard worden door kruisreactiviteit van IgE-bindende epitopen in de gifmengsels van wespen en bijen. Dubbelsensibilisatie geeft regelmatig aanleiding tot verwarring en soms tot onnodige therapie. Als vuistregel geldt dat de anamnese hierbij vaak uitkomst biedt. Ook nader onderzoek middels RAST- inhibitie kan hierbij van dienst zijn. Mensen met bewezen anafylactische reacties voor zowel wespen- als bijengif en dus met een klinisch relevante dubbelsensibilisering zijn zeldzaam. Een derde diagnostische valkuil vormt het spontane verlies van sensibilisering. Deze natuurlijke "desensibilisering" na vele jaren komt vaker voor bij

"milde (reactiegraad I en II)" dan bij "ernstige (reactiegraad III en IV)" reactors, vaker bij kinderen dan bij volwassenen en vaker bij wespengif- dan bij bijengifallergie. Dit betekent dat een negatieve allergietest voor een ver in het verleden doorgemaakte insectengif anafylaxis, niet altijd betekent dat die reactie ook daadwerkelijk niet-allergisch van aard is geweest. Is de allergietest in dit geval wel positief dan is er in principe nog steeds een goede reden voor therapeutisch beleid. (ref. 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34)

8

5. Therapie 5.2 Symptoombestrijding van anafylaxis

e behandeling van insectengif reacties D bestaat uit symptoombestrijding, uit allergeenspecifieke immunotherapie (ook wel

Bij klachten en verschijnselen van anafylaxis is snel medisch ingrijpen geboden. Er dient onmiddellijk een arts gewaarschuwd te worden. Centraal in de behandeling staat de subcutane of bij voorkeur intramusculaire toediening van adrenaline. Adrenaline heeft een snelle werking tegen de histaminerge effecten op de luchtwegen en het hartvaatstelsel. Vooral de bloeddrukdaling wordt tegengegaan en vernauwde luchtwegen worden verwijd. Voor een meer uitgebreide bespreking over de symptomatische behandeling van anafylaxis wordt verwezen naar de literatuur. Indien na een adequate behandeling van de anafylactische reactie een snelle recuperatie optreedt, dan is de kans op een late vervolgreactie (een zgn. bifasische anafylaxis) gering en hoeven deze pati nten doorgaans niet verder klinisch bewaakt te worden. Pati nten met risicofactoren zoals het vertraagd optreden van de initi le anafylaxis verschijnselen (pas > 30 minuten), het gebruik van §-blokkers, mastocytosis en/of overige ernstige onderliggende interne aandoeningen danwel psychosociale risicofactoren komen wel in aanmerking voor klinische observatie. Pati nten die weten dat ze een verhoogd anafylaxisrisico hebben, kunnen zichzelf bij een onverhoopte herhalingsreactie adrenaline toedienen middels een auto-injector. In Nederland is hiervoor de Epipen geregistreerd. Over de indicaties voor het voorschrijven van de adrenalinepen is binnen de Vakgroep Allergologie van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie een consensusrichtlijn opgesteld. Uit onderzoek is gebleken dat de meeste pati nten het altijd bij zich dragen van een adrenalinepen als een aanzienlijke last ervaren. Zij opteren voor een meer causale aanpak van de ernstige gifallergie middels allergeenspecifieke immunotherapie.

