Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

Tinjauan Pustaka

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

Bambang Setiawan,* Eko Suhartono** *Dokter Muda-Asisten Kimia Kedokteran, **Bagian Kimia Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat, Banjarbaru, Kalimantan Selatan

Abstrak: Diabetes melitus (DM) merupakan penyakit dengan komponen stres oksidatif. Stres oksidatif adalah keadaan yang ditandai oleh ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan dalam tubuh. Munculnya stres oksidatif pada DM terjadi melalui tiga mekanisme, yakni glikasi nonenzimatik pada protein, jalur poliol sorbitol (aldosa reduktase), dan autooksidasi glukosa. Perubahan status oksidatif itu ditandai dengan perubahan aktivitas antioksidan endogen serta meningkatnya kerusakan biomolekul secara oksidatif. Oleh karena itu diperlukan antioksidan eksogen sebagai penghambat kerusakan oksidatif di dalam tubuh. Antioksidan eksogen tersebut dapat berupa vitamin C, vitamin E, dan glutathion. Kata kunci: diabetes melitus, stres oksidatif, antioksidan

Oxidative Stress and The Roles of Antioxidant in Diabetes Mellitus Bambang Setiawan,* Eko Suhartono** *Yunior Doctor-Medical Chemistry Assistent, **Department of Medical Chemistry, Faculty of Medicine Lambung Mangkurat University, Banjarbaru South of Kalimantan

Abstract: Diabetes mellitus is a disease with oxidative stress component. Oxidative stress is a condition caused by imbalance between oxidant and antioxidant in the human body. Oxidative stress in diabetic happen by three mechanisms: nonenzymatic protein glycation, polyol sorbitol (aldose reductase) pathway, and glucose autooxidation. The change of oxidative state is marked by changes in activity of endogenous antioxidant and increase of oxidative damage to biomolecules. Therefore, exogenous antioxidant has a beneficial role to inhibit oxidative damage in diabetic patients. These antioxidants include vitamin C, vitamin E, and glutathione. Key words: diabetes mellitus, oxidative stress, antioxidant

86

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus Pendahuluan Diabetes melitus (DM) merupakan kelainan endokrin yang banyak dijumpai di Indonesia dengan prevalensi sebesar 1,5-2,3%.1 Diabetes melitus (istilah melitus dalam bahasa Latin, diartikan “madu manis”, merujuk pada rasa urin penderita diabetes) ialah sindrom kronik yang ditandai oleh peningkatan glukosa darah (hiperglikemia) dan sekresi glukosa dalam urin akibat kekurangan jumlah insulin, efek kerja atau keduanya.2,3 Berbagai komplikasi dapat diakibatkan oleh rendahnya kontrol diabetes. Komplikasi tersebut antara lain berupa penyakit vaskular sistemik (percepatan aterosklerosis), penyakit jantung, penyakit mikrovaskular pada mata sebagai penyebab kebutaan dan degenerasi retina (retinopati diabetik), katarak, kerusakan ginjal sebagai penyebab gagal ginjal serta kerusakan saraf tepi (neuropati diabetik).3 Biasanya begitu diabetes terdeteksi, sindrom ini sudah berkembang dan telah terdapat satu atau dua komplikasi. Luasnya komplikasi pada diabetes tampaknya berkorelasi dengan konsentrasi glukosa darah sehingga glukosa berlebih diduga menjadi penyebab utama kerusakan jaringan.2 Fenomena ini dapat disebabkan oleh kemampuan hiperglikemia secara in vivo dalam modifikasi oksidatif berbagai substrat. Selain itu, hiperglikemia juga terlibat dalam proses pembentukan radikal bebas. 4 Hiperglikemia menyebabkan autooksidasi glukosa, glikasi protein, dan aktivasi jalur metabolisme poliol yang selanjutnya mempercepat pembentukan senyawa oksigen reaktif. 5 Pembentukan senyawa oksigen reaktif tersebut dapat meningkatkan modifikasi lipid, DNA, dan protein pada berbagai jaringan.5 Modifikasi molekuler pada berbagai jaringan tersebut mengakibatkan ketidakseimbangan antara antioksidan protektif (pertahanan antioksidan) dan peningkatan produksi radikal bebas. Hal itu merupakan awal kerusakan oksidatif yang dikenal sebagai stres oksidatif.6 Untuk meredam kerusakan oksidatif tersebut diperlukan antioksidan. Peningkatan suplai antioksidan yang cukup akan membantu pencegahan komplikasi klinis diabetes melitus,2 meskipun data penelitian belum konsisten. Penelitian pada hewan percobaan membuktikan bahwa antioksidan dapat menghambat tahap awal retinopati, nefropati, dan neuropati.5,7 Demikian juga pada penelitian manusia, antioksidan dapat menghambat komplikasi mikrovaskular, penurunan insidens penyakit jantung koroner, perbaikan sistem saraf otonom jantung, dan perbaikan vasodilatasi.8 Dalam tulisan ini dibahas tiga mekanisme utama peningkatan stres oksidatif (glikasi nonenzimatik pada protein, jalur poliol-sorbitol (aldose reduktase), dan autooksidasi glukosa) pada diabetes melitus serta peran berbagai senyawaan atau bahan antioksidan dalam meredam stres oksidatif akibat status glikemia yang meningkat. Status Oksidatif pada DM Pada diabetes melitus, pertahanan antioksidan dan sistem perbaikan seluler akan terangsang sebagai respons tantangan oksidatif.6 Sumber stres oksidatif yang terjadi Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

