TINJAUAN PUSTAKA Model Matematika. Model Pertumbuhan Tumor Tanpa Perlakuan Setiap akan melakukan terapi pada pertumbuhan tumor diperlukan suatu model pertumbuhan tumor tanpa perlakuan terapi. Pada umumnya, pertumbuhan tumor tanpa perlakuan terapi dinyatakan oleh fungsi Gompertz, namun untuk beberapa tumor yang lebih umum model Bertalanffy-Richards (atau generalized logistic) dapat juga digunakan untuk menjelaskan pertumbuhan tumor. Pada penelitian ini, kami menggunakan model Bertalanffy-Richards yang diberikan dalam bentuk persamaan: y ' = (g/ε) y[1 − y ε/Kε],
ε > 0.
(1)
dimana y(t) adalah ukuran populasi sel tumor, r = g/ε > 0 adalah laju konstan pertumbuhan efektif populasi sel tumor dan K > 0 adalah ukuran maksimal populasi sel tumor. Nilai batas ε → 0 pada model Bertalanffy-Richards dan Gompertz adalah sama. Solusi dari persamaan (1) dapat ditulis dalam bentuk analitik (Zeljko Bajzer, 1996) sebagai berikut: y (t) = yo [ f ε + (1 – f ε) e-gt] -1/ε , dimana f = yo/K.
(2)
Model Pertumbuhan Tumor dengan Virotherapy Pada model virotherapy, kita akan mempertimbangkan dinamika tiga interaksi populasi (Dingli,2006a), yaitu: 1. y (t) - Sel tumor yang tidak terinfeksi, 2. x (t) - Sel tumor yang terinfeksi virus, 3. v (t) - Partikel virus bebas yang menginfeksi.
5
Model Interaksi Populasi Tumor dengan Virus Pemodelan interaksi antara populasi sel tumor dan virus dengan sistem ODE (Ordinary Differential Equations) diusulkan pertama kali oleh Wodarz (2001) dan Wodarz dan Komarova (2005) dalam bentuk sebagai berikut:
y' = ry[1 − (x +y ) / C] – dy – βxy ,
(3)
x' = βxy + sx[1 –(x + y)/C] – ax,
(4)
Bentuk ry[1 − (x+y ) / C] dalam persamaan (3) menjelaskan laju pertumbuhan logistik dari populasi sel tumor yang tidak terinfeksi y(t). Bentuk tersebut mempunyai analog dengan bentuk sx[1 –(x + y)/C] di persamaan (4) yang menunjukkan laju pertumbuhan populasi sel tumor yang terinfeksi virus x(t). Konstanta r > 0 dan s > 0 masing-masing merupakan laju pertumbuhan sel tumor yang konstan, sedangkan C merupakan ukuran maksimal populasi sel tumor, sehingga x + y ≤ C. Bentuk βxy mewakili bentuk laju tumor yang terinfeksi virus, dengan β sebagai konstanta laju tumor terinfeksi. Ketika sebuah sel terinfeksi berinteraksi dengan sel tidak terinfeksi, maka keduanya menjadi terinfeksi. Bentuk dy merupakan laju kematian sel yang terinfeksi dan ax merupakan angka kematian sel yang terinfeksi sebagai akibat infeksi virus. Model di persamaan (3) dan (4) tidak termasuk populasi partikel virus yang bebas, infeksi sel tumor dengan virus bebas dan berbagai macam sel terinfeksi secara tidak langsung dimodelkan hanya dengan laju konstanta β pada saat menangkap produksi virus. Beberapa eksperimen oleh Peng dkk (2002a, 2006) menunjukkan bahwa partikel virus campak bebas tidak terdeteksi, namun hal ini penting dalam pemodelan efek sementara dari infeksi oleh virus. Karya ilmiah terbaru
Wodarz
(2003)
memperkenalkan
populasi
virus
bebas,
dan
memperlihatkan penghentian pertumbuhan dari sel-sel yang terinfeksi. Bahkan, ada eksperimen yang menyatakan bahwa beberapa virus yang berbeda menghambat replikasi sel setelah terinfeksi (Heaney dkk., 2002).
6
Model yang diusulkan Wodarz (2003) dinyatakan dalam bentuk persamaan matematika: y' = ry[1 − (x +y ) / C] – dy – βxy ,
(5)
x' = кyv – ( d + a)x,
(6)
v' = αx – ωv.
