STUDI AWAL PEMODELAN PERLAKUAN RADIOTHERAPY 131 I DAN VIROTHERAPY YANG MENGGUNAKAN VIRUS CAMPAK PADA TUMOR PARU-PARU TIKUS
MUNASIR
SEKOLAH PASCA SARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2010
PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER INFORMASI
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Studi Awal Pemodelan Perlakuan Radiotherapy
131
I dan Virotherapy yang Menggunakan Virus Campak pada Tumor
Paru-paru Tikus adalah benar-benar karya saya sendiri dengan arahan komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi manapun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun yang tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.
Bogor,
Januari 2010
Munasir NRP G751080021
ABSTRACT MUNASIR. Initial Study of Modeling Treatment Radiotherapy 131I and Virotherapy Using Measles Virus on Mouse Lungs Tumor. Under direction of AGUS KARTONO, and IRZAMAN Cancer virotherapy represent a dynamical system that requires matamatical modeling for complete understanding of outcomes. The combination of virotherapy with radiation ( radiovirotherapy) has been shown to successfully eliminate tumors when virotherapy alone failed. We have developed a matematical model initial radiovirotherapy, based on population dynamics, that captures the essential elements of radiovirotherapy. The existence of corresponding equilibrium points related to complete cure, partial cure, and therapy failure is proved and discussed. The parameter of the model were estimated by fitting to experimental data. By using simulation we analyzed the influence of parameter to tumor growth on the outcomes of therapy. Furthermore, we evaluated relevant therapeutic scenarios for radiovirotherapy, and offered elements for optimization. Keywords: Cancer, Matematical model, Virotherapy, Radiovirotherapy.
RINGKASAN MUNASIR. Studi Awal Pemodelan Perlakuan Radiotherapy 131I dan Virotherapy yang Menggunakan Virus Campak pada Tumor Paru-paru Tikus. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan IRZAMAN Tumor Paru-paru dalam arti luas adalah semua penyakit ganas yang terjadi di paru-paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru-paru sendiri (primer) atau penyebaran (metastasis) tumor dari organ lain. Definisi khusus untuk tumor paruparu primer yakni tumor ganas yang berasal dari jaringan sel (epitel) saluran pernapasan (bronkus). Tumor paru-paru paling banyak ditemukan pada laki-laki dewasa dan perokok. Lebih dari 80% tumor paru-paru berhubungan dengan perokok. Ada beberapa pilihan untuk pengobatan tumor paru-paru pada masing-masing tingkatan yang dapat ditawarkan apabila telah terdiagnosis secara pasti, yaitu: jenis histologis dan staging penyakit yang dapat ditentukan dengan: bedah, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy, virotherapy dan terapi lain (Elisna Syahruddin, 2006). Meskipun para peneliti telah mengalami peningkatan luar biasa tentang pemahaman tumor pada level molekul, tetapi hal ini belum diwujudkan ke dalam terapi yang lebih efektif. Oleh sebab itu, strategi terapi baru diperlukan untuk memberantas penyakit tumor pada level molekul. Beberapa tahun terakhir ini terjadi peningkatan peminat pengguna replikasi virus untuk terapi tumor (tumor virotherapy). Virus-virus tersebut seperti Newcastle Desease Virus (NDV), Vesiculer Stomatitis Virus (VSV), Reovirus, dan Measles Virus (MV). Virus-virus ini dapat diatur untuk penginfeksian secara khusus, replikasi stroy sel tumor (Ding li at al). Pada penelitian ini, fokus pada Measles Virus (MV) yang diatur secara khusus untuk menginfeksi sel tumor, karena ekspresi virus MV sangat tinggi terhadap receptor CD46 yang digunakan oleh virus sebagai alat dan untuk masuk ke sel tumor target. MV