Sterkere band in neuro-oncologie tussen Leiden en Den Haag

September 2015 / vol. 6 / nr. 3

www.medidact.com/neurologie Redactioneel

Incidentie neuralgische amyotrofie hoger dan gedacht

Plastinaat met hoed Het aan Polen grenzende plaatsje Guben is verre van toeristisch. Doel van onze vroege treinreis vanuit Berlijn is het Plastinarium: een permanente tentoonstelling van lijken (Körperwelten) geplastificeerd volgens het procedé van anatoom Gunther van Hagens, gecombineerd met ‘life’ demonstraties van het prepareerproces. Mijn zoon en ik zullen er de 69-jarige meester zelf ontmoeten. We traceren de voormalige hoedenfabriek met haar gemoderniseerde entree en wachten tot een norse bewaker ons binnenlaat. Daar is het verrassend ruim en licht. Bij de balie treffen we de contactpersoon die het interview zou regelen en een medewerkster die ons zal rondleiden door immense expositieruimtes. Dan verschijnt een man met zwarte hoed, zwartleren vest, beige bermuda, balkuiten en sandalen. ‘Doctor Tod’. Robotachtige tred, verbaasde gezichtsuitdrukking, de zachte welkomstwoorden onverstaanbaar. Lijkt zijn personeel hem perfect te begrijpen, wij

herkennen af en toe een woord zodra hij overstapt op het Engels. Na een overweldigende rondleiding ontmoeten we hem wederom, in zijn ‘privé­vertrekken’. We krijgen een magnetronmaal en filmen zijn antwoorden op mijn vragen. Soms zoekt hij bijna wanhopig naar woorden, weet hij de vraag niet meer en start opnieuw. Het is nog altijd gissen, maar zeker zijn we van: ‘Plastination is beauty beneath the skin, bodies frozen in time between death and decay.’ De Parkinson openbaarde zich zes jaar geleden en hij onderwierp zich al na een jaar aan een hersenoperatie. Gunther wijst naar de plek op zijn borst waar de neurostimulator is geïmplanteerd en van waaruit twee draadjes uitmonden in de nucleus subthalamicus. Een kritisch voltage onderdrukt de tremor, maar verpietert zijn spraak. Hij toont ons het arsenaal aan pillen dat hij dagelijks wegspoelt met melk en de vele fitnessapparaten

waarmee hij zijn spieren oppompt. Grijnzend: “Over enkele jaren schud ik immers bezoekers de hand als plastinaat!” Hij leidt ons door het laboratorium, waar inmiddels duizenden chemicaliën zijn getest. Toont ons ‘anatomische producten’ bestemd voor kunstmusea. Van deze eigentijdse Ruysch nemen we pas afscheid (als ‘friends’) na hem te hebben vergezeld naar zijn ruime appartement in het centrum van Berlijn, waar hij leeft tussen boeken en beeldschermen. Thuisgekomen valt me iets in. Het hoofd van het pathologielab waar ik ooit werkte kreeg Parkinson. Zo ook een labmedewerker. Evenals Gunther inhaleerden ze jarenlang het fixatief formaldehyde. Surfend op internet vind ik slechts één publicatie: dierexperimenteel onderzoek classificeert de stof als ‘probably neurotoxic’.

3 3

Gentherapiebehandeling bij amaurosis congenita van Leber MRI-hersenen in de diagnostiek van vroeg stadium parkinsonisme

5

Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Sterkere band in neuro-oncologie tussen Leiden en Den Haag

5

1st Congress of the European Academy of Neurology Klinische en immunologische effecten van maraviroc

10

Prof. dr. M.J.B. (Martin) Taphoorn is per 1 juni benoemd tot hoogleraar neuro-oncologie, in het bijzonder kwaliteit van leven, in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Hij is twee dagen per week werkzaam in het LUMC en blijft daarnaast neuro-oncoloog in Medisch Centrum Haaglanden (MCH) in Den Haag. Het LUMC en het MCH werken samen aan een hersentumorcentrum, als onderdeel van het toekomstige Universitair Kankercentrum Leiden-Den Haag. Taphoorn is gespecialiseerd in de behandeling van gliomen, de meest voorkomende primaire hersentumoren. De behandeling daarvan (operatie, radio- en/of chemotherapie) gebeurt steeds meer multidisciplinair, vaak gecoördineerd door de neuroloog of neuro-oncoloog. Daarbij is er veel aandacht voor de kwaliteit van leven van patiënten. Er zijn veel ontwikkelingen op dat gebied, vertelt Taphoorn.

