ANALISIS NUMERIK UNTUK PERLAKUAN VIROTHERAPY PADA TUMOR PARU-PARU DENGAN MENGGUNAKAN VIRUS CAMPAK
SUNJONO
SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2010
PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER INFORMASI Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Analisis Numerik untuk Perlakuan Virotherapy pada Tumor Paru-paru dengan Menggunakan Virus Campak adalah benar-benar karya saya sendiri dengan arahan komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi manapun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun yang tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.
Bogor, Januari 2010 SUNJONO NRP G751080041
ABSTRACT SUNJONO. Numerical Analysis of Lungs Tumor Virotherapy Treatment with Measles Viruses. Under direction of AGUS KARTONO, and IRZAMAN Virotherapy tumors is a dynamic system that requires a mathematical model to complement the understanding of the results. The interaction between tumor cells are not infected cells, infected cells and virus populations gives an overview of the dynamic system virotherapy. We use a model of tumor and virus interactions based on the phenomenon of interaction between the three populations, that are not infected cells, infected cells and virus. Model parameters are obtained according to the model to experimental data. We discuss and seek balance the nature of the effects of disturbances and initial conditions of the dynamic system in an attempt to reach the tumor. We show that the total doses of virus play an important role in determining the outcome of therapy. If tumor growth can be slowed, at a minimum dose of virus required for therapy can be reduced substantially, then the prediction is interesting and more effective virotherapy of this model in the event of slowing tumor growth. Keywords: lungs tumor, bertalanffy-richards model, virotherapy, prediction of therapy.
RINGKASAN SUNJONO. Analisis Numerik untuk Perlakuan Virotherapy pada Tumor Paru-paru
dengan Menggunakan Virus Campak. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan IRZAMAN Tumor Paru-paru dalam arti luas adalah semua penyakit ganas yang terjadi di paru-paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru-paru sendiri (primer) atau penyebaran (metastasis) tumor dari organ lain. Definisi khusus untuk tumor paru-paru primer yakni tumor ganas yang berasal dari jaringan sel (epitel) saluran napas (bronkus). Tumor paru-paru termasuk tumor penyebab kematian tertinggi. Hampir 90% pengidap tumor paru-paru tidak bisa diselamatkan apabila sudah akut, karena tumor akan mudah menyebar ke jaringan tubuh sekelilingnya seperti hati, tulang belakang, dan otak melalui pembuluh darah. Tumor paru-paru paling banyak ditemukan pada laki-laki dewasa dan perokok. Lebih dari 80% tumor paru-paru berhubungan dengan perokok. Ada beberapa pilihan untuk pengobatan tumor paru-paru pada masing-masing tingkatan yang dapat ditawarkan apabila telah didiagnosis pasti, yaitu jenis histologis dan staging penyakit yang dapat ditentukan yaitu dengan: bedah, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy, dan terapi lain (Elisna Syahruddin, 2006). Perlakuan virotherapy yang diberikan ke pasien merupakan bentuk pengobatan tumor dengan menggunakan metode bioteknologi. Pada teknologi ini, virus dibentuk (dikonversi) untuk menyerang sel tumor, sedangkan sel-sel sehat relatif masih utuh dan dalam kondisi yang baik. Virus yang digunakan dalam virotherapy ini adalah virus campak. Pada saat ini, virus digunakan sebagai pengobatan terhadap berbagai penyakit tumor. Pada teknologi pengobatan ini, virus diperlakukan sebagai vektor khusus untuk dapat menargetkan sel dan DNA tertentu. Infeksi oleh virus campak dimulai ketika protein hemaglutinin (H) virus berinteraksi dengan receptor (CD46) pada sel target. Interaksi ini memicu perubahan pada protein fusion (F) virus yang mengarah ke perpaduan dari virus dan plasma membran sel untuk masuk ke dalam sel. Apabila protein H dan F dari virus meningkat, maka ini sel tumor yang terinfeksi juga akan meningkat (Dingli,2006a). Selama beberapa tahun terakhir ini, virus (baik berbasis DNA dan RNA) dikembangkan terus sebagai terapi pengobatan tumor, atau biasa dikenalkan sebagai potensi pengobatan tumor. Interaksi antara tumor dengan populasi virus yang kompleks dan dinamik dapat dipahami dengan menggunakan pemodelan matematika. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui kondisi populasi awal tumor yang tidak terinfeksi, kondisi populasi tumor yang terinfeksi, berapa dosis virus yang diberikan pada pasien untuk mencapai penyembuhan dan berapa dosis virus yang optimal untuk dapat membunuh tumor, tanpa membunuh sel yang sehat. Selain itu, untuk mengetahui apakah penjadwalan pemberian dosis memainkan peran penting pada hasil terapi ini. Penelitian ini menjadi acuan dasar tentang mekanisme kerja virotherapy pada tumor, mulai dari keadaan kondisi populasi sel tumor sebelum diberi perlakuan virotherapy sampai diberi perlakuan virotherapy yang dapat
