Studie naar effecten van de behandeling van kinderen met pubertas praecox met triptoreline (een depot GnRH analoog) in het UZ Gent

UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar 2010-2011

Studie naar effecten van de behandeling van kinderen met pubertas praecox met triptoreline (een depot GnRH analoog) in het UZ Gent

Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde

Door Charlotte Vanhove Promotor: Prof. Dr. Jean De Schepper Copromotor: Prof. Dr. Martine Cools

2

Abstract Probleemstelling: De standaardbehandeling voor pubertas praecox bestaat uit het toedienen van een GnRH analoog. In de literatuur is er onduidelijkheid over het effect van deze behandeling op de BMI, de borstontwikkeling, de menarche en de finale eindgestalte. Doelstelling: Het doel van deze studie is om meer duidelijkheid te geven omtrent de korte en lange termijn effecten van deze behandeling. Op die manier proberen we een antwoord te geven op de belangrijkste vragen die ouders zich stellen bij het starten en stoppen van de behandeling. Methode: Veertig (32 inheemse, 8 geadopteerde) meisjes met idiopathische centrale pubertas praecox werden tussen 1988 en 2007 in het UZ Gent maandelijks behandeld met Decapeptyl SR 3.75 mg. Gegevens werden uit hun dossiers gehaald en gebruikt voor analyses. De finale groeigegevens werden telefonische opgevraagd. Resultaten: Nagenoeg bij alle meisjes stagneert of reduceert de borstontwikkeling na 1 jaar behandeling. Een volledige verdwijning van de borstontwikkeling wordt amper bij 15% gezien. De menarche verschijnt gemiddeld 1 jaar na het stoppen van de behandeling op een gemiddelde leeftijd van 12,8 jaar. Na het eerste jaar behandeling zien we enkel bij de inheemse een lichte stijging in BMI. Adoptiemeisjes voorts kennen een vergelijk verloop, doch zijn finaal ongeveer 10cm kleiner. De finale lengte is niet verschillend van voorspelde gestalte bij start, doch grote inter-individuele verschillen maken een juiste voorspelling van de volwassen gestalte onmogelijk. Conclusie: De depot GnRH behandeling heeft een positief effect op de borstontwikkeling, de menarche en de BMI in die zin dat het puberteitsverloop zich normaliseert. Een grotere gestalte en een grotere voorspelde gestalte bij start zijn gunstig voor het bereiken van een normale volwassen eindgestalte. Aantal woorden masterproef: 12532 woorden (exclusief bijlagen en bibliografie)

3

Inhoudstafel Abstract.…………………………………………………………3 Inhoudstafel……………………………………………………..4 Woord vooraf…………………………………………………...6 Inleiding…………………………………………………………8 Literatuurstudie………………………………………………...9 1. De kliniek van centrale pubertas praecox…………………………..10 1.1.Definiëring van centrale pubertas praecox………………………………………...10 1.2.Prevalentie…………………………………………………………………………11 1.3.Oorzaken van centrale pubertas praecox…………………………………………..11 1.4.Diagnosestelling…………………………………………………………………...12 1.5.De gevolgen van centrale pubertas praecox……………………………………….14

2. De risicofactoren voor een idiopathische centrale pubertas praecox…………………………………………………………………...16 2.1.Genetische voorbeschiktheid………………………………………………………16 2.2.Versnelde gewichtstoename……………………………………………………….16 2.3.Adoptie…………………………………………………………………………….17

3. De behandeling van idiopathische centrale pubertas praecox…….18 3.1.Doelstelling………………………………………………………………………..18 3.2.Overzicht van en indicaties voor gebruik van de langwerkende GnRH analogen...19 3.3.Effecten van de langwerkende GnRH analogen…………………………………..20 3.3.1.Effect op de borstontwikkeling………………………………………………………….20 3.3.2.Effect op menarche………………………………………………………………………20

4

3.3.3.Effect op finale volwassen gestalte………………………………………………………21 3.3.4.Effect op BMI……………………………………………………………………………23 3.3.5.Andere (neven)effecten………………………………………………………………….24

Eigen onderzoek……………………………………………….26 1.Doel van het onderzoek……………………………………………….26 2.Onderzoeksmethode…………………………………………………..27 2.1.Onderzoeksdesign en –setting…………………………………………………….27 2.2.Onderzoekspopulatie………………………………………………………………27 2.3.Onderzoeksprocedure en datacollectie…………………………………………….28 2.4.Statistische analyse………………………………………………………………...29

3.Resultaten……………………………………………………………...30 4.Discussie………………………………………………………………..44 5.Conclusie……………………………………………………………….48 6.Relevantie voor de praktijk…………………………………………..49

Literatuurlijst………………………………………………….52 Bijlagen………………………………………………………....60 Lijst met tabellen………………………………………………61 Lijst met figuren……………………………………………….62

5

Woord vooraf Deze masterproef is tot een goed einde volbracht mede dankzij een aantal bijzondere personen.

Allereerst wil ik mijn promotor Prof. Dr. Jean De Schepper en copromotor Prof. Dr. Martine Cools bedanken. Zonder hun enthousiasme, expertise en toewijding was het nooit mogelijk geweest dit thesiswerk te maken. Hun onuitputtelijk advies en energie hebben ervoor gezorgd dat ik steeds de moed vond verder te werken. Een oprechte dankjewel is hier zeker niet misplaatst. Daarnaast wil ik mijn grote dank betuigen ten opzichte van Prof. Dr. Margarita Craen. Ze stond steeds klaar om me met raad en daad bij te staan. Dankzij haar goede registratie in de dossiers was het mogelijk alle nodige informatie over de populatie in te winnen. Zonder haar was zeker het finale gedeelte van het onderzoek niet mogelijk geweest. Ook Patricia De Vreese verdient een woord van dank. Dankzij haar was het mogelijk alle dossiers terug te vinden in het archief. Keer op keer werd ik er met een vriendelijke glimlach onthaald. Daarnaast wil ik zeker ook mijn zus Dominique Vanhove van harte bedanken. Steeds kon ik bij haar terecht met ontzettend veel vragen, dit op elk uur van de dag. Haar taalkundig talent heeft me erbij geholpen dit werk op een correcte manier te schrijven. Daarnaast kon ik ook steeds op haar rekenen wanneer ik hulp nodig had bij het statistische gedeelte van dit werk. Uiteraard wil ik ook mijn ouders bedanken omdat ik van hen de tijd gekregen heb die ik nodig had om dit werk tot een goed einde te brengen. Zonder hun grenzeloos geduld en steun was dit nooit gelukt.

6

Als laatste wil ik mijn vrienden bedanken. Tijdens de moeilijk momenten stonden ze steeds paraat om me met een goede babbel te motiveren om door te bijten. Ik kon ook altijd op hen rekenen als ik even mijn gedachten wou verzetten. Dankzij hen was het mogelijk om tijdens deze lange periode door te zetten.

7

Inleiding Sinds midden jaren ‘ 90 zijn depot GnRH analogen de standaardbehandeling voor kinderen met centrale pubertas praecox. Desondanks deze ruime ervaring blijkt in de literatuur nog onduidelijkheid te bestaan omtrent de efficiëntie van deze behandeling, meer bepaald het effect op de finale volwassen gestalte, vooral dan bij meisjes tussen 6 en 8 jaar. Voorts zijn er tegenstrijdige gegevens omtrent de ontwikkeling van overgewicht tijdens de behandeling en vindt men verschillende aanbevelingen omtrent de optimale duur van de behandeling. De bedoeling van deze studie is om meer duidelijkheid te geven omtrent de lange termijn effecten van deze behandeling, meer bepaald op de finale lengtegroei en de BMI evolutie, door een meer homogene groep (d.w.z. met éénduidige diagnostische criteria) van meisjes met idiopathische centrale pubertas praecox te bestuderen die éénduidig behandeld zijn geweest in één centrum met een gestandaardiseerde (éénzelfde preparaat in een vaste dosering) behandeling. Een ander objectief van dit onderzoek is voorts de efficiëntie van de behandeling te vergelijken tussen inheemse en geadopteerde meisjes. Verder werd in dit onderzoek gezocht naar de antwoorden op de belangrijkste praktische vragen, welke ouders stellen, zowel bij het starten van de behandeling, meer bepaald (1) welke volwassen gestalte zal mijn kind bereiken met deze behandeling? (2) zal de borstontwikkeling volledig verdwijnen?, alsook op het moment van het stoppen van de behandeling, namelijk (3) wanneer zullen de maandstonden optreden? (4) zal mijn kind finaal overgewicht hebben als volwassene? Het literatuuroverzicht is een samenvatting van de meest recente bevindingen over dit onderzoeksonderwerp. Het volgende gedeelte bespreekt het eigen onderzoek met het doel van de studie, de onderzoeksmethode, de resultaten, de discussie, de conclusie en de relevante bevindingen voor de praktijk. Dit werk wordt afgesloten met de gebruikte referenties weergegeven in de literatuurlijst en een lijst met de zelfgemaakte tabellen en figuren.

8

Literatuuroverzicht Het inleidend literatuuronderzoek, bedoeld als wetenschappelijke achtergrond om de opzet en het belang van ons onderzoeksproject beter te begrijpen, werd ingedeeld in 3 delen. Eerst wordt de kliniek van centrale pubertas preacox beschreven met de daarbij horende prevalentie, oorzaken (idiopathisch en organisch) en gevolgen (medisch en psychosociaal). Daarna worden kort de belangrijkste risicofactoren voor de idiopathische

vorm

toegelicht.

Tenslotte

wordt

de

huidige

medicamenteuze

behandeling met de (neven) effecten besproken. Deze literatuurstudie is in hoofdzaak gebaseerd op de meest recente en relevante wetenschappelijke artikels gevonden via een bevraging van de elektronische databanken Pubmed en Medline. Toch zijn in ons overzicht enkele oudere artikels te vinden, dit omdat ze nog steeds een essentiële bijdrage leveren binnen dit onderzoek. We hebben alle artikels met een manifeste selectiebias (zoals predictiewaarden lager dan 150cm, vertraagde groeisnelheid onder therapie of wanneer er in het onderzoek enkel behandeld werd in geval van versnelde botmaturatie) geexcludeerd. In bijlage (bijlage 1, 2, 3 & 4) bevinden zich 4 tabellen die een overzicht geven van de verschillende gelijkaardige studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg. De tabellen bestuderen één voor één een ander aspect (effect op de volwassen lengte, residuele groei, moment van menarche, winst ten opzichte van de voorspelde gestalte bij de start van de behandeling). Extra aandacht moet gaan naar het artikel van Kempers, M.J.E. & Otten, B.J. (2002) daar dit het enige artikel is dat, net als in onze studie, ook de effecten van de behandeling bestudeert bij geadopteerde meisjes.

9

1. De kliniek van centrale pubertas praecox 1.1 Definiëring van centrale pubertas praecox De puberteit start op hormonaal vlak wanneer de secretie van het gonadotropinereleasing hormoon (GnRH) pulsatiel en versterkt wordt en de hypothalamus-hypofysegonaden-as na een initieel verhoogde werking in de foetale en infantiele (eerste 6 levens maanden) periode opnieuw geactiveerd wordt. Bij de meisjes is de aanvang van de puberteit klinisch gekenmerkt door het optreden van borstontwikkeling. Bij de jongens wordt als eerste verschijnsel een groei van de testikels vastgesteld (Carel & Léger, 2008). Door het activeren van die pulsatiele GnRH secretie, in het begin en ’s nachts, is er een stijging van het luteïniserend hormoon (LH) en in een beperktere mate ook een stijging van het follikelstimulerend hormoon (FSH) (Carel, Lahlou, Roger & Chaussain, 2004). Bij een centrale pubertas praecox starten de re-activatie van deze centraal gestuurde mechanismes te vroeg, waardoor meisjes voor de leeftijd van 8 jaar starten met hun borstontwikkeling en jongens jonger dan 9 jaar reeds een genitale ontwikkeling hebben (Soriano-Guillén, et al., 2010). Deze leeftijdsgrenzen liggen iets anders voor kinderen van een niet-Europese origine. Kaplowitz & Oberfield (1999) stelden voor om een leeftijdsgrens van 6 jaar bij zwarte Afrikaans-Amerikaanse meisjes te gebruiken. Gezien de melding van een vervroeging van de puberteit in verscheidene Europese landen, zijn verschillende auteurs het erover eens dat de leeftijd van 8 jaar waarschijnlijk te hoog is en best wordt verlaagd, zeker bij niet-Caucasische meisjes (Ritzén, 2003). Kaplowitz (2004) is van mening dat het gevaarlijk kan zijn om de leeftijdgrens te verlagen omdat er zo toch kinderen met een organische vorm van pubertas praecox over het hoofd kunnen gezien worden.

10

1.2. Prevalentie Centrale pubertas praecox heeft een geschatte prevalentie tussen 1:5000-1:10000 in de gewone populatie (Antoniazzi & Zamboni, 2004). Een recente studie toonde dat actueel in Spanje de diagnose van deze conditie jaarlijks bij 37:100000 meisjes en bij 0.46:100000 jongens wordt gesteld. Het relatieve risico van centrale pubertas praecox bij meisjes is dus 11,21 keer groter dan bij jongens (Soriano-Guillén, et al., 2010). Ook in andere Europese landen is de prevalentie van pubertas praecox 10 keer groter voor meisjes dan voor jongens (Carel & Léger, 2008). Ook Cesario & Hughes (2007) stellen dat meisjes 10 keer meer kans hebben om pubertas praecox te krijgen dan jongens. Eigenaardig genoeg staat daartegenover dat jongens veel meer dan meisjes at risk zijn voor het krijgen van een late puberteit (pubertas tarda).

