FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2012 - 2013
Nasale allergeen provocatietest bij patiënten met allergische rhinitis en bij patiënten met nasale polyposis
Paulien VAN ACKER
Promotor: Dr. Thibaut Van Zele Co-promotor: Dr. Lien Calus
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICI E I DE GE EESKU DE
Voorwoord Eerst en vooral wil ik mijn promotor Dr. Van Zele en mijn co-promotor Dr. Calus bedanken. Zij zorgden voor duidelijke feedback, die me hielp dit werk tot een goed einde te brengen. Ook kon ik altijd met mijn vragen bij hen terecht. Ik wil ook mijn ouders bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun tijdens mijn opleiding. Daarnaast bedank ik mijn mama nogmaals, omdat ze mijn thesis eens doorlas. Haar aanwijzingen resulteerden in een vlotter leesbare tekst. Ik bedank ook mijn broer, die me wegwijs maakte in Photoshop. Zo kon ik de significanties op de figuren aanbrengen.
Lijst van afkortingen AAR
Actieve anterior rhinomanometrie
AR
Allergische rhinitis
ASI
Aspirine-overgevoeligheid/aspirin salicylate intolerance
CRS
Chronische rhinosinusitis
CRSsNP
Chronische rhinosinusitis zonder nasale poliepen
CRSwNP
Chronische rhinosinusitis met nasale poliepen
ECP
Eosinophilic cationic protein
Ig
Immunoglobulines
IL
Interleukine
LAR
Lokale allergische rhinitis
NAPT
Nasale allergeen provocatie test
PGD2
Prostaglandine D2
RAST
Radioallergosorbent test
SAE
Stafylococcus aureus enterotoxine
SEB
Stafylococcus aureus enterotoxine B
SPT
Huidpriktest/skin prick test
Th-cel
T-helper-cel
VAS
Visuele analoge schaal/visual analog scale
Inhoudsopgave 1.
Abstract ............................................................................................................................... 1
2.
Inleiding .............................................................................................................................. 3 2.1.
2.1.1.
Definitie ................................................................................................................ 3
2.1.2.
Epidemiologie ...................................................................................................... 3
2.1.3.
Pathofysiologie ..................................................................................................... 4
2.2.
4.
Allergische rhinitis ...................................................................................................... 8
2.2.1.
Definitie en epidemiologie ................................................................................... 8
2.2.2.
Pathofysiologie en diagnose ................................................................................. 9
2.3.
3.
Chronische rhinosinusitis met neuspoliepen ............................................................... 3
Nasale allergeen provocatie test ................................................................................ 10
2.3.1.
Indicaties en contra-indicaties ............................................................................ 10
2.3.2.
Parameters .......................................................................................................... 12
2.4.
Onderzoeksvraag ....................................................................................................... 14
2.5.
Mijn bijdrage ............................................................................................................. 15
Methodologie .................................................................................................................... 15 3.1.
Patiënten .................................................................................................................... 15
3.2.
Vooronderzoeken....................................................................................................... 16
3.2.1.
Anamnese ........................................................................................................... 16
3.2.2.
Huidpriktesten .................................................................................................... 16
3.2.3.
Algemeen klinisch onderzoek en NKO-onderzoek ............................................ 16
3.2.4.
VAS-score .......................................................................................................... 17
3.3.
Nasale allergeen provocatietest ................................................................................. 17
3.4.
Literatuuronderzoek................................................................................................... 18
3.5.
Statistiek .................................................................................................................... 19
Resultaten .......................................................................................................................... 20 4.1.
Vergelijking controles, patiënten met AR en patiënten met CRSwNP ..................... 20
4.1.1.
Klinische data ..................................................................................................... 20
4.1.2.
Is er een verschil in het aantal positieve NAPT tussen de groepen? .................. 22
4.1.2.1.
Het aantal positieve NAPT ......................................................................... 22
4.1.2.2.
De gevoeligheid voor het graspollenextract ............................................... 23
4.1.2.3.
Astma en ASI en het resultaat van de NAPT .............................................. 24
4.1.3.
4.2.
4.1.3.1.
De vergelijking van de VAS-score voor en na de NAPT ........................... 24
4.1.3.2.
De vergelijking van de stijging van de VAS-score ..................................... 28
Vergelijking CRSwNP zonder allergie en CRSwNP met allergie ............................ 31
4.2.1.
Klinische data ..................................................................................................... 31
4.2.2.
Is er een verschil in het aantal positieve NAPT tussen de groepen? .................. 32
4.2.2.1.
Het aantal positieve NAPT ......................................................................... 32
4.2.2.2.
De gevoeligheid voor het graspollenextract ............................................... 33
4.2.2.3.
Astma en ASI en het resultaat van de NAPT .............................................. 33
4.2.3.
5.
Is de invloed van de NAPT op de bevraagde symptomen verschillend? ........... 24
Is de invloed van de NAPT op de bevraagde symptomen verschillend? ........... 34
4.2.3.1.
De vergelijking van de VAS-score voor en na de NAPT ........................... 34
4.2.3.2.
De vergelijking van de stijging van de VAS-score ..................................... 38
Discussie ........................................................................................................................... 41 5.1.
Inleiding ..................................................................................................................... 41
5.2.
De verschillen in klinische data ................................................................................. 41
5.3.
Is er een verschil in het aantal positieve NAPT tussen de groepen? ......................... 42
5.3.1.
Het aantal positieve NAPT ................................................................................. 42
5.3.2.
De gevoeligheid voor het graspollenextract ....................................................... 44
5.3.3.
Astma en ASI en het resultaat van de NAPT ..................................................... 44
5.4.
Is de invloed van de NAPT op de bevraagde symptomen verschillend? .................. 45
5.4.1.
De vergelijking van de VAS-score voor en na de NAPT .................................. 45
5.4.2.
De vergelijking van de stijging van de VAS-score ............................................ 47
5.5.
Beperkingen van het onderzoek ................................................................................ 48
5.6.
Betekenis van het onderzoek ..................................................................................... 48
6.
Besluit ............................................................................................................................... 49
7.
Referentielijst .................................................................................................................... 49
Abstract
1. Abstract Achtergrond: De pathofysiologie van allergische rhinitis (AR) op basis van graspollen is gebaseerd op de aanwezigheid van specifieke immunoglobulines E (IgE) tegen graspollen in de nasale mucosa. In de pathofysiologie van chronische rhinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP) is er sprake van een belangrijke hoeveelheid lokaal polyclonaal IgE in de nasale mucosa. Dit IgE zou verband houden met de aanwezigheid van S. aureus in de nasale mucosa of met een immuunrespons tegen enterotoxines, geproduceerd door S. aureus (SAE). Doel: In deze studie willen we nagaan of het lokaal IgE in de nasale mucosa bij CRSwNPpatiënten functioneel is. IgE is functioneel indien het een mastceldegranulatie en bijgevolg nasale symptomen kan veroorzaken. Methoden: Er worden verschillende groepen patiënten geëvalueerd: 13 gezonde controles, 12 patiënten met AR op basis van graspollen, 16 CRSwNP-patiënten zonder allergie voor graspollen en 13 CRSwNP-patiënten met een allergie voor graspollen (zoals bepaald door huidpriktesten). Het bestuderen van de functionaliteit van het lokale IgE voor graspollen gebeurt aan de hand van een nasale allergeen provocatie test (NAPT). Daarnaast wordt met behulp van een VAS-score de intensiteit van vier nasale en vier extra-nasale symptomen voor en na de NAPT bevraagd. Resultaten: Alle patiënten met AR vertoonden een positieve NAPT. Dit is een significant hoger aantal dan bij de gezonde controles en de CRSwNP-patiënten. Bij 15,4% (2/13) van de controles en bij tien van de 29 CRSwNP-patiënten (34,5%) werd een positieve NAPT gevonden. Dit was niet significant verschillend van elkaar. Bij de CRSwNP-patiënten zonder allergie had 18,8% (3/16) een positieve NAPT. Dit verschilde niet significant van het aantal positieve NAPT bij de CRSwNP-patiënten met allergie (53,8%; 7/13). CRSwNP-patiënten met astma hadden een hoger aantal positieve NAPT dan de CRSwNPpatiënten zonder astma (43,8% vs 23,1%). Dit was echter geen significant verschil. Ook hadden de CRSwNP-patiënten met aspirine-overgevoeligheid (ASI) een hoger aantal positieve NAPT dan de CRSwNP-patiënten zonder ASI (62,5% vs 23,8%). Dit was opnieuw geen significant verschil. Patiënten met AR hadden na de NAPT significant meer last van neusverstopping, neusloop, neusprikkeling en niesaanvallen. De CRSwNP-patiënten met allergie hadden na de NAPT ook 1
Abstract
significant meer last van neusverstopping, neusloop en neusprikkeling. De CRSwNPpatiënten zonder allergie ondervonden geen toename van de nasale symptomen na de NAPT. De gezonde controles vertoonden ook geen verschil in symptomen voor en na de NAPT. Besluit: Zowel bij CRSwNP-patiënten met als zonder allergie is het lokaal IgE slechts bij sommige personen functioneel. Dit zou kunnen gebaseerd zijn op de aanwezigheid van polyclonaal IgE, SAE, lokaal IgG4 en/of IgA. Dit vereist echter verder onderzoek. Over de invloed van astma en ASI is ook verder onderzoek vereist, omdat het niet vinden van een significant resultaat zou kunnen gebaseerd zijn op het beperkt aantal proefpersonen. Een significante toename van de symptomen na de NAPT is vermoedelijk gebaseerd op het aantal positieve NAPT binnen de groep.
2
Inleiding
2. Inleiding 2.1.
Chronische rhinosinusitis met neuspoliepen
2.1.1. Definitie Rhinosinusitis is een ontsteking van het slijmvlies van de neus en de neusbijholten. Klinisch wordt dit gedefinieerd als volgt: neusverstopping of neusloop (rhinorrhee of postnasale drip), gecombineerd met aangezichtspijn en –druk of verminderde reuk. Endoscopisch kunnen volgende afwijkingen vastgesteld worden: neuspoliepen en/of een mucopurulente afscheiding uit de middelste neusgang en/of oedeem ter hoogte van de middelste neusgang. Op een CTscan kunnen er veranderingen van de mucosa van het ostiomeataal complex en/of de sinussen waargenomen worden.(1) Indien de klachten niet langer duren dan 12 weken en er een volledig verdwijnen is van deze klachten, spreekt men van acute rhinosinusitis. Een rhinosinusitis, die langer dan 12 weken duurt, wordt chronisch genoemd.(1) Chronische rhinosinusitis (CRS) kan onderverdeeld worden in chronische rhinosinusitis zonder nasale poliepen (CRSsNP) en met nasale poliepen (CRSwNP). Op basis van de symptomen is de differentiaaldiagnose tussen deze twee aandoeningen moeilijk te stellen. Indien er bij een nasale endoscopie poliepen worden aangetroffen, spreken we van CRSwNP.(2) 2.1.2. Epidemiologie In Europa ligt de prevalentie van CRSwNP tussen de 2,1% en 4,3%, afhankelijk van de onderzoekspopulatie en het gebruikte diagnostische onderzoek.(3-6) Er bestaat geen duidelijk bewijs voor een associatie tussen het voorkomen van CRSwNP en het geslacht: Johansson et al. vonden een significant hogere prevalentie bij mannen,(3) twee andere studies toonden echter geen significant verschil aan tussen de geslachten.(5, 6) Deze 3 onderzoeksgroepen zijn het daarentegen wel eens over het feit dat de prevalentie van CRSwNP stijgt met de leeftijd.(3, 5, 6) De laatste jaren gebeurde er veel onderzoek naar de prevalentie van CRSwNP en de associatie met astma en aspirine-overgevoeligheid (ASI). Uit de Europese GA2LEN studie blijkt dat CRS sterk geassocieerd is met astma, ongeacht het geslacht en de leeftijd van de patiënten.(7) Ook Klossek et al. tonen een sterk verband tussen astma en CRSwNP: er werd een significant verschil aangetoond wat betreft het voorkomen van astma bij patiënten met CRSwNP in 3
Inleiding