mengurangi atau membunuh seluruh populasi sel tumor. Penelitian ini diharapkan dapat diaplikasikan pada pengobatan tumor. Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini berupa komputer Intel Celeron(A4315), 2.5 GB of RAM. Software yang digunakan untuk proses komputasi adalah bahasa pemrograman Matlab R2008b dari Mathwork, Inc. Untuk mendukung penelitian ini sumber referensi yang digunakan selain buku (literature) juga informasi yang di peroleh dari internet yang dapat diakses dari laboratorium. Pembuatan program dengan bahasa pemrograman Matlab R2008b diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik, juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan, baik ruang fasanya maupun laju perubahan populasi pada model tumor yang dibuat. Dari perhitungan numerik dengan model Bertalanffy-Richards diketahui bahwa ketika kontrol r pada 0.1, 0.2, 0.3 dengan parameter ε = 2, K = 1000, maka diperoleh grafik yang menunjukkan bahwa pada nilai r yang semakin besar maka pertumbuhan populasi tumor akan semakin cepat pada beberapa waktu tertentu. Pada parameter kontrol ε dengan parameter r = 0.2, K = 1000 menunjukkan hasil yang sama dengan parameter kontrol r. Hal ini menunjukkan bahwa parameter r dan ε pada pertumbuhan populasi tumor mempunyai nilai yang konstan. Berdasarkan hasil plot parameter kontrol ε dan r, maka dapat dijadikan sebagai tolak ukur untuk virotherapy tumor paru-paru dengan data eksperimen. Dalam penelitian ini, kami menggunakan persamaan pertumbuhan dengan standar error 12.51. Pada dosis virus awal rendah dengan α dan ω adalah 0, maka sistem mendekati pada keseimbangan 2 (K, 0, 0) yang terkait dengan kegagalan terapi. Dengan dosis virus awal v(0) = 5 terjadi kenaikan yang tajam jumlah sel tumor yang terinfeksi x(t) = 0.68 mm3 yang diikuti oleh penurunan ukuran total tumor u(t) = y(t) + x(t) = 88 mm3. Namun, karena pengaruh penurunan jumlah virus, maka jumlah sel-sel tumor yang terinfeksi menurun, sehingga jumlah populasi tumor meningkat pada saat t = 50 hari, yaitu 677.758 mm3 dan mencapai ukuran maksimal(K) pada saat t = 100 hari. Jika dosis virus awal v(0) = 22 dengan α dan ω adalah 0, maka terjadi kenaikan yang tajam jumlah sel tumor yang terinfeksi x(2) = 2.125 mm3 yang diikuti oleh penurunan ukuran total tumor u(t) = y(t)+x(t) mencapai 15 mm3. Namun, karena pengaruh penurunan jumlah virus yang sangat tajam, jumlah sel-sel tumor yang terinfeksi menurun, sehingga jumlah populasi tumor meningkat pada saat t = 50 hari mencapai ukuran 25.392 mm3 dan mencapai ukuran maksimal(K) pada saat t = 165 hari. Sedangkan pada dosis virus awal v(0) = 85, populasi sel tumor yang terinfeksi meningkat cepat, pada t = 1 mencapai 5.117 mm3 dan menurun pada t = 2 hari yang diikuti penurunan populasi tumor, dan jumlah populasi virus mencapai 70 mm3 pada saat t = 50 hari. Terapi tumor secara modern dapat dilakukan dengan virotherapy yang dikombinasikan dengan terapi lain untuk mengendalikan tingkat pertumbuhan tumor. Jika dosis virus awal v(0) = 22 dengan α = 0.3, ω = 0.9, δ = 0.02 dan ρ = 0.141, maka terjadi kenaikan sel tumor yang terinfeksi pada ukuran maksimal x(5) = 0.907 mm3, dan pada saat x(60) = 0.769 mm3 . Gambar 10 menunjukkan penurunan yang tajam ukuran total tumor u, serta populasi virus v. Populasi tumor total u = 1 pada saat t = 33 hari, dan pada saat t = 60 hari mencapai ukuran 0.37 mm3. Pada kondisi ukuran total tumor u < 1 ini, maka peran terapi yang lain
mulai dilakukan, karena pada kondisi yang demikian populasi sel tumor tidak terdeteksi. Dalam hal ini, sistem mencapai keseimbangan 3 dimana α > δ dan x(t) +y(t) ≤ K dengan nilai keseimbangan pada y3 = 67.034 mm3, x3 = 0.698 mm3, v3 = 0.217 mm3. Dalam hal ini menunjukkan terapi sukses. Berdasarkan model virotherapy yang kami sajikan dan pemahaman berbagai aspek efek terapi, maka dapat diambil suatu kesimpulan bahwa untuk dapat melakukan virotherapy maka perlu mengetahui kondisi awal tumor. Jumlah populasi tumor yang terinfeksi dapat diketahui dari hasil virotherapy berdasarkan dosis yang diberikan. Pada virotherapy ini, jumlah dosis virus 22 dengan kondisi keseimbangan 3, maka diketahui sel tumor terinfeksi 2.09 mm3, tidak mungkin dosis virus yang diberikan dalam eksperimen dapat mencapai penyembuhan, tetapi hanya dapat memperlambat pertumbuhan. Dosis virus optimal didefinisikan sebagai dosis terkecil virus yang efektif secara operasional dapat mengontrol pertumbuhan tumor secara signifikan, kemudian menggabungkan virotherapy dengan terapi lain untuk penyembuhan. Penjadwalan pemberian dosis tampaknya tidak memainkan peran penting pada hasil terapi. Hal utama yang menentukan hasil terapi adalah total dosis virus. Kata kunci: tumor paru-paru, model bertalanffy-richards, virotherapy, prediksi terapi
© Hak Cipta milik IPB, tahun 2010 Hak Cipta dilindungi Undang-Undang Dilarang mengutip sebagian atau seluruhnya karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan yang wajar IPB. Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh Karya tulis dalam bentuk apapun tanpa izin IPB.