(7)
Dalam model baru ini, bentuk кyv menyatakan penyebaran infeksi di sel-sel tumor yang produktif. Model ini mengasumsikan bahwa satu partikel virus bebas akan menginfeksi satu sel tumor yang tidak terinfeksi. Dengan demikian, bentuk кyv merupakan laju infeksi dari sel-sel yang tidak terinfeksi oleh virus bebas v(t), dengan к > 0 yang merupakan konstanta laju infeksi sel-sel tumor. Dalam model ini, konstanta laju kematian d + a dari sel yang terinfeksi terdiri dari tingkat kematian sel tumor yang tidak terinfeksi (d) dan tingkat kematian
yang
disebabkan oleh virus (a). Bentuk model αx merupakan sel-sel yang terinfeksi dengan konstanta laju α, dan ων merupakan laju pembersihan partikel virus bebas dengan berbagai penyebab non-spesifik, termasuk mengikat dan mengangkat partikel yang tidak sempurna. Dalam karya Wodarz (2003) sebelumnya, pertumbuhan sel tumor telah dimodifikasi dengan model yang dikenalkan lebih realistis. Model pertumbuhan sel tumor yang tidak terinfeksi ini dinyatakan oleh Dingli dkk (2006a). Model yang diusulkan untuk virotherapy (Dingli dkk., 2006a) adalah: y' = ry[1 − (y +x)ε /Kε] – кyv,
(8)
x' = кyv –δx,
(9)
v' = αx – ωv.
(10)
Dibandingkan dengan persamaan (5), persamaan (8) telah mengabaikan istilah dy, karena bentuk itu terlalu berlebihan dengan kondisi kenyataannya (Dingli dkk., 2006a). Persamaan y' = ry[1 − (y+x )ε / Cε] – dy – кyv setara dengan
7
persamaan (8), apabila kita menentukan parameter sebagai r = r – d, K = (1-d/r)1/εC. Demikian pula angka kematian ( d + a)x dalam persamaan (6) dapat diwakili oleh δx. Harga konstanta δ dapat juga merupakan efek dari beberapa model sistem kekebalan tubuh yang menyatakan juga bahwa pembunuhan dari sel yang terinfeksi oleh respon kekebalan tubuh adalah berbanding lurus dengan ukuran dari populasi sel yang terinfeksi. Selain itu, jika tingkat
perkembangbiakan
sel
tumor
yang
terinfeksi
rendah,
maka
perkembangbiakan sel tumor menjadi lebih efektif akibat nilai δ > 0. Nilai δ terdiri dari empat hal, yaitu δ = d + a + di - rx ,dimana di adalah model efek respon dari immune dan rx adalah model nilai konstanta perkembangbiakan yang kecil. Persamaan (8)-(10) merupakan model virotherapy yang masih harus disempurnakan dengan dua hal sebagai berikut : 1. Tidak ada istilah yang menjelaskan infeksi dari pertemuan antara sel yang terinfeksi (x) (menyatakan protein F dan H yang disebabkan oleh virus) dan sel yang tidak terinfeksi, sehingga perpaduan sel menghasilkan syncytium. Syncytium yang dihasilkan dapat bergabung dengan sel lain yang tidak terinfeksi. Eksperimen menunjukkan bahwa penyebaran infeksi intratumoral terjadi oleh perpaduan antara sel yang terinfeksi dan tidak terinfeksi, tetapi bukan terjadi oleh infeksi virus bebas (Peng dkk., 2002b; Dingli dkk., 2004). 2. Persamaan (10) tidak ada bentuk кyv yang mewakili pembersihan partikel virus bebas. Model ini berasumsi bahwa satu partikel virus menginfeksi satu sel tumor. Setelah virus masuk sel tumor, virus mampu menulari sel lain dan berhenti di bagian populasi virus bebas. Syncytia tidak mungkin melepaskan partikel virus bebas ketika mereka mati, karena syncytia mati terjadi apoptosis yang merusak sel tumor dari dalam. Ini sangat menarik untuk dicatat bahwa untuk hal yang lebih kompleks dan lebih realistis, model yang diusulkan oleh Wu dkk. (2001, 2004), Wein dkk. (2003), dan Guo Tao (2005) dan Friedman dkk.(2006) juga tidak menyertakan istilah yang analog dengan кyv di persamaan untuk nilai perubahan populasi virus. Ketika dua bentuk persamaan diatas kehilangan bentuk кyv diperkenalkan kembali, maka model virotherapy dapat dinyatakan kembali dalam suatu bentuk persamaan matematika yang baru (Zeljko Bajzer, 2008)