sangat selektif dan mempunyai potensi aktivitas oncolytic melawan bermacammacam variasi dari dua tumor in vitro dan in vivo. Namun, ada beberapa bentuk sel in vitro sensitife ke efek oncolytic dari virus, tumor xenograf di dalam binatang dapat bertahan meskipun jumlah dosis virus ditambah. Untuk memecahkan problem ini, virus diatur ke ekspresi bentuk human sodium iodide symporter (NIS) yang menyediakan sel tumor terinfeksi ke konsentrasi isotop iodide 131I. Virus MV-NIS ini menahan aktivitas oncolytic alami dari virus induk, tetapi mempunyai keuntungan dapat melenyapkan hambatan tumor ke virus ketika dikombinasikan dengan radioiodide. Secara umum, pasien dengan penyakit yang berbahaya mempunyai beban tumor tinggi dan hal itu tidak mungkin mempengaruhi setiap sel tunggal. Model matematika dikembangkan untuk menggambarkan interaksi antara MV-NIS dengan tumor paru-paru di dalam tikus. Kemudian mencoba memvalidasi model tersebut dengan data hasil eksperimen untuk immunocompromised tikus. Karena tikus-tikus ini tidak membuat respon imun terhadap satu virus atau tumor, maka pada model ini, tidak memasukkan sistem imun tubuh. Dengan cara yang sama terhadap pasien dengan multiple myeloma, penyakit untuk virus ini telah didesain dapat menyebabkan kerusakan yang amat besar dalam sistem imun tubuh dan bagian penting dari pasien ini tidak memiliki sirkulasi antibodi ke virus MV, sehingga membuat sistem terapi dengan virus ini sangat memungkinkan.
Mula-mula diperkenalkan sebuah model pertumbuhan tumor tanpa perlakuan, lalu model untuk virotherapy, model yang sangat penting yang telah diusulkan oleh Wodarz, Lecture notes and mathematical modelling. Kemudian, model matematika dari radiovirotherapy berdasarkan persamaan diferensial biasa (ODE) untuk dinamika populasi sel tumor dan model untuk distribusi iodine. Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model matematika radiovirotherapy awal, kemudian mengembangkan model tersebut untuk potensi kegunaan dalam memprediksi hasil radiovirotherapy baru terhadap tumor. Penelitian ini diharapkan menjadi acuan dasar tentang mekanisme pemodelan matematika radiovirotherapy pada tumor paru-paru tikus, mulai dari kondisi populasi sel tumor sebelum diberi perlakuan, kemudian diberi virotherapy sampai diberi perlakuan radiovirotherapy yang dapat mengurangi atau membunuh seluruh populasi sel tumor. Penelitian ini juga diharapkan dapat diaplikasikan pada pengobatan tumor paru-paru manusia. Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini berupa komputer Intel Celeron(A4315), 2.5 GB of RAM. Software yang digunakan untuk proses komputasi adalah bahasa pemrograman Matlab R2008b dari Mathwork, Inc. Untuk mendukung penelitian ini sumber referensi yang digunakan selain buku (literature) juga informasi yang di peroleh dari internet yang dapat diakses dari laboratorium. Pembuatan program dengan bahasa pemrograman Matlab R2008b diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik, juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan, baik ruang fasanya maupun laju perubahan populasi pada model tumor yang dibuat. Dari perhitungan numerik dengan model Bertalanffy-Richards diketahui bahwa ketika kontrol r pada 0.1, 0.2, 0.3 dengan parameter ε = 2, K = 2139.3, maka diperoleh grafik yang menunjukkan bahwa pada nilai r yang semakin besar maka pertumbuhan populasi tumor akan semakin cepat pada beberapa waktu tertentu. Pada parameter kontrol ε dengan parameter r = 0.2, K = 2139.3 menunjukkan hasil yang sama dengan parameter kontrol r. Hal ini menunjukkan bahwa parameter r dan ε pada pertumbuhan populasi tumor mempunyai nilai yang konstan. Berdasarkan hasil plot parameter kontrol ε dan r, maka dapat dijadikan sebagai