vergelijking met controles (26,1% vs 6%).(5) Bachert et al. en Settipane et al. beschrijven ook een hoge astmaprevalentie bij de patiënten met CRSwNP: respectievelijk 34% en 70,6% van de CRSwNP-patiënten bleek astma te hebben.(6, 8) Daarnaast publiceren Hedman et al. dat CRSwNP significant meer voorkomt bij astmapatiënten dan bij niet-astmapatiënten, respectievelijk 16,5% en 3,7%.(4) De meeste studies in verband met de epidemiologie van CRSwNP tonen ook een verband aan tussen CRSwNP en ASI. Klossek et al. stelden vast dat er significant meer patiënten leden aan ASI in de groep met CRSwNP dan in de groep zonder CRSwNP (20,3% vs 4,3%).(5) Twee andere studies publiceren een hoge prevalentie van ASI bij CRSwNP-patiënten: namelijk 14,2% en 23%.(6, 9) 2.1.3. Pathofysiologie Zoals hierboven gesteld is CRSwNP een chronische inflammatie van het slijmvlies van de neus en de neusbijholten met vorming van poliepen. Veel onderzoek werd verricht naar de mediatoren verantwoordelijk voor deze inflammatie en poliepvorming. Hieruit blijkt dat CRSwNP grofweg kan onderverdeeld worden in twee groepen: interleukine-5 (IL-5)-positieve CRSwNP en IL-5-negatieve CRSwNP. Bij IL-5-positieve CRSwNP speelt het IL-5, dat vrijgesteld wordt door Th2-lymfocyten en eosinofielen, een belangrijke rol. Waarom hier overwegend Th2-lymfocyten aanwezig zijn, is niet gekend. Het geproduceerde IL-5 is in staat de groei en de differentiatie van eosinofielen in het beenmerg te stimuleren, kan de eosinofielen aanzetten tot het vrijstellen van hun proinflammatoire mediatoren en is in staat de levensduur van eosinofielen te verlengen. Dit leidt tot een overheersend eosinofiele inflammatie met de vrijstelling van grote hoeveelheden eosinophilic cationic protein (ECP) en eotaxine. Verschillende studies tonen een sterke correlatie aan tussen de hoeveelheid IL-5 en de hoeveelheid ECP in CRSwNP-weefsel.(2, 8, 10) Het nasaal epitheel van CRSwNP-patiënten stelt, volgens Rinia et al., granulocyte macrophage – colony stimulating factor vrij. Deze inflammatoire mediator kan ook de levensduur van de eosinofielen verlengen.(11) Hieruit blijkt dat de IL-5-positieve CRSwNP gekenmerkt wordt door een belangrijke eosinofiele inflammatie. Anderzijds bestaat er een IL-5-negatieve CRSwNP. Welke actoren hier de belangrijkste zijn, is nog niet volledig duidelijk. Volgens Bachert et al. zijn deze vooral de Th17-lymfocyten en IL-17. IL-5-negatieve CRSwNP worden gekenmerkt door een neutrofiele inflammatie met een hoge concentratie myeloperoxidase in het poliepweefsel.(8, 10) Waarom de ene persoon een IL-5-positieve CRSwNP ontwikkelt en de andere een IL-5-negatieve is nog niet bekend. 4
Inleiding
Bachert et al. toonden wel aan dat 83% van de patiënten met CRSwNP in België een IL-5positieve aandoening heeft. In China daarentegen heeft slechts 16% van de patiënten een IL5-positieve CRSwNP. Een ander element is dat er significant meer astma voorkomt bij patiënten met een IL-5-positieve CRSwNP in vergelijking met patiënten met een IL-5negatieve CRSwNP: respectievelijk 34% en 9%.(8) De oorzaak van de aan- of afwezigheid van IL-5 is een onderwerp voor verder onderzoek. Daarnaast werd aangetoond dat de controlerende en anti-inflammatoire functie van de Tregulator-cellen gedaald is in CRSwNP. De concentratie van de mediator transforming growth factor-beta, die onder andere vrijgesteld wordt door deze T-regulator-cellen, is namelijk lager in CRSwNP-weefsel ten opzichte van controleweefsel. Ook de transcriptiefactor forkhead box P3, aanwezig in de T-regulator-cellen, is in mindere mate terug te vinden in het CRSwNPweefsel.(8, 12) Een ander belangrijk kenmerk van CRSwNP is de lokale immunoglobulineproductie. Van Zele en Hirschberg et al. stelden vast dat het CRSwNP-weefsel significant meer lokaal immunoglobuline E (IgE) bevat dan het controleweefsel.(2, 13) De concentratie IgE in het serum verschilt echter niet tussen deze twee groepen. Daarnaast is ook aangetoond dat de IgE/albumine ratio tussen het serum en het CRSwNP-weefsel van dezelfde patiënt verschillend is. Indien de hoeveelheid IgE in het weefsel enkel veroorzaakt werd door extravasatie, zou deze ratio gelijk zijn.(14) Het gaat hier dus om een lokale IgE-productie.(2) Kramer et al. publiceerden dat CRSwNP-patiënten ook significant meer IL-5 en IgE herbergen in hun nasale secreties dan gezonde controles.(15) Van Zele stelt dat er, naast meer IgE, ook significant meer IgG en IgA aanwezig is in nasaal weefsel van CRSwNP-patiënten ten opzichte van CRSsNP-patiënten en controles.(2) Het laatste argument voor de lokale Igproductie is de significant hogere concentratie aan plasmacellen en lymfoïde aggregaten in het CRSwNP-weefsel ten opzichte van het CRSsNP- en controleweefsel.(2, 14) Hirschberg et al. maakten in hun studie over lokaal IgE in CRSwNP-weefsel een onderscheid tussen CRSwNP-patiënten met en zonder atopie.(13) Atopie wordt gedefinieerd als een predispositie om gevoelig te worden voor allergenen uit de omgeving en IgE aan te maken tegen die allergenen. Dit uit zich in het voorkomen van één of meerdere atopische aandoeningen, zoals bronchiaal astma, urticaria, eczeem en allergische rhinitis. Deze atopie kan gediagnosticeerd worden op basis van een positieve anamnese voor astma, rhinitis en/of eczeem en op basis van een bloedafname en huidpriktesten (SPT). Atopie laat zich kenmerken 5
Inleiding
door een verhoogde hoeveelheid totaal IgE en allergeen-specifiek IgE in het serum, door een gestegen aantal eosinofielen in het bloed en door positieve SPT.(16) In deze studie van Hirschberg et al. werd de atopie gediagnosticeerd aan de hand van de anamnese, een SPT en een radioallergosorbent test (RAST) voor totaal IgE in het serum. Het poliepweefsel van CRSwNP-patiënten met atopie bevatte een significant hogere hoeveelheid IgE dan het poliepweefsel van CRSwNP-patiënten zonder atopie. De hoeveelheid IgE in het weefsel van de CRSwNP-patiënten zonder atopie was ook verhoogd ten opzichte van de hoeveelheid in het controleweefsel. Dit was echter niet significant verschillend (P=0,080). Hieruit blijkt dat CRSwNP op zich aanleiding geeft tot een verhoogde hoeveelheid lokaal IgE ten opzichte van gezonde controles en dat de atopische status leidt tot een verhoging van de hoeveelheid IgE in het CRSwNP-weefsel.(13) De resultaten van Suh et al. sluiten hierbij aan. In deze studie werden de CRSwNP-patiënten onderverdeeld in drie groepen: CRSwNP-patiënten met sterke atopie, met zwakke atopie en zonder atopie naar gelang de uitkomst van de SPT voor huisstofmijt. De hoeveelheid totaal IgE in het CRSwNP-weefsel was significant hoger bij de patiënten met sterke atopie ten opzichte van patiënten met zwakke atopie. De hoeveelheid totaal IgE in het CRSwNP-weefsel van de patiënten met zwakke atopie was ook significant hoger dan de hoeveelheid IgE in het weefsel van de CRSwNP-patiënten zonder atopie.(17) In tegenstelling hiermee vermelden Sheahan et al. dat de totale hoeveelheid IgE niet verschillend was tussen het poliepweefsel van CRSwNP-patiënten zonder atopie en het sinusweefsel van CRSsNP-patiënten en gezonde controles. Het CRSwNP-weefsel bevatte wel significant meer specifiek IgE tegen kakkerlak en weegbree dan het sinusweefsel van CRSsNP-patiënten en controles, ondanks het feit dat het hier gaat om CRSwNP-patiënten zonder atopie. Hieruit blijkt dat CRSwNP op zich, zonder atopie, aanleiding geeft tot de productie van specifiek IgE, gericht tegen verschillende frequent voorkomende allergenen.(18) Volgens Gevaert et al. maakt dit specifieke IgE bij patiënten met CRSwNP deel uit van het lokale polyclonale IgE, dat geproduceerd wordt ten gevolge van de aanwezigheid van Staphylococcus aureus enterotoxines (SAE).(14) SAE zijn superantigenen, die in staat zijn verschillende B-cellen te stimuleren tot een Ig-productie. Elke B-cel produceert membraangebonden B-cel-receptoren (BCR) en vrije immunoglobulines met een unieke configuratie. Hierdoor kunnen deze slechts aan één specifiek, complementair allergeen binden. Normaliter wordt zo’n B-cel enkel geactiveerd en gestimuleerd tot verdere Ig-productie door de binding van het complementaire allergeen aan zijn specifieke BCR. SAE kunnen echter op een aspecifieke manier verscheidene B-cellen activeren, waardoor er immunoglobulines 6
Inleiding
geproduceerd worden met een verschillende specificiteit. Dit wordt bedoeld met polyclonaal IgE: een hoge hoeveelheid IgE, bestaande uit verschillende lage hoeveelheden IgE met telkens een andere specificiteit.(8, 10, 14, 19, 20) Tussen deze hoeveelheid polyclonaal IgE bevindt er zich dan ook IgE, gericht tegen frequent voorkomende allergenen zoals graspollen en huisstofmijt. Dit gaat echter enkel over een lokale productie van IgE: er is geen correlatie tussen de hoeveelheid totaal IgE in het CRSwNP-weefsel en in het serum van deze patiënten.(14, 21) Welke rol de SAE hebben bij het initiëren van CRSwNP is nog niet exact gekend. Er wordt wel steeds meer bewijs aangevoerd dat Stafylococcus aureus een rol zou spelen in het persisteren of versterken van CRSwNP. Zo toonden verschillende studies aan dat het nasaal epitheel van CRSwNP-patiënten significant frequenter gekoloniseerd is met S. aureus ten opzichte van het epitheel van CRSsNP-patiënten en gezonde controles.(2, 14, 22) S. aureus kan superantigenen, zoals enterotoxine A en B, produceren. Deze superantigenen zijn in staat om de MHC klasse II molecule van de antigen-presenterende cel en de T-cel receptor aspecifiek aan elkaar te binden om zo te zorgen voor een polyclonale T-cel activatie. Onderzoek heeft ook aangetoond dat CRSwNP-weefsel dat IgE tegen deze S. aureus enterotoxines (anti-SAE-IgE) bevat, significant hogere concentraties IgG, IgG4 en IgE vertoont in vergelijking met CRSwNP-weefsel zonder dit anti-SAE-IgE.(2, 8, 19) Dit is omdat deze SAE, zoals hierboven vermeld, in staat zijn een polyclonale B-cel activatie uit te lokken. De aanwezigheid van anti-SAE-IgE is ook gecorreleerd met een verhoogde concentratie aan IL-5 en ECP.(8, 10, 14, 19, 20) Deze bevindingen wijzen aan dat de aanwezigheid van S. aureus aanleiding geeft tot een verhoogde immuunrespons en een sterkere eosinofiele inflammatie in het CRSwNP-weefsel. Na deze algemene vaststelling dat CRSwNP, en in het bijzonder de aanwezigheid van SAE, kan zorgen voor lokaal specifiek IgE, rees de vraag of dit IgE functioneel is. Met functioneel wordt bedoeld dat het IgE in staat is te zorgen voor een mastceldegranulatie en dus een type I allergische reactie. Zhang et al. testten de functionaliteit van het lokale IgE in het CRSwNPweefsel door het weefsel in vitro bloot te stellen aan anti-IgE, graspollen, huisstofmijt en Stafylococcus aureus enterotoxine B (SEB). Mastceldegranulatie werd nagegaan door de concentratie prostaglandine D2 (PGD2) te meten. In CRSwNP-weefsel met IgE, gericht tegen graspollen of SEB, werd na de stimulatie van het weefsel met respectievelijk graspollen of SEB inderdaad een vrijstelling van PGD2 waargenomen. Dit bewijst dat dit IgE in vitro in staat is een mastceldegranulatie te verwezenlijken. Dit is volledig onafhankelijk van de 7
Inleiding
hoeveelheid specifiek IgE in het serum.(21) Vanuit dit inzicht wordt een nieuwe hypothese vooropgesteld: dit polyclonaal IgE is functioneel en kan een belangrijke rol spelen in de persisterende inflammatie in CRSwNP door een continue activatie van mastcellen. Gevaert et al. onderzochten de relevantie van lokaal IgE in CRSwNP door 24 patiënten met ernstige CRSwNP en astma te behandelen met placebo of een monoclonaal anti-IgE antilichaam (omalizumab). De studie toonde een significante afname van de totale poliepscore in de omalizumabgroep ten opzichte van de placebogroep na 16 weken. Daarnaast leidde omalizumab ook tot een significante verbetering van de CRSwNP- en astmasymptomen in tegenstelling tot de placebo. Er was geen verschil in klinische respons tussen CRSwNPpatiënten met en zonder atopie (op basis van SPT). Deze studie pleit dus ook voor een belangrijke rol van het lokaal IgE in CRSwNP.(23)
2.2.
Allergische rhinitis
2.2.1. Definitie en epidemiologie Naast patiënten met CRSwNP werden in deze studie ook patiënten met allergische rhinitis (AR) geïncludeerd. Rhinitis wordt gedefinieerd als een inflammatie van de nasale mucosa en wordt gekenmerkt door rhinorrhee, niezen, neusverstopping en/of jeuk aan de neus. Rhinitis heeft verschillende oorzaken: infecties, allergie, beroep, medicatie, hormonaal en andere, minder frequente oorzaken. Daarnaast kan rhinitis ook idiopathisch zijn.(24, 25) Twee Belgische studies tonen een prevalentie van AR aan van 29,8% en 30,9%.(26, 27) België is met deze cijfers één van de koplopers in Europa, aangezien de Europese prevalentie geschat wordt tussen de 15% en 29%.(15, 28) Blomme et al. vermelden dat de prevalentie van AR toeneemt met stijgende leeftijd tot er een piekprevalentie wordt bereikt in de leeftijdscategorie van 20 tot 29 jaar bij vrouwen en in de categorie 30 tot 39 jaar bij mannen. Na deze piek neemt bij beide geslachten de prevalentie van AR af met toenemende leeftijd.(27) Ook Bachert et al. stelt dat de prevalentie van AR daalt met toenemende leeftijd.(26) Volgens de ‘Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma’ (ARIA)-richtlijnen kan AR onderverdeeld worden in enerzijds een intermittente of persistente aandoening en anderzijds een milde of matig-ernstige aandoening. Deze definities worden toegelicht in tabel 1.(25)
8
Inleiding
Tabel 1: Classificatie van AR volgens de ARIA-richtlijnen 1- Met “intermittent” wordt bedoeld dat de symptomen aanwezig zijn: • voor minder dan 4 dagen per week, • of voor minder dan 4 opeenvolgende weken.
2- Met “persistent” wordt bedoeld dat de symptomen aanwezig zijn: • voor meer dan 4 dagen per week, • en voor meer dan 4 opeenvolgende weken.
3- Met “mild” wordt bedoeld dat geen enkele van volgende situaties voorkomt: • slaapmoeilijkheden, • beperkingen tijdens dagelijkse activiteiten, vrije tijd en/of sportactiviteiten, • beperkingen op school of werk, • storende symptomen.
4- Met “matig-ernstig” wordt bedoeld dat één of meer van de volgende situaties zich voordoet: • slaapmoeilijkheden, • beperkingen tijdens dagelijkse activiteiten, vrije tijd en/of sportactiviteiten, • beperkingen op school of werk, • storende symptomen.