berasal dari peningkatan produksi radikal bebas akibat autooksidasi glukosa, penurunan konsentrasi antioksidan berat molekul rendah di jaringan, dan gangguan aktivitas pertahanan antioksidan enzimatik.7 Kemaknaan stres oksidatif pada patologi penyakit sering tidak tentu.3 Dengan demikian stres oksidatif dan gangguan pertahanan antioksidan merupakan keistimewaan diabetes melitus yang terjadi sejak awal penyakit. Di samping itu, stres oksidatif juga memiliki kontribusi pada perburukan dan perkembangan kejadian komplikasi.6 Beberapa studi mengungkapkan penurunan status antioksidan dalam plasma dan serum sampel dibandingkan kontrol berdasarkan usia. Fenomena ini dapat terjadi sejak anak-anak serta berjalan secara progresif dan memburuk sesuai perjalanan waktu dan berkembangnya komplikasi.6 Pada diabetes anak ditemukan penurunan glutation eritrosit, glutation total, α-tokoferol plasma, dan β-karoten plasma secara bermakna. Penurunan berbagai antioksidan tersebut terkait dengan pembentukan senyawa penanda adanya stres oksidatif, misalnya peningkatan lipid hidroperoksida, diena terkonjugasi, dan protein karbonil secara bermakna.9 Pada diabetes usia 50-60 tahun ditemukan peningkatan peroksidasi lipid sejak onset diabetes.6 Pertahanan Antioksidan Berbagai studi secara konsisten menunjukkan defisiensi status pertahanan antioksidan total pada penderita diabetes. Status pertahanan tersebut meliputi glutation, vitamin C, antioksidan enzim superoksida dismutase (SOD), dan katalase.6 Beberapa peneliti mengungkapkan adanya penurunan vitamin E pada penderita diabetes.10 Selain vitamin E, glutation juga ditemukan menurun pada penderita diabetes. Glutation dalam bentuk tereduksi (GSH) terdapat dalam plasma manusia, intraseluler, dengan kemampuan sebagai antioksidan untuk menghambat radikal bebas dengan fungsi secara umum sebagai buffer redoks,7 dan kofaktor enzim GPX. Bukti terbaru mengungkapkan bahwa GSH berperan penting pada diabetes melitus.10 Perubahan terhadap rasio GSH tereduksi/teroksidasi (GSH/GSSG) mempengaruhi respons sel beta terhadap glukosa dan perbaikan aksi insulin,10 serta menurunkan aktivitas enzim GPX. Nuttal6 menemukan penurunan status antioksidan total secara bermakna pada penderita diabetes berusia lanjut. Meskipun demikian, pada kelompok tersebut tidak didapatkan perbedaan konsentrasi vitamin E serum secara bermakna. Kerusakan Oksidatif Hiperglikemia menjadi “hallmark” penyakit kronik serta kematian sel.6,11 Studi oleh Armstrong menunjukkan bahwa terdapat korelasi antara peningkatan lipid hidroperoksida serum dengan prevalensi retinopati pada penderita diabetes dengan komplikasi.5,9 Penanda lain, yaitu isoporostan F2, juga ditemukan meningkat pada kedua tipe diabetes melitus.8 Kerusakan oksidatif pada DNA yang berkorelasi dengan 87

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus peroksidasi asam lemak membran dan status antioksidan yang rendah juga ditemukan pada diabetes melitus. 5 Fenomena ini bahkan sudah ditemukan sejak pradiabetes, yakni ketika resistensi insulin muncul,12 atau saat toleransi glukosa terganggu.6 Semakin tinggi derajat resistensi insulin pada individu sehat, semakin besar peroksidasi lipid plasmanya.12 Glikasi Non-enzimatik pada Protein Pada keadaan hiperglikemia, produksi berbagai gula pereduksi antara lain glukosa, glukosa-6-fosfat, dan fruktosa, akan meningkat melalui proses glikolisis dan jalur poliol. Glukosa sebagai gula pereduksi dapat menjadi agen yang bersifat toksik. Sifat toksik tersebut disebabkan oleh kemampuan kimiawi gugus karbonil aldehid yang dimilikinya. Meskipun sebagian besar keberadaan gula pereduksi dalam larutan sebagai struktur cincin nonaldehid, glukosa dalam bentuk rantai lurusnya merupakan aldehid. 2 Aldehid merupakan senyawa yang mampu berikatan secara kovalen sehingga terjadi modifikasi protein. Modifikasi tersebut dapat dibangkitkan dalam tubuh melalui berbagai mekanisme enzimatik dan nonenzimatik.13 Selain glukosa, semua jenis gula pereduksi juga mampu menyelenggarakan reaksi glikasi pada bermacam protein. Selain protein, target kerusakan lain adalah lipid-amino seperti fosfatidiletanolamin, dan DNA.2 Reaksi pengikatan aldehid pada protein dikenal sebagai reaksi glikasi. Reaksi ini memiliki kemaknaan patologis yang besar. Berbagai contoh reaksi glikasi protein antara lain hemoglobin glikosilat, albumin, dan kristal lensa mata. Reaksi secara nonenzimatik glukosa darah dengan protein di dalam tubuh akan berlanjut sebagai reaksi browning dan oksidasi. Reaksi tersebut selanjutnya dapat menyebabkan akumulasi modifikasi kimia protein jaringan.9 Pada binatang dengan diabetes, proses glikasi dapat teramati secara luas pada berbagai organ dan jaringan termasuk ginjal, hati, otak, paru, dan saraf.14 Secara keseluruhan, perubahan kimia ini dikenal