hyposensibilisatie genoemd) in het geval van gifanafylaxis en uit preventieve maatregelen om vervolgsteken te voorkomen. 5.1 Symptoombestrijding van plaatselijke reacties De behandeling van (forse) plaatselijke reacties na insectenbeten of -steken is gericht op het bestrijden van de jeuk, de pijn en de zwelling. Als er een angel in de steekplaats is achtergebleven (veelal gebeurt dit na een bijensteek) dan moet men er die met de nagel uit krabben (eerst de nagel en de huid ontsmetten). Gebruik van de pincetgreep hiervoor is niet aan te raden, omdat dan nog meer gif uit de gifblaas in de huid wordt geperst. Direct na de steek moet de insteekopening krachtig worden uitgezogen. Sedert kort zijn hiervoor apparaatjes in de handel. Ze zuigen sterk vacu m, maar het effect op het optreden van (forse) reacties is nog onvoldoende onderzocht. Jeuk, pijn en zwelling worden bestreden met plaatselijke koeling (koud kompres), eventueel een oraal NSAID (pas op aspirine overgevoeligheid), orale antihistaminica, eventueel kortdurend applicatie van een lokaal stero d en bij zeer forse lokale reacties kortdurend systemische stero den. Diverse antihistaminicum bevattende smeersels, die vrij verkrijgbaar zijn (bijvoorbeeld tripelenamine, difenylhydramine), worden ontraden vanwege hun sterk sensibiliserend karakter voor een type IV allergie (contactallergie). Bij steken van bijen komt meestal geen infectie voor, maar steken en beten van andere insecten kunnen wel een infectierisico inhouden. Daarnaast kan krabben als gevolg van de jeuk bij iedere plaatselijke reactie een secundaire infectie veroorzaken. Men dient met deze complicatie vooral rekening te houden bij mensen met diabetes mellitus en afweerstoornissen. In alle gevallen is het raadzaam om de plaats van de steek of beet te ontsmetten. Bij aanwijzingen voor infectie dient dit behandeld te worden met antibiotica.

5.3 Allergeenspecifieke immunotherapie Met de introductie van zuivere en gestandaardiseerde gifextracten is immunotherapie met insectengif een belangrijke behandelmogelijkheid geworden voor gifanafylactische pati nten om herhalingsreacties te voorkomen. Het is een soort vaccinatiekuur met gezuiverd insectengif met als doel een situatie te induceren van klinische tolerantie voor het insectengif. Het bijengif wordt verkregen via de elektrostimulatiemethode; wespengif wordt 9

verkregen door extractie uit de gifblaas van individuele wespen. De vaccinatiekuur bestaat uit een opdoseer- en een onderhoudsfase. De duur van de opdoseerfase wisselt. Waterige gifvaccins worden vaak gebruikt voor de meer snelle instelschema«s (rush- of semi-rush methoden). Deze preparaten en instelschema«s vertonen statistisch meer bijwerkingen dan het gebruik van depot- gifpreparaten volgens de meer conventionele, langzamere instelschema’s. Bij de keuze van een instelschema dienen de voor- en nadelen van de opties vooraf met de pati nt te worden doorgesproken. In Nederland worden de depotpreparaten voor een langzaam instelschema het meest gebruikt. Na de instelfase volgt een maandelijkse onderhoudsfase. Uit follow-up onderzoek is gebleken dat een behandelingsduur van vier tot vijf jaar meestal voldoende is, zelfs als er bij evaluatie-onderzoek nog een restsensibilisatie aantoonbaar is. Wanneer er na ten minste drie jaar immunotherapie geen gifsensibilisatie meer aantoonbaar is, dan is dit een reden om te stoppen. In sommige gevallen zoals bij imkers met een bijengifallergie wordt een meer langdurige onderhoudsfase geadviseerd. In de richtlijnen voor immunotherapie zijn duidelijk de in- en exclusiecriteria voor deze therapie beschreven. De diagnostiek en de instelfase vinden in gespecialiseerde centra plaats, de onderhoudsfase blijkt dermate veilig dat dit bij de huisarts plaatsvindt. Er zijn nu consensusrichtlijnen over de toepassing van hyposensibilisatie in de eerste lijn. Tijdens de vaccinatiekuur dient bij de pati nten jaarlijks evaluatie onderzoek plaats te vinden; bij dit onderzoek zijn de anamnese en het lichamelijk onderzoek erg belangrijk. Na een meta-analyse bleek het gebruik van andere evaluatie parameters, zoals proefsteken en IgG4-bepalingen hierbij niet zinvol door een onvoldoende voorspellende waarde ervan over het aanslaan van de therapie. Meting van de daling van het gifspecifiek IgE bleek alleen zinvol na het derde jaar omdat bij afwezigheid van sensibilisatie dan een beslissing genomen wordt over het staken van de kuur. Voor pati nten ouder dan vijftien jaar bestaat er bij een reactiegraad II of hoger een absolute indicatie voor gifspecifieke immunotherapie. In sommige bevolkingsgroepen (bijvoorbeeld imkers en kastuinders) is het herhalingsrisico op anafylaxis groter doordat zij een grotere kans hebben om opnieuw te worden gestoken. Bij deze groepen kan immunotherapie zelfs bij graad I algemene reacties worden aangeboden. In sommige gevallen heeft een invaliderende angst voor herhalingssteken een duidelijk negatieve invloed op de kwaliteit van leven. Ook dan kan overwogen worden om reeds bij een graad I reactie de

