Studie FREEDOM a extenze na 10 let – design 7letá mezinárodní otevřená studie s 1 větví
3letá mezinárodní studie kontrolovaná placebem
FREEDOM
roky 0 R A N D O M I Z A C E
1
2
EXTENZE
3
4
denosumab 60 mgSC Q6M (n = 3 902)
5
6
7
8
9
10
denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2 343)
denosumab dlouhodobě
Ca a vit. D placebo SC Q6M (n = 3 906) roky
0
1
denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2 207) 2 3 4 5
denosumab cross-over
6
7
Klíčová vstupní kritéria extenze: • Ukončena studie FREEDOM study (léčba: denosumab nebo placebo); žádná jiná léčba osteoporózy Upraveno dle: Brown JP, et al. Prezentováno na: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; Nov 8, 2011; Chicago, IL.
Vstupní charakteristiky původní studie FREEDOM vs. extenze denosumab dlouhodobě n = 2 343
Denosumab de novo n = 2 207
FREEDOM baseline
EXTENZE baseline
FREEDOM baseline
EXTENZE baseline
71,9
74,9
71,8
74,8
≥ 65 let
94,3%
97,9%
93,7%
97,4%
≥ 75 let
28,3%
53,7%
28,3%
52,2%
Prevalentní V Fx (%)
23,9%
24,5%
22,0%
25,0%
LS BMD T-skóre
–2,83
–2,14
–2,84
–2,81
Th BMD T-skóre
–1,85
–1,50
–1.85
–1,93
CTx* (ng/ml)
0,524
0,83
0,554
0,568
P1NP* (µg/l)
4,72
17,49
54,24
48,80
Věk (roky) Věkové skupiny (%)
n = počet subjektů zařazených v extenzi. Data jsou uváděna jako průměrné hodnoty. * vč. dat od 65 subjektů (dmab dlouhodobě) a 36 subjektů (cross-over); hodnoty jsou uvedeny jako medián.
3
Snížení rizika zlomenin po prvních 3 letech léčby
incidence po 36 mě ěsících (%)
9% 8% 7%
placebo denosumab
RR = 20% RR = 68% p < 0,001
p = 0,01
8,0%
7,2% 6,5%
6% 5% 4% 3%
RR = 40% 2%
p = 0,04
2,3%
1%
1,2%
0,7%
0%
Obratle - primární cíl RR – risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.
Nevertebrální
Prox. femur
Procento žen se zlomeninou (%)
Incidence nových zlomenin po 3 letech léčby denosumabem 60 mg à 6 měs. vs. placebo 12 10
RRR 30%
RRR 68%
RRR 69%
RRR 40%
RRR 20%
RRR 35%
p<0,001
p<0,001
p<0,001
p<0,04
p<0,01
p<0,001
placebo denosumab
8 6 4 2 0 Jakákoliv Fraktury Klinické Fraktury Neobratlové Osteoporotické klinická obratlů fraktury v oblasti fraktury fraktury fraktura obratlů kyčle
Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756-65.