sebagai reaksi Maillard.8 Reaksi Maillard dapat terjadi pada kondisi penuaan fisiologis in vivo sebaik kondisi in vitro serta meningkat pada keadaan hiperglikemia,5,14 Selain itu, reaksi Maillard juga berkaitan dengan komplikasi kronik diabetes mellitus.5 Reaksi ini secara umum terdiri atas empat tahap, yaitu: 1. Kondensasi nonenzimatik gula pereduksi, aldehid atau ketosa, dengan gugus amino bebas dari protein atau asam nukleat membentuk glikosilamin. Reaksi ini dikenal sebagai fase 1 serta secara alamiah bersifat reversibel dan terjadi dalam beberapa jam (kurang dari 24 jam).15 2. Pada fase 2 akan terjadi penataan ulang glikosilamin menjadi produk Amadori. Reaksi ini terjadi akibat kadar glukosa yang masih tinggi dalam waktu lebih dari 24 jam.15 Produk Amadori tersebut bersifat toksik bagi jaringan namun masih reversibel.22 Kadar produk Amadori pada sejumlah protein meningkat sebanding dengan derajat hiperglikemia pada diabetes melitus.16 3. Penataan ulang dan dehidrasi berganda produk Amadori menjadi amino atau senyawa karbonil reaktivitas tinggi seperti 3-deoxyglucosane.16 4. Reaksi antara senyawa karbonil dengan gugus amino lain dilanjutkan proses penataan ulang membentuk beragam advance glycosylation end products (AGE-products/ AGEs) sebagai petunjuk cross linking dan browning pada protein.15,23 AGEs merupakan salah satu produk sebagai penanda modifikasi protein sebagai akibat reaksi gula pereduksi terhadap asam amino.17 Akumulasi AGEs di berbagai jaringan merupakan sumber utama radikal bebas sehingga mampu berperan dalam peningkatan stres oksidatif,4 serta terkait dengan patogenesis komplikasi diabetes mirip pada penuaan yang normatif.18 Pada diabetes, akumulasi AGEs secara umum mempercepat terjadinya aterosklerosis, nefropati, neuropati, retinopati, serta katarak.5 Pengikatan AGEs terhadap reseptor makrofag spesifik (RAGE) mengakibatkan sintesis sitokin dan faktor pertumbuhan serta peningkatan stres oksidatif.19

Gambar 1. Struktur kimiawi berbagai AGEs, CML: N-(carboxymethyl) lysine; CEL: N-(carboxyethyl)lysine; GOLD: Glyoxal-lysine dimer; MOLD: methylglyoxal-lysine dimer; MGO: methylglyoxal; 3-DG (3-deoxyglucosone).17

88

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 1, Januari 2005

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus Terapi pada jalur ini dapat diupayakan melalui penekanan pembentukan AGEs, menghalangi interaksi AGEs-RAGE, dan/ atau pengurangan peningkatan stres oksidatif seluler yang diperantarai oleh AGEs-RAGE.20 Jalur Poliol-Sorbitol (Aldosa Reduktase) Pada normoglikemia, sebagian besar glukosa seluler mengalami fosforilsasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzim heksokinase. Bagian kecil dari glukosa yang tidak mengalami fosforilasi memasuki jalur poliol, yakni jalur alternatif metabolisme glukosa.5 Melalui jalur ini, glukosa dalam sel dapat diubah menjadi sorbitol dengan bantuan enzim aldose reduktase (AR).21 Enzim aldose reduktase dapat ditemukan pada sejumlah jaringan mamalia termasuk lensa dan retina. Enzim tersebut mengkonversi glukosa menjadi polialkohol sorbitol melalui reduksi gugus aldehid glukosa (Gambar 2).2

Gambar 2. Jalur Metabolisme Utama dan Alternatif Glukosa 8

Dalam keadaan normal, konsentrasi sorbitol di dalam sel rendah. Akan tetapi, apabila terjadi keadaan hiperglikemia, konsentrasi sorbitol meningkat. Sorbitol, dengan bantuan enzim sorbitol dehidrogenase (SDH), akan diubah menjadi fruktosa. Degradasi sorbitol ini berjalan lambat sehingga sorbitol menumpuk dalam sel, sehingga dapat menyebabkan peningkatan tekanan osmotik dan selanjutnya dapat merusak sel.21 Masuknya substrat (substrat flux) melalui jalur poliol, selain dapat meningkatkan kadar sorbitol dan fruktosa intraseluler, juga menurunkan rasio NADPH terhadap NADP+. Selain itu, rasio NADH terhadap NAD+ sitosolik juga menurun. Berkurangnya NADPH di dalam sel akibat meningkatnya AR dapat menghambat aktivitas enzim lain yang membutuhkan NADPH.21 Autooksidasi Glukosa Proses autooksidasi glukosa dikatalisis oleh senyawa logam dalam jumlah kecil seperti besi dan seng. Hasil katalisis tersebut adalah senyawa oksigen reaktif.15 Autooksidasi glukosa terjadi pada fase I proses glikasi nonenzimatik pada protein yang secara alamiah masih bersifat reversibel.15 Fase