8
y' = ry[1 − (y +x)ε /Kε] – кyv – ρxy,
(11)
x' = кyv – δx,
(12)
v' = αx – ωv – кyv,
(13)
Mekanisme persamaan (11) - (13) dinyatakan dalam diagram Gambar 1. Parameter ρ > 0 adalah nilai konstanta yang menjelaskan perpaduan fusi sel ke sel dalam proses pembentukan syncytia. Dalam model ini, x(t) merupakan populasi dari sel yang keduanya terinfeksi dan sel syncytia. Kedua sel mati dinyatakan dengan nilai konstanta efektif δ > 0. Bentuk ρxy tidak muncul dalam persamaan (12), karena tidak ada muncul sel atau virus baru. Model ini menunjukkan jumlah populasi sel tumor mula-mula (awal) dengan y(0) = yo, dan menganggap bahwa pada saat t = 0 populasi partikel virus v(0) = vo. Populasi awal sel tumor yang terinfeksi x(0) = 0. Parameter model yang sesuai dengan model di persamaan (11) - (13) telah tersedia data untuk ukuran tumor sebagai fungsi dari waktu. Ukuran tumor diukur sebagai volume (dalam mm3), sedangkan dalam model ini menganggap jumlah populasi sel. Volume tumor dikonversi ke populasi sel dengan asumsi bahwa 1mm3 sama dengan 106 sel tumor. Model ini menyatakan jumlah populasi sel tumor dan virus y, x, v dalam satuan 106, sedangkan model ini menganggap bahwa semua unit waktu dinyatakan dalam satuan hari. Representasi gambar model virotherapy
Gambar 1. Diagram Skematis dari Model Virotherapy Variabel y Menunjukkan Populasi dari Sel Tumor yang Tidak Terinfeksi. Perkembangbiakan Sel-sel ini Dijelaskan dengan Laju Pertumbuhan Efektif (r),
9
Ukuran Maksimal Tumor (K) dan Parameter ε Merupakan Bentuk Karakteristik Pertumbuhan Tumor. Populasi dari Sel yang Terinfeksi Virus dan Populasi Virus Ditunjukkan dengan x dan v. Nilai parameter yang ditunjukkan pada tingkat pertama dan kedua secara berurutan dijelaskan pada Tabel 1. Garis panah tebal menandakan populasi bertambah atau berkurang, sedangkan garis putus-putus menunjukkan bahwa nilai yang tergantung dengan populasi x. Proses penambahan populasi x(t) terjadi apabila sel yang tidak terinfeksi dimasukkan ke dalam syncytium oleh penggabungan sel ke sel. Bentuk ini secara konseptual berbeda dengan bentuk βxy dalam persamaan (3) dan (4). Model ini merangkum parameter pada Tabel 1 untuk kemudahan referensi. Seperti dalam model yang diberikan oleh persamaan (8) - (10), jumlah populasi sel tumor u(t) = x(t) + y(t) tidak dapat melebihi populasi sel K. Tabel 1. Parameter dan satuan bentuk persamaan (11) – (13) yang digunakan. r
Laju pertumbuhan efektif sel yang tidak terinfeksi (mm3 per hari)
K
Ukuran maksimal tumor (mm3)
к
Konstanta laju infeksi (mm3 per hari)
ρ
Konstanta laju sel yang bergabung (mm3 per hari)
δ
Konstanta laju kematian efektif sel yang terinfeksi (mm3 per hari)
ω
Konstanta laju virus yang mati (mm3 per hari)
α
Konstanta laju produksi virus dari sel yang terinfeksi (mm3 per hari)
Model Pertumbuhan Tumor dengan Radiovirotherapy Untuk memodelkan pengaruh radiasi-β dari
131
I, pertama-tama kita harus
mendapatkan aktivitas tumor. Kita asumsikan bahwa setelah diinjeksi, radioaktif iodine menyebar dalam dua lokasi, yaitu: pada tumor (T) dan pada tikus (M)(Gambar 2). Kami memodelkan perubahan kerusakan stabilitas dinamika setelah penyebaran awal sejumlah radioaktif iodine pada tumor IT0 dan pada tikus IM0 pada waktu tr > tv ketika iodine telah diinjeksikan. Hubungan persamaannya adalah: IاT = - λIT – k1IT + k2IM
(14)
IاM = - λIM – k3IM – k2IM + k1IM
(15)
10
λ adalah konstanta kerusakan, k1IT adalah nilai transisi iodine dari tumor (T) ke tikus (M), k2IM adalah nilai transisi iodine dari tikus (M) ke tumor (T) dan k3IM merupakan nilai ekskresi termasuk iodine yang dikeluarkan tikus dan biasanya berupa urine (Gambar 2).