2.2.2. Pathofysiologie en diagnose De pathofysiologie van AR berust op een sensitisatie voor de antigenen van een bepaald allergeen. Graspollen, bomen, dierenepitheel en huisstofmijt zijn frequent voorkomende aëroallergenen. Deze allergenen komen samen met de ingeademde lucht in de neus en op de nasale mucosa terecht. De antigenen van deze allergenen worden via dendritische cellen in de nasale mucosa gepresenteerd aan naïeve T-lymfocyten. Deze interactie leidt tot antigenspecifieke Th2-cellen en plasmacellen, die antigen-specifiek IgE produceren. Dit IgE zal binden op zijn Fc-receptoren op mastcellen. Een volgende blootstelling aan het allergeen zal er voor zorgen dat het antigen bindt op zijn complementair IgE op de mastcellen met mastceldegranulatie tot gevolg. Bij mastceldegranulatie komen verschillende inflammatoire 9
Inleiding
mediatoren, zoals histamine en serotonine, vrij. Deze substanties zorgen voor het aantrekken van verschillende inflammatoire cellen, zoals eosinofielen. Dit resulteert uiteindelijk in een inflammatie van de nasale mucosa met de symptomen van AR tot gevolg.(24) De diagnose van AR wordt gesteld op basis van de eerder vermelde symptomen en een positieve SPT en/of RAST. Deze testen dienen om de geassocieerde atopie en de hoeveelheid IgE tegen lichaamsvreemde eiwitten bij deze patiënten na te gaan.(24) Sommige patiënten met alle symptomen van AR en met dezelfde inflammatoire mediatoren (lokale IgE productie, Th2-cellen) hebben echter een negatieve SPT en een negatieve RAST. Bij deze patiënten spreken we van lokale allergische rhinitis (LAR) of ‘entopie’.(29-31) Hier is er net als in het CRSwNP-weefsel sprake van een lokale IgE-productie, waardoor er opnieuw geen correlatie bestaat tussen de hoeveelheid specifiek IgE in het weefsel en in het serum van dezelfde patiënt. Deze patiënten worden meestal eerst gediagnosticeerd als niet-allergische rhinitis of idiopathische rhinitis, omwille van de afwezigheid van atopie. Enkel een nasale allergeen provocatie test (NAPT) is in staat de juiste diagnose te stellen.(31, 32) Een NAPT resulteert bij LAR, net als bij AR, in een activatie van mastcellen en eosinofielen en bijgevolg in het ontstaan van de nasale symptomen.(32)
2.3.
Nasale allergeen provocatie test
2.3.1. Indicaties en contra-indicaties In deze studie gebruiken we de nasale allergeen provocatie test (NAPT). Tijdens een NAPT wordt de nasale mucosa van de patiënt blootgesteld aan aëroallergenen. Aan de hand van verschillende parameters kan dan de allergische reactie van die mucosa aangetoond worden. Voor deze test bestaan er meerdere indicaties, zowel in de klinische praktijk als in wetenschappelijk onderzoek. Allereerst biedt een NAPT de unieke mogelijkheid om te differentiëren tussen AR-patiënten met een klinisch relevante sensitisatie voor een allergeen en patiënten met een sensitisatie maar zonder klinisch relevante symptomen in normale omstandigheden. Dit is belangrijk indien patiënten op basis van een SPT of een RAST een sensitisatie tegen meerdere allergenen vertonen. Een positieve SPT en/of RAST voor verschillende allergenen wil namelijk niet zeggen dat elk allergeen aanleiding geeft een AR. Een NAPT is in staat enkel die allergenen, die aanleiding geven tot een AR, te identificeren. De test wordt dus gebruikt om de diagnose AR met zekerheid te stellen en de verantwoordelijke allergenen aan te wijzen. Een tweede klinische indicatie van een NAPT is 10
Inleiding
het stellen van de diagnose AR, indien er zich discrepanties voordoen tussen de SPT, RAST en/of anamnese.(33, 34) Dit is vooral het geval bij LAR. Zoals hierboven al gesteld, is de NAPT onmisbaar voor het diagnosticeren van LAR.(31, 32) Daarnaast kan een NAPT de gevoeligheid van de patiënt voor het allergeen bepalen, met name door de concentratie allergeen op te drijven tot een positief resultaat bekomen wordt. Zo ontstaat een dosisresponse curve.(33) Tot slot kan een NAPT ook gebruikt worden om de rol van specifieke allergenen in bronchiaal astma na te gaan, indien een bronchiale provocatie een te hoog risico inhoudt.(34) In wetenschappelijke studies wordt de NAPT gebruikt om de werkzaamheid van medicatie tegen AR na te gaan en om de pathofysiologische mechanismen van de allergische respons te achterhalen.(33) De NAPT kent ook contra-indicaties. De absolute contra-indicaties zijn de volgende: acute bacteriële of virale rhinosinusitis, acute exacerbatie van een allergische aandoening, voorgeschiedenis van een anafylactische reactie op een allergeen, ernstige algemene aandoeningen (vooral cardiopulmonale aandoeningen met een gedaalde longcapaciteit) en zwangerschap.(34) Acute rhinosinusitis is een absolute contra-indicatie omdat deze aandoening kan leiden tot een vals positief resultaat. Tijdens een acute rhinosinusitis is er namelijk een verhoogde vasculaire permeabiliteit en kan er nasale hyperreactiviteit ontstaan.(35) Daarnaast bestaan er ook enkele relatieve contra-indicaties voor de NAPT. Deze situaties zorgen ervoor dat de NAPT voor een bepaalde periode moet worden uitgesteld. Zo leidt nasale chirurgie tot een uitstel van 6 tot 8 weken.(33, 34) Ook het gebruik van bepaalde medicatie is een relatieve contra-indicatie. Dit wil zeggen dat de medicatie een bepaalde periode moet gestopt zijn, voor er een NAPT kan uitgevoerd worden. Dit is een maatregel om vals negatieve resultaten te voorkomen. De medicatie en de overeenkomstige minimaal gestopte periode worden weergegeven in tabel 2.(33-35)
11
Inleiding
Tabel 2: De medicatie en hun minimaal gestopte periode voor het verrichten van een NAPT Medicatie die moet gestopt worden Minimaal gestopte periode Orale antihistaminica
48 uren tot 2 weken, afhankelijk van het medicijn (33)
Topische antihistaminica
4 tot 5 dagen (33)
Nasale corticosteroïden
6 uren tot 1 week (34); 48 tot 72 uren (33)
Orale corticosteroïden
2 tot 3 weken (33)
NSAID
1 week (33, 34)
Centraal werkende antihypertensiva
3 weken (33, 34)
Imipramines en andere tricyclische
1 week (34); 2 tot 3 weken (33)
medicatie Astemizole (langwerkend
4 tot 12 weken (34)
antihistaminicum) Ketotifen
2 weken (34)
Natriumchromoglycaat
1 tot 3 weken (33)
Nasaal decongestivum
2 dagen (33)
2.3.2. Parameters Er bestaan verschillende methodes om na te gaan of de NAPT positief of negatief is. Men kan gebruik maken van subjectieve parameters, zoals de ervaren symptomen. Er kan gewerkt worden met symptoomscores, waarbij bepaalde symptomen en hun intensiteit een score krijgen.(33, 34, 36) Een voorbeeld hiervan is uitgewerkt in tabel 3.(34, 36)
12
Inleiding
Tabel 3: Scoring systeem om de klinische symptomen na de NAPT te evalueren Symptomen
Ernst
Score
Secretie
Geen secretie
0
Weinig secretie
1
Hevige secretie
2
0-2 maal niezen
0
3-5 maal niezen
1
>5 maal niezen
2
Geen
0
Tranende ogen/jeuk
1
Conjunctivitis/chemosis en/of urticaria en/of
2
Irritatie
Extra-nasale symptomen
hoesten/dyspnoe
Anderzijds kan men de symptomen meten aan de hand van een visueel analoge schaal (VAS). De patiënt krijgt per symptoom een lijn van 10 cm en moet een kruisje zetten op de plaats die overeenkomt met de ervaren intensiteit van dat symptoom. Hierbij staat 0 cm voor geen last en 10 cm voor maximale last. De symptomen, die kunnen bevraagd worden, zijn neusloop, neusverstopping, jeuk in verschillende regio’s, niezen, oculaire en bronchiale symptomen.(33) Naast het meten van de symptomen is er ook plaats voor objectieve parameters. Standaard maakt men gebruik van één van de drie volgende: akoestische rhinometrie, actieve anterieure rhinomanometrie en de hoeveelheid nasale secreties.(37) Akoestische rhinometrie is een techniek waarmee het volume van de neusholte op diverse plaatsen wordt nagegaan.(38) Bij de actieve anterior rhinomanometrie (AAR) daarentegen wordt de luchtstroom en de luchtdruk in beide neusgaten gemeten. De luchtweerstand wordt berekend uit de gemeten luchtstroom in de neusholte bij een luchtdruk van 150 Pa tijdens inspiratie. Deze weerstand is dan een maat voor de doorgankelijkheid van de neusholte.(38) Als laatste objectieve parameter is er de hoeveelheid nasale secreties. Dit kan gebeuren door de nasale secreties te aspireren of door merocels of disks in de neusholtes te plaatsen.(36, 37) Er bestaat nog geen consensus over de criteria voor een positieve NAPT. Elke onderzoeksgroep houdt er dus eigen criteria op na. Gosepath et al. vermelden het volgende: de NAPT is positief indien de symptoomscore (tabel 3) 10 minuten na de NAPT groter is dan 3 of indien de NAPT na 10 minuten aanleiding geeft tot een afname van de nasale luchtstroom met minstens 40% bij een druk van 150 Pa, zoals bepaald door de AAR of indien na 10 13
Inleiding
minuten de symptoomscore groter is dan 2, in combinatie met een afname van de nasale luchtstroom met minstens 20% bij een druk van 150 Pa.(34) Deze criteria sluiten aan bij de Duitse richtlijnen. De Duitse richtlijnen beschouwen een NAPT namelijk als positief indien de symptoomscore (tabel 3) na 10 minuten minstens 3 bedraagt of indien de nasale luchtstroom op basis van een AAR na 10 minuten met minstens 40% is afgenomen.(36) Pirila et al. bestempelen een NAPT na 30 minuten als positief indien er 100 mg nasale secreties geproduceerd werden, de metingen van de akoestische rhinometrie met minstens 15% afgenomen waren en de luchtweerstand, gemeten met behulp van een AAR, met minstens 50% toegenomen was. Zij bestempelen een NAPT ook als positief indien er na 60 minuten 210 mg nasale secreties verzameld werden, in combinatie met een 30% afname in de akoestische rhinometrie en een 100% toename in luchtweerstand bij de AAR.(33, 37) Rondon et al. gebruiken nog een andere definitie voor een positieve NAPT: zij spreken van een positieve test indien er minstens 30% toename is in de totale VAS-score, gecombineerd met minstens 30% afname in de resultaten van de akoestische rhinometrie.(32) In deze studie werden de criteria volgens Gosepath et al. gebruikt.(34) Deze criteria worden namelijk voor een deel ook ondersteund door een andere onderzoeksgroep, namelijk diegene die de Duitse richtlijnen publiceerde.(36)
De
andere
vermelde
criteria
worden
telkens
slechts
door
één
onderzoeksgroep gebruikt. We gebruikten de criteria van Gosepath et al. en niet de Duitse richtlijnen, omdat de eerste meer uitgebreid zijn. Ze bevatten een extra criterium op basis van symptomen en de metingen van de AAR.
2.4.
Onderzoeksvraag
Het hoofddoel van deze studie is nagaan of het specifieke lokale IgE in CRSwNP-weefsel ook in vivo functioneel is. Met functioneel wordt bedoeld dat het IgE in staat is te zorgen voor een mastceldegranulatie en dus een allergische reactie. Dit wordt getest aan de hand van een NAPT met een extract van graspollen. Er wordt eerst nagegaan of de NAPT bij de controles, patiënten met AR en CRSwNPpatiënten positief wordt en of het aantal positieve provocatietesten significant verschillend is tussen deze groepen. Omdat eventuele positieve provocatietesten bij CRSwNP-patiënten ook kunnen gebaseerd zijn op een comorbide AR, worden deze patiënten vervolgens onderverdeeld naargelang het voorkomen van een allergie voor graspollen. Een tweede mogelijkheid om de functionaliteit van lokaal IgE te analyseren is te kijken welke symptomen er door de NAPT uitgelokt worden. Zo kunnen we dus beoordelen of het IgE in 14
Methodologie
staat is klinisch relevante symptomen te veroorzaken en of deze uitgelokte symptomen verschillen naargelang de onderliggende pathologie.
2.5.
Mijn bijdrage
Ik heb niet meegeholpen aan het uitvoeren van de verschillende testen bij de patiënten. Ik heb van de verkregen resultaten een elektronische database gemaakt. Vervolgens heb ik de vereiste statistiek uitgevoerd en er deze thesis over geschreven.
3. Methodologie 3.1.
Patiënten
Voor deze studie werden controlepersonen, patiënten met CRSwNP en patiënten met AR geselecteerd. Deze personen werden geselecteerd in het Universitair Ziekenhuis Gent tussen september 2009 en november 2011. De gezonde controles waren patiënten, die zich presenteerden op de polikliniek neus-keel-oorheelkunde in het UZGent zonder rhinologische problemen. De patiënten met AR, op basis van een allergie voor grassen, hadden een voorgeschiedenis van rhinorrhee, niezen, neusverstopping en/of jeuk aan de neus, tijdens het graspollenseizoen.(24) Zij hadden ook een positieve SPT voor grassen. De patiënten met CRSwNP voldeden aan de definitie van EPOS: minstens 12 weken symptomen van neusverstopping of neusloop (rhinorrhee of postnasale drip), gecombineerd met aangezichtspijn en –druk of verminderde reuk, in de aanwezigheid van poliepvorming, die werd gediagnosticeerd met behulp van een nasale endoscopie.(1) De onderverdeling van de CRSwNP-patiënten volgens allergie gebeurde op basis van een SPT voor graspollen. Alle patiënten, die in aanmerking kwamen en wilden deelnemen aan de studie, werden gescreend volgens de in- en exclusiecriteria, zoals vermeld in bijlage 1. Vierenvijftig patiënten werden geïncludeerd: 29 patiënten met CRSwNP, waaronder 13 met allergie voor graspollen en 16 zonder allergie voor graspollen; 12 patiënten met een AR op basis van graspollen en 13 controlepersonen. Deze studie vond plaats buiten het graspollenseizoen. Zo werd er vermeden dat de patiënten met AR al relevante symptomen van een acute allergische exacerbatie hadden voor het uitvoeren van de NAPT. Indien de patiënten toch een acute opstoot van AR hadden, werd de NAPT met 2 tot 4 weken uitgesteld. De NAPT werd dus enkel verricht, indien er geen
15
Methodologie
symptomen van AR aanwezig waren. Deze studie bestond uit één studiebezoek. Tijdens dat bezoek werden eerst nog eens de in- en exclusiecriteria duidelijk bevraagd. Aansluitend gebeurden de vooronderzoeken en werd de NAPT uitgevoerd. Deze studie is goedgekeurd door het ethisch comité van de Universiteit Gent. Alle patiënten ondertekenden een informed consent voor de aanvang van de onderzoeken.
