Stressz és az immunműködés összefüggései
Kovács Krisztina 2013. Március 20.
Stressz‐ a neurobiológiai alapoktól a stresszel kapcsolatos betegségekig Vizsgaidőszak……. Anekdóták:
Traumatikus életesemény……. Kiújult a gyomorfekélyem…….. Allergiás vagyok a főnökömre….. Befulladok…..
Már Selye is megmondta….. STRESSZ TRIÁD
Idegrendszer
Immun rendszer
Az immun válasz: Stressz‐ befolyásolja Kondicionálható Agyi ingerléssel és léziókkal befolyásolható Pszichopatológiás folyamatokban változik Neuroaktiv anyagokkal befolyásolható Az immun sejtek és szervek: Beidegzést kapnak a központi idegrendszerből Transzmitter és peptid receptorokat expresszálnak és ilyen anyagokat maguk is termelnek
Idegrendszer
Immun rendszer
Immun folyamatok: Megváltoztatják az agy elektromos tevékenységét Hatással vannak az idegrendszer által szabályozott folyamatokra: Alvás‐ébrenlét Táplálékfelvétel, étvágy Anyagcsere Hőszabályozás, láz Kereső és sexuális magatartás Hatással vannak több neuroendokrin szabályzó rendszerre
Az immunrendszer vezényli a szervezet összehangolt védekezését a fertőzések és a sérülések ellen távoltartva a betolakodókat amennyiben lehetséges, vagy szervezve a gyógyulási folyamatot ha a kórokozók már átjutottak az első védelmi rendszeren
Veleszületett immunitás (saját? nem saját?) (innate immunity) Elsődleges , nem specifikus védelem Ősi (van a növényekben és alsóbbrendű állatokban is) Gyors, azonnali, lokálisan indul Patogén felismerő receptorok, PRP: Toll like receptor Az elsődleges védelmi rendszer: Bőr Gastrointestinalis mucosa, GALT Légzőrendszer nyálkahártyája, Urogenitális rendszer nyálkahártya, Szem (könny)
Adaptiv immunitás (adaptive immunity)
Gerincesekben működik, specifikus A „nem saját” felismerése és prezentációja A fertőző ágensek és a fertőzött sejtek eliminálása Immunológiai memória kialakulása APC: minden + dendritikus sejtek, B sejtek, makrofágok
Hízósejtek, Fagociták (makrofág, monocita, dendritikus sejt) bazophil, eosinophil, NK sejt
T limfociták ,CD8+ citotoxikus, Th1/Th2, B limfociták
Stressz hatása az immunrendszerre: Összefoglaló ábra
Stressz hatása az immunrendszerre: Az immunszervek és beidegzésük
PVN A5 Caudal Raphe rVLM VMM
Stressz hatása az immunrendszerre: A szimpatikus innerváció és a nem szinaptikus kommunikáció
A limfoid szövetekben noradrenalin (NPY) és DA szabadul fel az idegvégződésekből ingerlés hatására Stressz hatására a szimpato‐adrenális rendszerből felszabaduló adrenalin a szisztémás keringésen keresztül hat a limfoid szövetekre Az immunsejtek adrenoreceptorokat expresszálnak
A katecholaminok ily módon szabályozzák a limfociták vándorlását, aktivációját, proliferációját és citokin termelését Noradrenalin a Beta2 adrenoreceptor‐cAMP‐PKA útvonalon: Gátolja a Th1 /proinflammatorikus citokineket és a celluláris immunválaszt, valamint stimulálja a Th2 citokineket és a humorális immunválaszt Az autonom idegrendszer aktivációja az immunválasz során a gyulladásos reakció lokalizálására irányul, szisztémásan pedig védő hatású
Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo‐hipofizis‐mellékvese rendszer szerepe‐ HIPOTALAMUSZ CRH‐ Corticotropin‐releasing hormon CRH receptorok az immunsejteken In vitro elősegiti a gyulladásos folymatokat
CRH Immunneutralizáció: steril gyulladásos modellben csökkenti a gyulladásos exkretumot és a sejtszámot DE: ez a CRH nem a HIPOTALAMIKUS!!! Chrousos team: Science 254: AVP‐Arginine Vasopressin V1 vazopresszin receptorok vannak monocitákon AVP gátolja a limfocita választ in vitro Kiváltja az az IFNgamma termeléshez IL‐2 szükségletet
Lewis patkányban magas az AVP szint. Bratlleboro patkányokon kisebb az anafilaxiás reakció súlyossága
Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo‐hipofizis‐mellékvese rendszer szerepe‐ HIPOFIZIS HORMONOK
Alfa MSH: Anti‐inflammatorikus és lázcsökkentő hatás GH kivédi az öregedésre bekövetkező thymus involuciót Prolactin: Pro‐inflammatorikus hatás
Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo‐hipofizis‐mellékvese rendszer szerepe‐ GLUKOKORTIKOID HORMONOK
Kortizol/kortikoszteron: immunszupressziv Exogen alkalmazáskor és farmakológiás dózisban
Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo‐hipofizis‐mellékvese rendszer szerepe‐ GLUKOKORTIKOID HORMONOK
Alkalmazása: akut, subakut, krónikus Mennyisége: alap, stressz‐szint, farmakológiai, szuprafiziológiás
Időzítése: az immunkihíváshoz képest
Kortikoszteroid fajtája
Egyéb faktor: nem, kor, faj és fajta, napszak, immun‐challenge fajtája stb…..