immunotherapie toe te passen. In de consensusrichtlijnen wordt geadviseerd om kinderen onder de vijf jaar niet te hyposensibiliseren ongeacht de ernst van de voorafgaande reactie. In deze leeftijdscategorie zijn levensbedreigende reacties overigens zeldzaam. Er zijn geen gegevens bekend over de effecten van allergeenvaccinatie op het zich ontwikkelende immuunsysteem evenals geen klinische gegevens over de risico«s bij herhalingssteken. Bij kinderen in de leeftijdscategorie tussen vijf en vijftien jaar wordt immunotherapie alleen gestart na een doorgemaakte graad III of IV anafylactische reactie (levensbedreigend). De effectiviteit van de gifvaccinatie is alleen bewezen in die gevallen waarbij een IgE gemedieerde allergie voor het insectengif werd aangetoond en de toepassing dient dan ook uitsluitend voor deze pati ntencategorie. Bij mastocytose pati nten is er doorgaans geen IgE-gemedieerde insectengifallergie aantoonbaar en bij hen is deze therapievorm na een doorgemaakte insectengif anafylaxis dan ook niet aangewezen. Immunotherapie wordt niet toegepast bij gelijktijdig gebruik van §-blokkers. Deze farmaca interfereren met de werking van adrenaline, indien dit toegepast zou moeten worden bij de behandeling van systemische bijwerkingen tijdens de kuur. Aandoeningen die de normale werking van het immuunsysteem kunnen be nvloeden zoals immuunziekten en maligniteiten vormen ook een contra-indicatie voor hyposensibilisatie. Bij onderliggende interne aandoeningen zoals hartvaatlijden en ernstig nierfunctielijden, dient het voordeel van de allergeenvaccinatie te worden afgewogen tegen de nadelen (bijwerkingenprofiel) van de kuur. Bij zwangeren wordt niet gestart met allergeenvaccinatie; een reeds aangevangen kuur kan wel worden gecontinueerd. Allergeenvaccinatie wordt toegepast bij gemotiveerde pati nten die zich

10

na "informed consent" co peratief opstellen met betrekking tot de richtlijnen over de praktische uitvoering, inclusief de bereidheid om tot dertig minuten na de allergeeninjectie een wachttijd in acht te nemen onder supervisie van een arts. Door de Vakgroep Allergologie zijn hiertoe speciale pati nteninformatiefolders ontwikkeld. De effectiviteit van de vaccinatiekuren is in diverse studies onderzocht. In goed opgezette studies met een voldoende aantal pati nten werden succespercentages van 80% waargenomen voor bijengif. De meeste studies met wespengif tonen zelfs een effectiviteit van 95%. In enkele follow-up onderzoeken bleek dat de effectiviteit zelfs vele jaren na het staken van de prikkuur gehandhaafd blijft. Recidiefreacties na het staken van de kuur zijn evenwel beschreven, alhoewel die herhalingsreacties vaak minder fulminant verliepen dan de reactiegraad van de oorspronkelijke anafylactische reactie. De discussie over her-hyposensibilisatie bij eventueel therapiefalen is nog niet gesloten.

maar laten verwijderen door een imker. Hommels zijn goedaardig; hun nest hoeft eigenlijk nooit verwijderd te worden. Wespenen hommelnesten kunnen geweerd worden door kleine openingen in muren en ramen te dichten, met name als die toegang geven tot zolders, schuurtjes en garages. (ref. 35,36)