Tegenvallende geheugen­ uitkomsten geen reden om operatie te vermijden

11

I-ADL-vragenlijst De EORTC heeft recent subsidie toegekend voor het ontwikkelen van een vragenlijst over het instrumentele ADL (I-ADL)-functioneren van een patiënt in het dagelijks leven. Dat is vaak moeilijk te bepalen, want de patiënt zelf heeft daar niet altijd goed inzicht in. Kan men de financiën goed regelen, zichzelf verzorgen, zelf afspraken maken, contacten met familie en vrienden onderhouden? “Er is al wel een vragenlijst voor activiteiten in het dagelijks leven, maar die gaat alleen over basale ADLfuncties zoals aankleden, wassen en naar het toilet gaan. Ook worden cognitieve testen gedaan bij patiënten, maar de vertaling daarvan naar de dagelijkse praktijk is

Terugblik op AAIC in Washington

12

Hypofysedisfunctie na een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding

14

Let bij de behandeling van epilepsie ook op het hart!

15

Prof. dr. M.J.B. Taphoorn, hoogleraar neuro-oncologie LUMC Leiden

MEDIDACT | Neurologie

1

Neuro-oncologie

Wetenschappelijke adviesraad Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog Leeuwarden, dr. J.S.P. van den Berg, neurolog Zwolle, mw. dr. R.A.J. Esselink, neuroloog Nijmegen, dr. J. Killestein, neuroloog VUmc Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, mw. mr. C. de Koning, prof. dr. M. Taphoorn, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck Redactie Van Zuiden Communications Redactie Medidact Neurologie Mw. drs. M.J. Vreeburg Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn 0172-476191 [email protected] Uitgever en advertenties Van Zuiden Communications Donald Mackay 0172-476191 [email protected] Abonnementen Voor Nederland en België aanmelden via de uitgever: € 101,– per jaar, ex 6% BTW Adreswijzigingen Tel. 035-6955355, [email protected] Opmaak HGPDESiGN Drukwerk Mediacenter Rotterdam Medidact Neurologie is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen binnen het vakgebied. Medidact Neurologie biedt u wekelijks nieuws, een tweemaandelijkse e-nieuwsbrief, congres e-nieuwsbrieven, video-updates en de krant Medidact Neurologie. Via een gedrukte krant en op digitale wijze via onze app voor de smartphone/ tablet en een e-nieuwsbrief bent u snel bij. De krant Medidact Neurologie verschijnt vier maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan neurologen, arts-assistenten in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers. Disclaimer Medidact Neurologie bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Neurologie kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. Transparantie Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen we naar www.transparantieregister.nl Copyright ©2015, Van Zuiden Communications Overname van tekst of foto’s uit Medidact Neurologie of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

Nieuw kankercentrum Het LUMC en het MCH hebben een plan opgesteld om gezamenlijk oncologische patiënten te gaan behandelen en onderzoek te gaan doen in het Universitair Kankercentrum Leiden-Den Haag. “Dat is nu nog een virtueel centrum”, laat Taphoorn weten. “Maar de bedoeling is dat er in de toekomst een fysieke locatie voor dit centrum komt in Leidschendam. De neuro-oncologie staat in het MCH al redelijk goed op poten en het LUMC wil daar bij aansluiten. Mijn aanstelling als hoogleraar is daarvoor de eerste stap. Daarnaast wordt per september een tweede neuro-oncoloog aangesteld in de staf van het LUMC, die tevens een dag per week in Den Haag gaat werken. Bovendien is een epidemioloog/postdoctoraal onderzoeker vanuit het VUmc naar het LUMC gekomen, waar zij in het verleden promotieonderzoek heeft gedaan bij de afdeling Reumatologie. Zij gaat zich nu richten op uitkomstmaten, zoals kwaliteit van leven, van neuro-oncologische patiënten.” Taphoorn heeft Amsterdam verlaten, maar de banden zullen wel blijven bestaan. Zo is er