ANALISIS NUMERIK UNTUK PERLAKUAN VIROTHERAPY PADA TUMOR PARU-PARU DENGAN MENGGUNAKAN VIRUS CAMPAK
SUNJONO
Tesis Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Sains pada Program Studi Biofisika
SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2010
Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis : Dr. Akhiruddin Maddu, M.Si.
HALAMAN PENGESAHAN
Judul Tesis
: Analisis Numerik untuk Perlakuan Virotherapy pada Tumor Paru-paru dengan Menggunakan Virus Campak.
Nama
: SUNJONO
NRP
: G751080041
Program Studi
: BIOFISIKA
Disetujui Komisi Pembimbing
Dr. Agus Kartono, M.Si Ketua
Dr. Ir. Irzaman , M.Si Anggota
Diketahui, Ketua Program Studi Biofisika
Dr. Agus Kartono, M.Si.
Tanggal Ujian:
Dekan Sekolah Pascasarjana
Prof. Dr. Ir.Khairil A. Notodiputro, M.S
Tanggal Lulus:
KATA PENGANTAR Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat, taufik dan hidayah-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan laporan penelitian yang berjudul “ Analisis numerik untuk perlakuan virotherapy pada tumor paru-paru dengan menggunakan virus campak “, yang dilakukan dalam rangka tugas akhir untuk menyelesaikan program pendidikan S2 Biofisika pada Sekolah Pasca Sarjana, Institut Pertanian Bogor. Pada kesempatan ini, penulis mengucapkan banyak terima kasih dan memberikan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada Bapak Drs. Syafrudin AK yang telah memberikan arahan dan motivasi kepada penulis untuk belajar di IPB, kepada Bapak Dr.Agus Kartono, M.Si dan Bapak Dr. Ir. Irzaman, M.Si atas segala bimbingan dan motivasinya yang diberikan kepada penulis untuk dapat menyelesaikan laporan penelitian ini. Kepada istri, orangtua dan anak yang selalu memberikan dorongan semangat dan motivasi, serta seluruh pihak yang telah membantu penulis, juga kepada semua teman-teman seperjuangan Biofisika.
Semoga karya ilmiah ini akan bermanfaat bagi ilmu pengetahuan.
Bogor, Januari 2010 Penulis
RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Bojonegoro pada tanggal 12 Juli 1971 dari seorang ayah bernama Sudarno dan ibu Bandji. Penulis merupakan putra kedua dari dua bersaudara. Setelah menamatkan pendidikan Diploma III Institut Teknologi Sepuluh Nopember (ITS) Surabaya Jurusan Kimia tahun 1993, penulis diangkat sebagai guru di SMA Negeri 1 Tanjung Selor Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur. Pada tahun 1997 melanjutkan pendidikan Sarjana Universitas Terbuka Jurusan Pendidikan Kimia dan lulus tahun 1999. Pada tahun 2008 mendapat kesempatan untuk melanjutkan ke program Magister Sains program studi Biofisika di Institut Pertanian Bogor melalui Beasiswa Unggulan Daerah Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur. Selama menjadi guru, penulis pernah menjadi guru teladan tingkat SMA se Kabupaten Bulungan berdasarkan SK Bupati Bulungan tahun 2008, serta menjadi anggota Persatuan Guru Republik Indonesia (PGRI) sampai sekarang.
xii
DAFTAR ISI Halaman DAFTAR TABEL ..........................................................................................
xiii
DAFTAR GAMBAR .....................................................................................
xiv
DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................
xv
PENDAHULUAN Latar Belakang ...................................................................................... Perumusan Masalah .............................................................................. Tujuan Penelitian .................................................................................. Manfaat Penelitian ................................................................................ Ruang Lingkup Penelitian ....................................................................