tolok ukur untuk virotherapy dan radiovirotherapy tumor paru-paru dengan data eksperimen. Terapi untuk ukuran sel tumor 126.237 mm3 pada dosis radiasi rendah D = 0.07 dikombinasikan dengan dosis virus 2, terjadi kenaikkan yang tajam jumlah sel tumor, hingga t = 40 hari terus meningkat mencapai 336.56 mm3. Ketika dosis virus dinaikkan menjadi v(0) = 3 dan v(0) = 4, pada awalnya terjadi penurunan yang tajam jumlah sel tumor, namun setelah pada t = 20 hari ukuran sel tumor mulai meningkat hingga pada t = 40 hari. Hal ini menunjukkan bahwa terapi mengalami kegagalan. Pada dosis virus v(0) = 5 dan v(0) = 6, terapi berhasil menurunkan ukuran sel tumor hingga t = 40 hari berturut-turut mencapai 3.47 mm3, dan akhirnya habis. Untuk dosis virus rendah v(0) = 2 yang dikombinasikan dengan dosis radiasi D = 68, pada mulanya terjadi penurunan ukuran sel tumor mencapai 67.92 mm3 pada t = 16 hari, namun pada saat t = 20 hari ukuran sel tumor mulai meningkat hingga mencapai 126.92 mm3 pada t = 40 hari, terapi mengalami kegagalan. Namun ketika dosis radiasi dinaikkan menjadi D = 150 dan D = 232, terapi berhasil menurunkan ukuran sel tumor hingga hingga pada t = 40 hari mencapai 6.58 mm3 dan akhirnya habis. Terapi untuk ukuran sel tumor 200 mm3 pada dosis radiasi D = 0.07 dikombinasikan dengan dosis virus v(0) = 5 dan v(0) = 6, terjadi penurunan tajam
jumlah sel tumor hingga t = 40 hari mencapai ukuran 3.47 mm3 dan akhirnya habis. Untuk kombinasi dosis virus rendah v(0) = 2 dengan dosis radiasi 150 dan 232 juga terjadi hal serupa. Berdasarkan model radiovirotherapy yang kami sajikan dan pemahaman berbagai aspek efek terapi, maka dapat diambil suatu kesimpulan bahwa untuk dapat melakukan radiovirotherapy maka perlu mengetahui kondisi awal tumor. Pada dosis radiasi rendah D = 0.07 dikombinasikan dengan dosis virus 2 ,3 dan 4, terapi mengalami kegagalan, bila dosis virus dinaikkan menjadi 5, terapi berhasil memperlambat pertumbuhan sel, akan tetapi bila dosis virusnya 6 atau lebih, terapi tidak hanya memperlambat pertumbuhan , tetapi juga membunuh sel tumor. Pada dosis virus rendah v(0) = 2 dikombinasikan dengan dosis radiasi D = 68, terapi mengalami kegagalan, bila dosis radiasi dinaikkan menjadi D = 150, terapi berhasil memperlambat pertumbuhan sel tumor, akan tetapi bila dosis radiasi D = 232, terapi tidak hanya memperlambat pertumbuhan, tetapi juga membunuh sel tumor. Radiovirotherapy dapat memperlambat pertumbuhan bahkan membunuh sel tumor dalam ukuran berapapun, tergantung pada kombinasi antara dosis virus dan dosis radiasinya. Kata kunci: tumor paru-paru tikus, model Bertalanffy-richards, radiovirotherapy, prediksi terapi.
© Hak Cipta milik IPB, tahun 2010 Hak Cipta dilindungi Undang-Undang Dilarang mengutip sebagian atau seluruhnya karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan yang wajar IPB. Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh Karya tulis dalam bentuk apapun tanpa izin IPB.
STUDI AWAL PEMODELAN PERLAKUAN RADIOTHERAPY 131 I DAN VIROTHERAPY YANG MENGGUNAKAN VIRUS CAMPAK PADA TUMOR PARU-PARU TIKUS
MUNASIR
Tesis Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Sains pada Program Studi Bio Fisika
SEKOLAH PASCA SARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2010
Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis : Dr.Ir.Irmansyah,M.Si
HALAMAN PENGESAHAN
Judul Tesis
: Studi Awal Pemodelan Perlakuan Radiotherapy 131I dan Virotherapy yang Menggunakan Virus Campak pada Tumor Paru-paru Tikus.
Nama
: MUNASIR
NRP
: G751080021
Program Studi
:
BIOFISIKA
Disetujui Komisi Pembimbing
Dr. Agus Kartono, M.Si Ketua
Dr. Ir. Irzaman , M.Si Anggota
Diketahui, Ketua Program Studi Biofisika
Dekan Sekolah Pascasarjana
Dr. Agus Kartono, M.Si.