3.2.
Vooronderzoeken
3.2.1. Anamnese Er werd een anamnese over huidige nasale klachten en een uitgebreide systeemanamnese uitgevoerd. Ook eventuele operaties in het verleden, de familiale voorgeschiedenis en de usus werden bevraagd. Daarna werd een anamnese naar rhinologische klachten verricht: zijn er klachten van allergische rhinitis tijdens en/of buiten het graspollenseizoen; heeft u de diagnoses astma, CRSwNP en/of ASI? Als laatste werd het huidige medicatiegebruik nagevraagd. Het formulier, gebruikt voor deze anamnese, is weergegeven in bijlage 2. 3.2.2. Huidpriktesten Met behulp van een SPT werd de allergie voor grassen bevestigd. Deze SPT werd uitgevoerd volgens de richtlijnen van de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI).(39) De volgende allergenen werden getest: hazelaar, els, berk, plataan, cypres, grassenmix, olijfboom, Artemisia vulgaris, Ambrosia, Alternaria alternata, Cladosporium album, Aspergillus, Parietaria officinalis, kat, hond, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae en Blatella. Een negatieve controle (0.9% NaCl-oplossing) en een positieve controle (10 mg/ml histamine-oplossing) werden ook steeds uitgevoerd. Het resultaat werd positief beschouwd, indien de diameter van de kwaddel, uitgelokt door het allergeen, 15 minuten na de test minstens 3 mm bedroeg.(39, 40) 3.2.3. Algemeen klinisch onderzoek en KO-onderzoek Het klinisch onderzoek werd gestart met het meten van de bloeddruk, het hartritme, de lengte en het gewicht van de patiënten. Tijdens het algemeen klinisch onderzoek werd het volgende onderzocht: algemeen voorkomen, hoofd, ogen, lymfeklieren, huid, longen, hart, abdomen en musculoskeletaal stelsel. Tijdens het NKO-onderzoek werden de mond en de keel geëvalueerd en werd er een bilaterale otoscopie verricht. Daarnaast gebeurde er een uitwendige inspectie en palpatie van de neus, een rhinoscopia anterior en een rigide 16
Methodologie
nasendoscopie. Deze nasale endoscopie met een 30° rigide endoscoop werd uitgevoerd door de NKO-arts voor het visualiseren en graderen van de neuspoliepen. De nasale poliepen werden gegradeerd volgens een endoscopisch stageringsysteem afgeleid van de Davos-score, zoals weergegeven in tabel 4.(41) Tabel 4: De aangepaste Davos-score om nasale poliepen te graderen Poliepscore
Poliepgrootte
0
Geen poliepen
1
Kleine poliepen in de meatus medius, die niet verder reiken dan de onderste boord van de concha media.
2
Poliepen, die verder reiken dan de onderste boord van de concha media.
3
Grote poliepen, die verder reiken dan de onderste boord van de concha inferior of poliepen mediaal van de concha media.
4
Grote poliepen, die bijna volledige congestie/obstructie van de meatus inferior veroorzaken.
Dit gebeurde voor het rechter- en het linkerneusgat afzonderlijk. De totale poliepscore werd verkregen door deze scores op te tellen. Bij de patiënten zonder CRSwNP werd deze nasale endoscopie verricht om asymptomatische neuspoliepen en andere nasale afwijkingen uit te sluiten. 3.2.4. VAS-score Er werd ook nagegaan hoeveel last de patiënt voor de NAPT ondervond van volgende symptomen: neusloop, neusverstopping, jeuk in verschillende regio’s, niezen, oculaire en bronchiale symptomen. Dit gebeurde aan de hand van een VAS-score, zoals weergegeven in bijlage 2. Na het vervolledigen van de NAPT werd nogmaals aan de patiënt gevraagd de VAS-score over deze verschillende symptomen in te vullen.
3.3.
Nasale allergeen provocatietest
Voor het uitvoeren van de NAPT werd de patiënt onderworpen aan een meting van de luchtweerstand in zijn/haar neusholte met behulp van een actieve anterieure rhinomanometrie (AAR). Met de actieve anterieure rhinomanometer ATMOS 300 werd in elk neusgat afzonderlijk de luchtstroom gemeten. De patiënt moest actief via de neus in- en uitademen. De verkregen luchtstroom bij een luchtdruk van 150 Pa wordt gemeten. De luchtweerstand 17
Methodologie
wordt vervolgens berekend door de luchtdruk (150 Pa) te delen door de gemeten luchtstroom. Deze waarde is een maat voor de doorgankelijkheid van de neusholte.(42) Deze eerste AAR werd verricht, nadat de patiënt 30 minuten in de studieruimte had doorgebracht om te acclimatiseren. Deze waarde werd als standaardwaarde genomen en werd gelijkgesteld aan 100% doorgankelijk. De waarden, die nadien verkregen werden, werden weergegeven als een percentage ten opzichte van deze standaardwaarde. Vervolgens werd een fysiologische oplossing in de neus aangebracht om een overgevoeligheid van het neusslijmvlies uit te sluiten. Indien de test positief werd na het aanbrengen van deze fysiologische oplossing, wordt er gesproken van een overgevoelig neusslijmvlies. Indien dit het geval was, werd de patiënt uitgesloten uit de studie en werd de test niet verder gezet. Daarna werd de NAPT uitgevoerd met een oplopende hoeveelheid graspollenextract (Alyostal, Stallergenes): 0,1 internationale eenheden (IU), 1 IU en 10 IU. Het graspollenextract werd met behulp van een spray in beide neusgaten aangebracht aan een dosis van 1 puf per neusgat. Tien minuten na elke blootstelling werden er een AAR en een symptoomanalyse verricht. De symptoomscore was gebaseerd op nasale secreties, nasale irritatie en extra-nasale symptomen, zoals weergegeven in tabel 3 op pagina 13. De NAPT wordt in deze studie als positief bestempeld indien de nasale luchtweerstand met meer dan 20% daalt en er een symptoomscore van meer dan 2 aanwezig is; of indien de symptoomscore meer dan 3 is; of indien de nasale luchtweerstand met meer dan 40% daalt. In bijlage 2 wordt de tabel weergegeven, die gebruikt werd om de uitkomst van de NAPT te evalueren. Elke patiënt werd blootgesteld aan de drie verschillende concentraties, ook al werd de NAPT al positief bevonden.
3.4.
Literatuuronderzoek
De artikels, waarnaar gerefereerd wordt, werden opgezocht op PubMed en Web of Science door middel van verschillende combinaties van de volgende zoektermen: ‘nasal polyps’, ‘pathophysiology’, ‘IgE’, ‘Staphylococcus aureus’, ‘allergic rhinitis’, ‘prevalence’, ‘nasal provocation’, ‘guidelines’, ‘asthma’, ‘aspirin intolerance’. De opgeleverde artikels werden gesorteerd volgens relevantie. De artikels, geschreven in het Engels en gebaseerd op dezelfde populatie als in deze studie, werden gelezen. Vervolgens werden de referenties van die artikels geraadpleegd op zoek naar andere relevante artikels. Als laatste werd er ook door de promotor en co-promotor literatuur aangereikt. 18
Methodologie
3.5.
Statistiek
Er werd gebruik gemaakt van de software SPSS Statistics 21. Het significantieniveau α werd vastgelegd op 0,05. Om de continue variabelen te analyseren werd gebruik gemaakt van de Kruskal-Wallis test en de Mann-Whitney U test voor de vergelijking van ongepaarde groepen en van de Wilcoxon matched-pair signed-rank test voor de vergelijking van gepaarde groepen. Indien een significant resultaat van een vergelijking tussen meerdere groepen verder uitgewerkt wordt met testen tussen 2 verschillende groepen, wordt de Bonferroni-correctie toegepast. Dit wil zeggen dat het significantieniveau α gedeeld wordt door het aantal extra testen, dat uitgevoerd wordt. Voor de statistische verwerking van categorische variabelen wordt telkens zowel de Chi-kwadraat test als de Fisher’s Exact test verricht. In sommige gevallen zijn de voorwaarden voor de Chi-kwadraat test echter niet voldaan. In die gevallen is het resultaat dat weergegeven wordt, enkel het resultaat van de Fisher’s Exact test. Ook hier wordt een significant resultaat tussen meerdere groepen verder uitgewerkt aan de hand van testen tussen telkens 2 groepen. Het significantieniveau α wordt dan opnieuw aangepast volgens de Bonferroni-correctie.
19
Resultaten
4. Resultaten 4.1.
Vergelijking controles, patiënten met AR en patiënten met CRSwNP
4.1.1. Klinische data De klinische data worden tussen de drie patiëntengroepen vergeleken om na te gaan of deze groepen niet significant van elkaar verschillen en of ze dus met elkaar vergeleken kunnen worden. Omtrent het voorkomen van astma bevindt er zich een significant verschil tussen de drie groepen (P=0,001) (tabel 5). De hoogste astmaprevalentie is terug te vinden bij de CRSwNPpatiënten. De vergelijking van het voorkomen van ASI tussen de drie groepen resulteert in een P-waarde van 0,022. ASI is frequenter aanwezig in de CRSwNP-groep in vergelijking met de twee andere groepen (27,6% vs 0%) (tabel 5). Tabel 5: De categorische klinische data van de gezonde controles, patiënten met AR en patiënten met CRSwNP Controles
AR
CRSw P
P-waarde Fisher’s Exact Test 1,000
Geslacht, (%) Man
8 (61,5%)
7 (58,3%)
18 (62,1%)
Vrouw
5 (38,5%)
5 (41,7%)
11 (37,9%)
Astma
0 (0%)
3 (25,0%)
16 (55,2%)
0,001
ASI
0 (0%)
0 (0%)
8 (27,6%)
0,022
Comorbiditeit, (%)
De vergelijking van de continue variabelen toont een significant verschil aan met betrekking tot de leeftijd (P<0,001) en de diastolische bloeddruk (P=0,005) (tabel 6). Uit verdere uitwerking blijkt dat de patiënten met CRSwNP significant ouder zijn dan de patiënten met AR en de gezonde controles (P<0,001 en P=0,001) en dat de patiënten met CRSwNP een significant hogere diastolische bloeddruk hebben dan de patiënten met AR (P=0,005).
20
Tabel 6: De continue klinische data van de gezonde controles, patiënten met AR en patiënten met CRSwNP (mediaan (interkwartiel range)) Controles
AR
CRSw P
KW*
Co vs AR°
Co vs P °°
AR vs P°°°
Aantal ( )
13
12
29
Leeftijd op datum
26 (22 – 39)
23 (21 – 28)
48 (36 – 57)
<0,001
0,351
0,001
<0,001
Lengte (m)
1,74 (1,65 – 1,90)
1,73 (1,69 – 1,83)
1,75 (1,68 – 1,80)
0,963
Gewicht (kg)
68 (61 – 81)
69 (57 – 81)
72 (63 – 89)
0,528
BMI (kg/m2)
22,7 (21,0 – 23,6)
21,6 (20,9 – 27,0)
23,4 (21,6 – 26,4)
0,173
Systolische bloeddruk
124 (109 – 135)
118 (111 – 130)
132 (120 – 136)
0,195
72 (69 – 73)
68 (66 – 74)
80 (74 – 84)
0,005
0,203
0,023
0,005
65 (56 – 74)
70 (62 – 81)
71 (61 – 79)
0,451
provocatietest (jaren)
(mmHg) Diastolische bloeddruk (mmHg) Hartritme (bpm)
* De P-waarde van de Kruskal-Wallis test: bij een significant resultaat werd vervolgens een Mann-Whitney U test uitgevoerd. ° De P-waarde van de Mann-Whitney U test, verricht tussen de controles en de patiënten met AR °° De P-waarde van de Mann-Whitney U test, verricht tussen de controles en de CRSwNP-patiënten °°° De P-waarde van de Mann-Whitney U test, verricht tussen de patiënten met AR en de CRSwNP-patiënten
Resultaten
4.1.2. Is er een verschil in het aantal positieve APT tussen de groepen? 4.1.2.1. Het aantal positieve APT Alle patiënten met AR hebben een positief resultaat. Dit iiss een significant hoger aantal in vergelijking met de andere twee groepen (P<0,001). Bij de gezo gezonde nde controles heeft namelijk 15,4% % (2/13) een positieve NAPT, bij de CRSwNP-patiënten is dit 34,5% % (10/29). (10 Het aantal positieve provocatietesten is niet significant verschillend tussen de gezonde controles en de patiënten met CRSwNP (P=0,282). Op figuur 1 wordt dit grafisch voorgesteld.
Figuur 1:: Het resultaat van de NAPT volgens de aandoening van de patiënt
22
Resultaten
4.1.2.2. De gevoeligheid voor het graspollenextract Als men een negatieve NAPT heeft, wordt deze patiënt bestempeld als ongevoelig. Bij een positieve provocatietest wordt de gevoeligheid gedefinieerd van minder gevoelig naar heel gevoelig, volgens de concentratie waarbij de test positief werd (tabel 7). Tabel 7: De verdeling van de proefpersonen volgens aandoening en de gevoeligheid voor graspollenextract (N (%)) Controles
AR
CRSw P
Totaal
0,1 IU (heel gevoelig)
1 (7,7%)
2 (16,7%)
4 (13,8%)
7
1,0 IU (gevoelig)
0 (0,0%)
5 (41,7%)
4 (13,8%)
9
10,0 IU (minder gevoelig)
1 (7,7%)
5 (41,7%)
2 (6,9%)
8
egatieve provocatietest (ongevoelig)
11 (84,6%)
0 (0,0%)
19 (65,5%)
30
Totaal
13 (100,0%)
12 (100,0%)
29 (100,0%)
54
De vergelijking tussen de patiënten met AR en de twee andere groepen resulteert telkens in een sterk significant verschil. De patiënten met AR zijn significant gevoeliger voor het graspollenextract dan de gezonde controles (P<0,001) en de CRSwNP-patiënten (P=0,003). Tussen de gezonde controles en de patiënten met CRSwNP bestaat er geen verschil in de gevoeligheid voor het graspollenextract (P=0,219).