1.3. De oorzaken van centrale pubertas praecox In de meeste gevallen kan geen oorzaak worden aangetoond, we spreken dan over een idiopathische pubertas praecox, in tegenstelling tot de organische vorm van pubertas praecox. Een centrale pubertas praecox kan het gevolg zijn van een aantoonbare hersenpathologie: een hersentumor, een aangeboren malformatie (arachnoidale cyste, aangeboren hydrocefalie) kunnen aan de basis liggen. Een centrale activatie van de hypothalamische GnRH afscheiding kan ook optreden na een encefalitis of een ernstig hersentrauma. We spreken dan in al deze gevallen over een organische pubertas praecox. Zowel goedaardige tumoren (hamartoom) als kwaadaardige tumoren (astrocytoom, glioom) kunnen een vervroegde afscheiding van GnRH veroorzaken. De meest voorkomende hersentumor op jonge leeftijd welke een centrale pubertas praecox veroorzaakt is een hamartoom van de hypothalamus (Antoniazzi & Zamboni, 2004 & Berberglu, 2009). Het optreden van idiopathische pubertas praecox wordt in alle studies meer gerapporteerd dan organische pubertas praecox. Bij de meisjes is de oorzaak in 74 tot 87 % van de gevallen idiopathisch (Cisternino, Arrigo, Pasquino et al., 2000 & Mogensen et al. 2011), maar bij de jongens is dat maar 40 tot 60% (De Sanctis, Corrias, Rizzo, et

11

al. 2000). Het risico op een onderliggende hersenafwijking, is dus manifest groter voor jongens dan voor meisjes (Antoniazzi & Zamboni, 2004). Een organische oorzaak wordt zowel bij meisjes als bij jongens meestal op een jongere leeftijd (voor de leeftijd van 6 jaar) vastgesteld (Cisterino, 2000; De Sanctis, 2000 & Chemaitilly et al. 2001). Vandaar zeker de noodzaak een MRI van de hersenen uit te voeren bij elk kind met een centrale pubertas praecox jonger dan 6 jaar (Antoniazzi & Zamboni, 2004).

1.4. Diagnosestelling Carel & Chaussain (1999) stellen dat de diagnose van centrale pubertas praecox moet gesteld worden aan de hand van klinische, radiologische, echografische en hormonale criteria. Ze merken hierbij op dat er best een herevaluatie moet zijn van deze criteria na enkele maanden ingeval van twijfelachtige resultaten. Volgens Wang, Needhem & Barr (2005) dienen de volgende onderzoeken steeds te worden uitgevoerd om de diagnose te kunnen stellen: een klinisch onderzoek voor het bepalen van de graad van seksuele ontwikkeling (bepaling van de Tanner stadia), een nuchtere ochtend bloedanalyse om de concentratie van de geslachtshormonen te bepalen, een GnRH (of GnRH-agonist) stimulatietest, een echografie van het bekken om de graad van ontwikkeling van de baarmoeder en eierstokken vast te stellen, een RX van de linker hand en pols om de botleeftijd te bepalen, en een MRI scan van de hersenen om een onderliggende centrale oorzaak op te sporen. De hoeksteen van de diagnosestelling is de LH respons tijdens de GnRH - of de GnRH-agonist stimulatietest. Het zeer recente onderzoek van Kandemir, Demirbilek, Özön, Gönç & Alikasifoglu (2011) bewijst dat een éénmalige bloedafname, voor het bepalen van het serum LH gehalte 40 minuten na toediening van GnRHagonist voldoende is om centrale activatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as vast te stellen en dit met een hoge sensitiviteit (98%) en specificiteit (100%). Dit is dus veel eenvoudiger dan de klassieke procedure waarbij op 5 tot 8 verschillende momenten gedurende een periode van 2 uur een bloedstaal wordt afgenomen om de piek LH waarde te bepalen. In het recente onderzoek van Mogensen et al. (2011) staat geschreven dat een meetbare basale waarde van het LH (met de meest recente commerciële immuno-assays) dus zonder enige stimulatie, al wijst op centrale activatie

12

van de puberteit maar dat een niet detecteerbare LH waarde niet wil zeggen dat de GnRH stimulatietest negatief zal zijn. Bertelloni, Baroncelli, Sorrentino, Perri & Saggese (1998) en Bertelloni, Baroncelli, Ferdeghini, Menchini-Frabis & Saggese (2000) gebruiken volgende criteria van de diagnostische testen om de diagnose te stellen: aanwezigheid van secundaire geslachtskenmerken voor de leeftijd van 8 jaar bij meisjes en 9 jaar bij jongens, recente toename van de groeisnelheid, een gevorderde (meer dan een jaar voorop) botrijping, een gestegen (meer of gelijk aan 25 pmol/l) oestradiol concentratie bij het meisje en een toegenomen piek LH-reactie bij een standaard GnRH test. Volgens Antoniazzi & Zamboni (2004) wordt de diagnose van centrale pubertas praecox gesteld aan de hand van volgende criteria: bij meisjes dient een borstontwikkeling van minimum Tanner stadium 2 en een gestegen uterus volume op echografie vastgesteld te worden en bij jongens dient een testiculair volume van minimum 4ml aanwezig te zijn, naast een toename van groeisnelheid, een botleeftijd die minimum 2 SD groter is dan de chronologische leeftijd en een gestegen basale of gestimuleerde LH waarde. Daarnaast stellen deze auteurs ook dat zowel de persoonlijke (met inbegrip van de lengtetoename de voorbije 6-12 maanden) en de familiale (waaronder leeftijd van menarche van de moeder) voorgeschiedenis van belang is. Pasquino en medewerkers (2008) gebruiken als grenzen een LH piekreactie van minimum 7IU/l bij de GnRH stimulatie test, minimum 1 jaar voorsprong van de botleeftijd ten opzichte van de chronologische leeftijd, een uteruslengte groter dan minstens 3,5cm en een ovarieel volume van minimum 1,5cm³. Carel & Léger (2008) hanteren dan weer een getimuleerde LH piek waarde tussen de 5 en 8 UI/l als norm om te spreken over pubertas praecox. Ze halen hierbij wel aan dat er voldoende aandacht moet besteed worden aan het beoordelen van de gonadotropine waarden bij kinderen jonger dan 2 of 3 jaar, aangezien de gonadotropine waarden op deze leeftijd al eerder hoog zijn. Carel et al. (2004) stellen dat de GnRH stimulatie en het spontane LH secretieprofiel de meest betrouwbare parameters zijn. Ze gebruiken evenwel piekwaarden van meer dan 3 UI/l als drempel. Deze afkapwaarden voor de LH piek dienen echter volgens de gebruikte dosagemethode te worden geïnterpreteerd.

13

1.5. De gevolgen van centrale pubertas praecox Volgens Carel et al. (2004) zijn er 2 belangrijke medische gevolgtrekkingen die aan de diagnosestelling van een centrale pubertas praecox moeten worden gegeven. Het eerste gevolg is dat het al dan niet aanwezig zijn van een ernstige onderliggende aandoening dient te worden opgespoord en het tweede gevolg is dat men de invloed van de centrale pubertas preacox op de finale volwassen gestalte dient na te gaan. Door een te vroege aanvang van de puberteit zal immers de duur van de prepuberale groei sterk verkort zijn waardoor de volwassen gestalte gecompromitteerd wordt. Ook in het onderzoek van Poomthavorn, Suphasit & Mahachoklertwattana (2010) staat dat kinderen met pubertas praecox een kortere finale volwassen gestalte hebben als gevolg van een vroegtijdig sluiten van de groeischijven. Meisjes met pubertas praecox zullen dus wel sneller groeien op jonge leeftijd maar uiteindelijk korter zijn als volwassene. Door een kortere prepubertaire groeifase, waarin vooral de ledematen groeien, hebben zij ook als volwassene een gestoorde lichaamsverhouding met kortere benen ten opzichte van de romp. Volgens Zuckerman (2001) hebben meisjes met een vervroegde puberteit een hoger risico op het ontwikkelen van borstkanker in hun later leven. De psychologische en psychosociale gevolgen van pubertas praecox mogen echter ook niet onderkend worden. “Our daughter is missing her childhood. She should be a child for several years yet!” is een uitspraak die bezorgde ouders volgens Ritzén (2003) vaak doen. Meisjes zijn meestal bezorgd over de fysische verschillen van hun lichaam ten opzichte van het lichaam van hun peers, zeker wanneer er een uitgesproken borstontwikkeling aanwezig is (Ritzén, 2003). In het onderzoek van Stattin, Kerr & Magnusson (2003) staat dat vroegontwikkelde meisjes van 13 en 15 jaar meer regelbrekend gedrag vertonen thuis, op school en in de vrije tijd, in vergelijking met normaal ontwikkelde meisjes. Ze hebben ook een meer gespannen relatie met hun ouders en leerkrachten. Op een leeftijd van 25 en 43 jaar waren er op vlak van sociaal gedrag geen verschillen meer maar ze hadden wel een lager educatieniveau en een lager beroepsniveau dan later ontwikkelde meisjes. Daarnaast trouwden ze ook met mannen uit lagere educatieniveaus in vergelijking met later ontwikkelde meisjes. Deze onderzoekers associëren deze bevindingen met het feit dat vroegontwikkelde meisjes

14

omgaan met oudere jongens. Antoniazzi & Zamboni (2004) schrijven dat meisjes met pubertas praecox vroeger seksueel actief zijn, een verhoogd risico hebben tot seksueel misbruik en sneller zwanger zijn dan leeftijdsgenoten zonder pubertas praecox. Ze zijn sneller depressief, meer sociaal teruggetrokken, agressiever en hebben meer last van gemoedswisselingen. Er zijn wel geen significante blijvende psychologische effecten gevonden op volwassen leeftijd in dit onderzoek. Ook in het artikel van Massart, Federico, Harrell & Saggese (2009) staat dat het niet behandelen van pubertas praecox tot significante sociale problemen kan leiden voor de kinderen die hun seksuele rijping beleven voor deze van hun peers. Volgens Belsky, Steinberg, Houts, Halpern-Felsher (2010) nemen meisjes die vroeger hun puberale ontwikkeling doormaken meer seksuele risico’s. Vroeg rijpe meisjes hebben meer geslachtsgemeenschap en misbruiken meer middelen dan normaal tot laat ontwikkelde adolescente meisjes (Tremblay & Frigon 2005 in Mul & Hughes 2008). Ook Copeland et al. (2010) bevestigen in hun recent artikel

deze

conclusies.

Hij

schrijft

dat

vroeg

ontwikkelde

meisjes

meer

gedragsproblemen vertonen, meer middelen misbruiken, vervroegd starten met seksualiteit, meer kans hebben tot het ontwikkelen van een depressie tijdens hun adolescentie, meer angsten beleven en meer kans hebben tot het ervaren van emotioneel leed. Wanneer ze in dit onderzoek het middelmisbruik vergelijken tussen vroeg rijpe adolescenten en normaal tot laat ontwikkelde adolescenten dan ziet men dat de vroeg rijpe adolescenten meer alcohol, soft- en harddrugs gebruiken tijdens hun adolescentie. Dit is niet meer zo als men diezelfde adolescenten vergelijkt eens ze volwassen zijn. Hierbij moeten we toch vermelden dat één van de risicofactoren voor idiopathische pubertas praecox obesitas is, en één van de risicofactoren voor obesitas en voor al dit middelengebruik, vervroegd starten met seksualiteit een lage sociale klasse is. Dit kan mogelijks een overkoepelende risicofactor zijn.

15

2. De risicofactoren voor een idiopathische centrale pubertas praecox

2.1.Genetische voorbeschiktheid Recente onderzoeken benadrukken steeds meer het familiale aspect van een idiopathische centrale pubertas praecox. Zo staat in het onderzoek van Silveira et al. (2010) dat 15,3% van de patiënten met een centrale pubertas praecox een familiale vorm heeft. De Vries, Kauschansky, Shohat en Phillip (2004) en Brito et al. (2006) spreken zelfs over een prevalentie van 27,5% familiale cases binnen hun onderzoek. Mogelijks gaan ouders met een voorgeschiedenis van pubertas praecox ook sneller consulteren, en dient met een zekere overschatting van deze cijfers rekening gehouden te worden. Omgekeerd moeten we er ook rekening mee houden dat ouders, die zelf een vervroegde puberteit doormaakten, een vroege puberteit bij hun kind misschien als normaal beschouwen.

2.2.Versnelde gewichtstoename In het onderzoek van Heger, Partsch & Sippell (1999) zegt men dat de gemiddelde BMI bij start van de behandeling verhoogd was. In het onderzoek van Kempers & Otten (2002) hadden beide groepen meisjes met pubertas praecox een verhoogd gewicht bij de start van de behandeling. De inheemse groep had een gewicht sds van 0,7 en de geadopteerde groep had een gewicht sds van 0,2. Prété, Couto-Silva, Trivin & Brauner (2008) spreken over 25% obese patiënten bij de start van hun onderzoek bij kinderen met idiopathische pubertas praecox. In het onderzoek van Mouat, Hofman, Jefferies, Gunnt & Cutfield (2009) hadden 40% van de kinderen overgewicht bij het starten van een behandeling voor idiopatische centrale pubertas praecox. Bij obese meisjes dient echter

voldoende

aandacht

besteed

te

worden

aan

de

evaluatie

van

de

borstontwikkeling: enkel door palpatie kan men weten of het over borst- of vetweefsel gaat (Kaplowitz 2004). Anderzijds is een zekere fysiologische toename in vetweefsel bij

16

meisjes met een beginnende puberteit te verwachten. Betreft deze risicofactor is dus ook een mogelijke bias te noteren.

2.3.Adoptie Bijna een derde van de meisjes die in België voor een centrale pubertas praecox worden behandeld zijn geadopteerd uit ontwikkelingslanden (referentie van JP Bourguignon). Soriano-Guillén et al. (2010) toonden aan dat de geadopteerde kinderen 25 keer meer kans hebben om pubertas praecox te krijgen in vergelijking met inheemse kinderen. Wel dient met een mogelijke bias omtrent de leeftijd van deze adoptiekinderen afkomstig uit ontwikkelingslanden rekening te worden gehouden want vaak hebben deze enkel een geschatte leeftijd omdat hun geboortedatum ontbreekt (Antoniazzi & Zamboni, 2004). In verscheidene studies blijken geadopteerde kinderen afkomstig uit Indië of ZuidAmerika het grootste risico te vertonen. Het effect van het land van afkomst of origine kan verklaard worden door genetische factoren, etniciteit, omgevingsfactoren en leefomstandigheden. Hoe ouder de kinderen zijn op het moment van de adoptie, hoe meer risico (Teilmann et al. 2006). De meeste kinderen die vanuit ontwikkelingslanden worden geadopteerd komen uit zeer negatieve levensomstandigheden en zijn meestal sterk ondervoed. Hun verandering in voedingstoestand met vaak een versnelde groei en een verbeterde psychologische conditie na de adoptie wordt in verband gebracht met een versnelde puberteitsontwikkeling (Antoniazzi & Zamboni, 2004). (Antoniazzi & Zamboni, 2004; Gonzalvo 2001 & Teilmann et al. 2006) stellen

dat vooral

geadopteerde kinderen die meer traumatische levensgebeurtenissen hebben meegemaakt vatbaarder zouden zijn voor het ontwikkelen van pubertas praecox. In een recent Deens onderzoek van Teilmann et al. (2006) blijkt dat geadopteerde kinderen uit andere regio’s dan Korea 15 tot 20 keer meer kans hebben om pubertas praecox te ontwikkelen in vergelijking met de autochtone kinderen. De reden waarom dit niet zo is voor kinderen geadopteerd uit Korea is omdat het beleid in Korea verschilt bij de meeste andere landen. Kinderen worden er vaak omwille van culturele redenen vanaf de geboorte tot de adoptie geplaatst in opvanggezinnen. In andere landen worden kinderen meestal geadopteerd omdat ze in zeer slechte levensomstandigheden leven. Daarnaast worden kinderen uit Korea op vrij jonge leeftijd geadopteerd.