5.4 Voorzorgsmaatregelen

6. Besluit

De kans op insectenbeten/steken is met eenvoudige maatregelen te verkleinen. Juist voor mensen die allergisch op het gif reageren, zijn deze maatregelen belangrijk. Het gebruik van insectenwerende middelen (repellents) heeft niet altijd zin. Van de meeste repellents is het effect niet eenduidig vastgesteld, terwijl sommige producten zelfs sensibiliserend voor een contactallergie en/of irritatief voor de huid en de luchtwegen kunnen werken. Andere maatregelen tegen insecten zijn geschikter, zoals het gebruik van bedekkende kleding buitenshuis en muggengaas (klamboe en horren). Blootsvoets rondlopen in het gras en tuinieren zonder handschoenen geven een verhoogd risico. De meeste insecten hebben een goed ontwikkeld reuk- en gezichtsvermogen. Ze worden aangelokt door sterk geurende stoffen als parfum, aftershave of shampoo en door felgekleurde kleding. Scherpe geuren van alcohol en zweet kunnen de insecten ook irriteren. Wespen zijn aaseters. Ze worden aangelokt door zoetigheid; eten, drinken en koken in de buitenlucht vergroten de kans om gestoken te worden. Mensen hebben de neiging (welhaast reflexmatig) naar wespen te slaan; wespen zijn snel ge rriteerd en reageren dan vrij agressief. Het is beter zich rustig af te wenden. Het verwijderen en vernietigen van wespennesten dient men over te laten aan deskundigen, b.v. van de gemeentelijke dienst. Bijenzwermen moet men niet vernietigen,

Insectengif allergie is een medisch onderzoeksgebied in beweging. Er zijn nog diverse aspecten niet voldoende duidelijk. Uitbreiding van de kennis over de pathofysiologie, de diagnostiek en de behandeling zijn speerpunten in het toekomstbeleid. Met de huidige detectiemethoden voor allergeenspecifiek IgE en met een therapievorm als allergeenspecifieke immunotherapie, zijn er in de tussentijd in ieder geval goede mogelijkheden om patinten met een IgE-gemedieerde insectengifallergie effectief te helpen.

11

Intermezzo I Insecten betrokken bij allergische reacties.

helpen ze tegelijkertijd bij het bevruchten van bomen en overige insectenplanten. Vooral in de fruitteelt zijn honingbijen onmisbaar. Bijen vliegen rond in de periode maart tot en met oktober. Ze steken om zich te verdedigen en zullen dat vooral doen wanneer ze in hun zoektocht naar voedsel worden gestoord. Insectensteken in het voorjaar zijn dan ook vaak afkomstig van bijen. De afnemende buitentemperatuur, het verminderen van het aantal zonuren en de eerste nachtvorst zorgen snel voor het uitsterven van de populatie. De koninginnetjes gaan de volgende overwinteringfase in. In Afrika en op het Amerikaans continent zijn zgn. "killer-bees" berucht vanwege hun snel irritatief en agressief gedrag. Deze bijensoort is een kruising tussen oorspronkelijk uit Afrika afkomstige wilde bijen met gecultiveerde honingbijen en worden ook wel "Africanized honeybees" genoemd.

In zijn uit 1758 stammende werk "Systema Naturae", heeft de Zweedse natuurkundige en bioloog Carolus Linnaeus het fundament gelegd voor de ordening (taxonomie) in het dierenrijk. In de jaren die volgden, onderging deze systematiek een regelmatige revisie. Tegenwoordig wordt een meer moderne indeling gebruikt naar de Engelse bioloog Whittaker (1969). De hoofdafdeling met de grootste verspreiding en het grootste aantal diersoorten wordt gevormd door de geleedpotigen (Arthropoda). Deze ongewervelde dieren worden gekenmerkt door een uitwendige segmentatie waarbij tussen de opeenvolgende segmenten vaak diepe insnoeringen voorkomen (denk aan de wespentaille). De huid bestaat uit een door een eencellige epidermis afgescheiden cuticula en een laag chitine (hoornstof), die een dik en stevig pantser vormt (exoskelet). Tot dit fylum behoren onder meer de insecten (Hexapoda), de kreeften (Crustacea), de spinachtigen (Arachnoidea) en de duizendpoten (Myriapoda). De Hexapoden vormen de meest omvangrijke klasse waaronder de vliesvleugeligen (Hymenoptera). Binnen deze orde zijn vooral de angeldragers (Aculeata) verantwoordelijk voor allergische reacties na steken (figuur 4).