Thymus involució (Selye): CORT‐indukálta T sejt apoptózis Szintetikus CORT krónikusan alkalmazva, suprafoziológiás koncentrációban gátolja mind a veleszületett‐ , mind az adaptiv immunválaszt. Adaptiv érték: stresszválasz elején az immunaktivitás fokozott, a CORT a felfokozott Immunválaszt védi ki (Munck‐féle hipotézis)…. Ha nem képes valaki megfelelő CORT választ generálni …. Autoimmun megbetegedések Lewis vs Fisher Akut stresszválasznál csökken a fehérvérsejtszám….. Hogy illik képbe??? Dhabhar et al, Akut stressz aktivál‐ krónikus stressz szuprimál ….. Mi a kapcsoló??? Időzítés: 1. Stressz az immunkihivás előtt ……. Priming (fokozza az LPS‐indukálta citokin választ) 2. Akut stressz az LPS után……….. Csökkenti a IL‐1, IL‐6 és TNF alfa szinteket.
The graph above the impact of one 5‐minute episode of recalled anger on the immune antibody IgA over a 6‐hour period. The initial slight increase in IgA was followed by a dramatic drop which persisted for six hours. When the subjects used the Freeze‐Frame technique and focused on feeling sincere care for five minutes there was a significant increase in IgA, which returned to baseline an hour later and then slowly increased throughout the rest of the day.
Stresszcsökkentő technikák és az immunrendszer Alterations in Brain and Immune Function Produced by Mindfulness Meditation Results: Finally, the magnitude of increase in left‐sided activation predicted the magnitude of antibody titer rise to the vaccine. J Kabat ‐Zinn Psychosomatic Medicine 65:564–570 (2003)
Swedish Massage Therapy caused a large effect size decrease in AVP, and a small effect size decrease in CORT, but these findings were not mediated by OT. Massage increased the number of circulating lymphocytes, CD 25+, CD 56+ , CD4 + and CD8+ lymphocytes. Mitogen‐stimulated levels of interleukin (IL)‐1ss, IL‐2, IL‐4, IL‐5, IL‐6, IL‐10, IL‐13, and IFN‐gamma decreased for subjects receiving Swedish Massage Therapy versus light touch. Massage decreased IL‐4, IL‐5, IL‐10, and IL‐13 levels relative to baseline measures. J Altern Complement Med. 2010 Sep 1
A Hipnózis, és a módosult tudatállapot hatása az immunrendszerre
A bal félteke a logikus gondolkodás és a beszéd mellett többek között a sejtes immunitás serkentésében is szerepet játszik. Ezt támasztja alá, hogy pszichoszomatikus betegekben jobb féltekei túlsúlyra utaló jelenségeket találtak, ugyanakkor képtelenek a bal féltekéjüket aktiválva az érzelmeikről beszélni (alexitímia) (25). Sephton és munkatársai 2000‐ben 104 átt étes emlőrákos betegnél vizsgálták a nyál kortizolszintjét, 3 egymást követő napon 4–5 óránként (36). Párhuzamosan mérték az NK‐sejtek számát és aktivitását, és fi gyelték a túlélési mutatókat is. A megszokott ritmusú betegekhez képest az ellapult kortizol‐görbével rendelkezők átlagosan 1 évvel hamarabb haltak meg. A kilapult kortizol‐görbe korrelált az NK‐sejtek alacsony számával és aktivitásával is. Az NKsejtek változása a kortizol‐érték után a második legfontosabb túlélésre vonatkozó predikciós mutató volt. Jakubovits E. Magyar Onkológia 54:153–160, 2010