17

Krstevska-Konstantinova et al. (2001) vond een verhoogde concentratie van metabolieten

van

DTT (dichlorodiphenyldichloroethylene) in

het

bloed

van

buitenlandse adoptiemeisjes. Kinderen die in een land zijn geboren waar dat pesticide nog frequent gebruikt wordt, hadden 80 keer meer kans om pubertas praecox te ontwikkelen in vergelijking met de autochtone kinderen in België.

3. De behandeling van idiopathische centrale pubertas praecox

3.1.Doelstelling Berberoglu (2009) beschrijft als doelstelling van de behandeling: het stopzetten van de verdere ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken, het voorkomen van een vroege menarche of stoppen van aanwezige maandstonden, het voorkomen van een kleine volwassen gestalte en het bevorderen van het psychosociaal welzijn van het kind. De huidige medische behandeling bestaat uit de toediening van een GnRH agonist, waardoor de secretie van de spontane gonadotrofines onderdrukt wordt, omdat er een verminderde GnRH receptor signalisatie in de gonadotrope cellen van de hypofyse optreedt (Conn & Crowley, 1991). Een GnRH analoog werkt dus supprimerend op voorwaarde dat er een continue stimulatie is van de GnRH receptor in plaats van de normale pulsatie stimulatie. (Lahlou, Carel, Chaussain & Roger, 2000; Carel, Blumberg, Seymour, Adamsbaum & Lahlou, 2006). Initieel werden snelwerkende gonadotropine releasing hormoon analogen toegediend. Deze analogen waren als nasale spray en onder de vorm van subcutane injectie beschikbaar. Deze vormen dienden dagelijks of meermaal daags toegediend te worden, wat tot een mindere compliance van de patiënten leidt. Sinds het einde van de jaren ’80 zijn langwerkende of depot GnRH analogen voor subcutane of intramusculaire toediening gecommercialiseerd en bleken de meest effectieve behandeling voor centrale pubertas praecox (Mul & Hughes 2008).

18

Naast de medicamenteuze behandeling is het ook van uiterst belang dat de betrokken gezondheidswerkers een positieve houding aannemen ten opzichte van het kind. Door educatie, open discussies over gevoelens en de correcte aanmoediging van de ouders (vb. hen helpen bij het aanleren van bepaalde vaardigheden om met hun kind over seksualiteit te praten), kunnen de artsen een invloed hebben op de seksuele beslissingen van de tieners (Short & Rosenthal 2003).

3.2.Overzicht van en indicaties voor het gebruik van de langwerkende GnRH analogen Carel & Léger (2008) geven in hun artikel een overzicht van de verschillende langwerkende GnRH analogen die gebruikt worden bij de behandeling van pubertas praecox. In Europa bestaat de meeste ervaring met leuprolide en triptoreline. Beide kunnen maandelijks (in een dosering van 3.75mg) of driemaandelijks (11.25mg), zowel subcutaan als intramusculair toegediend worden. Daarnaast wordt ook goserelin, ook in een maandelijkse (3.6mg) en driemaandelijkse (10.8mg) vorm gebruikt. In België is er enkel een officiële terugbetaling voor de 3.75mg en de 11.25mg vorm van triptorelin voorzien door het RIZIV. De indicaties om een GnRH analoog behandeling op te starten zijn in de literatuur verschillend. Sommige artsen kijken enkel naar een bepaalde leeftijd van ontstaan van de puberteit (voor de leeftijd van 8 jaar bij meisjes). Andere auteurs benadrukken de behandeling te reserveren voor kinderen met een manifest snel evoluerende pubertaire progressie. Sommige beslissen om niet te behandelen als de botleeftijd minder dan 2 jaar voorop is op de chronologische leeftijd (Massart et al. 2009). Over het tijdstip van stoppen van de behandeling is ook geen eensgezindheid in de literatuur. De beslissing om de behandeling stop te zetten, moet afhankelijk zijn van de vooropgestelde doelen volgens Carel et al. (2009). Sommige auteurs raden aan de behandeling te stoppen bij een botleeftijd van 12-12,5 jaar, anderen zeggen dat de botleeftijd bij het stoppen geen invloed heeft op de finale lengte en dus niet in rekening moet worden gebracht. Nog andere auteurs zeggen dat de therapie best gestopt wordt bij een chronologische leeftijd van 11 jaar of wanneer de groeisnelheid onder de 4 cm/jaar zakt tijdens de behandeling.

19

Over de duur van de behandeling is ook heel wat geschreven. Zo schrijft Carel et al. (2004) in z’n artikel dat het toedienen van GnRH analogen voor korte periodes volledig ineffectief is. In het onderzoek van Traggiai, Perucchin, Zerbini, Gastaldi, Biasio & Lorini (2005) was de gemiddelde behandelingsduur 2,1 jaar. De gemiddelde duur van behandeling was even lang in het onderzoek van Cassio et al. (2006).

3.3.Effecten van de langwerkende GnRH analogen 3.3.1.Effecten op de borstontwikkeling In het onderzoek van Lazar et al. (2002) staat dat de overgang van Tanner stadium 3 naar 4 van borstontwikkeling trager verliep onder de GnRH analoog therapie. De overgang duurde bij de behandelde meisjes gemiddeld 3,28 jaar. Bij de niet behandelde meisjes duurde diezelfde overgang gemiddeld 0,65 jaar. Ritzén (2003) schrijft dat de borstontwikkeling stopt of zelfs afneemt tijdens de behandeling. Antoniazzi & Zamboni (2004) schrijven dat binnen de eerste zes maanden na de start van de behandeling de meeste meisjes een duidelijke regressie van borstontwikkeling vertonen. In het onderzoek van Paterson, Mcneill, Young & Donaldson (2004) was tegen het einde van de behandeling de borstontwikkeling van 18 meisjes gestopt, bij 12 meisjes in het onderzoek was er een duidelijke regressie van 2 Tanner stadia en bij 12 andere meisjes in het onderzoek was er een lichte regressie van de borstontwikkeling met 1 Tanner stadium. Bij 2 meisjes in dit onderzoek was er een progressie van de borstontwikkeling. Carel et al. (2006) schrijven in hun onderzoek dat na 12 maanden behandeling 69% van de meisjes een regressie in borstontwikkeling hadden. Bij de andere 31% was de evolutie van de borstontwikkeling stabiel. 3.3.2.Effect op de menarche Kempers & Otten (2002) schrijven in hun onderzoek dat de gemiddelde leeftijd van menarche na het stoppen van de behandeling tussen beide groepen ongeveer gelijk was. Bij de inheemse groep was de gemiddelde leeftijd 12,7 jaar en bij de geadopteerde groep was dit 12,8 jaar. Zij schrijven dat de menarche zich voordoet ongeveer een jaar na het stoppen van de behandeling. In het onderzoek van Traggiai et al. (2005) was de gemiddelde leeftijd van menarche bij de behandelde groep 12,1 jaar. In het onderzoek

20

van Casio et al. (2006) kregen de meisjes na het stoppen van de behandeling allemaal hun menstruatie en dat gemiddeld 16 ± 9 maanden na het stoppen. De gemiddelde leeftijd van menarche na behandeling is 13,6 jaar in het onderzoek van Pasquino et al. (2008). In het onderzoek van Magiakou et al. (2009) staat dat kinderen met pubertas praecox die behandeld zijn met GnRH analoog op een latere leeftijd menarche hebben dan meisjes die niet werden behandeld. Bij alle meisjes in dit onderzoek vond de menarche plaats binnen het jaar na de stop van de behandeling. In het onderzoek van Carel et al. (2009) staat dat de meisjes gemiddeld 16 maanden na de behandelingsstop beginnen te menstrueren. Magiakou et al. (2010) schrijft in haar onderzoek dat de gemiddelde leeftijd van menarche bij de niet-behandelde groep 11,8 jaar is terwijl de gemiddelde leeftijd bij de behandelde groep 13 jaar is. 3.3.3.Effect op de finale volwassen gestalte In het onderzoek van Arrigo et al. (1999) kijkt men welke finale volwassen gestalte meisjes, met pubertas praecox, die behandeld zijn met GnRH analoog, bereiken. Ze zoeken hierbij naar de voorspellende waarde die het meest betrouwbaar is. De gemiddelde finale lengte was 2,9 ± 6cm groter dan de voorspelde lengte bij de start van de therapie maar 2,3 ± 3,3cm lager dan de voorspelde lengte bij het einde van de therapie. De gemiddelde finale lengte was ook 3,1 ± 6cm lager dan het doelwitgestalte. In dit onderzoek vermelden ze dat de beste resultaten op vlak van finale lengte bereikt zijn bij de meisjes die met de behandeling startten voor de leeftijd van 6 jaar. De grootste finale lengte werd hier bereikt bij de meisjes waar de therapie gestopt werd wanneer de botleeftijd 12-12,5 jaar bedroeg. De slechtste resultaten werden bereikt bij de meisjes die stopten met de behandeling wanneer hun botleeftijd 13 jaar bedroeg. Zij concluderen dat de beste resultaten bereikt worden wanneer men zo vroeg mogelijk start met de behandeling, zo lang mogelijk behandelt en stopt bij een botleeftijd van 12-12,5 jaar. Carel et al. (1999) schrijven in hun onderzoek over finale lengte na behandeling met GnRH analoog dat de meisjes met pubertas praecox na het stoppen van de behandeling gemiddeld nog 11,1 ± 4,7cm groeiden. De gemiddelde finale lengte was dan 161,1 ± 5.9cm. De finale lengte van deze meisjes was gelijk aan hun streeflengte. Net zoals bij het vorig onderzoek overtrof de finale lengte de voorspelde lengte bij de start van de behandeling; dit met 4,8 ± 5,8cm. De finale lengte was iets (-1,2 ± 3,8cm)

21

lager dan de voorspelde lengte bij het stoppen van de therapie. Het gemiddelde verschil in finale lengte tussen de behandelde meisjes en de niet behandelde meisjes was 8,3cm. Ze concluderen in dit onderzoek dat een correcte behandeling een positieve invloed heeft op de finale lengte maar dat een te lange behandeling een negatieve invloed kan hebben op de finale lengte. Daarom raden ze aan de behandeling ten laatste te stoppen op 11-jarige leeftijd. In het onderzoek van Heger et al. (1999) was de gemiddelde finale lengte bij de patiënten met pubertas praecox 160,6 ± 8cm. De finale lengte was daarnaast ook groter dan de voorspelde lengte bij start van de behandeling. Het merendeel (78%) van de patiënten bereikte hun doelwitgestalte. De bereikte finale lengte van de inheemse meisjes (groep 1) behandeld met GnRH analoog bedroeg 166,2cm in het Nederlandse onderzoek van Kempers & Otten (2002). In datzelfde onderzoek was de gemiddeld bereikte finale lengte 156,1cm bij de geadopteerde meisjes (groep 2). De voorspelde lengte bij de start van de behandeling was in groep 1 164,2cm en in groep 2 158,1cm. In tegenstelling tot de geadopteerde meisjes, bereikten de inheemse meisjes een finale lengte die hoger was dan de voorspelde lengte bij start. Bij de inheemse groep meisjes was de gemiddeld genetische doelwitgestalte hoger (168,8cm) dan de gemiddelde bereikte finale lengte. De behandelde groep in het onderzoek van Lanes, Soros & Jakubowicz (2004) had bij de start een gemiddelde voorspelde lengte van 153,7 ± 1,2cm. Deze groep had uiteindelijk een gemiddelde finale lengte van 160,9 ± 4cm, wat ook duidelijk boven hun gemiddelde doelwitgestalte (157,7 ± 4,2cm) lag. De niet behandelde groep in dit onderzoek bereikte een finale lengte die 1.9cm groter was dan hun voorspelde lengte. In dit onderzoek bewijzen ze ook dat therapie met GnRH analoog geen invloed heeft op de finale lengte bij kinderen met een normaal maar vroege puberteit. In een ander onderzoek staat dat de lengtewinst kleiner is wanneer de behandeling start na de leeftijd van acht jaar. (Mul et al. 2000 in Carel et al. 2004). Volgens Carel et al. (2004) is de botleeftijd op het einde van de therapie negatief gecorreleerd met de lengtewinst na de therapie. Dus hoe hoger de botleeftijd op het einde van de therapie, hoe lager de lengtewinst die na het stoppen nog wordt bekomen. Bij het onderzoek van Lazar, Padoa & Phillip (2007) was de finale lengte het best bij de groep jonge (diagnose voor de leeftijd van zes jaar) kinderen met pubertas praecox. Enkel deze groep bereikte een finale lengte die gelijk of groter was aan hun voorspelde lengte bij het beëindigen van de behandeling. De kinderen met

22

pubertas praecox in de oudere groep (diagnose tussen zes en acht jaar) hadden een beperkter voordeel wat betreft hun finale lengte. De kinderen uit de beide groepen werden groter dan hun voorspelde lengte bij start. Brito et al. (2008) zeggen dat een lengtewinst van vier tot zes centimeter realistisch is voor meisjes met pubertas praecox die behandeld zijn gedurende drie tot vier jaar met GnRH analoog. Magiakou et al. (2009) zeggen dat het niet bewezen is dat de behandeling met GnRH analogen de finale lengte van de kinderen, die starten met de behandeling op acht jarige leeftijd, verhoogt. De slotconclusie van het onderzoek van Massart et al. (2009) is dat de effectiviteit van de behandeling om de lengte te verhogen bij meisjes met pubertas praecox twijfelachtig is. Carel et al. (2009) zeggen dat de effectiviteit van de behandeling met GnRH analogen voor wat betreft het toenemen van de volwassen lichaamslengte niet te betwisten valt bij meisjes met een start van de puberteit voor de leeftijd van zes jaar. Deze auteur stelt daarnaast dat de beslissing om meisjes ouder dan zes jaar te behandelen individueel moet gebeuren. In het recente onderzoek van Poomthavorn, Suphasit & Mahachoklertwattana (2010) waren de behandelde meisjes met pubertas praecox gemiddeld 3,8cm groter dan de niet behandelde meisjes met pubertas praecox. Gemiddeld was de finale lengte 4,7cm meer dan de voorspelde waarde bij start van de behandeling. De volwassen lengte van de behandelde meisjes was groter dan hun doelwitgestalte. Ze concluderen in dit onderzoek dat een langdurige behandeling met GnRH analoog een gering positief effect heeft op de finale lengte. In dit onderzoek was de finale lengte positief gecorreleerd met de lengte bij de start en bij het einde van de therapie, met de doelwitgestalte en met de voorspelde lengte bij de start en het einde van de therapie. Er is geen correlatie gevonden tussen finale lengte en chronologische leeftijd en botleeftijd bij de start en op het einde van de behandeling of tussen finale lengte en de duur van de behandeling. 3.3.4.Effect op de BMI In het onderzoek van Heger et al. (1999) staat dat een behandeling met GnRH analoog obesitas niet stimuleert. Sippell (1999) zegt dat de BMI tijdens de behandeling niet verandert. Lazar, Kauli, Pertzelan & Phillip (2002) schrijven daarentegen dat de meisjes een uitgesproken gewichtstoename hadden tijdens de behandeling. Deze toename stopte nadat de behandeling werd stopgezet. In het onderzoek van van der Sluis et al. (2002)