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

ini merupakan sumber hidrogen peroksida yang mampu menghambat Cu/ZnSOD.1 Selain hidrogen peroksida, radikal superoksida juga dihasilkan oleh proses autooksidasi glukosa tersebut serta terkait dengan pembentukan protein glikasi dalam plasma penderita diabetes.4 Akibat yang ditimbulkan berupa peningkatan aktivitas radikal superoksida serta kerusakan enzim superoksida dismutase. Batasan Antioksidan Dalam pengertian kimia, antioksidan adalah senyawa pemberi elektron, tetapi secara biologis, pengertian antioksidan lebih luas lagi. Pengertian antioksidan dalam arti biologis adalah semua senyawa yang dapat meredam dampak negatif oksidan, termasuk dalam penghambatan dan penghentian kerusakan oksidatif terhadap suatu molekul target.22 Definisi antioksidan menurut Panel on Dietary Antioxidant and Related Compounds of The Food and Nutrition Board adalah bahan makanan yang secara bermakna mampu mengurangi dampak buruk senyawa oksigen reaktif, senyawa nitrogen reaktif atau keduanya dalam kondisi fungsi fisiologis normal pada manusia.23 Penderita diabetes memerlukan asupan antioksidan dalam jumlah besar karena peningkatan radikal bebas akibat hiperglikemia.11 Vitamin C Asam askorbat (Vitamin C) merupakan mikronutrien penting yang diperlukan bagi metabolisme normal dalam tubuh. Manusia dan primata lain kehilangan kemampuan dalam sintesis asam askorbat akibat mutasi gen pengkode Lgulonolakton oksidase, enzim yang diperlukan dalam sintesis asam askorbat melalui jalur asam glukoronat. Oleh sebab itu, asam askorbat harus diperoleh dalam diet dengan sumber utama meliputi buah segar, sebagian buah jeruk, dan sayuran.24 Peran asam askorbat pada perjalanan diabetes adalah sebagai inhibitor enzim aldose reduktase, 24 sehingga penggunaan ekuivalen pereduksi berkurang. Kesediaan ekuivalen pereduksi berguna untuk konversi glutation teroksidasi (GSSG) menjadi glutation tereduksi (GSH). Hal tersebut selanjutnya dapat mencegah penumpukan sorbitol pada jaringan. Manfaat lain penggunaan antioksidan adalah minimalisasi pembentukan AGEs. Kondisi itu analog dengan penggunaan vitamin C dalam meminimalisasi proses “browning” pada makanan. Mekanisme minimalisasi pembentukan AGEs tidak terlepas dari peran vitamin C pada jalur poliol sorbitol (aldose reduktase). Pengurangan penumpukan sorbitol di jaringan akan menekan fruktosa sehingga proses glikasi nonenzimatik juga ditekan. Pada pembuluh darah, asam askorbat akan bekerja secara ekstraselular di bawah 1 jam setelah infus, selebihnya akan memasuki sel endotel dan bekerja intraselular.8 Secara ekstraseluler, antioksidan ini meredam radikal superoksida yang dihasilkan pada proses autooksidasi glukosa dan

89

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus sintesis nitrit oksida. Apabila radikal superoksida berlebih, maka akan terjadi reaksi dengan nitrit oksida menghasilkan radikal peroksinitrit yang bersifat sitotoksik. Penghambatan pembentukan radikal peroksinitrit akan menjaga fungsi vasodilatasi pembuluh darah yang diperankan oleh nitrit oksida. Di dalam sel endotel, asam askorbat mempengaruhi enzim nitrit oksida sintase sehingga radikal superoksida sebagai produk samping pembentukan nitrit oksida dapat ditekan. Mekanisme lain adalah kemampuan asam askorbat bentuk tereduksi maupun teroksidasi dalam menghambat masuknya glukosa melalui GLUT transporter ke dalam sel sehingga mampu mengurangi gangguan vasodilatasi tergantung sel endotel.8 Menurut rekomendasi RDA dosis yang diperlukan bagi pencegahan penyakit kronik adalah 120 mg/hari.24

Kesimpulan Diabetes melitus merupakan salah satu kelainan metabolik yang dapat menimbulkan komplikasi vaskular dan nonvaskular. Salah satu hipotesis penyebab munculnya berbagai komplikasi tersebut adalah stres oksidatif. Pada diabetes terdapat tiga jalur munculnya stres oksidatif, yaitu glikasi protein nonenzimatik, jalur poliol sorbitol (aldose reduktase), dan autooksidasi glukosa. Meskipun antioksidan mampu berperan pada ketiga jalur tersebut, data penelitian, terutama penelitian klinis yang dihasilkan belum konsisten.