23
Resultaten
4.1.2.3. Astma en ASI en het resultaat van de APT Men kan daarnaast ook nagaan of de aanwezigheid van astma of ASI bij CRSwNP-patiënten verband houdt met het resultaat van de NAPT (tabel 8). Tabel 8: Het resultaat van de NAPT bij CRSwNP-patiënten volgens het voorkomen van astma of ASI (N (%)) Positieve APT
egatieve APT
Totaal
P-waarde
Astma
7 (43,8%)
9 (56,3%)
16 (100,0%)
0,433
Geen Astma
3 (23,1%)
10 (76,9%)
13 (100,0%)
ASI
5 (62,5%)
3 (37,5%)
8 (100,0%)
Geen ASI
5 (23,8%)
16 (76,2%)
21 (100,0%)
0,083
Zeven van de zestien CRSwNP-patiënten met astma hebben een positieve NAPT (43,8%). Dit is hoger dan het aantal positieve NAPT bij CRSwNP-patiënten zonder astma (23,1%), maar dit resulteert niet in een significant verschil (P=0,433) (tabel 8). De CRSwNP-patiënten met ASI hebben ook frequenter een positieve NAPT dan de CRSwNP-patiënten zonder ASI (62,5% vs 23,8%). Dit is echter opnieuw geen significant verschil (P=0,083) (tabel 8). 4.1.3. Is de invloed van de APT op de bevraagde symptomen verschillend? 4.1.3.1. De vergelijking van de VAS-score voor en na de APT Eerst wordt er binnen elke groep nagegaan of er een significant verschil is tussen de scores voor en na de NAPT. Met andere woorden: leidt een blootstelling aan graspollenextract tot het optreden of verergeren van de bevraagde symptomen? Bij de gezonde controles zijn de VAS-scores van elk symptoom voor de NAPT niet verschillend van deze na het uitvoeren van de NAPT. De P-waarde is telkens groter dan 0,05. Bij de patiënten met AR wordt er significant meer last van neusverstopping (P<0,001), neusloop (P<0,001), neusprikkeling (P=0,008) en niesaanvallen (P=0,005) vastgesteld na de provocatie (figuur 2).
24
Resultaten
Figuur 2: De VAS-score score voor de nasale symptomen van de patiënten met AR voor en na de provocatietest
Daarnaast zijn er significant minder klachten van hoesten na de NAPT in vergelijking met de periode voor de NAPT (P=0,043). De waarden voor en na de NAPT van de overige symptomen, namelijk een jeukend verhe verhemelte, melte, prikkende en tranende ogen, verschillen verschi niet significant van elkaar (P>0,05) (figuur 3).
25
Resultaten
Figuur 3: De VAS-score score voor de extra extra-nasale nasale symptomen van de patiënten met AR voor en na de provocatietest
De vergelijking van de VAS-scores scores binnen de groep van patiënten met CRSwNP resulteert in een significant hogere VAS-score score voor neusverstopping (P=0,019) en neusloop (P=0,018) na de NAPT in vergelijking met ervoor (figuur 4).
26
Resultaten
Figuur 4: De VAS-score voorr de nasale symptomen van de patiënten met CRSwNP voor en na de provocatietest
Ook hier wordt er een sterk significant lagere VAS VAS-score score voor hoesten gerapporteerd na de NAPT in vergelijking met de periode voor de NAPT (P=0,002). Met betrekking betrek tot de overige symptomen iss er geen verschil voor en na de NAPT (P>0,05) (figuur 5).
27
Resultaten
Figuur 5: De VAS-score score voor de extra extra-nasale nasale symptomen van de patiënten met CRSwNP voor en na de provocatietest
4.1.3.2. De vergelijking van de stijging van de VAS-score Naast de vergelijking jking van de VAS VAS-scores binnen één groep, kan men ook nagaan of er een verschil is in de deltastijging van de intensiteit van de bevraagde symptomen tussen de verschillende groepen. Men vraagt zich dus af of de NAPT, afhankelijk van de aandoening van de patiënt, een grotere invloed heeft op de symptomen. De vergelijkingen voor neusverstopping en neusloop resulteren in een heel sterk significant verschil tussen de gezonde controles en patiënten met AR (P< (P<0,001) 0,001) en tussen patiënten met AR en patiënten met CRSwNP (P<0,001). Telk Telkens iss er een grotere toename van de intensiteit in van neusverstopping en neusloop bij de patiënten met AR ten opzichte van de andere groepen. groep Tussen de gezonde controles en de patiënten met CRSwNP bestaat er met betrekking tot deze symptomen geen significant verschil (figuur 6). 28
Resultaten
Figuur 6: Het verschil in VAS-score voor de nasale symptomen voor en na de provocatietest volgens aandoening. De intensiteit van de nasale symptomen is na de NAPT telkens significant sterker gestegen bij de patiënten met AR in vergelijking met de CRSwNP-patiënten en de controles. Tussen de controles en de CRSwNP-patiënten bestaat er nooit een significant verschil in de toename van de intensiteit van deze symptomen.
Ook de test over de neusprikkeling toont een sterk significant verschil in deltastijging tussen de gezonde controles en patiënten met AR (P=0,005) en tussen de patiënten met AR en de patiënten met CRSwNP (P=0,006). Ook hier is er telkens een hogere deltastijging bij de patiënten met AR ten opzichte van de andere groepen. Tussen de gezonde controles en de patiënten met CRSwNP bestaat er opnieuw geen significant verschil (figuur 6). Het laatste symptoom, dat een significant verschillende deltastijging heeft tussen de verschillende groepen, is niezen (P=0,010). Opnieuw toont de vergelijking een hogere stijging aan bij de patiënten met AR ten opzichte van de gezonde controles (P=0,005) en de CRSwNP-patiënten (P=0,007). Opnieuw kan er geen significant resultaat aangetoond worden tussen de gezonde controles en de patiënten met CRSwNP (figuur 6). De overige symptomen verschillen niet significant tussen de drie groepen (figuur 7).
29
Resultaten
Figuur 7: Het verschil in VAS-score voor de extra-nasale symptomen voor en na de provocatietest volgens aandoening. Er werden geen significante verschillen gevonden.
30
Resultaten
4.2.
Vergelijking CRSwNP zonder allergie en CRSwNP met allergie
Vervolgens worden de patiënten met CRSwNP verdeeld in twee groepen, naargelang het resultaat van de SPT voor graspollen. 4.2.1. Klinische data De verzamelde data uit tabel 9 worden tussen de twee groepen vergeleken. Enkel de leeftijd is significant verschillend tussen beide groepen (P=0,016): de CRSwNP-patiënten zonder allergie zijn significant ouder dan de CRSwNP-patiënten met allergie. Tabel 9: De klinische data van de patiënten met CRSwNP volgens de aanwezigheid van allergie (mediaan (interkwartiel range)) CRSw P zonder allergie
CRSw P met allergie
Aantal ( )
16
13
Leeftijd op datum
54 (41 – 61)
41 (31 – 49)
P-waarde
0,016
provocatietest (jaren) 0,249
Geslacht, (%) Man
8 (50,0%)
10 (76,9%)
Vrouw
8 (50,0%)
3 (23,1%)
Lengte (m)
1,76 (1,65 – 1,85)
1,74 (1,68 – 1,79)
0,982
Gewicht (kg)
80 (64 – 90)
69 (63 – 82)
0,310
BMI (kg/m2)
25,5 (23,4 – 27,7)
22,3 (21,2 – 24,6)
0,062
Systolische bloeddruk
130 (114 – 133)
135 (121 – 140)
0,068
82 (70 – 86)
80 (76 – 80)
0,444
75 (66 – 80)
70 (59 – 73)
0,213
Astma
11 (68,8%)
5 (38,5%)
0,144
ASI
5 (31,1%)
3 (23,1%)
0,697
(mmHg) Diastolische bloeddruk (mmHg) Hartritme (bpm) Comorbiditeit, (%)
31
Resultaten
4.2.2. Is er een verschil in het aantal positieve APT tussen de groepen? 4.2.2.1. Het aantal positieve APT Bij de CRSwNP-patiënten nten zonder allergie heeft 18,8 18,8% % (3/16) een positieve NAPT. Het aantal positieve provocatietesten bij de CRSwNP CRSwNP-patiënten patiënten met allergie ligt hoger, hoger namelijk 53,8% (7/13). Dit it is geen significant verschil (P=0,064) (figuur 8).
Figuur 8:: Het resultaat van de NAPT van de patiënten met CRSwNP volgens het voorkomen van allergie. Er kon geen significant verschil aangetoond worden.
32
Resultaten
4.2.2.2. De gevoeligheid voor het graspollenextract Daarnaast wordt er vergeleken of er een verschil is in de gevoeligheid voor het graspollenextract tussen deze twee groepen. Dit wordt weergegeven in tabel 10. De vergelijkende test toont geen significant verschil aan (P=0,110). Tabel 10: Het aantal patiënten met CRSwNP volgens gevoeligheid en de aanwezigheid van allergie (N (%)) CRSw P zonder allergie
CRSw P met allergie
Totaal
0,1 IU (heel gevoelig)
2 (12,5%)
2 (15,4%)
4
1,0 IU (gevoelig)
1 (6,3%)
3 (23,1%)
4
10,0 IU (minder gevoelig)
0 (0,0%)
2 (15,4%)
2
egatieve provocatietest
13 (81,3%)
6 (46,2%)
19
16 (100,0%)
13 (100,0%)
29
(ongevoelig) Totaal
4.2.2.3. Astma en ASI en het resultaat van de APT Als laatste vergelijking met betrekking tot het resultaat van de NAPT bij CRSwNP-patiënten met en zonder allergie, kan men nog nagaan of het resultaat van de NAPT verband houdt met het voorkomen van astma of ASI. Geen enkele CRSwNP-patiënt zonder allergie en zonder astma vertoont een positieve NAPT. Drie van de elf CRSwNP-patiënten zonder allergie en met astma daarentegen vertonen wel een positieve NAPT (27,3%). Dit is echter geen significant verschil (P=0,509) (tabel 11). Daarnaast heeft één CRSwNP-patiënt zonder allergie en zonder ASI een positieve NAPT (9,1%). Het aantal CRSwNP-patiënten zonder allergie en met ASI met een positieve NAPT bedraagt twee (40,0%). Dit resulteert echter niet in een significant verschil (P=0,214) (tabel 11). Tabel 11: Het resultaat van de NAPT bij de CRSwNP-patiënten zonder allergie volgens het voorkomen van astma of ASI (N (%)) Positieve APT
egatieve APT
Totaal
P-waarde
Astma
3 (27,3%)
8 (72,7%)
11 (100,0%)
0,509
Geen astma
0 (0,0%)
5 (100,0%)
5 (100,0%)
ASI
2 (40,0%)
3 (60,0%)
5 (100,0%)
Geen ASI
1 (9,1%)
10 (90,9%)
11 (100,0%)
0,214
33
Resultaten
Bovenstaande vergelijking over het resultaat van de NAPT volgens het voorkomen van astma of ASI kan ook verricht worden bij de CRSwNP-patiënten met allergie. Vier van de vijf CRSwNP-patiënten met allergie en met astma vertonen een positieve NAPT (80,0%). Dit is een hoger aantal dan bij de CRSwNP-patiënten met allergie en zonder astma (37,5%). Maar dit is niet significant verschillend van elkaar (P=0,266) (tabel 12). Tabel 12: Het resultaat van de NAPT bij de CRSwNP-patiënten met allergie volgens het voorkomen van astma of ASI (N (%)) Positieve APT
egatieve APT
Totaal
P-waarde
Astma
4 (80,0%)
1 (20,0%)
5 (100,0%)
0,266
Geen astma
3 (37,5%)
5 (62,5%)
8 (100,0%)
ASI
3 (100,0%)
0 (0,0%)
3 (100,0%)
Geen ASI
4 (40,0%)
6 (60,0%)
10 (100,0%)
0,192
Geen enkele CRSwNP-patiënt met allergie en met ASI vertoont een negatieve NAPT, terwijl zes van de tien CRSwNP-patiënten met allergie en zonder ASI wel een negatieve NAPT hebben (60,0%). Dit is echter geen significant verschil (P=0,192) (tabel 12). 4.2.3. Is de invloed van de APT op de bevraagde symptomen verschillend? 4.2.3.1. De vergelijking van de VAS-score voor en na de APT Bij de CRSwNP-patiënten zonder allergie kan er geen verschil in VAS-score van de nasale symptomen voor en na de NAPT aangetoond worden (P>0,05) (figuur 9).
34
Resultaten
Figuur 9: De VAS-score voor de nasale symptomen van de CRSwNP-patiënten zonder allergie voor en na de provocatietest. Er konden geen significante verschillen aangetoond worden.
De VAS-scores van de extra-nasale symptomen zijn ook niet significant verschillend voor en na de NAPT, behalve voor hoesten. De P-waarde voor hoesten is 0,013: er is significant minder hoesten aanwezig na de NAPT in vergelijking met ervoor (figuur 10).
35
Resultaten
Figuur 10: De VAS-score score voor de extra extra-nasale nasale symptomen van de CRSwNP-patiënten CRSwNP zonder allergie voor en na de provocatietest
Bij de patiënten iënten met CRSwNP en allergie wo worden er significant hogere VAS-scores VAS voor neusverstopping (P=0,008), neusloop (P=0,012) en neusprikkeling (P=0,021) aangetoond na de NAPT in vergelijking met er ervoor (figuur 11).
36
Resultaten
Figuur 11: De VAS-score score voor de nasale symptomen van dde CRSwNP-patiënten patiënten met allergie voor en na de provocatietest
De overige symptomen zijn niet significant verschillend voor en na de NAPT (figuur 12). 1
37
Resultaten
Figuur 12: De VAS-score voor de extra-nasale symptomen van de CRSwNP-patiënten met allergie voor en na de provocatietest. Er werden geen significante verschillen gevonden.
4.2.3.2. De vergelijking van de stijging van de VAS-score Daarnaast wordt de deltastijging van de VAS-score volgens symptoom vergeleken tussen deze twee groepen. Wat betreft de symptomen neusloop en neusprikkeling is er een significant hogere deltastijging bij de patiënten met CRSwNP en allergie ten opzichte van de patiënten met CRSwNP zonder allergie. De P-waardes bedragen respectievelijk 0,025 en 0,006 (figuur 13).
38
Resultaten
Figuur 13:: Het verschil in VAS VAS-score score voor de nasale symptomen voor en na de NAPT van CRSwNP-patiënten patiënten volgens het voorkomen van allergie
Voor de andere bevraagde symptomen bestaat er geen significant verschil in de deltastijging tussen ussen de twee groepen (figuur 14 14).