Hommels Anafylactische reacties door hommelsteken zijn zeldzaam. In de vrije natuur steekt de hommel zelden vooral ook omdat mensen een hommel goed kunnen ontwijken vanwege de grootte, de kleuren en het vervaarlijke gebrom van het insect. Allergische hommelgifreacties komen voor op plaatsen waar hommels nume-

Taxonomy of Hymenoptera Order

Hymenoptera

Suborder

Symphyta

Apocrita

Legion

Aculeata

Superfamily

Apoidea

Vespoidea

Formicoidea

Family

Apidae

Vespidae

Myrmicidae

Subfamily Genus

Apis

Bombus

Species

A. melli- B. terrestis fera B. lapidarius B. agrorum and others

Vespinae

Polistinae

Myrmicinae

Vespa

(Para-) Vespula

Dolichovespula

Polistes

Solenopsis Pogonomyrmex

V. crabro V. orientalis

V. germanica V. vulgaris V. maculinfrons V. rufa V. squamosa and others

D. media D. saxonica D. maculata D. arenaria and others

P. gallicus P. fuscatus and others

S. invicta S. richteri and others

Figuur 4. Taxonomische indeling van insecten.

Bijen

riek geconcentreerd zijn zoals in de kastuinbouw en in hommelkweekbedrijven. Daar kunnen ze door mensen wel eens in het nauw gedreven worden bijvoorbeeld door ze per ongeluk vast te pakken bij de pluk of er op te gaan zitten. Sedert kort is er voor hommelgif

Na de overwintering worden honingbijen actief in het voorjaar als de buitentemperatuur stijgt en de voorjaarsbloeiers weer hun voedsel (nectar) produceren. In hun voedselzoektocht 12

Intermezzo II

allergische pati nten ook een allergeenspecifieke immunotherapie mogelijk.

Begrippen in overgevoeligheid Wespen Het ideale immuunsysteem moet het menselijk lichaam verdedigen tegen ziekmakende microorganismen, oncogenen, etc.. Wanneer dit systeem faalt, dan ontstaan er infecties en maligniteiten. Dit kan bijvoorbeeld optreden door een tekort aan of zelfs afwezigheid van sommige afweereiwitten en/of afweercellen (immuundefici nties). Ongewenste afweer treedt op wanneer het verdedigingsapparaat zich gaat richten tegen lichaamseigen bestanddelen (auto-immuniteit) of tegen weefseltransplantaten (afstotingsreacties) danwel dat het afweerapparaat overmatig reageert op prikkels waarbij de afweerreactie zelf problemen oplevert (overgevoeligheidsreacties). Overgevoeligheid is een verzamelnaam voor diverse reactietypes zoals allergie, hyperreactiviteit, idiosyncrasie en intolerantie. Allergie kan daarbij worden gedefinieerd als een immunologische reactie op soortvreemd materiaal die leidt tot een al dan niet reversibele beschadiging van de gastheer. Allergische reacties vormen een ingewikkelde symfonie van diverse cellen (bijvoorbeeld antigeen presenterende cellen, lymfocyten, eosinofiele granulocyten en mestcellen) en diverse eiwitmoleculen (immuunglobulines, interleukines, prostaglandines, complementfactoren, etc.) hetgeen leidt tot een inflammatoire reactie met klachten en verschijnselen die al of niet beperkt tot n orgaan tot uiting komt. Er zijn verschillende vormen van allergie die voor de overzichtelijkheid nog steeds worden ingedeeld in het klassieke schema van Gell & Coombs. De scherpe afgrenzingen in dit schema zijn in de loop der jaren door voortschrijdende immunologische inzichten vervaagd. In het Gell & Coombs schema zijn de IgE-gemedieerde allergie n ondergebracht in het reactie type I. Het meest bekende voorbeeld van een type I allergische reactie vormt het atopie syndroom. Dit syndroom omvat een samenstel van ziektebeelden zoals constitutioneel eczeem, rhinitis, astma en voedselallergie. Naast een erfelijke aanleg zijn er inducerende (allergeenblootstelling) en faciliterende (virusinfecties, luchtwegirritantia, etc.) factoren die het ontstaan van een klinisch relevant atopie syndroom be nvloeden. Stoffen die het lichaam aanzetten tot een immunologische reactie worden antigenen genoemd. Een antigeen dat de oorzaak is van een allergische reactie wordt allergeen genoemd. Enkele voorbeelden van atopische allergenen zijn darmenzymen van de huisstofmijt, stuifmeelkorrels van grassen en bomen, eiwitten van dierlijke huidschilfers en eiwitten van noten en pinda’s.