Vitamin E Pada tikus wistar, pemberian kombinasi antioksidan vitamin E dan C dosis 1g/kg dan 10 g/kg diet secara jangka panjang dapat menghambat tahap awal perkembangan retinopati diabetik.7 Pada uji coba yang klinis melibatkan penderita diabetes dengan asupan vitamin E, didapatkan efek dalam pencegahan diabetes, sensitivitas insulin, kontrol glikemik, glikasi protein, komplikasi mikrovaskuler, penyakit kardiovaskuler serta faktor risikonya.10 Vitamin E memperbaiki potensi sistem pertahanan radikal bebas dan memiliki efek menguntungkan dalam perbaikan transpor glukosa dan sensitivitas insulin. Selain itu, vitamin E dosis farmakologis (600mg/hari) selama 4 minggu dapat meningkatkan level GSH sel darah merah dan rasio GSH/GSSG plasma. Vitamin E juga dapat bereaksi dengan antioksidan larut air seperti glutation. Asupan kronik vitamin E (600mg/hari selama 4 bulan) berguna dalam memperbaiki keseimbangan simpatovagal kardiak terhadap penurunan resiko penyakit kardiovaskuler. Hal yang menarik, perubahan keseimbangan simpatovagal dan stres oksidatif saling terkait.24 Senyawa α-tokoferol 800 mg/hari berperan sebesar 80% terhadap kapasitas antioksidan pada LDL. Selain itu, juga dapat mengurangi glikosidasi hemoglobin dan berbagai protein serum.13 Senyawa α-tokoferol juga mampu menurunkan aktivitas protein kinase C, yaitu enzim yang terkait langsung dengan peningkatan senyawa oksigen reaktif.

3.

Daftar Pustaka 1. 2.

4. 5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Glutation (GSH) Glutation (GSH) merupakan antioksidan pemecah rantai.6 Peran utama GSH adalah menjaga keseimbangan redoks seluler.8 Senyawa ini berperan sebagai substrat enzim glutation peroksidase, enzim antioksidan terhadap berbagai senyawa peroksida.25 GSH mampu mengurangi derajat komplikasi nefropati dan neuropati pada hewan coba terinduksi streptozotocin.5 Meskipun potensial, preparat glutation belum beredar secara bebas di Indonesia.

90

15. 16.

17. 18.

Widijanti A, Ratulangi BT. Pemeriksaan laboratorium penderita diabetes melitus. Medika 2003;3:166-9. Rahbani-Nobar ME, Rahimi-Pour A, Rahbani-Nobar M, Adi-Beig F, Mirhashemi SM. Total antioxidant capacity, superoxide dismutase and glutathione peroxidase in diabetic patients. Medical Journal of Islamic Academy of Sciences 1999;12(4):109-14. Halliwel B, Gutteridge JMC. Free radical in biology and medicine. 3rd ed. New York: Oxford University Press;1999.p.639-45. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev 2002; 82:47-95. Ueno Y, Kizaki M, Nakagiri R, Kamiya T, Sumi H, Osawa T. Dietary gluthatione protects rats from diabetic nephropathy and neuropathy. J Nutr 2002;132:897-900. Nuttal SL, Dunne F, Kendal MJ, Martin U. Age-independent oxidative stress in elderly patiens with non-insulin dependent diabetes mellitus. Q J Med 1999;92:33-8. Kowluru RA, Tang J, Kern TS. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes and experiment galactosemia. Diabetes 2001;50:1938-42. Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Creager MA. Ascorbate restores endothelium-dependent vasodilatation impaired by acute hyperglycemia in humans. Circulation 2001;103:1618-23. Haffner SM. The importance of hyperglycemia in the non fasting state to the development cardiovasculer state. Endocrine Review 1999;19(5):583-92. Barbagallo M, Dominguez LJ, Tagliamonte MR, Resnick LM, Paolisso G. Effects of vitamin E and glutathione on glucose metabolism role of magnesium. Hypertension 1999;34:1002-6. Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic complications: A new perspective on an old paradigm. Diabetes 1999;48:1-9. Facchini FS, Humphreys MH, DoNascimento C, Abbasi F, Reaven GM. Relation between insulin resistance and plasma concentrations of lipid hydroperoxides, carotenoids, and tocopherols. Am J Clin Nutr 2000;72:776-9. Anderson MM, Requena JR, Crowley JR, Thorpe SR, Heinecke JW. The myeloperoxidase of human phagocytes generates N(carboxymethyl)lysine on proteins: a mechanism for producing advanced glycation end products at sites of inflammation. J Clin Invest 1999;104(1):103-13. Oldfield MD, Bach LA, Forbes JM. Advanced glycation end products cause epithelial-myofibrobalst transdifferentiation via the receptor for advanced glycation end products (RAGE). J Clin Invest 2001;108:1853-63. Soesilowati S. Diabetic neuropathy: pathogenesis and treatment. Acta Medica Indonesiana 2003;35(1):27-34. Niwa T, Katsuzaki T, Miyazaki S. Immunohistochemical detection of imidazolone, a novel advanced glycation end product, in kidney and aortas of diabetic patients. J Clin Invest 1997;99(6):1272-80. Carr A, Frei B. Does vitamin C act as pro-oxidant under physiological conditions?. FASEB J 1999;13:1007-24. Beckett AH, Kalsi VS. Compelling need for suplementation: How specific nutrients help retard the complications of diabetes melitus.