39
Resultaten
Figuur 14: Het verschil in VAS-score voor de extra-nasale symptomen voor en na de NAPT van CRSwNP-patiënten volgens het voorkomen van allergie. Er konden geen significante verschillen aangetoond worden.
40
Discussie
5. Discussie 5.1.
Inleiding
Dit is de eerste studie, waarin een NAPT met graspollenextract verricht werd bij patiënten met CRSwNP en waarin de resultaten vergeleken werden met deze van AR-patiënten en gezonde controles. Het doel van deze studie is de functionaliteit van het lokaal IgE, aanwezig in de nasale mucosa van patiënten met AR en/of CRSwNP, na te gaan.
5.2.
De verschillen in klinische data
De patiënten met CRSwNP zijn significant ouder dan de patiënten met AR en de controles. Dit sluit aan bij de epidemiologische gegevens over deze aandoeningen. Zoals beschreven in de inleiding stijgt de prevalentie van CRSwNP met toenemende leeftijd.(3, 5, 6) De prevalentie van AR neemt ook toe naarmate de leeftijd stijgt, maar bereikt een piek in de leeftijdscategorie van 20 tot 29 jaar bij vrouwen en in de categorie 30 tot 39 jaar bij mannen. Na deze piek neemt bij beide geslachten de prevalentie van AR af met toenemende leeftijd.(26, 27) Uit deze gegevens volgt dat de patiënten met CRSwNP gemiddeld ouder zijn dan de patiënten met AR. Aangezien de controles vrij moesten zijn van ziektes, zoals bepaald door de exclusiecriteria van deze studie (bijlage 1), behoren die tot een lagere leeftijdscategorie dan de CRSwNP-patiënten. Daarnaast hebben de CRSwNP-patiënten ook een significant hogere diastolische bloeddruk dan de patiënten met AR. Dit is vermoedelijk het gevolg van de hogere leeftijd van de CRSwNP-patiënten. De CRSwNP-patiënten zonder allergie zijn ook significant ouder dan de CRSwNP-patiënten met allergie. Dit is opnieuw te wijten aan het feit dat de prevalentie van AR na de leeftijd van 20 tot 39 jaar daalt met toenemende leeftijd. In deze studie wordt de associatie tussen CRSwNP en astma en tussen CRSwNP en ASI nogmaals bevestigd. Astma en ASI zijn telkens frequenter aanwezig bij de CRSwNPpatiënten ten opzichte van de andere twee groepen.
41
Discussie
5.3.
Is er een verschil in het aantal positieve NAPT tussen de groepen?
5.3.1. Het aantal positieve APT Bij de controles hebben twee van de dertien personen (15,4%) een positieve NAPT. Dit kan geïnterpreteerd worden als twee vals positieve resultaten of als een LAR, die nog geen symptomen geeft tijdens het graspollenseizoen. Aangezien de AR-patiënten zowel een positieve SPT voor grassenmix als symptomen van AR in het graspollenseizoen moesten vertonen voor inclusie, kunnen we stellen dat ze allen een klinisch relevante AR op basis van graspollen hebben. Aangezien de NAPT de gouden standaard is om een klinisch relevante AR aan te tonen, was het te verwachten dat alle ARpatiënten een positieve NAPT zouden hebben. Een positieve NAPT op basis van graspollenextract wijst namelijk op de aanwezigheid van functioneel specifiek IgE. De pathofysiologie van AR op basis van graspollen is volledig gebaseerd op de aanwezigheid van dit specifiek IgE tegen graspollen in de nasale mucosa. Van de CRSwNP-patiënten hebben tien van de vierentwintig personen (34,5%) een positieve NAPT. Bij deze personen is er dus IgE tegen graspollen in de nasale mucosa aanwezig en is dit IgE in staat te leiden tot mastceldegranulatie en bijgevolg symptomen. Dit zou natuurlijk kunnen gebaseerd zijn op een comorbide AR. Om deze stelling verder uit te werken werden de CRSwNP-patiënten onderverdeeld naargelang het resultaat van de SPT voor graspollen. De NAPT was positief bij drie van de zestien patiënten met CRSwNP zonder allergie (18,8%) en bij zeven van de dertien patiënten met CRSwNP en allergie (53,8%). Drie CRSwNP-patiënten zonder allergie hebben dus vermoedelijk lokaal functioneel IgE, specifiek voor graspollen. Dit specifieke IgE maakt waarschijnlijk deel uit van het polyclonaal IgE, dat sterk in verband staat met de aanwezigheid van SAE.(14, 21) Het zou interessant zijn om na te gaan of er SAE kunnen aangetoond worden in de neus van deze patiënten. Indien de SAE enkel aanwezig zijn in die CRSwNP-patiënten zonder allergie met een positieve NAPT, dan is dat een aanwijzing dat SAE en/of anti-SAE-IgE in staat zijn de B-cellen te stimuleren tot een polyclonale IgE-productie van onder andere IgE tegen frequent voorkomende aëroallergenen zoals graspollen. De CRSwNP-patiënten zonder allergie met een negatieve NAPT zouden dan geen of minder SAE in de neus herbergen. Bijgevolg zou er dan een lagere concentratie aan polyclonaal IgE zijn met te weinig specifiek IgE tegen graspollen om een mastceldegranulatie te veroorzaken. Dit vraagt verder onderzoek. 42
Discussie
Binnen de groep CRSwNP-patiënten met allergie heeft 53,8% (7/13) een positieve NAPT. Ondanks het feit dat deze CRSwNP-patiënten een allergie hebben voor graspollen, vertonen zij niet allemaal een positieve NAPT. Niet alle CRSwNP-patiënten met specifiek IgE voor graspollen reageren dus op een provocatie met graspollen. Dit kan gebaseerd zijn op verschillende mechanismen. Een eerste mogelijke verklaring is dat er competitie bestaat voor de Fc-receptoren van de mastcellen tussen het monoclonaal IgE tegen graspollen en het polyclonaal IgE, geproduceerd in het kader van de pathofysiologie van CRSwNP en van de eventuele aanwezigheid van SAE. Indien er veel polyclonaal IgE aanwezig is in de nasale mucosa, is er minder plaats op de mastcellen voor het monoclonaal IgE tegen graspollen. Bijgevolg kan dit monoclonaal IgE niet zorgen voor een mastceldegranulatie na blootstelling aan het graspollenextract. Bij de CRSwNP-patiënten met allergie en een positieve NAPT zouden de mastcellen wel bezet zijn met voldoende specifiek IgE tegen graspollen om een mastceldegranulatie te veroorzaken. In dit kader zou het relevant zijn om de hoeveelheid totaal en specifiek IgE te bepalen in het poliepweefsel van de CRSwNP-patiënten met allergie. Diegene met een negatieve NAPT hebben misschien een eerder lage hoeveelheid specifiek IgE tegen graspollen in dit weefsel. Dit kan dan gecorreleerd worden aan de veronderstelling dat dit IgE overspoeld wordt door het polyclonale IgE. Een tweede mogelijke verklaring is de inhiberende werking van het IgG4. In de inleiding werd gesteld dat de aanwezigheid van SAE bij CRSwNP-patiënten zorgt voor een verhoogde concentratie aan polyclonaal IgG4.(2, 8, 19) Dit IgG4 kan in competitie gaan met het aanwezige IgE voor de binding van het allergeen. Indien er dus veel IgG4 aanwezig is, is het mogelijk dat het allergeen niet meer of minder bindt op het IgE op de mastcellen. Zo is IgG4 in staat de mastceldegranulatie door een allergeen te verhinderen.(43) Deze inhiberende eigenschap van het IgG4 is ook aangetoond als basis voor het slagen van immunotherapie in de behandeling van AR. Het subcutaan injecteren van het specifieke allergeen zorgt voor een verhoogde concentratie IgG4. Een volgende nasale blootstelling aan het allergeen zal minder symptomen uitlokken, omdat een deel van het allergeen gebonden wordt door het IgG4 in plaats van door het IgE.(44) Het zou kunnen dat alle CRSwNP-patiënten met allergie en een negatieve NAPT SAE en bijgevolg veel IgG4 herbergen in de nasale mucosa. Dit vraagt verder onderzoek over de aanwezigheid van S. aureus en SAE en over de concentratie IgG4 in het poliepweefsel.
43
Discussie
Een derde mogelijk mechanisme is de aanwezigheid van IgA in de nasale mucosa. Patiënten met CRSwNP hebben significant meer IgA in de nasale mucosa dan CRSsNP-patiënten en controles.(2) Volgens Platts-Mills hebben patiënten met AR voor graspollen een belangrijke hoeveelheid IgA tegen graspollen in hun nasale secreties.(45) Het is dus mogelijk dat er bij de CRSwNP-patiënten met allergie en een negatieve NAPT zo’n grote hoeveelheid IgA in de oppervlakkige nasale mucosa aanwezig is, dat het allergeen niet in staat is de dieper gelegen mastcellen te bereiken. Fagarasan et Honjo stellen dat het IgA in de darm in staat is de invasie van pathogene bacteriën in het darmepitheel te verhinderen.(46) Misschien kan het nasaal IgA, in parallel hiermee, de invasie van allergenen in het neusepitheel en dus een mastceldegranulatie verhinderen. 5.3.2. De gevoeligheid voor het graspollenextract De patiënten met AR zijn significant gevoeliger voor het graspollenextract dan de patiënten met CRSwNP en de controles. Dit is vermoedelijk het gevolg van het verschil in het aantal positieve provocatietesten tussen deze drie groepen, aangezien een negatieve NAPT in deze vergelijking als niet gevoelig beschouwd werd. Tussen de CRSwNP-patiënten met en zonder allergie bestaat er geen verschil in de reactie op de concentratie van het graspollenextract. Dit sluit aan bij de bevinding dat er geen significant verschil in het aantal positieve NAPT bestaat tussen deze twee groepen. Dit is dus opnieuw gebaseerd op één of meerdere van de bovenstaande mechanismen, namelijk de verzadiging van de mastcellen of de aanwezigheid van IgG4, IgA of SAE. 5.3.3. Astma en ASI en het resultaat van de APT Bij de CRSwNP-patiënten met astma is het aantal positieve NAPT hoger dan bij de CRSwNP-patiënten zonder astma (43,8% vs 23,1%), maar dit is geen significant verschil. Bachert et al. stelden vast dat astma bij CRSwNP-patiënten gecorreleerd was aan een significant hogere concentratie ECP en anti-SAE-IgE in het poliepweefsel.(8) De aanwezigheid van SAE zou, volgens Gevaert et al., leiden tot een lokale polyclonale IgEproductie.(14) Maar of er een correlatie bestaat tussen de hoeveelheid anti-SAE-IgE en de hoeveelheid polyclonaal IgE, is niet bekend. Dus of de aanwezigheid van astma, via een hogere concentratie anti-SAE-IgE in poliepweefsel, kan leiden tot meer polyclonaal functioneel IgE en dus een positieve NAPT, moet nog verder onderzocht worden.
44
Discussie
De CRSwNP-patiënten met ASI hebben een hoger aantal positieve NAPT dan de CRSwNPpatiënten zonder ASI (62,5% vs 23,8%). Dit is opnieuw geen significant verschil. Perez-Novo et al. vermelden dat de aanwezigheid van ASI bij CRSwNP-patiënten leidt tot een significant hogere hoeveelheid ECP, IL-5, totaal IgE en specifiek IgE tegen SAE in het poliepweefsel. Binnen de CRSwNP-patiënten met ASI is er echter geen verschil in hoeveelheid ECP, IL-5 en totaal IgE in het poliepweefsel, volgens de aanwezigheid van anti-SAE-IgE. In die studie wordt er dan ook besloten dat de aanwezigheid van ASI en anti-SAE-IgE op onafhankelijke wijze gecorreleerd zijn aan de ernst van de eosinofiele inflammatie.(47) De aanwezigheid van ASI bij CRSwNP zou dus leiden tot een toename van het totale polyclonale IgE in het poliepweefsel. Of er dan ook een belangrijke toename is van het specifieke IgE tegen graspollen, dat deel uitmaakt van dit polyclonaal IgE, is niet duidelijk. Dus of de aanwezigheid van ASI via een hogere concentratie aan polyclonaal IgE kan leiden tot een hoger aantal positieve NAPT, vereist verder onderzoek. Bovenstaande vergelijkingen omtrent astma en ASI werden ook uitgevoerd bij de CRSwNPpatiënten met en zonder allergie. Er is telkens een hoger aantal positieve NAPT, indien er comorbiditeit, zoals astma of ASI, aanwezig is. Dit resulteert echter nooit in een significant verschil. Over deze resultaten kan er maar weinig gezegd worden, aangezien het hier telkens gaat over een beperkt aantal proefpersonen. Daarbij komt dat er in de literatuur over CRSwNP nog slechts weinig onderscheid gemaakt wordt tussen CRSwNP met en zonder allergie.
5.4.
Is de invloed van de NAPT op de bevraagde symptomen verschillend?