Prof. Dr. Ir.Khairil A. Notodiputro, M.S
Tanggal Ujian: 19 Maret 2010
Tanggal Lulus:
KATA PENGANTAR Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT atas limpahan segala nikmat dan karuniaNya, sehingga pembuatan karya ilmiah ini berjalan dengan lancar dan dapat diselesaikan. Tema dalam penelitian yang dilakasanakan dari bulan Juli 2009 hingga bulan Februari 2010 adalah ” Studi Awal Pemodelan Perlakuan Radiotherapy 131I dan Virotherapy yang menggunakan Virus campak pada Tumor Paru-paru Tikus ”. Akhir kata, pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada Bapak Dr. Agus Kartono, M.Si dan Bapak Dr. Ir. Irzaman, M.Si selaku pembimbing dan Pemerintah Daerah Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur sebagai penyokong dana serta pihak-pihak terkait yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu termasuk teman-teman sejawat yang telah membantu dalam pembuatan karya ilmiah ini. Ungkapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada ibu serta seluruh keluarga, atas segala doa dan kasih sayangnya. Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.
Bogor,
Januari 2010 Munasir
RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Surabaya pada tanggal 28 Maret 1961 dari seorang ayah bernama Rasid Sulaiman dan ibu Muawanah. Penulis merupakan putra ke empat dari tujuh bersaudara. Setelah menamatkan pendidikan Diploma I IKIP Negeri Surabaya Jurusan IPA tahun 1984, penulis diangkat sebagai guru di SMP Negeri Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur. Pada tahun 1995 melalui Program Peningkatan Mutu Guru oleh Kanwil Depdikbud Prop Kaltim penulis melanjutkan pendidikan Diploma III di Universitas Terbuka Jurusan IPA dan lulus tahun 1998. Pada tahun 2000 melalui Program Kualifikasi Guru oleh Kanwil Depdikbub Prop Kaltim, penulis melanjutkan pendidikan S1 di Universitas Negeri Malang Jurusan Pendidikan Fisika dan lulus tahun 2002. Pada tahun 2008 mendapat kesempatan untuk melanjutkan ke program Magister Sains Program Studi Biofisika di Institut Pertanian Bogor melalui Beasiswa Unggulan Daerah Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur. Selama menjadi guru, penulis pernah diangkat sebagai guru inti berdasarkan SK Ka Kanwil Depdikbud Prop Kaltim tahun 1991 dan Team Pengembang Kurikulum Kabupaten berdasarkan SK Bupati Kabupaten Bulungan tahun 2002, serta anggota Persatuan Guru Republik Indonesia (PGRI).
DAFTAR ISI Halaman DAFTAR TABEL ............................................................................................... xiv DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... xv DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................... xviii PENDAHULUAN Latar Belakang .......................................................................................... Perumusan Masalah ................................................................................... Tujuan Penelitian ....................................................................................... Manfaat Penelitian ..................................................................................... Ruang Lingkup Penelitian .........................................................................
1 3 3 3 3
TINJAUAN PUSTAKA Model Matematika ..................................................................................... Model Pertumbuhan Tumor Tanpa Perlakuan .................................. Model Pertumbuhan Tumor dengan Virotherapy ............................... Model Interaksi Populasi Tumor dengan Virus ................................ Model Pertumbuhan Tumor dengan Radiovirotherapy ...................... Model Interaksi Populasi Tumor, Virus dan Radiotherapy................
4 4 4 5 9 11
METODOLOGI PENELITIAN Waktu dan Tempat Penelitian .................................................................... Peralatan .................................................................................................... Kegiatan Penelitian ....................................................................................