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

19. 20.

21.

22.

Disampaikan pada Symposium “Compeling Need For Nutrient Therapy in The Treatment of Diabetes Mellitus and The Associated Complications”, Surabaya, 8 February, 2003. Shoda H, Miyata S, Liu BF. Inhibitory effect of tenilsetam on the Maillard reaction. Endocrinology 1997;138(5):1886-92. Miyata T, Hori O, Zhang J. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a central mediator of the interaction of AGE-b2 microglobulin with human mononuclear phagocytes via an oxidant-sensitive pathway. J Clin Invest 1996;98(5):108894. Nishimura CY. Aldose reductase in glucose toxicity: A potential targets for the prevention of diabetic complications. Pharmacological Reviews 1998;50(1):21-33. Simanjuntak D, Sudaryati E. Aspek pencegahan radikal bebas melalui antioksidan. Maj Kedokt Indon 1998;48(1):50-4.

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

23. Carr AC, Frei B. Toward a new recommended dietary allowance for vitamin C based on antioxidant and health effects in humans. Am J Clin Nutr 1999;69:1086-107. 24. Cunningham JJ. The glucose/insulin system and vitamin C: Implications in insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Col of Nutr1998;17(2):105-8. 25. Soeatmadji DW. Peran stress oksidatif dalam patogenesis angiopati mikro dan angiopati makro diabetes melitus. Medika 1998;(5):318-25.

EV

91

Efek Antiinflamasi Sediaan Metilprednisolon Dalam Bentuk LiposomStres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 1, Januari 2005

Surat Konfirmasi Pemasangan Iklan No. : 119 / YP-IDI / 2004 Tanggal : 20 Desember 2004

Bersama ini kami atas nama perusahaan mengkonfirmasikan pemasangan iklan di media Yayasan Penerbitan IDI dengan rincian sebagai berikut: Nama Perusahaan

: PT Guardian Pharmatama

Kontak Personal

: Ibu Melany

Jabatan

: Sekretaris Perusahaan

Alamat

: Green Ville Maisonette Blok F A 18 - 19 Green Ville, Jakarta Barat

Pilihan Media*)

       

Majalah Kedokteran Indonesia (MKI) Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI) The Journal of the Indonesian Medical Association (JIMA) Website Modul PKB Uji Diri Jasa Mailing Buku-buku ..................................................................... Lain-lain

Untuk itu kami menyatakan telah memahami ketentuan promosi yang telah disampaikan oleh Yayasan Penerbitan IDI kepada kami. Selanjutnya kami mohon kepada YP-IDI untuk menerbitkan surat kontrak pemasangan iklan atau kegiatan promosi lain sebagaimana yang kami sampaikan terlampir. Surat konfirmasi ini dibuat di : Jakarta, tanggal 20 Desember 2004

Mengetahui, Petugas Promosi YP-IDI

( Ibu Melany )

( Hj. Susilowati Abbas )

Sekretaris

Promosi

Keterangan: *) Beri tanda pada pilihan media. Bila pilihannya lebih dari satu media, beri juga tanda pada media yang dipilih.

Lampiran Surat Konfirmasi No: 119 / YP-IDI / 2004

Media :

Majalah Kedokteran Indonesia (MKI) Bank Mandiri Cabang Kebon Sirih No. Rek: 121.007200024-7

Nama Produk

Goforan

Posisi/Letak

Pendamping makalah Patogenesis, Diagnosis.... oleh: Herdiman T. Pohan

Frekuensi (X)

Edisi

Harga

Cross: Rp 10.500.000,Disc: PPn: Rp 1.050.000,Net: Rp 11.550.000,-

Gross: Disc: Net.:

Gross: Disc: Net.:

Gross: Disc: Net.:

Biaya pembuatan film separasi Rp 250.000,-

Nama Perusahaan :

PT. Guardian Pharmatama

( Ibu Melany ) Sekretaris

Tarif dan Ketentuan Iklan 2005 Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

POSISI

UKURAN

HARGA

Satu Halaman FC (21 cm x 28,5 cm) JAKET - Tipe 1 - Tipe 2

Kontrak Tahun 2004 2005

2 Halaman Cover Cover Depan 21 x 15

COVER - Cover 4 - Cover 2 - Cover 3 ISI

1 Halaman 1 Halaman 1 Halaman 1 Halaman /2 Halaman 1 Halaman B/B

Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman (maksimal delapan halaman)

13.500.000,12.000.000,11.000.000,-

14.850.000,13.200.000,12.100.000,-

18.000.000,-

Sampul Pengiriman Majalah (minimal 1.000 eks.)

Pendamping Rubrik Adventorial Sampul Pengiriman

4.000,-/eks.

(BIDI)

UKURAN

HARGA 2004

Pendamping Logo Halaman Muka Icon Halaman (penanda hal.) Iklan Kolom

11.550.000,7.000.000,8.250.000,-

20.000.000,-

3.500,-/eks.