Er zijn ongeveer twintigduizend wespensoorten bekend. De naam "wesp" is dus eigenlijk een verzamelnaam. In Nederland komen het meest voor de gewone wesp (Vespula vulgaris) en de Duitse wesp (Vespula germanica). Zelden worden mensen gestoken door een hoornaar (Vespa crabro) omdat ze dit insect redelijk goed weten te vermijden vanwege het opvallende en afschrikwekkende voorkomen (grootte, kleur, geluid). Zowel de sociale alsook de solitair levende wespen vliegen vooral rond in de periode juni tot en met september. Het zijn omnivoren op zoek naar energierijk voedsel. Hun wespentaille is zo nauw dat voedselbrokken niet via de slokdarm in hun maag kunnen komen. Zij voeden zich met honing, nectar, bloed (van overige insecten) en andere suikerhoudende vloeistoffen (waaronder bier en limonade!). Wespen steken niet alleen om zich te verdedigen, maar ook om prooi te vangen voor zichzelf of voor hun broedsel. Hun stevige kaken kunnen vaste voeding (vlees, fruit, vliegen, etc.) fijnkauwen en in combinatie met slijmerige mucus wegspoelen door de nauwe slokdarm. Door de aard van hun voedsel en de vliegperiode zijn wespen vaak te vinden in de buurt van mensen en kunnen dan venijnig steken. Overige insecten Bijen en wespen gebruiken hun angel om zich tegen mensen te verdedigen. Andere insecten zoals muggen, luizen, teken en vlooien bijten mensen om voedsel in de vorm van bloed te verkrijgen. Dit zijn dus ectoparasieten. Ze hebben geen angel, maar soms wel stekende monddelen. De discussie over "muggenbeet" of "muggensteek" is in die zin slechts semantisch. In de USA zijn allergische reacties beschreven door het gif van de angeldragende vuurmieren, de rode vuurmieren in het bijzonder. Deze mierensoort dankt haar naam aan de brandende sensatie die in de huid ontstaat na een mierenbeet; een angelsteek van deze mier kan echter levensbedreigende allergische reacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen.

13

Insectengif allergie is ook een IgE-gemedieerde allergie en behoort evenals het atopie syndroom tot de type I reacties volgens de indeling van Gell & Coombs. Je hoeft dus niet atopisch te zijn om een insectengif allergie te hebben. Bij type I allergische reacties speelt het immuunglobuline E (IgE) een belangrijke rol. De IgE-antistoffen binden sterk aan de membranen van mestcellen en basofiele leukocyten. Als allergeen moleculen reageren met de specifieke IgE-antistoffen op deze cellen, dan komt uit deze cellen een groot aantal mediatoren vrij waaronder histamine, tryptase, leukotrie nen en prostaglandines. Histamine is een actieve stof die verantwoordelijk is voor een breed scala aan snel optredende klachten en verschijnselen bij een type I allergische reactie. Anafylactische reacties zijn snel verlopende, potentieel levensbedreigende allergische aandoeningen van het reactietype I volgens de indeling van Gell & Coombs. Deze immunologische reacties worden gemedieerd door IgEantistoffen die specifiek gericht zijn tegen allergenen zoals voedingsmiddelen, insectengif, latex, penicilline, enz.. Een voorafgaand initi rend contact (meestal symptoomloos) met het bewuste allergeen is hierbij noodzakelijk zodat het immuunsysteem kan sensibiliseren en bij herhaalde blootstelling kan reageren.