23

staat dat de therapie met GnRH analoog op zich niet leidt tot obesitas. Er is wel een stijging van de hoeveelheid lichaamsvet bij de start en gedurende de behandeling maar dit normaliseert na de behandeling. De beide behandelde groepen in het onderzoek van Kempers & Otten (2002) hadden een hoger gewicht tegen het einde van de behandeling in vergelijking met hun gewicht bij de start van de behandeling. In het onderzoek van Traggiai et al. (2005) noteerde men een stijgende trend in de BMI tijdens het eerste jaar van de behandeling. Deze trend veranderde niet bij het stoppen van de therapie. De BMI was op het einde van de therapie hoger bij de patiënten dan bij de controlegroep. Cassio et al. (2006) schrijven dat in hun onderzoek er geen verschil was in BMI tussen de behandelde patiënten, de niet behandelde patiënten en de controlegroep. Pasquino et al. (2008) zeggen dat de patiënten die op het einde van de behandeling overgewicht hadden, dit ook al hadden voor de behandeling. Dus de behandeling leidt volgens hen niet tot een significante stijging in BMI. Mouat et al. 2009 schrijven in hun onderzoek dat de beide behandelde groepen een stijging van BMI hadden na 6 en 12 maanden behandeling. In het onderzoek van Carel et al. (2009) staat dat de gemiddelde BMI van de kinderen met pubertas praecox voor de behandeling hoger was ten opzichte van andere leeftijdsgenoten. Hun BMI was na de behandeling niet gestegen. Magiakou et al. (2010) zegt daarentegen dat de BMI op volwassen leeftijd niet verschilt tussen de behandelde en niet-behandelde patiënten. In het recente onderzoek van Poomthavorn, Suphasit & Mahachoklertwattana (2010) staat dat de behandelde meisjes in hun onderzoek voor de therapie een BMI z-score van 1,26 hadden. Deze is genormaliseerd wanneer de meisjes hun finale lengte bereikt hadden, de BMI z-score was dan 0,16. Ze halen hierbij wel aan dat de hogere BMI voor de behandeling te wijten kan zijn aan het normale puberteitsproces. 3.3.5.Andere (neven)effecten In het onderzoek van Kempers & Otten (2002) hadden 9 van de 28 meisjes een eenmalige vaginale bloeding tijdens de eerste weken van de behandeling met GnRH agonist. Antoniazzi & Zamboni (2004) schrijven dat enkele dagen na de eerste injectie met GnRH analoog een vaginale bloeding kan ontstaan. In het onderzoek van Traggiai et al. (2005) hadden 16 van de 29 meisjes last van hoofdpijn gedurende de behandeling. Daarnaast had één meisje last van beperkte vlekken op de huid en ondervond één meisje

24

een licht gestegen eetlust. Cassio et al. (2006) schrijft in haar onderzoek dat de meisjes die behandeld zijn geweest met GnRH analoog minder frequent pijnlijke menstruaties hebben in vergelijking met de niet behandelde meisjes en de controlegroep. In het onderzoek van Pasquino et al. (2008) zijn er geen neveneffecten gevonden. Ook Mul & Hughes (2008) zeggen dat enkele meisjes eenmalig bloedverlies hadden na de eerste inspuiting van GnRH analoog. In het onderzoek van Magiakou et al. (2009) staat dat de prevalentie van polycysteus-ovariumsyndroom even groot is bij de behandelde als de niet-behandelde meisjes. Zij schrijft hier echter wel bij dat het mogelijke analgetische effect van GnRH analoog nog verder onderzocht moet worden vooraleer men hierover conclusies over kan trekken. De waarden van botdensiteit waren in het onderzoek van Magiakou et al. (2010) gelijk bij zowel de behandelde als de niet-behandelde groep. Er zijn geen neveneffecten van de behandeling met GnRH analoog gevonden in het recente onderzoek van Poomthavorn, Suphasit & Mahachoklertwattana (2010).

25

Eigen onderzoek 1.Doel van het onderzoek Sinds midden jaren ‘ 90 zijn depot GnRH analogen de standaardbehandeling voor kinderen met centrale pubertas praecox. Desondanks deze ruime ervaring blijkt in de literatuur nog onduidelijkheid te bestaan omtrent de efficiëntie van deze behandeling, meer bepaald het effect op de finale volwassen gestalte, vooral dan bij meisjes tss 6 en 8 jaar. Voorts zijn er tegenstrijdige gegevens omtrent de ontwikkeling van overgewicht tijdens de behandeling en vindt men verschillende aanbevelingen omtrent de optimale duur van de behandeling. In de meerderheid van de gerapporteerde studies betreft het nochtans meisjes met een idiopatische vorm van centrale pubertas praecox. De verschillen tussen studies in de literatuur zijn deels verklaarbaar door de inclusie van meisjes met een echte vroegtijdige alsook met een gewoon vroege puberteitsaanvang, en/of met een snelle als wel als een trage of zelfs niet-evoluerende vorm en/of van zowel inheemse als geadopteerde – meisjes binnen dezelfde studie, maar ook deels door het gebruik van verschillende types van analogen (zowel binnen éénzelfde studie als tussen verschillende studies) en met verschillende dosering schema’s. In België en andere West-Europese landen blijken tot 20 % van de behandelde meisjes buitenlandse adoptiemeisjes te zijn. In de literatuur is maar weinig (één studie) te vinden omtrent de resultaten van de behandeling van deze specifieke groep van meisjes met een onverklaarbare vroegtijdige puberteit. De bedoeling van deze studie is om meer duidelijkheid te geven omtrent de lange termijn effecten van deze behandeling, meer bepaald op de finale lengtegroei en de BMI evolutie, door een meer homogene groep (d.w.z. met éénduidige diagnostische criteria) van meisjes met idiopathische centrale pubertas praecox te bestuderen (d.w.z. met éénduidige diagnostische behandeld in één centrum met een gestandaardiseerde (éénzelfde preparaat in een vaste dosering). Een ander objectief van dit onderzoek is

26

voorts de efficiëntie van de behandeling te vergelijken tussen inheemse en geadopteerde meisjes. Voorts werd in dit onderzoek gezocht naar de antwoorden op de belangrijkste praktische vragen, welke ouders stellen, zowel bij het starten van de behandeling, meer bepaald (1) welke volwassen gestalte zal mijn kind bereiken met deze behandeling? (2) zal de borstontwikkeling volledig verdwijnen?, alsook op het moment van het stoppen van de behandeling, namelijk (3) wanneer zullen de maandstonden optreden? (4) zal mijn kind finaal overgewicht hebben als volwassene?

2.Onderzoeksmethode 2.1.Onderzoeksdesign en -setting Het betreft hier een monocentrische niet-experimentele longitudinale follow-up studie. De studie kan opgedeeld worden in een retrospectief gedeelte (dat een dossierstudie van patiënten met pubertas praecox inhoudt) en een prospectief gedeelte waarbij diezelfde patiënten opnieuw werden bevraagd.

2.2.Onderzoekspopulatie De bestudeerde patiënten werden gevonden binnen de groep van kinderen welke in het UZ Gent voor een centrale pubertas praecox tussen februari 1988 en juli 2007 werden behandeld met Decapeptyl SR 3.76 mg per maand. Alle patiënten die op het moment van de studie nog geen 16 jaar waren, werden uit de studie gelaten omdat het anders onmogelijk is uitspraken te doen over de finale volwassen lengte en BMI gegevens. Daarnaast werden alle mannelijke patiënten, patiënten met een geassocieerde pathologie en alle patiënten met een organische pubertas praecox geëxcludeerd met als doel om alle storende effecten op de lengtegroei en gewichtsevolutie uit te sluiten. Van een lijst van de 147 patiënten die nu behandeld worden of in het verleden behandeld werden, zijn in totaal 40 patiënten weerhouden voor analyse (Zie flowchart).

27

Voor het gebruik van de dossiers van de patiënten met pubertas praecox behandeld in het UZ Gent werd toestemming bekomen van het aan het ziekenhuis verbonden ethisch comité.

147 patiënten met pubertas praecox - 77 kinderen onder 16 jaar - 10 jongens - 13 kinderen met andere pathologie - 3 verloren dossiers - 4 kinderen met organische pubertas praecox TOTAAL

40

2.3.Onderzoeksprocedure en datacollectie Uit de dossiers werden alle klinische data bij diagnosestelling, als ook de resultaten van alle diagnostische onderzoeken gecatalogeerd. Daarnaast werden de auxologische, radiologische en hormonale gegevens bij start van de behandeling, na elk jaar van behandeling, op het moment van stoppen van de behandeling en van het laatste consult na het beëindigen van de behandeling in tabel gezet. Alle patiënten werden tenminste tot het moment van de menarche opgevolgd. In totaal werden er 202 variabelen in een Excell bestand opgelijst.

28

Alle 40 patiënten uit de onderzoekspopulatie werden tussen begin april en eind mei 2011 opgebeld door de arts welke de behandeling had opgestart. Hun actuele lichaamsgewicht en gestalte werd nagevraagd. De BMI werd berekend als gewicht:lengte². Streeflengte werd berekend door het gemiddelde van de lengte van de ouders te nemen min 6,5cm. Het tijdsinterval tussen het stoppen van de therapie en het optreden van de menarche werd berekend. De finale volwassen lengte werd vergeleken met de streeflengte en met de voorspelde finale gestalte bij de start van de therapie. De voorspelling van de volwassen lengte werd berekend volgens de Bayley & Pinneau methode, welke gebaseerd is op basis van de botleeftijd, gescoord op een radiografie van de linker hand en pols volgens de atlas van Greulich en Pyle. De residuele groei bij het stoppen van de behandeling werd berekend door de lengte bij het stoppen van de therapie af te trekken van de finale lengte. De totale lengtewinst werd berekend door de voorspelde lengte bij start van de therapie van de finale lengte af te trekken. Gewicht, BMI en gestalte werden omgezet naar standaarddeviaties t.o.v. de Vlaamse groeistudie 2004 referenties via het bijhorende software programma xILMS (versie 1.0 september 2009).

2.4.Statistische analyses Alle analyses gebeurden met het statistische computerprogramma IBM SPSS 19. Gegevens werden in de beschrijvende statistiek als gemiddelde en standaarddeviatie weergegeven. Alle parameters waren homogeen verdeeld. De verschillen tussen de inheemse en adoptiemeisjes werd door de Student T test nagegaan. De verschillen tussen de verscheidene analysemomenten en de verschillen tussen de finale volwassen lengte, de voorspelde lengte en de streeflengte werden door een gepaarde T test opgespoord. Ook de Pearson’s correlatie werd berekend tussen de belangrijkste outcome parameters. Om de beste voorspelling van de finale volwassen gestalte werd gebruik gemaakt van een stapsgewijze multiple lineaire regressie analyse.

29

3.Resultaten De auxologische gegevens van de onderzoekspopulatie bij start van de behandeling, na 1 jaar behandeling en bij het stoppen van de behandeling zijn in tabel 1 weergegeven. Alle patiënten hadden een voorsprong in botmaturatie (botleeftijd meer dan 1 jaar boven chronologische leeftijd), een toegenomen grootte van uterus (uteruslengte meer dan 3,4cm) en laboratorische bevinden die wijzen op een hormonale start van de puberteit. Dit was te zien bij de GnRH test. Daar zag men een piek LH reactie van meer dan 7mU/L met een ‘commercial RIA assay’ (gebruikt tot 1995) en meer dan 4 IU/L met een ‘commercial ICMA assay’ (gebruikt vanaf 1995) na het intraveneus toedienen van 25 µg/m² LHRH. Bij alle patiënten was de MRI van de hersenen normaal. In tabel 1 beschrijven we de klinische eigenschappen van de 40 patiënten en vergelijken we de data van de 8 geadopteerde en de 32 inheemse meisjes bij de start van de behandeling. Vijf van de 8 internationaal geadopteerde kinderen kwamen uit Azië.en de 3 andere waren uit Zuid-Amerika afkomstig. Twee tot 8,5 jaar (mediaan 5,8 jaar) na de adoptie werd borstontwikkeling bij deze meisjes vastgesteld. De mediane leeftijd bij het starten van de behandeling was 7,8 jaar (range: 2,3-9,6 jaar) bij de inheemse groep. Dit was iets jonger, maar niet significant verschillend, met de mediaan bij start van de geadopteerde meisjes (8,1 jaar, range: 7,5-9). De mediaan van het tijdsinterval tussen de start van de borstontwikkeling en het starten van de therapie was vergelijkbaar in beide groepen (mediaan in beide groepen 0,9 jaar, range: 0,1-2,6 jaar). Zowel de gemiddelde lengte als de BMI z-score van de inheemse meisjes waren significant (p<0,001) gestegen in vergelijking met de normale populatie. Inheemse meisjes hadden een significant hogere gestalte en BMI score voor de leeftijd dan de geadopteerde meisjes. In totaal hadden 10 meisjes bij de start een lengte sds >2, maar slechts 4 meisjes hadden een BMI sds >2. De botleeftijd lag tussen 1 en 4,1 jaar (mediaan 1,9 jaar) voor in vergelijking met de chronologische leeftijd en was in beide groepen vergelijkbaar. De voorspelde volwassen lengte bij de start van de therapie was lager dan de streeflengte bij 20 van de 27 inheemse meisjes. De geadopteerde meisjes hadden een voorspelde volwassen lengte welke gemiddeld 10,5 (3,1)cm kleiner was dan deze van de inheemse meisjes.