Berita Ikatan Dokter Indonesia POSISI

21.120.000,13.750.000,-

10.500.000,6.300.000,7.500.000,-

1

Sisipan Jadi (Bahan sisipan dari pemesan)

19.200.000,12.500.000,-

10 cm x 5 cm 2 Kolom x 20 cm 10 cm x 1 cm Milimeter kolom B/W -”-”- F/C 2 Kolom x 7 cm Milimeter x kolom B/W Minimal 1.000 eks.

Kontrak Tahun 2005

7.000.000,7.700.000,7.000.000,7.700.000,500.000,750.000,10.000,12.500,12.500,15.000,2.000.000,2.500.000,15.000,16.500,1.500,-/eks. 2.000,-/eks.

(Bahan dari pemesan)

Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklan

Harga dinyatakan dalam rupiah perbulan, dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi

(SPM)

Buku Standar Pelayanan Medis POSISI

UKURAN

HARGA

Satu Halaman FC (16 cm x 23 cm) COVER - Cover 4 - Cover 2 - Cover 3 ISI Ear Divider Book Mark (Bahan dari pemesan)

2004

1 Halaman 1 Halaman 1 Halaman 1 Halaman 1 Halaman Maks. 2 Macam 6 cm x 15 cm

Kontrak Tahun 2005

15.000.000,13.500.000,11.000.000,-

16.500.000,14.850.000.12.100.000,-

10.000.000,13.000.000,8.000.000,-

11.000.000,14.300.000,8.800.000,-

Modul Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (PKB) Uji Diri POSISI

UKURAN Satu Halaman FC (15 cm x 21 cm)

Jumlah halaman 52 Termasuk cover Jumlah halaman 52-76 Jumlah halaman 76 lebih

A5

A5

EKSP. (Oplag) < 3.000 14.250.000,-

16.500.000,A5

Jasa “Mailing Service” Maks. 20 gram Biaya packing Rp 250,-/alamat, biaya pengiriman sesuai dengan tarif kantor pos.

21.500.000,2.500.000,-

Kontrak Tahun 2004 - 2005 3.001-5.000 5.001-10.000 16.500.000,-

21.500.000,28.000.000,4.000.000,-

21.500.000,-

28.000.000,36.500.000,6.000.000,-

Ketentuan pemasang iklan : 1. Pemasang iklan harus mengirimkan konfirmasi pemasangan sekurang-kurangnya 2 bulan sebelum deadline terbit. 2. Posisi iklan yang alokasinya hanya 1 tempat, akan diberikan kepada pihak yang memberikan konfirmasi paling awal. 3. Surat kontrak pemasangan iklan akan diberikan setelah surat konfirmasi diterima oleh YP-IDI. 4. Posisi iklan pada modul PKB Uji Diri hanya di cover 2 dan 3 + sisipan jadi dari pemesan (kalau ada) Jakarta, Juli 2004 Yayasan Penerbitan IDI

Badan Usaha

DAFTAR PEMASANG IKLAN TAHUN 2005 Media :

No

Majalah Kedokteran Indonesia

Perusahaan

1.

UCB Pharma

2.

PT. Otsuka Ind.

3.

PT. Otsuka Ind.

Produk

(MKI)

Posisi/Letak Frekuensi

Cirrus Mucosta

Ada Artik.

Edisi

Jaket Tipe 2

12 Kali

Januari-Desember

Jaket Tipe 2

6 Kali

Jan, Mar, Mei, Jul. Sept, Nov.

Set. Daf. Isi

4 Kali

Sesuai Artik. Psychi.

DAFTAR PEMASANG IKLAN TAHUN 2005 Media :

Berita Ikatan Dokter Indonesia

No

Perusahaan

Produk

1.

UCB Pharma

2.

PT. Utsuka Ind.

Mucosta

3.

PT. Utsuka Ind.

......

(BIDI)

Posisi/Letak Frekuensi

Ryzen

?

Edisi

Pend. Logo Pend. Logo Hal. Dalam

12 Kali 6 Kali 1 Kali

Januari-Desember

Januari-Juni Edisi I

April

Tarif dan Ketentuan Iklan 2005 Majalah Kedokteran Indonesia POSISI

(MKI)

UKURAN

HARGA

Satu Halaman FC (21 cm x 28,5 cm) JAKET - Tipe 1 - Tipe 2

Kontrak Tahun 2004 2005

2 Halaman Cover Cover Depan 21 x 15

COVER - Cover 4 - Cover 2 - Cover 3

1 Halaman 1 Halaman 1 Halaman

ISI

1 Halaman /2 Halaman 1 Halaman B/B

Sisipan Jadi (Bahan sisipan dari pemesan) Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman (maksimal delapan halaman) Sampul Pengiriman Majalah (minimal 1.000 eks.)

POSISI

22.120.000,14.200.000,-

13.950.000,12.450.000,11.450.000,-

15.300.000,13.650.000,12.550.000,-

10.950.000,12.100.000,6.650.000,7.450.000,7.950.000,8.700.000,-

1

Berita Ikatan Dokter Indonesia

20.200.000,12.950.000,-

18.450.000,-

20.450.000,-

4.500,-/eks.

5.000,-/eks.