BART VERSTEEG

ISSN 2211-1689 September 2015, vol. 6 – nr. 3

niet altijd duidelijk. Met de nieuwe vragenlijst erbij hopen we daar meer inzicht in te krijgen.” Het VUmc in Amsterdam – waar Taphoorn tot nu toe bijzonder hoogleraar neuro-oncologie was – heeft al een dergelijke I-ADL-vragenlijst voor dementiepatiënten ontwikkeld. Die vormt de basis voor de nieuw te ontwikkelen vragenlijst voor hersentumorpatiënten. Een promovendus zal daar binnenkort mee starten, in een samenwerking tussen VUmc en LUMC. “Daarnaast zijn we betrokken bij een project van de FDA in Amerika”, vertelt Taphoorn. “Zij doen onderzoek naar betere uitkomstmaten voor klinische studies bij patiënten met een hersentumor en hechten belang aan I-ADLfunctioneren. Zij zijn daarom erg geïnteresseerd in ons onderzoek. De nieuwe vragenlijst zal op Europees niveau worden ontwikkeld en getest. De bedoeling is dat deze in verschillende landen en culturen toepasbaar wordt. Daarna zal denk ik ook de stap naar Amerika makkelijk worden gemaakt.”

“Ziekenhuizen moeten tegenwoordig ook concurreren. Maar met name in het onderzoek is het beter om de handen ineen te slaan. Het is een vrij kleine patiëntengroep, en we zitten als centra vrij dicht op elkaar en kennen elkaar goed.”

binnenkort een promotie op het gebied van epilepsie en end of life-onderzoek bij glioom­ patiënten waarvoor ook is samen­gewerkt met het EMGO-instituut van de VU. Dat soort onderzoek zal worden voortgezet en uitgebouwd, nu met Leiden erbij. “We hebben inmiddels een kleine subsidieaanvraag gedaan voor een onderzoek naar advanced care planning en shared decision making. Dat richt zich op het tijdig bespreken van de behandeling en de zorg daaromheen met de patiënt en diens omgeving. Het is belangrijk om dat tijdig met elkaar af te stemmen, als de patiënt er nog over kan meepraten. Maar dat

Laatste levensfase Door onderzoek van de afdelingen Neurologie en het EMGO-instituut van de VU, samen met groepen in Oostenrijk en Schotland, is nu meer bekend over de laatste levensfase van hersentumorpatiënten en de vragen die dan spelen. Een van die vragen is hoe de behandelend arts omgaat met epilepsie, met name als de patiënt de medicijnen niet meer kan slikken. Taphoorn: “Er is een richtlijn gemaakt om dan over te gaan op medicatie met druppels of via neusspray. Die kan worden toegediend door de familie.” De meeste patiënten hebben de wens om de laatste fase thuis door te brengen. Als dat niet kan, dan is zorg in een hospice mogelijk. In Nederland en ook Schotland is die zorg goed ontwikkeld, in tegenstelling tot bijvoorbeeld Oostenrijk. “Daar overlijden veel hersentumor­ patiënten in een ziekenhuis of verpleeghuis. Dat gebeurt in Nederland ook nog wel, maar zo’n situatie is minder wenselijk. Binnen de European Association of Neuro-Oncology (EANO) gaan we Europese richtlijnen opstellen voor de end of life-zorg.”

BELOB-studie Recent zijn in de Lancet Oncology en de European Journal of Cancer de resultaten gepubliceerd van de BELOB-studie, een Nederlandse studie naar de waarde van de vaatgroeiremmer bevacizumab op de overleving en kwaliteit van leven van patiënten met recidief glioblastoom. Combinatiebehandeling van lomustine-chemotherapie met bevacizumab leidt mogelijk tot een langere overleving dan behandeling met alleen lomustine of alleen bevacizumab, terwijl de kwaliteit van leven niet verslechtert. Een fase III gerandomiseerde EORTC-studie, die momenteel wordt geanalyseerd, gaat wellicht bevestigen dat deze combinatiebehandeling zinvol is voor deze patiëntengroep.

is een gevoelig onderwerp. Als je er te vroeg mee begint, is de patiënt misschien nog in de fase dat die alles wil proberen qua behandeling. Maar als de patiënt er vanwege de ziekte niet meer over kan meebeslissen, ben je te laat en heb je de kans op goed overleg gemist.”