Anafylacto de reacties lijken op anafylactische reacties qua klinisch beeld en beloop. Het pathofysiologisch mechanisme hierbij is evenwel niet IgE-gemedieerd. Een initi el sensibiliserend contact met de trigger is niet noodzakelijk. De term "anafylaxis" wordt meestal gebruikt als verzamelnaam voor beide voorgaande reactietypes. Bij anafylaxis speelt mestcel degranulatie een belangrijke rol. De meeste klachten en verschijnselen van een anafylaxis zijn histaminerge effecten. Histamine is echter niet de enige belangrijke mediator in de pathofysiologie van anafylaxis. Ook leukotrie nen en prostaglandines spelen een belangrijke rol naast activatie van het fibrinolytisch en kalikra nesysteem. Tevens kan het complementsysteem betrokken zijn bijvoorbeeld via activatie door immuun-complexen. Geactiveerde complementfactoren (zoals factor 5a) kunnen massale mestceldegranulatie veroorzaken en hebben in die zin een anafylactogene werking. Daarnaast is directe vrijmaking van histamine uit mestcellen en basofielen beschreven door bepaalde chemische anafylactogenen (radiocontrastmedia, hyperosmolaire stoffen, opiaten en andere farmaca), maar ook door koude, inspanning, enz.. In een aantal gevallen is het reactiemechanisme van anafylaxis nog niet bekend.

14

Literatuur 1. Muller UR. Insect Sting Allergy; clinical picture, diagnosis and treatment. Stuttgart/New York: Gustav Fisher, 1990. 2. Mygind N, Dahl R, Pedersen S, Thestrup-Pedersen K (eds). Essential Allergy. Oxford/London: Blackwell Science, 1996. 3. De Monchy JGR, Kauffmann HF (red). Allergologie. Utrecht: Bunge, 1994. 4. Muller U, Mosbech H. EAACI Position paper immunotherapy with Hymenoptera venoms. Allergy 1993: 48(14): suppl 36-46. 5. De Groot H, Stapel SO. Consensusrichtlijnen Indicaties voor immunotherapie met insectengif. Bulletin Nederlandse Vereniging voor Allergologie 1997; 10: 7. 6. Rueff F, Przybilla B, Fuchs T et al. Diagnose und Therapie der Bienen- und Wespengiftallergie. Positionspapier der DGAI. Allergo J 2000; 9: 458-472. 7. Bousquet J, Lockey RF, Malling H-J. WHO position paper. Allergen immunotherapie: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53: 1-42. 8. Incorvaia C, Pucci S, Pastorello EA. Clinical aspects of Hymenoptera venom allergy. Allergy 1999 suppl 58; 54:5052. 9. deShazo RD, Butcher BT, Banks WA. Reactions to the stings of the imported fire ant. N Engl J Med 1990; 323:462466. 10. Stafford CT. Hypersensitivity to fire ant venom. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 77: 87-99. 11. King TP, Lu G et al. Yellow jacket venom allergens, hyaluronidase and phospholipase: sequence similarity and antigenic cross-reactivity with the hornet and wasp homology and possible implications for clinical allergy. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 588-600. 12. Monsalve RI, Gang L et al. Expressions of recombinant venom allergen, antigen 5 of yellow jacket (Vespula vulgaris) and paper wasp (Polistes annularis) in bacteria and yeast. Protein Express Purif 1999; 16: 410-416. 13. Golden DBK. Practical considerations in venom immunotherapie. Allergy and Asthma Proc. 1997; 18: 79-83. 14. Stapel SO, Waanders-Lijster de Raadt J et al. Allergy to bumblebee venom. II. IgE cross-reactivity between bumblebee and honeybee venom. Allergy 1998; 53: 769-777. 15. Hoffman DR. Fire ant venom allergy. Allergy 1995; 50: 535-544. 16. Pucci S, Antonicelli L et al. Shortness of interval between two stings as risk factor for developing Hymenoptera venom allergy. Allergy 1994; 49:894-896. 17. Schafer T, Vieluf D et al. Epidemiologie von Insektengiftallergien. Allergo J 1997 (suppl); 6:4-6. 18. Reunala T, Brummer-Korvenkontio H et al. Immunology and treatment of mosquito bites. Clin Exp Allergy 1990; 20: 19-24. 19. Hemmer W, Focke M et al. Dipteren-(Mucken-)Allergie. Allergo J 1997 (suppl); 6: 15-17. 20. DeBandt M, Atassi-Dumont M et al. Serum sickness after wasp venom immunotherapy: a clinical and biological study. J Rheumatol 1997; 24: 1195-1197. 21. Hauk P, Friedl K et al. Subsequent insect stings in children with hypersensitivity to hymenoptera. J Pediatr 1995; 126: 185-190.