(BIDI)

UKURAN

HARGA Kontrak Tahun 2004 2005

Pendamping Logo 10 cm x 5 cm Halaman Muka 2 Kolom x 20 cm Icon Halaman (penanda hal) 10 cm x 1 cm Iklan Kolom Milimeter kolom B/W -”-”- F/C Pendamping Rubrik 2 Kolom x 7 cm Adventorial Milimeter x kolom B/W Sampul Pengiriman Minimal 1.000 eks.

7.250.000,7.950.000,7.250.000,7.950.000,600.000,850.000,12.500,14.500,14.500,17.000,2.100.000,1.600.000,16.500,18.000,1.700,-/eks. 2.200,-/eks. (Bahan dari pemesan)

Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklan Harga dinyatakan dalam rupiah perbulan, dan belum termasuk PPN 10%

Buku Standar Pelayanan Medis POSISI

(SPM)

UKURAN

HARGA

Satu Halaman FC (16 cm x 23 cm) COVER - Cover 4 - Cover 2 - Cover 3

1 Halaman 1 Halaman 1 Halaman

ISI Ear Divider Book Mark (Bahan dari pemesan)

1 Halaman 1 Halaman Maks. 2 Macam 6 cm x 15 cm

2004

Kontrak Tahun 2005

15.500.000,14.100.000,11.500.000,-

17.100.000,15.350.000.12.600.000,-

10.500.000,11.500.000,13.500.000,14.800.000,8.350.000,9.250.000,-

Modul Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (PKB) Uji Diri POSISI

UKURAN Satu Halaman FC (15 cm x 21 cm)

EKSP. (Oplag) Kontrak Tahun 2004 - 2005 3.001-5.000 5.001-10.000

< 3.000

Jumlah halaman 52 Termasuk cover

A5

15.150.000,-

17.400.000,-

22.400.000,-

Jumlah halaman 52-76

A5

17.400.000,-

22.400.000,-

28.900.000,-

Jumlah halaman 76 lebih

A5

22.400.000,-

Jasa “Mailing Service” Maks. 20 gr. 2.900.000,Biaya packing Rp 250,-/alamat, biaya pengiriman sesuai dengan tarif kantor pos.

28.900.000,4.400.000,-

37.400.000,6.400.000,-

Ketentuan pemasang iklan : 1. Pemasang iklan harus mengirimkan konfirmasi pemasangan sekurang-kurangnya 2 bulan sebelum deadline terbit. 2. Posisi iklan yang alokasinya hanya 1 tempat, akan diberikan kepada pihak yang memberikan konfirmasi paling awal. 3. Surat kontrak pemasangan iklan akan diberikan setelah surat konfirmasi diterima oleh YP-IDI.

4. Posisi iklan pada modul PKB Uji Diri hanya di cover 2 dan 3 + sisipan jadi dari pemesan (kalau ada) Jakarta, Juli 2004 Yayasan Penerbitan IDI

Badan Usaha

KAMLING TERPADU, RT. 09, 10, 14/RW. 03 KELURAHAN CIPINANG MUARA, KECAMATAN JATINEGARA JAKARTA TIMUR

No. : 04/KT-RT/03/X/04 Lamp. : Hal : Permohonan Zakat, Infaq, Sodaqoh

Jakarta, Oktober 2004

Yang terhormat, Bapak/Ibu/Sdra/i Warga Kamling Terpadu di Tempat

Assalamu’alaikum wr. wb. “Selamat menunaikan ibadah puasa”, dan salam sejahtera kami sampaikan kepada Bapak/Ibu/Sdra/i, semoga senantiasa selalu mendapatkan limpahan rahmat serta karunia dari Allah SWT. Puji syukur kita panjatkan, karena tahun ini pelaksanaan / kegiatan Kamling Terpadu telah memasuki tahun ke-tiga. Bersama ini kami panitia Kamling Terpadu dalam bulan suci Ramadhan ini, ingin mengajak Bapak/Ibu/Sdra/i untuk beramal, infaq, dan sodaqoh dengan menyisihkan sebagian rizki-nya, yang nantinya akan kami salurkan kembali kepada para petugas jaga, pelaksanaan ini hanya dilakukan oleh satu sumber panitia Kamling Terpadu. “Selamat menyambut datangnya Hari Raya Idul Fitri 1425 H.” Demikian permohonan kami, teriring do’a semoga amal, infaq, sodaqoh para Bapak/Ibu/Sdra/i mendapatkan ridho’/pahala berlimpah dari Allah SWT. Atas perhatian serta kerjasamanya kami ucapkan terima kasih.

Billahit taufiq walhidayah wassalamu’alaikum wr. wb. Kamling Terpadu RT. 09, 10, 14/RW. 03 Kelurahan Cip. Muara, Kec. Jatinegara Ketua,

Pelaksana,

Suratto HS.

Muhammad Yusuf

Mengetahui Ketua RT. 14

Edo Sudirdjo

KAMLING TERPADU, RT. 09, 10, 14/RW. 03 KELURAHAN CIPINANG MUARA, KECAMATAN JATINEGARA JAKARTA TIMUR

No.

21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.

Nama

Jenis Amal

Paraf

Uang / Barang

Keterangan

Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated

Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated

Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated

SS

Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated

SS