Goed afstemmen Niet alleen met Amsterdam, maar ook met Rotterdam vindt samenwerking plaats. Met als doel om grotere groepen patiënten te bereiken en sneller resultaat te boeken. “We proberen daarbij goed af te stemmen wie welk deel van het onderzoek doet. Want we willen niet in elkaars wielen gaan rijden. Tegelijk moeten ziekenhuizen tegenwoordig ook concurreren. Dat is op zich denk ik wel goed, want dat houdt je scherp. Maar met name in het onderzoek is het beter om de handen ineen te slaan. Het is een vrij kleine patiëntengroep, en we zitten als centra vrij dicht op elkaar en kennen elkaar goed. Het is zinvol om dan onderling afspraken te maken en samen te werken. Bovendien is er via de landelijke werkgroep neuro-oncologie contact met andere centra, in Utrecht, Groningen, Nijmegen en het NKI-AVL Amsterdam.” In het LUMC zal Taphoorn zich ook weer bezighouden met patiëntenzorg, iets wat hij in het VUmc niet deed. Zijn doel is het opzetten van een multidisciplinair team, waar ook ziekenhuizen in Leiden en de directe omgeving bij betrokken worden. Zijn komst zal tevens een stimulans betekenen voor het klinisch onderzoek in de neuro-oncologie in Leiden. De sterkere band tussen Leiden en Den Haag zal leiden tot meer personele uitwisseling. Leiden heeft een grote neurologie-opleiding en assistenten kunnen een neuro-oncologie­ stage doen in Den Haag. “Die uitwisseling bestaat al, maar ik hoop dat vanuit Leiden nóg meer mensen geïnteresseerd zullen raken in de neuro-oncologie en het doen van onderzoek.” Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

2

MEDIDACT | Neurologie

Neuralgische amyotrofie

Incidentie neuralgische amyotrofie hoger dan gedacht Nederlandse onderzoekers concluderen in PLoS ONE dat neuralgische amyotrofie 30 tot 50 keer vaker voorkomt dan eerder werd aangenomen. Neuroloog Nens van Alfen (Radboudumc) en collega’s suggereren dat dit waarschijnlijk een gevolg is van onbekendheid met het klinische beeld. Neuralgische amyotrofie wordt beschouwd als een zeldzame aandoening van het perifere zenuwstelsel die wordt gekarakteriseerd door een of meerdere episodes van acute, heftige pijn in schouder en arm, gevolgd door een multifocale parese. Het herstel is meestal traag en veel patiënten blijven jaren

klassieke neuralgische amyotrofie in twee grote eerstelijnscentra in de regio Nijmegen (populatie 14.118). In 2012 werden daar alle nieuwe gevallen van nek-, schouder- of armklachten geregistreerd. Voorafgaand aan de studie kregen huisartsen een korte training over het diagnosticeren van neuralgische

De éénjaarsincidentie is 1 op 1.000; 30 tot 50 keer hoger dan eerder werd aangenomen

last houden van klachten. Op basis van het aantal nieuwe gevallen dat op de Plexuspoli in het Radboudumc wordt gezien, vermoedden de onderzoekers dat de aandoening waarschijnlijk minder zeldzaam is dan wordt aangenomen.

amyotrofie. Alleen patiënten met een klassiek fenotype werden meegerekend. Na inclusie ondergingen patiënten met een verdenking op neuralgische amyotrofie een neurologische evaluatie ter bevestiging van de diagnose.

Incidentie in eerste lijn

30 tot 50 keer vaker

In deze prospectieve cohortstudie onderzochten zij dan ook de éénjaarsincidentie van

Er werden 492 patiënten met nieuwe nek-, schouder- of armklachten geregistreerd. Bij 34

van hen waren de symptomen verdacht voor neuralgische amyotrofie. Na beoordeling door de neuroloog, werd de diagnose bevestigd bij 14 patiënten. Dit leidt tot een éénjaarsincidentie van 1 op 1.000; 30 tot 50 keer hoger dan eerder werd aangenomen. Van Alfen concludeert dat onbekendheid met de aandoening en de klinische presentatie hiervoor de meest waarschijnlijke verklaring lijkt. Ze suggereert dan ook dat het vergroten van de awareness voor de aandoening in de eerste lijn, gecombineerd met een kort educatief programma

voor huisartsen, zou kunnen bijdragen aan het snel en accuraat identificeren van deze patiënten, wat vroege behandeling en de preventie van complicaties mogelijk maakt. Van Alfen N, Van Eijk JJ, Ennik T, et al. Incidence of neuralgic amyotrophy (Parsonage Turner syndrome) in a primary care setting--a prospective cohort study. PLoS One. 2015;10:e0128361.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Nauwe samenwerking tussen neuroloog en oogarts is cruciaal