5.4.1. De vergelijking van de VAS-score voor en na de APT Binnen de controlegroep zijn de VAS-scores na de NAPT voor elk symptoom niet significant verschillend van de scores voor de NAPT. Dit lijkt wat tegenstrijdig, aangezien er twee controlepersonen een positieve NAPT hebben. Deze positieve NAPT is echter in beide gevallen volledig gebaseerd op een afname van de nasale luchtstroom. Aangezien er geen duidelijke correlatie bestaat tussen de metingen van de AAR en de VAS-score voor neusverstopping,(48) is het dus mogelijk dat deze twee personen geen toename van hun VASscore hebben, ondanks een positieve NAPT. Anderzijds is het ook mogelijk dat zij wel een toegenomen VAS-score voor neusverstopping hebben, die dan in deze algemene analyse overspoeld wordt door het groter aantal controlepersonen met een negatieve NAPT. De overige VAS-scores zijn bij deze twee personen met een positieve NAPT waarschijnlijk
45
Discussie
niet toegenomen, aangezien de positieve NAPT niet gebaseerd is op de symptoomscore. Dit verklaart dat er geen significant verschil bestaat tussen de VAS-scores voor en na de NAPT. De patiënten met AR hadden significant meer last van neusverstopping, neusloop, neusprikkeling en niezen na de NAPT ten opzichte van ervoor. Het is verklaarbaar dat deze vier symptomen op de voorgrond staan: dit zijn de symptomen, die moeten aanwezig zijn bij een blootstelling aan een allergeen om de klinische diagnose van AR te stellen.(24, 25) Het was ook te verwachten dat deze algemene analyse van de nasale symptomen positief zou zijn, aangezien alle patiënten met AR een positieve NAPT en dus een toename van hun symptomen hebben. Met betrekking tot de extra-nasale symptomen vertonen deze patiënten significant minder hoesten na de NAPT dan ervoor. Hiervoor bestaat er geen duidelijke verklaring. De andere symptomen, zoals een jeukend verhemelte, tranende ogen en prikkende ogen, zijn in dezelfde mate aanwezig na als voor de NAPT. Het ontbreken van oculaire symptomen bij de patiënten met AR is echter tegenstrijdig met wat verwacht werd. Baroody et al. en Callebaut et al. toonden namelijk met behulp van een symptoomscore aan dat patiënten met AR na een NAPT significant meer last hadden van tranende en jeukende ogen.(49, 50) Dit zou gebaseerd zijn op de naso-oculaire reflex. Deze reflex zou gestoeld zijn op een neurogene en/of mechanische basis.(49-51) In deze studie wordt het bestaan van deze naso-oculaire reflex dus niet ondersteund. Dit zou kunnen gebaseerd zijn op de wijze van applicatie van het allergeen. In deze studie werd het graspollenextract in de neus verstoven. Baroody et al. brachten echter papieren disks met het graspollenextract aan op het neusseptum en Callebaut et al. brachten via een micropipette een hoge dosis graspollenextract aan op de nasale mucosa.(49, 50) Het is dus mogelijk dat er door deze toedieningswijzen een grotere hoeveelheid allergeen vrijgesteld wordt in de neus dan door het verstuiven van het allergeen. De naso-oculaire reflex zou dan pas optreden vanaf een bepaalde concentratie van het allergeen in de neus. Bij de CRSwNP-patiënten zijn de symptomen neusverstopping en neusloop significant sterker aanwezig na de NAPT ten opzichte van ervoor. Deze toename van de voor CRSwNP kenmerkende symptomen zou mogelijks enkel gebaseerd zijn op de patiënten met een comorbide AR. De vergelijking van deze VAS-scores moet dus ook gemaakt worden binnen de CRSwNP-patiënten met en zonder allergie. Binnen de groep CRSwNP-patiënten zonder allergie bestaan er geen verschillen in de VASscores voor en na de NAPT, behalve voor hoesten. Alhoewel enkele patiënten in deze groep 46
Discussie
wel een positieve NAPT hebben, toont de algemene analyse van de VAS-scores geen significante toename van de symptomen. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat deze analyse gaat over alle CRSwNP-patiënten zonder allergie, ongeacht het resultaat van de NAPT. Waarschijnlijk vertonen de CRSwNP-patiënten zonder allergie met een positieve NAPT wel een toename van bepaalde symptomen. Het vergelijken van de VAS-scores voor en na de NAPT bij deze patiënten zal echter geen relevant resultaat aantonen, aangezien het hier slechts gaat over drie personen. Een groter steekproefaantal is hier vereist. De waarschijnlijke toename van de symptomen van deze drie personen wordt in deze analyse dus teniet gedaan door het groter aantal personen met een negatieve NAPT. Een tweede mogelijke verklaring is het gegeven dat de CRSwNP-patiënten al veel symptomen hebben voor de NAPT. Bijgevolg kan de intensiteit van deze symptomen slechts in beperkte mate toenemen, waardoor dit niet significant verschilt van de intensiteit van de klachten voor de NAPT. Net als bij de patiënten met AR was er significant minder hoesten na de NAPT ten opzichte van ervoor. Opnieuw bestaat hier geen duidelijke verklaring voor. De CRSwNP-patiënten met allergie hadden significant meer last van neusverstopping, neusloop en neusprikkeling na de NAPT ten opzichte van ervoor. De algemene toename van deze nasale symptomen is mogelijks te wijten aan het feit dat iets meer dan de helft van deze patiënten een positieve NAPT vertoont. 5.4.2. De vergelijking van de stijging van de VAS-score De VAS-score voor de vier nasale symptomen kent een grotere stijging bij de AR-patiënten ten opzichte van de CRSwNP-patiënten. Dit is het gevolg van het feit dat de AR-patiënten voor de NAPT waarschijnlijk minder symptomen hebben dan de CRSwNP-patiënten. Daardoor is de mate, waarin de symptomen nog kunnen toenemen onder invloed van de NAPT, bij CRSwNP-patiënten beperkter dan bij de patiënten met AR. Dit verschil in deltastijging is ook gebaseerd op het feit dat alle AR-patiënten een positieve NAPT en toename van hun symptomen hebben en dat de CRSwNP-patiënten een mengeling zijn van personen met een negatieve en positieve NAPT. De grotere deltastijging bij de patiënten met AR dan bij de controles wordt verklaard door de afwezigheid van het vereiste specifieke IgE in de nasale mucosa van de controles en door het verschil in het aantal positieve NAPT tussen deze twee groepen. Tussen de controles en de CRSwNP-patiënten bestaat er geen verschil in de deltastijging van de vier nasale symptomen. Dit lijkt tegenstrijdig aangezien de VAS-score voor neusverstopping en neusloop na de NAPT wel significant gestegen was bij de CRSwNP47
Discussie
patiënten en niet bij de controles. Maar dit is mogelijks opnieuw te wijten aan de relatief hoge VAS-scores voor de NAPT bij de CRSwNP-patiënten en de daaruit volgende beperkte mogelijkheid tot toename van die symptomen. De deltastijging van de andere, extra-nasale symptomen was niet verschillend tussen deze drie groepen. De vergelijking van de deltastijging van de VAS-scores tussen de CRSwNP-patiënten met en zonder allergie resulteerde in een significant verschil voor neusloop en neusprikkeling. Er was telkens een significant hogere stijging bij de CRSwNP-patiënten met allergie. Dit resultaat was te verwachten. De groep CRSwNP-patiënten met allergie bestaat namelijk uit een hoger aantal personen met een positieve NAPT dan de groep CRSwNP-patiënten zonder allergie. De VAS-scores voor deze symptomen verschilden bij de CRSwNP-patiënten zonder allergie voor en na de NAPT ook niet significant van elkaar, terwijl dat bij de CRSwNP-patiënten met allergie wel het geval was.
5.5.
Beperkingen van het onderzoek
Een eerste beperking van deze studie is het beperkt aantal proefpersonen. Een grotere steekproef is beter in staat een significant verschil aan te tonen en laat verdere sub-analyses toe. Een tweede opmerking is het feit dat er geen weefsel van de nasale mucosa is afgenomen van de patiënten. Indien er weefsel beschikbaar was, kon men bijvoorbeeld de hoeveelheid IgE, IgG en IgA of de aanwezigheid van SAE in de nasale mucosa van de verschillende patiënten bepalen. Dit had de vooropgestelde verklaringen voor het aantal positieve provocatietesten in de verschillende groepen beter kunnen ondersteunen.
5.6.
Betekenis van het onderzoek
Over de rol van IgE bij CRSwNP werden al de twee volgende studies verricht: Zhang et al. toonden aan dat het lokale IgE bij CRSwNP-patiënten in vitro functioneel is en Gevaert et al. stelden vast dat een monoclonaal anti-IgE antilichaam in staat is de poliepgrootte bij CRSwNP-patiënten met astma te reduceren.(21, 23) Deze studie voegt daaraan toe dat het polyclonaal IgE bij sommige CRSwNP-patiënten in vivo functioneel is. Er bestaan dus al verschillende aanwijzingen dat het lokale IgE een belangrijke rol bij CRSwNP zou spelen. Anderzijds vermelden Keith et al. dat de symptomen van CRSwNP-patiënten met en zonder allergie voor ambrosia niet toenemen tijdens het ambrosia-pollenseizoen.(52) Er bestaat dus
48
Besluit
nog onduidelijkheid over de functie van IgE bij CRSwNP met en zonder allergie. Deze studie is dan ook een aanzet naar verder onderzoek hierover. Daarnaast ondersteunt deze studie ook verder onderzoek naar een nieuwe behandeling voor CRSwNP met een molecule gericht tegen dit lokale, functionele IgE.
6. Besluit Het lokaal polyclonaal IgE is soms in vivo functioneel. Het kan namelijk bij sommige CRSwNP-patiënten zonder allergie zorgen voor een positieve NAPT. Het monoclonaal lokaal IgE bij CRSwNP-patiënten met allergie is niet bij alle patiënten in staat een positieve NAPT te veroorzaken. Wat er nu voor zorgt dat dit IgE slechts bij sommigen een positieve NAPT veroorzaakt, is onderwerp voor verder onderzoek. Of de aanwezigheid van astma of ASI een klinisch relevante invloed heeft op het resultaat van de NAPT, is uit deze studie moeilijk te besluiten. Indien er comorbiditeit aanwezig is, zijn er telkens meer positieve NAPT. Maar het gaat nooit over een significant verschil. De invloed van deze comorbiditeit vereist dan ook nog verder onderzoek.
7. Referentielijst 1. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. RHINOLOGY. 2012; 50(1):1-12. 2. Van Zele T. Nasal polyposis: differentation of chronic disease and impact of Staphylococcus aureus enterotoxins. Ghent: Ghent University; 2008. 3. Johansson L, Akerlund A, Holmberg K, Melen I, Bende M. Prevalence of nasal polyps in adults: The Skovde population-based study. ANNALS OF OTOLOGY RHINOLOGY AND LARYNGOLOGY. 2003; 112(7):625-629. 4. Hedman J, Kaprio J, Poussa T, Nieminen MM. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study. INTERNATIONAL JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY. 1999; 28(4):717-722. 5. Klossek JM, Neukirch F, Pribil C, Jankowski R, Serrano E, Chanal I, et al. Prevalence of nasal polyposis in France: a cross-sectional, case-control study. ALLERGY. 2005; 60(2):233-237. 6. Settipane GA, Chafee FH. Nasal polyps in asthma and rhinitis - Review of 6,037 patients. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 1977; 59(1):17-21. 7. Jarvis D, Newson R, Lotvall J, Hastan D, Tomassen P, Keil T, et al. Asthma in adults and its association with chronic rhinosinusitis: The GA2LEN survey in Europe. ALLERGY. 2012; 67(1):91-98. 8. Bachert C, Zhang N, Holtappels G, De Lobel L, van Cauwenberge P, Liu SX, et al. Presence of IL-5 protein and IgE antibodies to staphylococcal enterotoxins in nasal polyps is associated with comorbid asthma. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2010; 126(5):962-968. 9. Holopainen E, Makinen J, Paavolainen M, Palva T, Salo OP. Nasal polyposis - Relationships to allergy and acetylsalicylic-acid intolerance. ACTA OTO-LARYNGOLOGICA. 1979; 87(3-4):330-334. 10. Ba L, Zhang N, Meng J, Zhang J, Lin P, Zhou P, et al. The association between bacterial colonization and inflammatory pattern in Chinese chronic rhinosinusitis patients with nasal polyps. ALLERGY. 2011; 66(10):1296-1303. 11. Rinia AB, Kostamo K, Ebbens FA, van Drunen CM, Fokkens WJ. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions. ALLERGY. 2007; 62(4):348-358.
49
Referentielijst 12. Bachert C, Van Bruaene N, Toskala E, Zhang N, Olze H, Scadding G, et al. Important research questions in allergy and related diseases: 3-chronic rhinosinusitis and nasal polyposis - a GA(2)LEN study. ALLERGY. 2009; 64(4):520-533. 13. Hirschberg A, Jokuti A, Darvas Z, Almay K, Repassy G, Falus A. The pathogenesis of nasal polyposis by immunoglobulin E and interleukin-5 is completed by transforming growth factor-beta 1. LARYNGOSCOPE. 2003; 113(1):120-124. 14. Gevaert P, Holtappels G, Johansson SGO, Cuvelier C, Cauwenberge P, Bachert C. Organization of secondary lymphoid tissue and local IgE formation to Staphylococcus aureus enterotoxins in nasal polyp tissue. ALLERGY. 2005; 60(1):71-79. 15. Kramer MF, Ostertag P, Pfrogner E, Rasp G. Nasal interleukin-5, immunoglobulin E, eosinophilic cationic protein, and soluble intercellular adhesion molecule-1 in chronic sinusitis, allergic rhinitis, and nasal polyposis. LARYNGOSCOPE. 2000; 110(6):1056-1062. 16. Bottema RW, Reijmerink NE, Koppelman GH, Kerkhof M, Postma DS. Phenotype definition, age, and gender in the genetics of asthma and atopy. IMMUNOLOGY AND ALLERGY CLINICS OF NORTH AMERICA. 2005; 25(4):621-639. 17. Suh KS, Park HS, Nahm DH, Kim YK, Lee YM, Park K. Role of IgG, IgA, and IgE antibodies in nasal polyp tissue: Their relationships with eosinophilic infiltration and degranulation. JOURNAL OF KOREAN MEDICAL SCIENCE. 2002; 17(3):375-380. 18. Sheahan P, Ahn CN, Harvey RJ, Wise SK, Mulligan RM, Lathers DMR, et al. Local IgE Production in Nonatopic Nasal Polyposis. JOURNAL OF OTOLARYNGOLOGY-HEAD & NECK SURGERY. 2010; 39(1):45-51. 19. Bachert C, Zhang N, Patou J, van Zele T, Gevaert P. Role of staphylococcal superantigens in upper airway disease. CURRENT OPINION IN ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2008; 8(1):34-38. 20. Patou J, Gevaert P, Van Zele T, Holtappels G, van Cauwenberge P, Bachert C. Staphylococcus aureus enterotoxin B, protein A, and lipoteichoic acid stimulations in nasal polyps. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2008; 121(1):110-115. 21. Zhang N, Holtappels G, Gevaert P, Patou J, Dhaliwal B, Gould H, et al. Mucosal tissue polyclonal IgE is functional in response to allergen and SEB. ALLERGY. 2011; 66(1):141-148. 22. Sachse F, Becker K, von Eiff C, Metze D, Rudack C. Staphylococcus aureus invades the epithelium in nasal polyposis and induces IL-6 in nasal epithelial cells in vitro. ALLERGY. 2010; 65(11):1430-1437. 23. Gevaert P, Calus L, Van Zele T, Blomme K, De Ruyck N, Bauters W, et al. Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and asthma. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2013; 131(1):110-116.e111. 24. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update. ALLERGY. 2008; 63:8-160. 25. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N, Ait-Khaled N, Annesi-Maesano I, Baena-Cagnani C, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2001; 108(5):S147-S334. 26. Bachert C, van Cauwenberge P, Olbrecht J, van Schoor J. Prevalence, classification and perception of allergic and nonallergic rhinitis in Belgium. ALLERGY. 2006; 61(6):693-698. 27. Blomme K, Tomassen P, Lapeere H, Huvenne W, Bonny M, Acke F, et al. Prevalence of Allergic Sensitization versus Allergic Rhinitis Symptoms in an Unselected Population. INT ARCH ALLERGY IMMUNOL. 2012; 160(2):200-207. 28. Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL. 2004; 24(5):758-764. 29. Rondon C, Campo P, Togias A, Fokkens WJ, Durham SR, Powe DG, et al. Local allergic rhinitis: Concept, pathophysiology, and management. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2012; 129(6):1460-1467. 30. Rondon C, Fernandez J, Lopez S, Campo P, Dona I, Torres MJ, et al. Nasal inflammatory mediators and specific IgE production after nasal challenge with grass pollen in local allergic rhinitis. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2009; 124(5):1005-1011. 31. Powe DG, Jagger C, Kleinjan A, Carney AS, Jenkins D, Jones NS. 'Entopy’: localized mucosal allergic disease in the absence of systemic responses for atopy. CLINICAL AND EXPERIMENTAL ALLERGY. 2003; 33:13741379. 32. Rondon C, Romero JJ, Lopez S, Antunez C, Martin-Casanez E, Torres MJ, et al. Local IgE production and positive nasal provocation test in patients with persistent nonallergic rhinitis. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2007; 119(4):899-905. 33. Dordal MT, Lluch-Bernal M, Sanchez M, Rondon C, Navarro A, Montoro J, et al. Allergen-Specific Nasal Provocation Testing: Review by the Rhinoconjunctivitis Committee of the Spanish Society of Allergy and Clinical Immunology. JOURNAL OF INVESTIGATIONAL ALLERGOLOGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2011; 21(1):1-12.