Nárůsty BMD L páteře a celkového prox femuru v původní studii FREEDOM a extenzi placebo
denosumab cross-over
denosumab dlouhodobě
Percentuální změna ěna od baseline b
L páteř 18
Původní studie
Celk prox femur Extenze 15,2%†
16
†
14
Původní studie
Extenze
8
†
†
12
†
9,4%
8
*
*
2
*
†
4
†
*
6 4
5,7% *
6
†
*
7,5%†
†
10,1% *
10
2
10
* * *
*
0
*
†
4,8%
†
*
*
0
*
–2
–2 0
1
cross-over n 119‡ 122‡ 120‡ dlouhodobě n139‡ 141‡ 141‡
2 122‡ 142‡
3 roky 2005 2112
4
5
6
2028 2148
1923 2040
1485 1588
0 118‡ 120‡ 139‡ 140‡
1 2023 2149
2
3 roky
1998 2125
1962 2086
4
5
6
2007 2134
1896 2016
1456 1565
Data: LS means and 95% CI. n = počet subjektů s hodnotami v baseline a daném časovém intervalu. *p < 0,05 vs baseline původní studie †p < 0.0001 vs baseline původní studie a extenze. ‡ subjekty z DXA substudie pův. studie. Upraveno dle: Brown JP, et al. Presentováno: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; Nov 8, 2011; Chicago, IL. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765
Roční incidence nových vertebrálních zlomenin po dobu 6 let placebo
denosumab dlouhodobě
denosumab cross-over
Roční ní incidence nových V Fx (%)
4,0
Původní studie
3,5 3,0
3,1
Extenze 3,1
2,5 2,0
2,2
1,5 1,4
1,0
1,1
0,9
0,5
0,7
1,5 1,1
0,9
0,0 n 82 32 N 3 691 3 702
1
107 24 3 400 3 453
98 35 3 186 3 247
34 58 1 980 2 101
23 18 1 509 1 610
2
3
4/5*
6
Roky expozice denosumabu
Výskyt zlomenin nebyl definován jako endpoint účinnosti v extenzi studie n = počet pacientek s ≥1 zlomeninou. N = počet randomizovaných pacientek, které pokračovaly ve studii na začátku každého sledovaného období a měly během něj proveden rtg. *Annualizovaný výskyt / 2 roky. Laterální rtg L A Th páteře nebyly prováděny po 4 letech (1 rok extenze). Upraveno dle: Brown JP, et al. Prezentováno: American College of Rheumatology Annual Scient. Meeting; Nov 8, 2011; Chicago, IL.
Roční incidence nových nevertebrálních zlomenin po dobu 6 let placebo
Roční ní incidence nových NV Fx (%)
4,0
denosumab cross-over
Původní studie
3,5 3,0
denosumab dlouhodobě
3,1
Extenze
2,9
2,5
2,6
2,5
2,0
2,2
2,1
2,4 1,8
1,5
1,7
1,4
1,0
1,3
1,2
0,5 0,0 n 116 98 N 3 906 3 902
1
103 75 3 688 3 682
2
83 73 3 454 3 487
3
52 32 2 207 2 343
4
36 26 2 105 2 243
5
29 24 1 964 2 066
6
Roky expozice denosumabu
Výskyt zlomenin nebyl definován jako endpoint účinnosti v extenzi studie n = počet pacientek s ≥ 1 zlomeninou. N = počet randomizovaných pacientek, které pokračovaly ve studii na začátku každého sledovaného období. Procenta NV Fx jsou uvedeny jako Kaplan-Meierovy odhady. Upraveno dle: Brown JP, et al. Prezentováno: American College of Rheumatology Annual Scient.Meeting; Nov 8, 2011; Chicago, IL.
Závažné nežádoucí příhody během 6 let FREEDOM
EXTENZE
placebo n = 3 883
denosumab n = 3 879
Četnost příhod
Četnost příhod
Četnost příhod
16,4
17,3
15,3
1,4 (155)
1,8 (194)
1,4 (65)
< 0,1 (1)
0,1 (13)
< 0,1 (3)
1,8 (197)
2,0 (219)
2,0 (92)
Osteonekróza čelisti*
0
0
0
Atypické femorální fraktury**
0
0
0
Výskyt na 100 pacientoroků
Závažné nežádoucí příhody* Infekce Flegmóna nebo erysipel Malignity
denosumab dlouhodobě n = 2 343
*ONJ: 4 případy vyhodnoceny jako ONJ v extenzi studie: - 2 ve skupině cross-over , 2 v dlouhodobě léčené skupině ** AFF: 2 případy v extenzi studie (vyhodnoceny po interim analýze) Upraveno dle: Brown JP, et al. Presented at: American College of Rheumatology Annual Scient. Meeting; Nov 8, 2011; Chicago, IL
Souhrn Kontinuální léčba denosumabem po dobu 6 let: − Každým rokem signifikantně zvyšovala BMD − Udržela setrvalý pokles markerů kostní remodelace − Byla dobře snášena, s celkovým bezpečnostním profilem podobným jako v tříleté původní studii FREEDOM − Nebyla asociována s novým výskytem vertebrálních a nevertebrálních fraktur
Léčba denosumabem po dobu dalších 3 let (cross-over skupina)
-
reprodukovala pozorování v původní studii FREEDOM ve skupině léčené denosumabem
V extenzi studie byly vzácně hlášeny 2 případy AFF – probíhá vyhodnocení EMA