30

Tabel 1: Presentatie van de klinische eigenschappen van de patiënten bij de start van de behandeling

Bij start Leeftijd (jaar) Lengte (cm) Gewicht (kg) BMI (kg/m²) Lengte sds Gewicht sds BMI sds Botleeftijd (jaar) Botmaturatie voorsprong (jaar) Leeftijd borstontwikkeling (jaar) Triptorelin dosis (µg/kg) Voorspelde lengte (cm) Doelwitgestalte (cm)

Totaal (n=40)

Inheemse (n= 32)

Adoptie (n=8)

Significantie (P waarde)

7.5 (1.5) 133.0 (11.9) 31.1 (6.7) 17.5 (2.2) 1.34 (1.1) 1.07 (1.0) 0.63 (0.9) 9.7 (1.9) 2.2 (0.9)

7.4 (1.6) 133.2 (12.7) 31.7 (7.1) 17.7 (2.0) 1.57 (1.0) 1.29 (0.9) 0.80 (0.9) 9.5 (2.0) 2.1 (0.9)

8.2 (0.5) 132.5 (8.3) 28.7 (4.1) 16.4 (2.7) 0.43 (1.2) 0.21 (0.9) -0.02 (1.1) 10.8 (1.0) 2.6 (0.9)

0.17 0.89 0.26 0.13 0.01 0.004 0.03 0.08 0.17

6.5 (1.5)

6.4 (1.6)

7.2 (0.3)

0.08

127.0 (31.1) 161.2 (8.8)1 /

124.6 (32.2) 163.5 (8.2)2 164.2 (6.1)3

136.3 (25.6) 153.0 (5.8) /

0.35 0.002 /

Zoals te zien in tabel 2 hadden er 7 van de 8 geadopteerde meisjes een borststadium B3 bij de start en hadden 22 van de 32 niet geadopteerde meisjes stadium B3 bij start. (p=0,267). Twee van de inheemse meisjes gaven aan een vader te hebben die een vroege puberteitsontwikkeling had en 8 van de 23 moeders, die de leeftijd van hun menarche herinnerden, menstrueerden voor het eerst voor de leeftijd van 11 jaar. Tabel 2: Stadia van borstontwikkeling bij de start van de behandeling Inheems Adoptie (n=32) (n=8) stadium 2 8 0 stadium 3 22 7 stadium 4 2 1

Stadia borstontwikkeling bij start

In tabel 3 zien we de evolutie van de borstontwikkeling na 1 jaar. Alle meisjes, met uitzondering van 1 meisje, toonden na 1 jaar behandeling een stagnatie of regressie van 1

gewijzigd aantal: n=37 gewijzigd aantal: n=29 3 gewijzigd aantal: n=30 2

31

de borstontwikkeling. Maar bij 6 meisjes, die bij de start een borstontwikkeling stadium B2 (n=1) en B3 (n=5) hadden, verdween de borstontwikkeling volledig. Tabel 3: Stadia van de borstontwikkeling na 1 jaar behandeling Stadia borstontwikkeling na 1 jaar Inheems Adoptie (n=32) (n=8) stadium 1 4 2 stadium 2 8 2 stadium 3 19 4 stadium 4 1 0 Zoals te zien in tabel 4 zijn er na 1 jaar behandeling geen significante dalingen in de gemiddelde lengte sds vastgesteld. Daarentegen noteerden we bij de stop van de behandeling wel een duidelijke significante (p<0,0001) daling van -0,93 (0,52) van de gemiddelde lengte sds ten opzichte van de start. Anderzijds is er wel reeds een vermindering van de voorsprong van de botleeftijd na 1 jaar behandeling (-0,36 (0,70) jaar) (p=0,008). Deze trend zette zich voort gedurende de hele therapie tot een daling van -1,48 (0,88) jaar op het einde van de therapie. Deze veranderingen werden zowel bij inheemse als adoptie meisjes vastgesteld. De BMI sds steeg significant (p<0,05) na 1 jaar (+1,32 (0,31)) maar daalde significant (p=0,006) erna (-0,32 (0,69)). Bij de adoptie meisjes werden echter geen significante veranderingen in BMI vastgesteld. Voorts observeerden we bij de 14 meisjes met een relatief overgewicht bij start (BMI sds >1) geen verandering in BMI sds (0,03 (2,8)) tijdens het eerste jaar van de behandeling. De maandelijkse dosis Triptoreline uitgedrukt per kilogram lichaamsgewicht daalde significant van 127 (31,1) µg/kg bij het starten van de behandeling naar 83,2 (13,9) µg/kg tegen het einde van de behandeling. De dosis bleef bij elke patiënt hoger dan 60 µg/kg en was gemiddeld 12% hoger bij de adoptiemeisjes. Alle meisjes volgden de behandeling nauwgezet, niet enkel het eerste jaar, maar tijdens de hele termijn (de behandeling werd minimum 2 jaar en maximum 9,8 jaar gevolgd (gemiddelde duur van de behandeling was 4,1 jaar), wat bij ieder onderzoek vastgesteld werd door de historiek (gemiste injecties), klinisch onderzoek (stabilisatie van de borstontwikkeling) en hormonale criteria (LH en FSH blijven binnen de pre-puberale waarden voor het UZ

32

Gent laboratorium). Behalve de pijn bij de injectie werden er geen verdere neveneffecten van de GnRH analoog therapie gerapporteerd in de bestudeerde dossiers. Tabel 4: Presentatie van de klinische eigenschappen van de patiënten na 1 jaar behandeling en bij het stoppen van de behandeling Na 1 jaar Leeftijd (jaar) Lengte (cm) Gewicht (kg) BMI (kg/m²) Lengte sds Gewicht sds BMI sds Botleeftijd (dec) Botmaturatie (dec) Bij stop Leeftijd (jaar) Lengte (cm) Gewicht (kg) BMI (kg/m²) Lengte sds Gewicht sds BMI sds Botleeftijd (dec) Botmaturatie (dec) Duur behandeling (jaar) Triptoreline dosis (µg/kg)

Totaal (n=40) 8.4 (1.4) 138.6 (10.9) 35.6 (7.7) 18.4 (2.4) 1.37 (1.2) 1.15 (1.0) 0.77 (0.9) 10.1 (1.6)4 1.7 (0.8)4

Inheems (n=32) 8.3 (1.5) 139.3 (11.5) 36.7 (8.0) 18.7 (2.3) 1.61 (1.0) 1.37 (0.9) 0.93 (0.9) 10.0 (1.7)5 1.6 (0.8)5

Adoptie (n=8) 8.8 (0.7) 135.9 (8.0) 31.2 (4.3) 16.9 (2.5) 0.40 (1.2) 0.25 (0.9) 0.11 (1.0) 10.8 (0.7)6 1.9 (0.3)6

Significantie (P waarde) 0.35 0.43 0.07 0.06 0.006 0.002 0.02 0.29 0.52

11.6 (0.5) 153.4 (7.0) 46.2 (7.3) 19.6 (2.8) 0.41 (1.1) 0.53 (0.8) 0.44 (0.8) 12.3 (0.6)7 0.7 (0.8)7 4.1 (1.6) 83.2 (13.9)

11.6 (0.5) 154.9 (6.2) 47.5 (7.1) 19.8 (2.5) 0.63 (1.0) 0.66 (0.8) 0.50 (0.8) 12.2 (0.6)8 0.6 (0.8)8 4.2 (1.7) 80.8 (13.0)

11.6 (0.4) 147.4 (7.3) 41.3 (6.4) 19.1 (3.8) -0.48 (0.9) -0.003 (0.8) 0.22 (0.9) 12.6 (0.7) 1.0 (0.8) 3.5 (0.4) 92.8 (13.9)

0.87 0.005 0.03 0.6 0.007 0.04 0.4 0.11 0.18 0.28 0.028

In de vijfde tabel zijn de klinische gegevens te vinden van de laatste opvolgconsultatie beschikbaar in het medisch dossier (laatste contact), alsook van de finale volwassen gestalte en BMI. De gemiddelde duur van de follow-up periode na het stoppen van de behandeling was 2,6 jaar (range: 0,58-5,51 jaar). De gemiddelde finale lengte was 162,7 (7,6) (range: 147-180cm) voor de gehele groep. De adoptie meisjes waren gemiddeld significant (p=0,04) kleiner dan de inheemse meisjes (versus 157,7 (5,3) versus 164,0 (7,6)). De lengtetoename of residuele groei na het stoppen van de GnRH analoog 4

gewijzigd aantal: n=31 gewijzigd aantal: n=25 6 gewijzigd aantal: n=6 7 gewijzigd aantal: n=36 8 gewijzigd aantal: n=28 5

33

therapie varieerde van 3,5 tot 17cm (mediaan: 9cm) en was vergelijkbaar tussen inheemse en adoptiemeisjes. Bij de finale volwassen status analyse (op een mediane leeftijd 21 jaar) is er een significante (p<0,0001) daling te zien van de lengte sds (-0,55 (0,62) sds) en de BMI sds (-0,72 (0,88) sds) in vergelijking met de waarden bij de laatste consultatie. Zes van de 40 jonge dames hadden een BMI waarde boven de 25 kg/m². Niemand had een BMI boven de 30 kg/m². De BMI sds op het einde van de adolescentie en bij het begin van de volwassenheid waren beide positief gerelateerd aan de initiële BMI sds (r = 0,63; p<0,0001). Van de 30 meisjes waarvan de lengte van de ouders gekend was, waren er 28 die een volwassen eindgestalte hadden groter of gelijk aan hun streeflengte. Er is één inheemse meisje met een gestalte onder de 150cm, welke de ondergrens is (p3) voor de normale populatie, terwijl 20 (62,5%) inheemse meisjes groter waren dan 160cm. Bij de geadopteerde meisjes had finaal niemand een volwassen gestalte kleiner dan 150cm, maar slechts één van hen had een gestalte boven de 160 cm. De menarche verscheen tussen 0,5 en 3 jaar na het stoppen van de therapie (mediaan:1,07 jaar). De gemiddelde leeftijd bij de eerste menstruatie was 12,8 (0,73) jaar, wat vergelijkbaar is met de normale leeftijd van menarche (13,01 jaar) in Vlaanderen. Er is geen significante correlatie gevonden tussen de tijdsinterval tussen het stoppen van de therapie en het moment van de eerste menstruatie en de leeftijd van menarche van de moeders, de graad van de voorsprong van de botleeftijd op de kalenderleeftijd bij de start van de therapie en de BMI sds bij het begin en einde van de behandeling, de graad van de borstontwikkeling en de duur van de borstontwikkeling bij de start van de behandeling en de gemiddelde dosis van Decapeptyl SR per lichaamsgewicht bij het stoppen van de behandeling.

34

Tabel 5: Presentatie van de klinische eigenschappen van de patiënten bij het laatste moment van de opvolging en de finale gegevens

Bij laatste contact Leeftijd (jaar) Lengte (cm) Gewicht (kg) BMI (kg/m²) Lengte sds Gewicht sds BMI sds Finale gegevens Leeftijd (jaar) Lengte (cm) Gewicht (kg) BMI (kg/m²) Lengte sds Gewicht sds BMI sds Residuele groei (cm) Winst t.o.v. voorspelde lengte (cm) Winst t.o.v. genetisch potentiaal (cm)

Totaal (n=40)

Inheemse (n= 32)

Adoptie (n=8)

Significantie (P waarde)

14.2 (1.4) 161.2 (7.7) 54.6 (8.9) 21.0 (3.1) -0.09 (1.1) 0.19 (0.9) 0.30 (0.9)

14.3 (1.5) 162.6 (7.6) 55.7 (9.1) 21.0 (3.1) 0.15 (1.0) 0.30 (0.9) 0.29 (1.0)

14.1 (0.8) 155.7 (5.5) 50.3 (6.8) 20.8 (3.3) -1.05 (1.2) -0.24 (0.8) 0.30 (0.8)

0.78 0.02 0.12 0.84 0.005 0.14 0.98

21.6 (3.4) 162.7 (7.6) 59.6 (9.2) 21.0 (3.1) -0.64 (1.3) -0.20 (1.1) -0.43 (1.1) 9.3 (3.3) 1.3 (6.0)

21.5 (3.5) 164.0 (7.6) 61.4 (9.0) 21.0 (3.1) -0.42 (1.3) 0.03 (1.0) -0.41 (1.1) 9.1 (3.5) 0.3 (5.9)

21.9 (3.5) 157.7 (5.3) 52.1 (5.8) 20.8 (3.3) -1.5 (0.9) -1.10 (0.8) -0.51 (0.9) 10.3 (2.7) 4.7 (5.4)

0.75 0.04 0.009 0.84 0.03 0.005 0.82 0.35 0.066

/

-0.3 (7.6)

/

/

Figuur 1 en 2 tonen voor de ganse groep respectievelijk de lengte sds en BMI sds bij de start van de therapie, na 1 jaar therapie, bij het stoppen van de therapie, bij de laatste consultatie en op jonge volwassen leeftijd.

35

Figuur 1: Presentatie van de gestalte SDS bij de start van de behandeling, na 1 jaar behandeling, bij het stoppen van de behandeling, bij het einde van de opvolging en bij de laatste meting

36

Figuur 2: Presentatie van de BMI SDS bij de start van de behandeling, na 1 jaar behandeling, bij het stoppen van de behandeling, bij het einde van de opvolging en bij de laatste meting

37

Figuur 3: Presentatie van de gemiddelde finale, bereikte gestalte, voorspelde gestalte bij de start van de behandeling en de streefgestalte Figuur 3 toont de gemiddelde finaal bereikte volwassen lengte, naast de voorspelde volwassen lengte bij het begin van de therapie en de streeflengte. In de gehele groep was de finale volwassen eindgestalte niet verschillend van de voorspelde lengte bij de start van de therapie (162,5 (7,7) cm vs 161,2 (8,8) cm; p=0,21). De finale gestalte in de inheemse groep was ook vergelijkbaar met de streeflengte (163,9 (7,8) vs 164,2 (6,1) cm; p=0,83). De finale volwassen gestalte kan best voorspeld worden bij het starten van de behandeling door de volgende formule: volwassen eindgestalte = 40,8 + 0,215 x voorspelde gestalte bij start (cm)+ 0,995 x gestalte bij start (cm) – 4,9 x stadium borstontwikkeling bij start – 4,016 x leeftijd bij start ( r² = 0,87; p< 0,0001; SEE: 3,02)

38

Het gemiddeld verschil tussen de door deze formule voorspelde gestalte en de finale gestalte bedraagt -2,5 ( 3,9) cm. Zoals te zien is dit verschil afhankelijk van de leeftijd (r = 0,37; p< 0,05). De spreiding van dit verschil is wel kleiner dan het verschil berekend op basis van de voorspelde gestalte op basis van de botleeftijd, welke gemiddeld 1,3 (6,0) cm. (Zie figuur 4 & 5)

Figuur 4: Multiple regressie van het verschil tussen de voorspelde eindgestalte volgens de formule bij de start van de behandeling en de finale eindgestalte (cm) en de leeftijd bij start.