50
Referentielijst 34. Gosepath J, Amedee RG, Mann WJ. Nasal provocation testing as an international standard for evaluation of allergic and nonallergic rhinitis. LARYNGOSCOPE. 2005; 115(3):512-516. 35. Tantilipikorn P, Vichyanond P, Lacroix JS. Nasal provocation test: how to maximize its clinical use? ASIAN PACIFIC JOURNAL OF ALLERGY AND IMMUNOLOGY. 2010; 28(4):225-231. 36. Riechelmann H, Bachert C, Goldschmidt O, Hauswald B, Klimek L, Schlenter WW, et al. Application of the nasal provocation test on diseases of the upper airways - Position paper of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (ENT section) in cooperation with the working team for clinical immunology. LARYNGO-RHINO-OTOLOGIE. 2003; 82(3):183-188. German. 37. Pirila T, Nuutinen J. Acoustic rhinometry, rhinomanometry and the amount of nasal secretion in the clinical monitoring of the nasal provocation test. CLINICAL AND EXPERIMENTAL ALLERGY. 1998; 28:468-477. 38. Clement P, Gordts F. Consensus report on acoustic rhinometry and rhinomanometry. RHINOLOGY. 2005; 43:169-179. 39. Scadding G, Hellings P, Alobid I, Bachert C, Fokkens W, van Wijk RG, et al. Diagnostic tools in Rhinology EAACI position paper. CLIN TRANSL ALLERGY. 2011; 1(1):2-39. 40. Bousquet J, Heinzerling L, Bachert C, Papadopoulos NG, Bousquet PJ, Burney PG, et al. Practical guide to skin prick tests in allergy to aeroallergens. ALLERGY. 2012; 67(1):18-24. 41. Lund VJ. Fornightly review - Diagnosis and treatment of nasal polyps. BRITISH MEDICAL JOURNAL. 1995; 311(7017):1411-1414. 42. Malm L, van Wijk RG, Bachert C. Guidelines for nasal provocations with aspects on nasal patency, airflow, and airflow resistance. RHINOLOGY. 2000; 38(1):1-6. 43. Aalberse RC, Stapel SO, Schuurman J, Rispens T. Immunoglobulin G4: an odd antibody. CLINICAL AND EXPERIMENTAL ALLERGY. 2009; 39(4):469-477. 44. Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, Durham SR. Molecular mechanisms in allergy and clinical immunology. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2004; 113(6):1025-1034. 45. Platts-Mills TAE. Local production of IgG, IgA and IgE antibodies in grass pollen hay fever. JOURNAL OF IMMUNOLOGY. 1979; 122(6):2218-2225. 46. Fagarasan S, Honjo T. Intestinal IgA synthesis: Regulation of front-line body defences. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. 2003; 3(1):63-72. 47. Perez-Novo CA, Kowalski ML, Kuna P, Ptasinska A, Holtappels G, van Cauwenberge P, et al. Aspirin sensitivity and IgE antibodies to Staphylococcus aureus enterotoxins in nasal polyposis: Studies on the relationship. INT ARCH ALLERGY IMMUNOL. 2004; 133(3):255-260. 48. Hirschberg A, Rezek O. Correlation between objective and subjective assessments of nasal patency. ORL-JOURNAL FOR OTO-RHINO-LARYNGOLOGY AND ITS RELATED SPECIALTIES. 1998; 60(4):206-211. 49. Baroody FM, Shenaq D, DeTineo M, Wang JH, Naclerio RM. Fluticasone furoate nasal spray reduces the nasal-ocular reflex: A mechanism for the efficacy of topical steroids in controlling allergic eye symptoms. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 2009; 123(6):1342-1348. 50. Callebaut I, Spielberg L, Hox V, Bobic S, Jorissen M, Stalmans I, et al. Conjunctival effects of a selective nasal pollen provocation. ALLERGY. 2010; 65(9):1173-1181. 51. Naclerio R. Intranasal corticosteroids reduce ocular symptoms associated with allergic-rhinitis. OTOLARYNGOLOGY-HEAD AND NECK SURGERY. 2008; 138(2):129-139. 52. Keith PK, Conway M, Evans S, Wong DA, Jordana G, Pengelly D, et al. Nasal polyps - Effects of seasonal allergen exposure. JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY. 1994; 93(3):567-574.
51
Bijlage 1
Bijlage 1: De in- en exclusiecriteria van deze studie Inclusiecriteria Personen moeten minstens 18 jaar zijn, ongeacht geslacht en ras. Personen moeten gediagnosticeerd zijn met bilaterale neuspoliepen, die opnieuw verschijnen na chirurgische resectie of met neuspoliepen minstens graad 3 of 4 in beide neusholtes volgens het onderstaande scoresysteem: 0 Geen poliepen. 1 Kleine poliepen in de meatus medius, die niet verder reiken dan de onderste boord van de concha media. 2 Poliepen, die verder reiken dan de onderste boord van de concha media. 3 Grote poliepen, die verder reiken dan de onderste boord van de concha inferior of poliepen mediaal van de concha media. 4 Grote poliepen, die bijna volledige congestie/obstructie van de meatus inferior veroorzaken Personen moeten in goede gezondheid verkeren, zonder enige klinisch relevante aandoening, die zou kunnen interfereren met het schema of de procedures van de studie of die de persoon zijn/haar veiligheid in gevaar zou brengen. Personen moeten informed consent geven en het studieschema en de medicatiebeperkingen opvolgen. Personen met concomitant astma mogen een onderhoudstherapie hebben van maximum 1000 microgram beclomethasone dipropionaat per dag of een equivalent. Vrouwen die niet zwanger zijn en in hun vruchtbare levensperiode zijn, moeten een medisch aanvaardbaar, adequaat middel voor geboortebeperking gebruiken. Mannen moeten gedurende de studieperiode ook een adequaat middel voor geboortebeperking gebruiken. Onderstaande medicatie moet voor minstens de vermelde periode gestopt zijn voor de start van de studie. Medicatie van andere studies: 1 maand Intranasaal natriumchromoglycaat, nedocromil: 1 week Intranasaal ipratropium bromide: 12 uur Systemische corticosteroiden (oraal of intraveneus): 1 maand
Bijlage 1
Intramusculaire corticosteroiden, langwerkend: 3 maanden Intra-articulaire corticosteroiden, kortwerkend: 1 maand Methotrexaat, goud, cyclosporine en andere cytotoxische agentia: 3 maanden Astemizole, Terfenadine: 3 maanden Immunotherapie voor rhinitis: 3 maanden Oraal decongestivum, kortwerkend: 24 uur Oraal decongestivum, langwerkend: 72 uur Nasaal decongestivum: 48 uur Leukotriënen: 1 week Monoclonale antilichamen: 6 maanden
Exclusiecriteria Vrouwen mogen niet zwanger of premenarchaal zijn of borstvoeding geven. Personen die in de maand voor het screeningsbezoek nood hadden aan een kuur orale corticosteroiden, werden niet toegelaten tot de studie. Personen met systemische schimmelinfecties, met ernstige hypertensie (meer dan 2 antihypertensiva gebruiken of een bloeddruk meer dan 150/95 mmHg), met diabetes mellitus, met TBC, met zona oftalmica of kinderen mogen niet deelnemen aan de studie. Personen met acute sinusitis, een nasale infectie of met een nasale of bovenste luchtweg infectie in de laatste twee weken voor het screeningsbezoek worden niet toegelaten. Personen met mucoviscidose, primaire ciliaire dysfunctie of het syndroom van Kartagener worden niet toegelaten. Personen mogen geen parasitaire infectie hebben. Personen mogen niet gekend zijn met HIV of positief zijn voor hepatitis B surface antigen antilichamen of hepatitis C antilichamen. Personen worden hierop niet getest bij screening. Personen mogen geen acute astma-aanval gehad hebben waarvoor ze moesten opgenomen worden in het ziekenhuis (behalve een bezoek aan de spoedopname die leidde tot een onmiddellijk ontslag) in de vier weken voorafgaand aan het screeningsbezoek. Personen mogen geen immunotherapie ontvangen hebben in de drie maanden voor het screeningsbezoek.
Bijlage 2
Bijlage 2: Het patiëntenformulier Anamnese Huidige klachten ………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… …………………… Systeemanamnese (Oogproblemen, Neus-keel-oren, Geneesmiddelenallergie, Endocrinologie, Dermatologie, Longziekten, Cardiovasculair, Gastro-intestinaal, Musculoskeletaal, Neurologie, Genito-urinair, Hematologisch, Immunologisch, Psychiatrisch) ………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… …………………… Heelkunde ………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… …………………… Familiale voorgeschiedenis ………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… …………………… Usus Nicotine:…………………………………….. Alcohol:……………………………………… Drugs:……………………………………….. Allergie en rhinologie Zijn er symptomen van allergische rhinitis (rhinorrhee, niezen, neusverstopping en/of jeuk aan de neus) aanwezig in het graspollenseizoen (half mei – half augustus)?
Ja / Neen
Bijlage 2
Zijn er symptomen van allergische rhinitis (rhinorrhee, niezen, neusverstopping en/of jeuk aan de neus) aanwezig buiten het graspollenseizoen (september – april)?
Heeft de patiënt astma?
Ja / Neen
Ja / Neen
Heeft de patiënt chronische rhinosinusitis met neuspoliepen(CRSwNP)? Ja / Neen Indien ja:
Wanneer werd dit gediagnosticeerd?..…………………………………………... Werd de patiënt hiervoor geopereerd en wanneer?………………..…………… Kwamen er recidieven voor en wanneer?.………………………………………
Lijdt de patiënt aan aspirine-overgevoeligheid?
Ja / Neen
Huidige medicatie: Heeft patiënt recent volgende medicatie genomen? Immunosuppressiva (inclusief corticosteroïden) (< 3 maanden) Subcutaan omalizumab (< 5 maanden) Intranasale corticosteroïden (< 1 maanden) Intranasaal natriumcromolyne/natriumcromoglycaat (< 14 dagen) Intranasale antihistaminica (< 14 dagen) Langwerkende antihistaminica (<10 dagen) Orale of intranasale decongestiva (< 3 dagen) Kortwerkende antihistaminica op voorschrift of over-the-counter (< 3 dagen) Orale, intranasale of inhalatie anticholinergica (< 3 dagen) Orale antileukotriënen (< 3 dagen) Andere medicatie voor allergische rhinitis en systemische medicatie voor astma? Antihistaminica (< 2 weken) Orale glucocorticosteroïden (< 4 weken)
Ja
Neen
Bijlage 2
Gebruikt de patiënt andere chronische medicatie? Noteer alle medicatie die de patiënt gebruikt. Naam
Dosis
Startdatum
Laatste inname
VAS-score voor de NAPT Zet een kruisje op de lijn van het symptoom helemaal links als je totaal geen last hebt, rechts als de last maximaal is. Neusverstopping: helemaal geen last
maximale last
Neusloop: helemaal geen last
maximale last
Neusprikkeling: helemaal geen last
maximale last
Niesaanval: helemaal geen last
maximale last
Tranende ogen: helemaal geen last
maximale last
Prikkende ogen: helemaal geen last
maximale last
Jeukend verhemelte: helemaal geen last
maximale last
Hoesten: helemaal geen last
maximale last
Bijlage 2
VAS-score na de NAPT Zet een kruisje op de lijn van het symptoom helemaal links als je totaal geen last hebt, rechts als de last maximaal is. Neusverstopping: helemaal geen last
maximale last
Neusloop: helemaal geen last
maximale last
Neusprikkeling: helemaal geen last
maximale last
Niesaanval: helemaal geen last
maximale last
Tranende ogen: helemaal geen last
maximale last
Prikkende ogen: helemaal geen last
maximale last
Jeukend verhemelte: helemaal geen last
maximale last
Hoesten: helemaal geen last
maximale last
Resultaat van de NAPT Baseline Nasale luchtstroom obv AAR: % ten opzichte van baseline Secretie geen = 0 weinig = 1 veel = 2 Irritatie 0-2 niezen = 0 3-5 niezen = 1 > 5 niezen = 2 Extra-nasale symptomen Geen = 0 Tranen / jeuk = 1 Conjunctivitis/chemosis = 2 Urticaria = 2 Hoesten/ dyspneu = 2 Totaal symptoomscore: Resultaat NAPT: Criteria voor een positieve test: - R/R0 < 80% en symptoomscore > 2 - R/R0 < 60% - Symptoomscore > 3
100
Fysiologische oplossing
0,1 IU
1 IU
10 IU