Gambar 2. Diagram Skematis Model Radiovirotherapy. IT dan IM adalah Jumlah Radioaktif Iodine pada Tumor dan Tikus, y Menunjukkan Populasi Sel Tumor yang Tidak Terinfeksi dan Tidak Dirusak oleh Radiasi. Perkembangbiakan Sel-sel ini Dijelaskan dengan Laju Pertumbuhan Efektif (r), Ukuran Maksimal Tumor (K), dan Parameter ε Merupakan Bentuk Karakterisasi Tumor.v Menunjukkan Partikel Virus, x adalah Populasi Sel Tumor yang Terinfeksi juga Tidak Rusak oleh Radiasi, dan u Merupakan Populasi Sel yang Rusak Akibat Radiasi yang Dikarakterisasi oleh λIT. Jumlah total iodine dalam tikus diukur secara aktual dinyatakan dengan persamaan sederhana I = IM + IT. Untuk memodelkan pengaruh radiasi pada populasi partikel virus, sel tumor yang tidak terinfeksi, dan sel tumor yang terinfeksi, kami memperkenalkan sel u(t) yang dirusak oleh radiasi (Gambar 1). Sel-sel ini tidak berkembangbiak dan pada akhirnya akan mati, namun mereka masih berada ditempat. Nilai kerusakan sel-sel tumor baik yang tidak terinfeksi maupun yang terinfeksi virus setara dengan dosis radiasi D(t) yang diserap oleh sel-sel tersebut. Untuk dosis yang tinggi bisa dianggap sebagai asumsi konservatif, ketika model kuadrat linier digunakan dalam model radiotherapy klasik berdasarkan interval radiasi diskrit. Dosis radiasi yang diserap itu sendiri setara dengan aktivitas komulatif.
11
D(t) = ηλ
t
tr
IT (t )اdt ا,
(16)
Dimana η adalah konstanta keseimbangan. Di sini kami asumsikan bahwa hanya radioaktif pada tumor sebagai dosis yang diserap, sehingga kami menganggap lokasi T termasuk semua atom iodine yang memancarkan partikel beta mampu mencapai sel tumor. Model Interaksi Populasi Tumor, Virus dan Radiotherapy Pemodelan interaksi antara populasi sel tumor, virus dan radiotherapy dengan sistem ODE (Ordinary Differential Equations) diusulkan oleh Dingli dkk (2006a) dalam bentuk sebagai berikut: y = اry[1 – (x + y + u)ε / Kε] – kyv – βDy
(17)
x = اkyv – δx – βDx
(18)
u = اβD(x +y) – γuv
(19)
v = اαx – ωv
(20)
D(t) =
Io [c1 (t,s1) – c2 (t,s2)] 2S
(21)
S (k1 k 2 k 3 ) 2 4k1 k 3 , I0 = IT0+ IM0, (t,s) = (es(t-tr) – 1)/s,
(22)
C12 = IT0(k3 - k1 - k2 ± S) / I0 +2k2, S12 = (-2λ – k1 – k2 – k3 ± S) / 2 < 0
(23)
12
Tabel 2. Parameter dan Satuan Bentuk Persamaan (14-23) yang digunakan
λ
Konstanta kerusakan (per hari)
k1
Konstanta transisi iodine (per hari)
k2
Konstanta transisi iodine (perhari)
k3
Konstanta ekskresi tikus (per hari)
r
Laju pertumbuhan efektif sel yang tidak terinfeksi (mm3 per hari)
K
Ukuran maksimal tumor (mm3)
k
Konstanta laju infeksi (mm3 per hari)
β
Konstanta sel tumor yang rusak (mm3)
D
Dosis radiasi yang diserap oleh sel (per hari)
δ
Lonstanta laju kematian efektif sel yang terinfeksi (mm3 per hari)
γ
Konstanta laju kematian efektif sel yang telah rusak (mm3 per hari)
α
Konstanta laju produksi virus dari sel yang terinfeksi (mm3 per hari)
ω
Konstanta laju kematian virus (mm3 per hari)
Tabel 3. Hasil Eksperimen Pertumbuhan Tumor Paru-paru yang Diimplankan ke Tikus Hari ke
Eksperimen 1 (mm3)
Eksperimen 2 (mm3)
1.
107.9
226.5
5.
193.6
287.6
8.
220.3
364.1
12.
277.2
479.2
15.
366.5
566.8
20.
435.2
585.8
22.
442.8
635.1
26.
579.5
855.4
29.
691.6
878.4
33.
765.1
925.9
Peter L. Bonate PhD FCP, 2006