1 3 3 3 4
TINJAUAN PUSTAKA Model Matematika ................................................................................. Model Pertumbuhan Tumor Tanpa Perlakuan ............................ Model Interaksi Populasi Tumor dengan Virus .......................... Analisa Keseimbangan ......................................................................... Stabilitas Keseimbangan ............................................................. Validasi Model dan Estimasi Parameter ...............................................
4 4 5 11 11 12
METODOLOGI PENELITIAN Waktu dan Tempat Penelitian ............................................................... Peralatan ............................................................................................... Studi Pustaka ........................................................................................ Pembuatan Program .............................................................................. Analisa Output ......................................................................................
14 14 14 14 14
HASIL DAN PEMBAHASAN Pertumbuhan Populasi Tumor Bertalanffy-Richards ............................ Parameter Kontrol r dan ε ..................................................................... Solusi Numerik ..................................................................................... Prediksi Virotherapy dosis rendah .............................................. Prediksi Virotherapy dosis sedang .............................................. Prediksi Virotherapy dosis tinggi ................................................ Prediksi model untuk sukses terapi .............................................
15 15 17 17 18 20 21
SIMPULAN ....................................................................................................
24
DAFTAR PUSTAKA .....................................................................................
25
LAMPIRAN ...................................................................................................
26
xiii
DAFTAR TABEL Halaman 1
Parameter dan satuan bentuk persamaan virotherapy .............................
9
2
Nilai laju konstan model (per hari) untuk prediksi virotherapy ...............
17
xiv
DAFTAR GAMBAR Halaman 1
Pertumbuhan tumor dalam waktu 3, 6, 9, 12 hari ...................................
2
2
Diagram skematis dari model virotherapy ..............................................
9
3
Perbandingan Pertumbuhan tumor dari data eksperiment dengan model Gompertz (G), Logistic (L), Bertalanffy-Richards atau Generalized Logistic (GL). ..........................................................................................
13
Pertumbuhan tumor model Bertalanffy-richards dengan (a). Parameter kontrol r pada 0.1, 0.2, 0.3 dan (b).Parameter kontrol ε pada 1, 2, 3 r = 0.2, K = 1000. ...........................................................................................
15
Pertumbuhan tumor paru-paru berdasarkan data eksperimen dan model Bertalanffy-Richards (Generalized Logistic) ..................................................
16
Pertumbuhan tumor tanpa perlakuan dan perlakuan virotherapy menggunakan model Bertalanffy-Richard pada α = ω = 0 dengan r = 0.106, K = 1000, ε = 1.00 ........................................................................
16
Prediksi dari model persamaan (11) - (13) dengan dosis virus v(0) = 5. Nilai parameter untuk r, K, dan ε sama dengan parameter Gambar 6 dan (y(0), x(0)) = (107.900, 0) ................................................................
18
Prediksi dari model persamaan (11) - (13) dengan dosis virus v(0) = 22. Nilai parameter untuk r, K, dan ε sama dengan parameter Gambar 6 dan (y(0), x(0)) = (107.900, 0). ................................................................
19
Hubungan populasi sel tumor, sel terinfeksi dan populasi virus pada dosis virus v(0) = 22, α = 1.3, ω = 0.3 dengan nilai parameter r,K,ε sama pada Gambar 6 ...............................................................................
19
10 Prediksi dari model persamaan (11) - (13) pada dosis virus v(0) = 85, α = ω = 0 dengan nilai parameter r,K,ε sama pada Gambar 6. ...................
21
11 Hubungan populasi sel tumor, sel terinfeksi dan populasi virus pada dosis virus v(0) = 22, α = 0.3, ω = 0.9 dengan nilai parameter r,K,ε sama pada Gambar 6. ................................................................................
22
12 Gambaran hasil virotherapy, pada dosis virus v(0) = 5, δ = 0.02, α = 0.5, ω = 0.2, ρ = 0.141, dengan nilai parameter r, K, ε sama pada Gambar 6 .................................................................................................
22
4
5
6
7
8
9
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman 1
Diagram alir penelitian ............................................................................
27
2
Sintaks Plot Grafik Dengan software Matlab R2008b .............................
28
3
Data Eksperimen Pertumbuhan Tumor Paru-paru ..................................
31
4
Data virotherapy dosis rendah ................................................................
32
5
Data virotherapy dosis sedang ................................................................
34
6
Data virotherapy dosis tinggi ..................................................................
36
7
Data prediksi model untuk terapi sukses ..................................................
38