39

Figuur 5: Multiple regressie van het verschil tussen de eindgestalte met BP predictie bij de start van de behandeling en de finale eindgestalte (cm) en de leeftijd bij start. De univariate analyse (tabel 6,7,8) toont dat de lengtewinst van de therapie (finale lengte min de initiële lengtevoorspelling) significant positief gecorreleerd is met de botleeftijd bij start (r = 0,62; p<0,01) en de met botleeftijdvoorsprong (r = 0,77; p<0,01). De lengtewinst gedurende de therapie is daarentegen negatief gecorreleerd met de voorspelde lengte bij de start van de therapie ( r = -0,52; p<0,001) en de botleeftijdstoename na 1 jaar (r = -0,43; p<0,023). Bij multiple regressie analyse welke enkel de parameters bij start insluit, is enkel de correlatie met de botmaturatie voorspellend voor de lengtewinst en kan worden weergegeven als lengtewinst ( cm) = -9,1 + 4,2 x botmaturatievoorsprong ( r² = 86; p < 0,003).

40

Tabel 6: Correlaties van lengtewinst en parameters bij de start van de behandeling Parameters bij start Leeftijd Botleeftijd Verschil botleeftijd & chronologische leeftijd Voorspelde lengte Streeflengte Dosis per kg Duur borstontwikkeling

Correlatie factor ( R) 0.23 0.62 0.77

Significantie (p) 0.177 0.01 0.01

-0.52 -0.06 -0.26 -0.03

0.001 0.768 0.126 0.871

Tabel 7: Correlaties van lengtewinst en parameters bij het stoppen van de behandeling Parameters bij stop Leeftijd Botleeftijd Verschil botleeftijd & chronologische leeftijd Dosis per kg Lengte toename na therapie

Correlatie factor ( R) -0.17 0.23 0.27

Significantie (p) 0.32 0.196 0.13

-0.23 0.17

0.181 0.326

Tabel 8: Correlatie van lengtewinst en parameters tijdens de behandeling Parameters tijdens behandeling Oestradiol na 1 jaar Groeisnelheid Duur therapie Toename botleeftijd na 1 jaar Lengte toename

Correlatie factor ( R)

Significantie (p)

-0.14 0.09 -0.32 -0.42

0.462 0.592 0.053 0.023

-0.18

0.297

Op figuur 6 en 7 is te zien dat de residuele groei na de therapie negatief gecorreleerd is met de chronologische leeftijd (r = -0,31; p<0,05) en de botleeftijd op het moment van stoppen (r = -0,38; p<0,05).

41

Figuur 6: Correlatie tussen residuele lengtegroei en de chronologische leeftijd bij het stoppen van de behandeling

42

Figuur 7: Correlatie tussen residuele groei en de botleeftijd bij het stoppen van de behandeling

43

Figuur 8: Correlatie tussen lengtewinst ten opzichte van predictie bij start en botmaturatievoorsprong bij start

4.Discussie De initiële presentatie van de meisjes met een centrale pubertas in het UZ Gent komt goed overeen met deze in de literatuur: van de 133 meisjes welke er behandeld zijn geweest in de afgelopen 23 jaar voor een centrale pubertas praecox, hadden er 84% een idiopathische vorm en 16% een organische vorm. De botmaturatie was zoals in de meerderheid van de studies ongeveer 2,2 jaar voor op de chronologische leeftijd. Ook werden in ons onderzoek, enkel gericht op meisjes met een idiopathische vorm, de klassiek beschreven risicofactoren teruggevonden. Zo zien we dat 41,6% van de meisjes familiaal belast zijn en dat 20% van de meisjes geadopteerd zijn. In tegenstelling tot de hoge percentages van obesitas (van 25-40% van de meisjes zijn bij de start van de

44

therapie in sommige studies obees) hebben slechts 10% van de meisjes in ons onderzoek een BMI sds >2. Dit is verklaarbaar omdat in ons onderzoek recente populatie specifieke referentiewaarden werden gebruikt, terwijl in vele studies oudere BMI of de eerste gerapporteerde Franse BMI curves werden gebruikt of andere afkapwaardes worden gehanteerd. In ons onderzoek zagen we dat er na het verschijnen van de eerste secundaire geslachtskenmerken gemiddeld nog 10 maanden wordt gewacht vooraleer de behandeling wordt gestart, dit zowel bij de inheemse als de geadopteerde meisjes. Voor deze lange wachttijd zijn 2 mogelijke verklaringen. Deels het afwachten van de artsen tot de patiënt een duidelijke progressie van de pubertaire tekens vertoont en deels het te lang wachten van de ouders vooraleer ze zich bij de arts komen aanmelden met het probleem. Dit kan ook een verklaring zijn waarom reeds 80% van de meisjes een borstontwikkeling stadium 3 of 4 hebben bij het starten van de behandeling. Opvallend is hier het verschil tussen geadopteerde (100% heeft stadium 3 of 4 bij de start) en inheemse (75% heeft stadium 3 of 4 bij de start) meisjes. In de laatste jaren werd bij adoptiemeisjes wel ook wel een mindere borstontwikkeling bij aanmelding vastgesteld, door betere informatie aan adoptieouders van buitenlandse kinderen omtrent het risico op pubertas praecox. In de bestudeerde populatie was er na 12 maanden behandeling bijna bij allen (op één meisje na) een stagnatie of zelfs regressie van de borstontwikkeling. Desondanks het snel effect van de behandeling verdween de borstontwikkeling maar bij amper 15% van de meisjes. Dit kan niet toegeschreven worden aan een te lage dosering van de GnRH analoog want de meisjes kregen bij aanvang een dosis per kg lichaamsgewicht, welke bijna dubbel is van de dosis die nodig is voor een degelijke suppressie van de puberteit, gezien er werd geopteerd voor de toediening van een volledige ampoule bij elk kind. Een verklaring hiervoor is dat de meisjes werden aangemeld met een te ver gevorderde borstontwikkeling, aangezien vooral bij een beginnende borstontwikkeling een volledige regressie werd gezien.

45

De behandeling had in ons onderzoek een normaliserend effect op de menarche: in geen enkel geval werden menses tijdens de behandeling gerapporteerd. De menarche verscheen gemiddeld ongeveer een jaar na het stoppen van de behandeling. De gemiddelde leeftijd van de menarche was 12,8 jaar. Dit komt in de buurt van de normale leeftijd van menarche in Vlaanderen. Tijdens de behandeling van de inheemse meisjes in ons onderzoek zien we een tijdelijke stijging van de BMI. Zo stijgt de gemiddelde BMI sds van 0,63 bij de start van de behandeling naar 0,77 na 1 jaar. Tegen het einde van de behandeling is de stijging echter gereduceerd naar 0,44 sds. Dit komt grotendeels overeen met wat de meeste onderzoekers beschreven in hun populaties. We kunnen onmogelijk achterhalen wat de exacte oorzaak van de sterke BMI stijging is. Ofwel stijgt de BMI als gevolg van de behandeling ofwel stijgt de BMI door het normale puberteitsproces waarbij bij het begin van de puberteit er een hogere vetopstapeling ontstaat ten gevolge van de natuurlijke stijging van oestrogenen. Als laatste onderzochten we misschien wel het meest belangrijke lange termijn effect van de behandeling, namelijk het effect op de finale volwassen gestalte. Bij de start en na 1 jaar behandeling hebben de kinderen een gemiddeld grotere gestalte dan hun leeftijdsgenoten. Deze lengtevoorsprong neemt af tijdens de behandeling en is finaal onder het gemiddelde op volwassen leeftijd door een geringe groei na het stoppen van de behandeling. Zoals in de meeste studies, vonden we dat na het stoppen van behandeling deze meisjes nog gemiddeld 9 cm in gestalte toenamen. Zoals ook in de meeste studies was deze residuele groei afhankelijk van de chronologische leeftijd en de botleeftijd bij het stoppen van de behandeling. De gemiddelde finale lengte in onze onderzoekspopulatie is 163cm, welke maar weinig verschilt van de gemiddelde volwassen lengte van 166cm in de Vlaamse vrouwenpopulatie. We zien hier wel een groot verschil tussen de geadopteerde meisjes (157cm) en de niet geadopteerde meisjes (164cm), welke gemiddeld hun streeflengte bereikten, doch met grote interindividuele verschillen. Dit verschil tussen beide groepen was verwacht en kunnen we verklaren door raciale redenen (de geadopteerde meisjes

46

komen uit Azië en Zuid-Amerika, waar de bevolking kleiner is dan de Belgische bevolking). De gemiddelde en SD waarde van de voorspelde finale lengte op basis van de gemeten botleeftijd bij start was 161,2 (8,8) cm. Zoals blijkt uit de SD waarde is de eindgestalte niet correct te voorspellen. Op basis van multipele lineaire regressie konden we een model opstellen op basis van parameters bij de start, welke voor 87% de finale gestalte kon verklaren. Een ander voordeel van dit model is dat hierdoor de afwijking in SD bijna halveert. De versnelde botmaturatie (gemiddelde voorsprong van 2,2 jaar) bij de start verklaart waarom de voorspelde finale lengte bij start onder de streeflengte ligt. Het verschil tussen de gemiddelde finale bereikte lengte en de voorspelde finale lengte bij de start van de behandeling is wel maar 1.3 (6,0) cm, welke klassiek als de lengtewinst van behandeling wordt gedefinieerd. Deze lengtewinst is positief gecorreleerd met de botleeftijd bij de start van de therapie maar vooral met de voorsprong van botmaturatie bij de start van de therapie. Dat wil zeggen dat hoe hoger de botleeftijd bij start is of hoe groter de botleeftijdvoorsprong is, hoe meer lengtewinst de meisjes hebben. De meisjes met de hoogste botleeftijd of de grootste botleeftijdvoorsprong bij start hebben dus het meeste baat bij de therapie. Ook blijkt uit ons onderzoek dat indien de therapie niet in staat was het botleeftijdsvoorsprong snel af te remmen in het eerste jaar er weinig lengtewinst

van

de

behandeling

wordt

gezien

op

lange

termijn.

De

botmaturatievoorspelling bij start in ons onderzoek bleek wel de belangrijkste (86 % van de lengtetoename wordt hierdoor uitgelegd) factor voor lengtewinst. Noch de dosis per kg, noch de duur van de behandeling konden in verband met de lengtewinst worden gebracht. Ten opzichte van de meeste studies is de lengtewinst in onze populatie maar gering. Dit kan verklaart worden dat in onze studie de botmaturatievoorsprong bij start ook het kleinst was, namelijk ongeveer 2 jaar, terwijl dit in de andere studies van 2,5 tot 3,1 jaar was. Zoals in andere onderzoeken was de residuele groei na het stoppen van de behandeling negatief gecorreleerd met de chronologische leeftijd en de botleeftijd op het moment

47

van het stoppen van de therapie. Dat wil zeggen dat van een langere duur van behandeling zeker geen positief effect te verwachten valt. Bij een leeftijd van meer dan 12,5 jaar ziet men een duidelijke afname van de residuele groei na het stoppen. Tenslotte, werden bij de onderzoekspersonen in onze studie met uitzondering van de lokale pijn tijdens de injectie, geen neveneffecten, welke aan de behandeling kon worden toegeschreven, geobserveerd.

5.Conclusie Een behandeling met Decapeptyl werd gewoonlijk pas meerdere maanden na het optreden van de borstontwikkeling opgestart. De behandeling had een manifest en tamelijk snel effect op de borstontwikkeling, maar enkel bij een beperkt aantal meisjes was het mogelijk de borstontwikkeling volledig te doen verdwijnen. Er werd geen remming van de vetmassatoename geconstateerd in het eerste jaar, maar er werd eerder een toename in BMI gezien, in hoofdzaak bij de meisjes met een hogere graad van adipositas bij starten van behandeling. Op lange termijn werd evenwel geen verhoogde kans op obesitas gedetecteerd. De behandeling bleek zeer effectief op het uitstellen van de menarche, welke gemiddeld 1 jaar na het stoppen van behandeling verscheen. Bij de meeste meisjes zal het stoppen rond de 12 jaar een menarche op fysiologische leeftijd meebrengen en nog een zekere residuele groei toelaten. De gemiddelde finaal bereikte volwassen lengte is gemiddeld volgens de genetische verwachte streeflengte. De finale volwassen gestalte kan echter bij het starten van behandeling niet nauwkeurig worden geschat. Meisjes met een grotere botmaturatie voorsprong bij start hebben wel de grootste lengtewinst te verwachten. De behandeling heeft een vergelijkbaar effect bij geadopteerde meisjes. Buiten lokale pijn tijdens de maandelijkse injectie ervoeren de meisjes geen andere neveneffecten van de therapie.