Az immunrendszer mediátorainak hatása a HPA tengelyre
Éter stressz
Véreztetés
IL‐1
Anaphylaxis
Az immunrendszer mediátorainak hatása a HPA tengelyre
RECEPTOR MEDIATED DIRECT
CIRCUMVENTRICULAR ORGANS
MEDIAN EMINENCE
AMINERGIC AFFERENTS PITUITARY
RECEPTOR MEDIATED DIRECT
IL‐1 receptorok eloszlása patkány agyban
125I‐jelzett egér IL‐1
autoradiográfia
Farrar et al. J. Immunol. 1987
c‐Fos protein, 2h Immediate‐early gén‐expresszió a PVN‐ben IL‐1 intravénás injekciója után
c‐Fos mRNS
Interleukin‐1 aktiválja a CRH és az OXY sejteket, de nem okoz c‐Fos indukciót a vasopresszinerg neuronokban
c‐Fos‐ir sejtmagok Interleukin‐1 intravénás injekciója után patkány agyban
CIRCUMVENTRICULARIS szervek
AMINERG AFFERENSEK
Az agytörzsi felszálló pályák átmetszése kivédi az IL‐1 okozta CRH ecpresszió‐fokozódást a PVN‐ben
MARKEREK IL‐1 indukálta FOS Retrograde tracer PVN‐ből
DBH immunoreaktivitás (katecholaminerg neuronok)
PNMT immunoreaktivitás (adrenerg neuron)
Hipotalamusz
A perivasculáris jelátvitel MARKEREK
PGE2
IL‐1‐indukálta c‐FOS EP‐2 PGE2 receptor Retrograde tracer a PVN‐ből
I. tipusú IL‐1 receptor Perivascularis microglia IL‐1‐indukálta COX‐2 (PG szintézis) IL‐1‐ a keringésből Ericsson et al, J. Neuroscience17:7166, 1997
IL‐1 indukálta COX‐2 expresszió a perivasculáris (ED2) sejtekben
A vagus afferens aktivitása PG‐közvetítette mechanizmuson keresztül fokozódik IL‐1 hatására
Ek et al, J. Neurosci. 1998 18: 9471-9479.
LPS hatására emelkedik az IL‐1 tartalom a vagusban
LPS hatására fokozódik az IL‐1 koncentráció a vérben is.
LPS‐induced IL‐1 immunoreactivity Signaling through the vagus nerve in the abdominal vagus nerve
From: Goehler et al. J. Neuroscience 19:2799, 1999. nerve‐associated lymphoid/myeloid cells (NALC)
A perifériás idegi szignalizáció jelentősége az immun‐neuroendokrin kommunikációban Subdiaphragmaticus vagotomia gátolja a HPA axis aktivációját ip. LPS hatására Számos immunsejtet találunk a perifériás idegek szomszédságában Ezek a sejtek gyorsan és specifikusan reagálnak az immunkihívásokra Az aktiválódott immunsejtekből felszabaduló mediátorok fokozzák a perifériás idegek afferens impulzus aktivitását A viszcero‐szenzoros információ ezután a hipotalamuszba vetítő agytörzsi catecholaminerg sejtekhez jut
Az LPS lázkeltő mechanizmusa
Zhang et al, J. Neurosci. 2000 20: 6578‐6586.
STRESSZ CORTEX, Hippocampus Medial dorsal PVH parvocellul Dorsal lateral ar
Pituitary ACTH
BNST
IMMUN CeA
SZIMPATIKUS ir
SPINAL CORD
Preganglionaris A5,LC, Raphe, rVLM VMM
T1‐L2
Mellékvese CORT CORT ADRENALIN