13 13 13
HASIL DAN PEMBAHASAN Pertumbuhan Populasi Tumor Bertalanffy-Richards ................................. Parameter Kontrol r dan ε ......................................................................... Pertumbuhan Tumor Tanpa Perlakuan, Virotherapy dan Radiovirotherapy......................................................................................... Solusi Numerik .......................................................................................... Prediksi Radiovirotherapy Dosis Radiasi Rendah D = 0.07 dan Variasi Dosis Virus 2, 3, 4, 5, dan 6 dengan Ukuran Awal Sel Tumor y(0) = 126.237 mm3 ............................................................. Prediksi Radiovirotherapy Dosis Virus Rendah v(0) = 2 dan Variasi Dosis Radiasi 68, 150 dan 232 dengan Ukuran Awal Sel Tumor y(0) = 126.237 m3 .................................................................. Prediksi Radiovirotherapy Dosis Radiasi Rendah D = 0.07 dan Variasi Dosis Virus 5 dan 6 dengan Ukuran Awal Sel Tumor y(0) = 200 mm3 .................................................................................. Prediksi Radiovirotherapy Dosis Virus Rendah v(0) = 2 dan Variasi Dosis Radiasi 150 dan 232 dengan Ukuran Awal Sel Tumor y(0) = 200 mm3 ......................................................................
14 14 15 16 17 19 21 22
KESIMPULAN ..................................................................................................
24
DAFTAR PUSTAKA .........................................................................................
25
LAMPIRAN ......................................................................................................
26
DAFTAR TABEL Halaman 1.
Parameter dan Bentuk Satuan Persamaan Virotherapy ................................
9
2.
Parameter dan Bentuk Satuan Persamaan Radiovirotherapy .......................
12
3.
Hasil Eksperimen Pertumbuhan Tumor Paru-paru yang Diimplankan ke Tikus .......................................................................................................
12
DAFTAR GAMBAR Halaman 1.
Diagram Skematis dari Model Virotherapy ..................................................
8
2.
Diagram Skematis dari Model Radiovirotherapy .........................................
10
3.
Pertumbuhan Tumor Model Bertalanffy-Richard (a). Parameter Kontrol r pada 0.1, 0.2,0.3 dengan ε = 2, K = 2139.3 (b) Parameter Kontrol ε pada 1,2,3 dengan r = 0.2, K = 2139.3 ......................
14
Pertumbuhan Tumor Berdasarkan Data Eksperiman dan Model Bertalanffy-Richard (Generalized Logistik) .................................................
15
Pertumbuhan Tumor Tanpa Perlakuan, Pertumbuhan dengan Virotherapy (MV-NIS) Menggunakan Model Persamaan (8)(10), dan Pertumbuhan Tumor dengan Radiovirotherapy (MVNIS + 131I) Menggunakan Model Persamaan (14)-(21) ..............................
16
Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Radiasi D = 0.07 dan Dosis Virus v(0) = 2 . Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (126.237, 0) ........................................
17
Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Radiasi D = 0.07 dan Dosis Virus v(0) = 3. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (126.237, 0) ........................................
17
Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Radiasi D = 0.07 dan Dosis Virus v(0) = 4. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (126.237, 0) ........................................
18
Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Radiasi D = 0.07 dan Dosis Virus v(0) = 5. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (126.237, 0) .......................................
18
10. Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Radiasi D = 0.07 dan dosis virus v(0) = 6. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (126.237, 0) .........................................
19
11. Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Virus v(0) = 2 dan Dosis Radiasi D = 68. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (126.237, 0) .........................................
20
12. Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Virus v(0) = 2 dan Dosis Radiasi D = 150. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (126.237, 0) .........................................
20
4. 5.
6.
7.
8.
9.
13. Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Virus v(0) = 2 dan Dosis Radiasi D = 232. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (126.237, 0)..........................................
21
14. Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Radiasi D = 0.07 dan Dosis Virus v(0) = 5. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (200, 0) ................................................
21
15. Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Radiasi D = 0.07 dan Dosis Virus v(0) = 6. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (200, 0) ................................................
22
16. Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Virus v(0) = 2 dan Dosis Radiasi D = 150. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan (y(0), x(0)) = (200, 0) ................................................
23
17. Prediksi dari Model Persamaan (14)-(21) dengan Dosis Virus v(0) = 2 dan Dosis Radiasi D = 232. Nilai-nilai Parameter Sama dengan Gambar 5 dan y(0), x(0)) = (200, 0) .................................................
23
DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1. Diagram Alir Penelitian ...........................................................................
27
2. Sintaks Plot Grafik dengan Software Matlab R2008b. ............................
28