48

6.Relevantie voor de praktijk In dit onderzoek werd gezocht naar de antwoorden op de belangrijkste vragen, welke ouders zich in de dagelijkse praktijk stellen zowel bij de start van de behandeling, namelijk (1) welke volwassen gestalte zal mijn kind bereiken met deze behandeling? (2) zal de borstontwikkeling volledig verdwijnen? als op het moment van het stoppen van de behandeling namelijk (3) wanneer zullen de maandstonden optreden? (4) zal mijn kind finaal overgewicht hebben als volwassene? 1: We kunnen in het algemeen stellen dat de kinderen een volwassen gestalte zullen bereiken die waarschijnlijk iets groter is dan hun voorspelde gestalte bij de start van de behandeling, maar wel iets kleiner is dan hun streeflengte. Uiteraard is het van uiterst belang dat we de ouders hier informeren dat dit een geschatte waarde is. Naast de voorsprong van de botleeftijd bij de start de behandeling en de toename van de botleeftijd na 1 jaar gaan verschillende individuele factoren de groeiwinst sterk beïnvloeden en maken een correcte voorspelling van de volwassen gestalte onmogelijk. 2: Nagenoeg bij alle meisjes stagneert of reduceert de borstontwikkeling na 1 jaar. Een volledige verdwijning van de borstontwikkeling wordt amper bij 15% van de meisjes gezien. Uiteraard spelen hier ook individuele factoren een rol. Een meisje dat zich aanmeldt met een ver gevorderd stadium van borstontwikkeling maakt minder kans om een volledige regressie te verkrijgen. 3: De menarche verschijnt gemiddeld 1 jaar na het stoppen van de behandeling. De gemiddelde leeftijd van het krijgen van de menarche is 12,8 jaar. Opnieuw is het ook van groot belang de ouders te informeren over het feit dat we over gemiddelden spreken. De ouders mogen dus niet vastpinnen aan deze cijfers. 4: We zien gemiddeld een lichte stijging van de BMI waardes bij de inheemse meisjes na een jaar behandeling, vooral bij de kinderen met een zeker overgewicht bij het starten van de behandeling. Het is niet zeker dat deze stijging aan de behandeling zelf toe te schrijven is. Naar het einde van de behandeling toe, daalt de graad van

49

overgewicht. Als volwassenen komt obesitas bij deze behandelde meisjes niet frequenter voor dan in de normale bevolking. Naast de antwoorden op deze belangrijke vragen hebben we door de uitvoering van het onderzoek nog enkele andere relevante bevindingen voor de praktijk te formuleren :
Aangezien er bij heel wat meisjes een familiale vorm van pubertas praecox werd gevonden, is het toch van groot belang de meisjes in te lichten over deze genetische voorbeschiktheid. De meisjes zullen later, wanneer ze zelf kinderen hebben, best ook aandachtig de puberteit van hun kinderen moeten opvolgen.
Ook in ons onderzoek is gebleken dat geadopteerde meisjes uit India en Zuid Amerika meer kans maken om een vroegtijdige puberteit door te maken. Wanneer ouders een kind adopteren dan zouden ze een informatieve folder moeten krijgen over pubertas praecox. In deze folder moet het duidelijk zijn dat de ouders bij het vroegtijdig verschijnen van secundaire puberteitskenmerken snel contact moeten opnemen met een gespecialiseerde arts, dit om het tijdsinterval tussen het verschijnen van de eerste secundaire geslachtskenmerken en de behandeling te verkorten.
In ons onderzoek is daarnaast gebleken dat heel wat kinderen met pubertas praecox zich immers tamelijk laat melden. Het is belangrijk dat CLB artsen en huisartsen een vroege borstontwikkeling opsporen bij routine onderzoeken. Hierbij moeten ze extra aandachtig zijn bij kinderen die bij de grootsten van de klas behoren of waarvan de ouders vertellen dat zij recentelijk sneller bleken te gaan groeien (pubertaire groeischeut).
Uit onze resultaten blijkt dat geadopteerde meisjes een lagere finale eindgestalte hebben. Misschien moet er bij geadopteerde meisjes met een lage voorspelde eindgestalte (bijvoorbeeld onder 150cm) toch een behandeling met groeihormoon worden overwogen. Hierover is verder onderzoek nodig.

50


Hoewel het tijdsinterval niet in verband kon gebracht worden met een kleinere eindgestalte, is de psychologische impact van een vroege en toenemende borstontwikkeling niet te onderschatten. Ondanks het snel efffect van de behandeling op de borstontwikkeling zien we dat bij het grootste deel van de meisjes een geringe borstontwikkeling aanwezig blijft. Hierbij is het belangrijk rekening te houden met het mogelijke stigma waarmee deze jonge kinderen geconfronteerd worden. Verdere psychosociale ondersteuning, naast de louter medicamenteuse behandeling, is dan ook van cruciaal belang.
Als laatste aanbeveling kunnen we de behandelende artsen erop wijzen dat een te lange behandeling een mogelijk negatief effect heeft op de residuele groei. Tijdig stoppen is dus de boodschap, zeker als het meisje hier zelf naar vraagt.

51

Literatuurlijst Antoniazzi, F., & Zamboni, G. (2004). Central precocious puberty: current treatment options. Pediatric drugs, 6(4), 211-231. Arrigo, T., Cisterino, M., Galluzzi, F., Bertelloni, S., Pasquino, A.M., Antoniazzi, F., Borrelli, P., Crisafulli, G., Wasniewska, M. & De Luca, F. (1999). Analysis of the factors affecting auxological response to GnRH agonist treatment and final height outcome in girls with ideopathic central precocious puberty. European journal of endocrinology, 141, 140-144. Berberoglu, M. (2009). Precocious puberty and normal variant puberty: Definition, etiology, diagnosis and current management. Journal of Tukish pediatric endocrinology and diabetes society, 1(4), 164-174. Bertelloni, S., Baroncelli G.I., Ferdeghini M., Menchini-Fabris F., & Saggese G., (2000). Final height, gonadal function and bone mineral density of adolescent males with central precocious puberty after therapy with gonadotropin-releasing hormone analogues. European Journal of Pediatrics, 159, 369-374. Bertelloni, S., Baroncelli, G.I., Sorrentino, M.C., Perri, G., & Saggese, G. (1998). Effect of central precocious puberty and gonadotropin-releasing hormone analogue treatment on peak bone mass and final height in females. European Journal of Pediatrics, 157, 363-367. Belsky, J., Steinberg, L., Houts, R.M., Halpern –Felsher, B.L. & NICHD Early child care research network. (2010). The development of reproductive strategy in females: early maternal harshness
early menarche
increased sexual risk taking. Developmental Psychology, 46(1), 120-128. Brito, V.N., Latronico, A.C., Cukier, P., Teles, M.G., Silviera, L.F.G., Arnhold, I.J.P., & Mendonca, B.B. (2008, july) Factors determining normal adult height in girls with

52

gonadotropin-dependent precocious puberty treated with depot gonadotropin-releasing hormone analogs. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 93(7), 26622669. Brito, V.N., Mendonca, B.B., Guilhoto, L.M., Freitas, K.C., Arnhold, I.J., & Latronico, A.C. (2006). Allelic variants of the γ-aminobutyric acid-A receptor α1-subunit gene (GABRA1) are not associated with ideopathic gonadotropin-dependent precocious puberty in girls with and without electroencephalographic abnormalities. The Journal of clinical endocrinology & metabolism, 91, 2432-2436. Brown, J., & Warne, G., (2006). Growth in precocious puberty. Indian Journal of Pediatrics, 73, 81-88. Carel, J.C., Roger, M., Ispas, S., Tondu, F., Lahlou, N., Blumberg, J. & Chaussain, J.L. (1999). Final height after long-term treatment with triptorelin slow release for central precocious puberty: importance of statural growth after interruption of treatment. The Journal of clinical endocrinology & metabolism, 84(6), 1973-1978. Carel, J.C., Chaussain, J.L. (1999). Gonadotropin releasing hormone agonist treatment for central precocious puberty. Hormone Research, 51, 64-69. Carel, J.C., Lahlou, N., Roger, M., & Chaussain, J.L. (2004). Precocious puberty and statural growth. Human reproduction update, vol 10(2), 135-147. Carel, J.C., Blumberg, J., Seymour, C., Adamsbaum, C., & Lahlou, N. (2006). Threemonth sustained-release triptorelin (11.25 mg) in the treatment of central precocious puberty. European journal of endocrinology, 154, 119-124. Carel, J.C., & Léger, J. (2008). Precocious puberty. The new England journal of medicine, 352(22), 2366-2377.

53

Carel, J.C., Eugster, E.A., Rogol, A., Ghizzoni, L., Pamert, M.R., & behalf of the members of the EPSE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group. (2009). Consensus statement on the use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in children. Pediatrics, 752-762. Cassio, A., Bal, M.O., Orisini, L.F., Balsamo, A., Sansavini, S., Gennari, M., De Cristofaro, E. & Cicognani, A. (2006). Reproductive outcome in patients treated and not treated for idiopathic early puberty: long-term results of a randomized trial in adults. Journal of pediatrics, 149, 532-536. Chemaitilly, W., Trivin, C., Adan, L., Gall, V., Sainte-Rose, C. & Brauner, R. (2001). Central precocious puberty: clinical and laboratory features. Clinical endocrinology, 54, 289-294. Cisternino, M., Arrigo, T., Pasquino, A.M. (2000). Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: a multicentric study. Journal of Pediatric Endocrinology and metabolism, 13, 695-701. Cesario, S.K. & Hughes, L.A. (2007). Precocious puberty: a comprehensive review of literature. The Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing,36(3), 263-274. Conn, P.M. & Crowley, W.F. (1991) Gonadotropin-releasing hormone and its analogues. The new England journal of medicine,324, 93-103. Copeland, W., Shanahan, L., Miller, S., Costello, E.J., Angold, A. & Maughan, B. (2010). Outcomes of early pubertal timing in Young women: a prospective populationbased study. The American Journal of Psychiatry, 167(10), 1218-1225. De Sanctis, V., Corrias, A. & Rizzo, V. (2000). Etiology of central precocious puberty in males: the results of the Italian Study Group for Physiopathology of puberty. The Journal of clinical endocrinology & metabolism,13, 687-693.

54

De Vries, L., Kauschansky, A., Shohat, M., & Phillip, M. (2004). Familial central precocious puberty suggests autosomal dominant inheritance. The Journal of clinical endocrinology & metabolism,89, 1794-1800. Gonzalvo, O.G. (2001). International adoption: information guide and medical evaluations. An Esp Pediatr 55, 135-140. Heger, S., Partsch, C.J. & Sippell, W.G. (1999). Long-term outcome after depot gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of central precocious puberty: final height, body proportions, body composition, bone mineral density, and reproductive function. The Journal of clinical endocrinology & metabolism, 84(12), 4583-4590. Kandemir, N., Demirbilek, H., Özön, Z.A., Gönç, N., & Alikasifoglu, A. (2011). GnRH stimulation test in precocious puberty: single sample is adequate for diagnosis and dose adjustment. Journal of clinical research in pediatric endocrinology, 3(1), 12-17. Kaplowitz, P. & Oberfield, S.E. (1999) Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious in girls in the united states : implications for evaluation and treatment. Pediatrics, 104, 936-941. Kaplowitz, P. (2004). Clinical characteristics of 104 children referred for evaluation of precocious puberty. The Journal of clinical endocrinology & metabolism, 89(8), 36443650. Kempers, M.J.E. & Otten, B.J. (2002). Idiopathic precocious puberty versus puberty in adopted children; auxological response to gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment and final height. European journal of endocrinology, 147, 609-616. Krstevska-Konstantinova, M., Charlier, C., Craen, M., Du Caju, M., Heinrichs, C., & de Beaufort, C. (2001). Sexual precocity after immigration from developing countries to Belgium: Evidence of previous exposure to organochlorine pesticides. Human Reproduction, 16, 1020-1026.

55

Lahlou, N., Carel, J.C., Chaussain, J.L., & Roger, M. (2000). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GnRH agonists: clinical implications in pediatrics. The Journal of clinical endocrinology & metabolism,13, 723-737. Lanes, R., Soros, A. & Jakubowicz, S. (2004). Accelerated versus slowly progressive forms of puberty in girls with precocious and early puberty: Gonadotropin suppressive effect and final height obtained with two different analogs. The Journal of clinical endocrinology & metabolism, 17, 759-766. Lazar, L., Kauli, R., Pertzelan, A., & Phillip, M. (2002). Gonadotropin-suppressive therapy in girls with early and fast puberty affects the pace of puberty but not Total pubertal growth or final height. The Journal of clinical endocrinology & metabolism, 87(5), 2090-2094. Lazar, L., Padoa, A. & Phillip, M. (2007). Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-suppressive therapy in girls with central sexual precocity. The Journal of clinical endocrinology & metabolism, 92(9), 3483-3489. Lien, L., Haavet, O.R., Dalgard, F. (2010, may). Do mental health and behavioural problems of early menarche persist into late adolescence? A three year follow-up study amanog adolescent girls in Oslo, Norway. Social science & medicine, 71, 529-533. Magiakou, M.A., Manousaki, D., Papadaki, M., Hadjidakis, D., Levidou, G., Vakaki, M., Papaestathiou, A., Lalioti, N., Kanaka-Gantenbein, C., Piaditis, G., Chrousos, G.P., & Dacou-Voutetakis, C. (2010, january). The efficacy and safety of gonadotropinreleasing hormone analog treatment in childhood and adolescence: a single center, longterm follow-up study. Journal of Clinical endocrinology & metabolism, 95(1), 1-9. Massart, F., Federico, G., Harrell, J.C., Saggese, G. (2009). Growth outcome during GnRH agonist treatment for slowly progressive central precocious puberty. Clinical neuroendocrinology, 90, 307-314.

56

Mogensen, S.S., Aksglaede, L., Mouritsen, A., Sorensen, K., Main, K.M., Gideo, P. & Juul, A. (2011, May). Diagnostic work-up of 449 consecutive girls who were referred to be evaluated for precocious puberty. Journal of Clinical endocrinology & metabolism, 96(5), 1-9. Mouat, F., Hofman, P.L., Jefferies, C., Gunn, A.J. & Cutfield, W.S. (2009). Initial growth deceleration during GnRH analogue therapy for precocious puberty. Clinical endocrinology, 70, 751-756. Mul, D. & Hughes, I.A. (2008). The use of GnRH agonists in precocious puberty. European journal of endocrinology, 159, 3-8. Parent, A.S., Teilmann, G., Juul, A. (2003). The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocrine Reviews, 24, 668-693. Pasquino, A.M., Pucarelli, I., Accardo, F., Demiraj, V., Segni, M., & Nardo, R.D. (2008, january). Long-term observation of 87 girls with ideopathic central precocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone analogs: impac on adult height, body mass index, bone mineral content, and reproductive function. Journal of clinical endocrinology & metabolism, 93(1), 190-195. Paterson, W.F., Mcneill, E., Young, D. & Donaldson, M.D.C. (2004). Auxological outcome and time to menarche following long-acting goserelin therapy in girls with central precocious or early puberty. Clinical endocrinology, 61, 626-634. Poomthavorn, P., Suphasit, R. & Mahachoklertwattana, P. (2010). Adult height, body mass index and time of menarche of girls with idiopathic central precocious puberty after

gonadotropin-releasing

hormone

analogue

treatment.

Gynecological

endocrinology, 1-5.