15

22. Kolecki P. delayed toxic reaction following massive bee envenomation. Ann Emerg Med 1999; 33: 114-116. 23. Korman S, Jabour S et al. Multiple hornet (Vespa orientalis) stings with fatal outcome in a child. J Pediatr Child Health 1990; 26: 283-285. 24. Reisman RE, Livingston A. late-onset allergic reactions including serum sickness, after insect stings. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: 331-337. 25. Reisman RE. Natural history of insect-sting allergy: relationship of severity of symptoms of initial sting anaphylaxis to re-sting reactions. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 335-339. 26. Rueff F, Przybilla B et al. EAACI Position paper : The sting challenge test in Hymenoptera venom allergy. Allergy 1996; 51: 216-225. 27. Annila IT, Karjalainen ES et al. Clinical symptoms and immunologic reactivity to bee and wasp stings in beekeepers. Allergy 1995 ; 50 : 568-574. 28. Geerlings SE, Canninga-van Dijk MR. A patient resuscitated after an insect sting. A clinical pathological conference. Neth J Med 2001; 58: 45-51. 29. Oude Elberink JNG, de Monchy JGR et al. Fatal anaphylaxis after a yellow jacket sting, despite venom immunotherapy in two patients with mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 153-154. 30. Goldberg A, Confino-Cohen R. Timing of venom skin tests and IgE determinations after insect sting anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1997; 100; 182-184. 31. Schafer T, Przybilla B. IgE antibodies to hymenoptera venoms in the serum are common in the general population and are related to indications of atopy. Allergy 1996; 51: 372-377. 32. Eich-Wanger Ch, Muller UR. Bienengiftallergie bei Imkern. Allergo J 1997 (suppl); 6:12-14. 33. Charpin D, Birnbaum J et al. Prevalence of allergy to Hymenoptera stings in different samples of the general population. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 331-334. 34. Golden DBK, Marsh DG et al. natural history of Hymenoptera venom sensitivity in adults. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 760-766. 35. Muller U, Mosbech H et al. Emergency treatment of allergic reactions to Hymenoptera stings. Clin Exp Allergy 1991; 21: 281-288. 36. Mosbech H. Hymenoptera immunotherapie. Allergy 1997; 52: 1-3.

16

KRUISREACTIES VAN ALLERGENEN

juli 1997

VOEDSELALLERGIE

februari 1998

A LLERGIE

BIJ BABY S E N ZUIGELINGEN

april 1999

Capriolen

Latexallergie

juni 2000

oktober 2000

april 2001

Pharmacia B.V. Postbus 17, 3440 AA Woerden Telefoon 0348 494 851 - Telefax 0348 494 859 www.allergietest.nl