57

Préte, G., Couto-Silva, A.C., Trivin, C., & Brauner, R. (2008). Ideopathic central precocious puberty in girls: presentation factors. Biomedic central pediatrics, 8(27), 18. Ritzén, E. M. (2003). Early puberty: What is normal and when is treatment indicated? Hormone Research, 60, 31-34. Romans, S.E., Martin, J.M., Gendall, K. & Herbison, G.P. (2003). Age of menarche: the role of some psychosocial factors. Psychological Medicin, 33(5), 933-939. Short, M., & Rosenthal, S. (2003). Helping teenaged girls make wise sexual decisions. Contemporary Obstetrics & Gynecology, 48, 84-95. Silveira, L.G., Noel, A.P., Silveiro-Neto, A.P., Abreu, A.P., Brito, V.N., Santos, M.G., Bianco, S.D.C., Kuohung, W., Gryngarten, M., Escobar, M.E., Arnhold, I.J.P., Mendonca B.B., Kaiser, U.B., Latronico, A.C. (2010). Mutations of the KISS1 gene in disorders of puberty. Journal of clinical endocrinology & metabolism,95(5), 2276-2280. Soriano-Guillén, L., Corripio, R., Labarta, J.I., Canete, R., Castro-Feijoo, L., Espino, R., & Argente, J. (2010). Central precocious puberty in children living in Spain: incidence, prevalence, and influence of adoption and immigration. Journal of clinical endocrinology & metabolism,(95), 4305-4313. Stattin, H., Kerr, M. & Magnusson, D. (2003). Psychosocial outcomes of early puberty in females. Presented at the 6th joint meeting of LWPES and ESPE. Hormone Research, 60, 31-34. Teilmann, G., Pedersen, C.B., Skakkebak, N.E., & Jensen, T.K. (2006). Increased risk of precocious puberty in internationally adopted children in Denmark. Pediatrics, 118(2), 391-398.

58

Traggiai, C., Perucchin, P.P., Zerbini, K., Gastaldi, R., Biasio, P.D., Lorini, R. (2005). Outcome after depot gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment for central precocious puberty: effects on body mass index and final height. European journal of endocrinology, (153), 463-464. Tremblay, L., & Frigon, J.Y. (2005). Precocious puberty in adolescent girls: a biomarker of later psychosocial adjustment problems. Child psychiatry and human development, 36, 73-94. van der Sluis, I.M., Boot, A.M., Krenning, E.P., Drop, S.L.S., & de Muinck KeizerSchrama S.M.P.F. (2002). Longitudinal follow-up of bone density and body composition in children with precocious or early puberty before, during and after cessation of GnRH agonist therapy. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 87, 506-512. Wang, R., Needham, L., & Barr, D. (2005). Effects of environmental agents on the attainment of puberty: Considerations when assessing exposure to environmental chemicals in the National Children’s Study. Environmental health perspectives, 113, 1100-1107. Zuckerman, D., (2001). When little girls become women: Early onset of puberty in girls. The Ribbon: A newsletter of the Cornell University Program on Breast Cancer and Environmental Risk Factors in New Your State (BCERF), 6, 6-9.

59

Bijlagen

Bijlage 1: Overzicht van de studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg: effect op de volwassen lengte Bijlage 2: Overzicht van de studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg : residuele groei Bijlage 3: Overzicht van de studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg : moment van menarche Bijlage 4: Overzicht van de studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg : winst ten opzichte van de voorspelde gestalte bij de start van de behandeling

60

Lijst van de tabellen Tabel 1: Presentatie van de klinische eigenschappen van de patiënten bij de start van de behandeling Tabel 2: Stadia van borstontwikkeling bij de start van de behandeling Tabel 3: Stadia van de borstontwikkeling na 1 jaar behandeling Tabel 4: Presentatie van de klinische eigenschappen van de patiënten na 1 jaar behandeling en bij het stoppen van de behandeling Tabel 5: Presentatie van de klinische eigenschappen van de patiënten bij het laatste moment van de opvolging en de finale gegevens Tabel 6: Correlaties van lengtewinst en parameters bij de start van de behandeling Tabel 7: Correlaties van lengtewinst en parameters bij het stoppen van de behandeling Tabel 8: Correlatie van lengtewinst en parameters tijdens de behandeling

61

Lijst van de figuren Figuur 1: Presentatie van de gestalte SDS bij de start van de behandeling, na 1 jaar behandeling, bij het stoppen van de behandeling, bij het einde van de opvolging en bij de laatste meting Figuur 2: Presentatie van de BMI SDS bij de start van de behandeling, na 1 jaar behandeling, bij het stoppen van de behandeling, bij het einde van de opvolging en bij de laatste meting Figuur 3: Presentatie van de gemiddelde finale, bereikte gestalte, voorspelde gestalte bij de start van de behandeling en de streefgestalte Figuur 4: Multiple regressie van het verschil tussen de voorspelde eindgestalte volgens de formule bij de start van de behandeling en de finale eindgestalte (cm) en de leeftijd bij start. Figuur 5: Multiple regressie van het verschil tussen de eindgestalte met BP predictie bij de start van de behandeling en de finale eindgestalte (cm) en de leeftijd bij start. Figuur 6: Correlatie tussen residuele lengtegroei en de chronologische leeftijd bij het stoppen van de behandeling Figuur 7: Correlatie tussen residuele lengtegroei en de botleeftijd bij het stoppen van de behandeling Figuur 8: Correlatie tussen lengtewinst ten opzichte van predictie bij start en botmaturatievoorsprong bij start

62

Bijlage 1: Overzicht van de studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg: effect op de volwassen lengte Aantal Leeftijdsrange Botleeftijdrange Dosis Duur Aantal Lengte BMI Duur Winst t.o.v. proefbij start (jaar) bij start (jaar) Triptoreline therapie geadopteerde SDS bij SDS bij borstontwi streefgestalte personen (jaar) meisjes start start kkeling (cm) voor start (jaar) Carel et al. 1999

58 7.5 ± 1.3

10.1 ± 1.5

>20 kg à 3.75mg <20kg à 1.87mg

3.7 ± 1.5

niet gegeven 2.4 ± 1.5

niet 1.2 ± 1 gegeven

FH was identical to TH

Arrigo et al. 1999

71 7.0 ± 1.3

9.8 ± 1.4

60 µg/kg

3.9 ± 1.3

niet gegeven 1.5 ± 1.7

niet niet gegeven gegeven

-3.1 ± 6.0

3,75mg

Gr 1: 3,4 Gr 2: 2,4

Gr2 = 11

Gewicht Gr1 & sds: Gr2: 1,5 Gr1: 0,7 Gr2: 0,2

-2,6

Kempers & Otten (2002)

28 (gr1: Gr1: 4-9,7 niet gegeven 17 Gr2: 6,4-11,4) inheems, gr2: 11 adoptie)

Gr1: 1,67 Gr2: 0.04

63

Lazar et al. 2007

60 (gr1: Gr1:4.6 ± 0.9 Gr1: 6.9 ± 1.4 diagnose Gr2: 7.0 ± 0.4 Gr2: 9.7 ± 1.4 vr 6j, gr 2: diagnose tss 6-8j)

3.75mg

Gr1: 4.8 ± 1.3 Gr2: 2.8 ± 0.7

niet gegeven Gr1: 1.3 ± 0.8 Gr2: 1.2 ± 0.8

niet gegeven Niet 0.39 ± gegeven 0.8

Pasquino et al. 2008

87 8.4 ± 1.5

11.1 ± 1.6

100-120 µg/kg

4.2 ± 1.6

Eigen onderzoek

40 7.5 ± 1.5

9.7 ± 1.9

3.75mg

4.1 ± 1.6

20% 1.34 (1.1)

Gr1: 0.5 0.5 tot 1 ± 0.7 Gr2: 0.6 ± 0.8

0.63 (0.9)

Gr1: -2.6 ± 3.6 Gr2: -0.7 ± 4.7

niet gegeven

2.4 ± 5.2

1.0 (0.6)

-0.3 ± 7.6

64

Bijlage 2: Overzicht van de studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg : residuele groei Aantal Leeftijdsrange Botleeftijdrange Dosis Duur Aantal Lengte BMI Duur Lengtegroei proefbij start (jaar) bij start (jaar) Triptoreline therapie geadopteerde SDS bij SDS bij borstontwi na stop personen (jaar) meisjes start start kkeling therapie (cm) voor start (jaar) Carel et al. 1999

58 7.5 ± 1.3

10.1 ± 1.5

>20 kg à 3.75mg <20kg à 1.87mg

3.7 ± 1.5

niet gegeven 2.4 ± 1.5

niet 1.2 ± 1 gegeven

11.1 ± 4.7

Arrigo et al. 1999

71 7.0 ± 1.3

9.8 ± 1.4

60 µg/kg

3.9 ± 1.3

niet gegeven 1.5 ± 1.7

niet niet gegeven gegeven

8.7 ± 4.7

3,75mg

Gr 1: 3,4 Gr 2: 2,4

Gr2 = 11

Gewicht Gr1 & sds: Gr2: 1,5 Gr1: 0,7 Gr2: 0,2

Niet gegeven

Kempers & Otten (2002)

28 (gr1: Gr1: 4-9,7 niet gegeven 17 Gr2: 6,4-11,4) inheems, gr2: 11 adoptie)

Gr1: 1,67 Gr2: 0.04

65

Lazar et al. 2007

60 (gr1: Gr1:4.6 ± 0.9 Gr1: 6.9 ± 1.4 diagnose Gr2: 7.0 ± 0.4 Gr2: 9.7 ± 1.4 vr 6j, gr 2: diagnose tss 6-8j)

3.75mg

Gr1: 4.8 ± 1.3 Gr2: 2.8 ± 0.7

niet gegeven Gr1: 1.3 ± 0.8 Gr2: 1.2 ± 0.8

niet gegeven Niet 0.39 ± gegeven 0.8

Pasquino et al. 2008

87 8.4 ± 1.5

11.1 ± 1.6

100-120 µg/kg

4.2 ± 1.6

Eigen onderzoek

40 7.5 ± 1.5

9.7 ± 1.9

3.75mg

4.1 ± 1.6

20% 1.34 (1.1)

Gr1: 0.5 0.5 tot 1 ± 0.7 Gr2: 0.6 ± 0.8

0.63 (0.9)

Gr1: 10.8 ± 2.5 Gr2: 7.2 ± 4.3

niet gegeven

Niet gegeven

1.0 (0.6)

9.3 ± 3.3

66

Bijlage 3: Overzicht van de studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg : moment van menarche Aantal Leeftijdsrange Botleeftijdrange Dosis Duur Aantal Lengte BMI Duur proefbij start (jaar) bij start (jaar) Triptoreline therapie geadopteerde SDS bij SDS bij borstontwik personen (jaar) meisjes start start keling voor start (jaar)

Tijdstip optreden menarche na stop therapie (jaar)

Carel et al. 1999

58 7.5 ± 1.3

10.1 ± 1.5

>20 kg à 3.75mg <20kg à 1.87mg

3.7 ± 1.5

niet gegeven 2.4 ± 1.5

niet 1.2 ± 1 gegeven

niet gegeven

Arrigo et al. 1999

71 7.0 ± 1.3

9.8 ± 1.4

60 µg/kg

3.9 ± 1.3

niet gegeven 1.5 ± 1.7

niet niet gegeven gegeven

niet gegeven

3,75mg

Gr 1: 3,4 Gr 2: 2,4

Gr2 = 11

Gewicht Gr1 & Gr2: Gr1: 1,3 sds: 1,5 Gr2: 1,1 Gr1: 0,7 Gr2: 0,2

Kempers & Otten (2002)

28 (gr1: Gr1: 4-9,7 niet gegeven 17 Gr2: 6,4-11,4) inheems, gr2: 11 adoptie)

Gr1: 1,67 Gr2: 0.04

67

Lazar et al. 2007

60 (gr1: Gr1:4.6 ± 0.9 Gr1: 6.9 ± 1.4 diagnose Gr2: 7.0 ± 0.4 Gr2: 9.7 ± 1.4 vr 6j, gr 2: diagnose tss 6-8j)

3.75mg

Gr1: 4.8 ± 1.3 Gr2: 2.8 ± 0.7

niet gegeven Gr1: 1.3 ± 0.8 Gr2: 1.2 ± 0.8

niet gegeven Niet 0.39 ± gegeven 0.8

Pasquino et al. 2008

87 8.4 ± 1.5

11.1 ± 1.6

100-120 µg/kg

4.2 ± 1.6

Eigen onderzoek

40 7.5 ± 1.5

9.7 ± 1.9

3.75mg

4.1 ± 1.6

20% 1.34 (1.1)

Gr1: 0.5 0.5 tot 1 ± 0.7 Gr2: 0.6 ± 0.8

0.63 (0.9)

Gr1: 1.4 ± 0.5 Gr2: 1.3 ± 0.4

niet gegeven

0.9 ± 0.4

1.0 (0.6)

Tussen 0.5 en 3

68

Bijlage 4: Overzicht van de studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg : winst ten opzichte van de voorspelde gestalte bij de start van de behandeling Aantal Leeftijdsrange Botleeftijdrange Dosis Duur Aantal Lengte BMI Duur Winst proefbij start (jaar) bij start (jaar) Triptoreline therapie geadopteerde SDS bij SDS bij borstontwikkeling t.o.v. (jaar) meisjes start start voor start (jaar) personen voorspelde gestalte bij start (cm) Carel et al. 1999

58 7.5 ± 1.3

10.1 ± 1.5

>20 kg à 3.75mg <20kg à 1.87mg

3.7 ± 1.5

niet gegeven 2.4 ± 1.5

niet 1.2 ± 1 gegeven

4.8 ± 5.8

Arrigo et al. 1999

71 7.0 ± 1.3

9.8 ± 1.4

60 µg/kg

3.9 ± 1.3

niet gegeven 1.5 ± 1.7

niet niet gegeven gegeven

2.9 ± 6.0

3,75mg

Gr 1: 3,4 Gr 2: 2,4

Gr2 = 11

Gewicht Gr1 & Gr2: 1,5 sds: Gr1: 0,7 Gr2: 0,2

Gr1: 2 Gr2: -2

Kempers & Otten (2002)

28 (gr1: Gr1: 4-9,7 niet gegeven 17 Gr2: 6,4-11,4) inheems, gr2: 11 adoptie)

Gr1: 1,67 Gr2: 0.04

69

Lazar et al. 2007

60 (gr1: Gr1:4.6 ± 0.9 Gr1: 6.9 ± 1.4 diagnose Gr2: 7.0 ± 0.4 Gr2: 9.7 ± 1.4 vr 6j, gr 2: diagnose tss 6-8j)

3.75mg

Gr1: 4.8 ± 1.3 Gr2: 2.8 ± 0.7

niet gegeven Gr1: 1.3 ± 0.8 Gr2: 1.2 ± 0.8

niet gegeven Niet 0.39 ± gegeven 0.8

Pasquino et al. 2008

87 8.4 ± 1.5

11.1 ± 1.6

100-120 µg/kg

4.2 ± 1.6

Eigen onderzoek

40 7.5 ± 1.5

9.7 ± 1.9

3.75mg

4.1 ± 1.6

20% 1.34 (1.1)

Gr1: 0.5 0.5 tot 1 ± 0.7 Gr2: 0.6 ± 0.8

0.63 (0.9)

niet gegeven

niet gegeven

5,1 ± 4,5

1.0 (0.6)

1.3 ± 6

70