Gentherapiebehandeling bij amaurosis congenita van Leber Amaurosis congenita van Leber veroorzaakt door RPE65-mutaties, kenmerkt zich door congenitale slechtziendheid en nachtblindheid en leidt uiteindelijk tot blindheid (na het 20ste levensjaar). Gentherapie kan zorgen voor een geringe verbetering van het nachtzicht. De werkzaamheid van deze therapie bij mensen is echter nog beperkt. Een van de oorzaken voor het ontstaan van de ziekte van Leber is een mutatie in de gencodering RPE65. Bij een beperkte patiëntengroep heeft een fase I/II openlabel trial plaatsgevonden met gentherapie bij mensen met een ziekteveroorzakende mutatie in RPE65.

werd gebruikt als controle. Vier participanten kregen een lagere dosis van de vector toegediend, acht participanten kregen een hogere dosis. De visuele functie van de participanten werd gedurende drie jaar gemeten. In een parallelle studie bij honden werd de

De neuroloog kan een rol spelen bij een ontwikkelingsachterstand, epilepsie of andere neurologische problematiek

retinale sensitiviteit was – in meerdere of mindere mate – evident bij zes participanten gedurende de drie jaar van het onderzoek, met een piek bij 6 tot 12 maanden na behandeling en dan aflopend. Op basis van de elektroretinografie werd geen geassocieerde verbetering in retinale functie vastgesteld. Bij drie participanten was sprake van post­ operatieve intraoculaire inflammatie en bij twee participanten van klinisch significante achteruitgang van de visuele scherpte. De reductie van de centrale retinale dikte varieerde tussen participanten. Bij de honden – waarbij de RPE65-gentherapie met dezelfde vector in een lagere dosis was toegediend – was sprake van verbeterd visueel gestuurd gedrag. Maar alleen hogere doses resulteerden in verbetering in de retinale functie die met elektroretinografie waarneembaar was.

aandoening onvoldoende was om tot een blijvend en significant resultaat te komen.

Conclusie 12 participanten met retinale dystrofie (in de leeftijd van 6-23 jaar) kregen hierbij de recombinante, adeno-geassocieerde virus 2/2 (rAAV2/2)-vector rAAV2/2.hRPE65p.hRPE65 toegediend, drager van het niet-gemuteerde RPE65 complementaire DNA (rDNA). Bij alle participanten werd het oog met de slechtste visuele scherpte gebruikt voor het onderzoek, waarbij het onbehandelde contralaterale oog

relatie onderzocht tussen de vectordosis, de visuele functie en de uitkomsten van elektroretinografie.

Resultaten Gemeten werden de visuele scherpte, contrastsensitiviteit, kleurenzien, spectrale gevoelig­ heid, (micro)perimetrie, electro­ retinogram et cetera. De verbetering in

Gentherapie met rAAV2/2 RPE65-vector verbeterde de retinale sensitiviteit, maar slechts beperkt en tijdelijk. Vergelijking met de resultaten die bij het onderzoek bij honden werden bereikt, zijn een aanwijzing dat er een verschil is tussen mens en dier in de hoeveelheid RPE65 die benodigd is om tot het gewenste resultaat te komen, en dat de behoefte aan RPE65 bij mensen met de bovenbeschreven

Bainbridge JW, Mehat MS, Sundaram V, et al. Long-term effect of gene therapy on Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med. 2015;372:1887-97.

L ees het commentaar bij dit artikel op pagina 4

MEDIDACT | Neurologie

3

Ziekte van Leber

Rijndam Revalidatie laat afasiepatiënten zingen Taalkundigen van Rijndam Revalidatie hebben een actuele Nederlandstalige versie ontwikkeld van de Melodic Intonation Therapy (MIT). Deze internationaal bekende en veel toegepaste therapie voor mensen met een ernstige niet-vloeiende afasie helpt patiënten met praten door ze te laten zingen. Een actuele Nederlandstalige versie van MIT was niet meer voorhanden. Drie klinisch linguïsten van Rijndam hebben er nu voor gezorgd dat deze therapie weer wordt aangeboden in Nederland. Het nieuwe Nederlandstalige therapie­ programma bevat onder meer digitale oefeningen met filmpjes waar de patiënt ook thuis mee kan oefenen. Van 2009 tot en met 2012 heeft Rijndam onderzoek gedaan naar de effectiviteit van MIT. Daaruit bleek dat patiënten die MIT volgden, significant meer vooruit gingen in het naspreken van zinnen dan patiënten die deze therapie niet hadden gevolgd. Ook het spreken in het algemeen was sterk verbeterd. Rijndam Revalidatie, 6 augustus 2015

Antidotum tegen dabigatran effectief Een internationaal consortium – bestaand uit onder meer Menno Huisman (LUMC) en Pieter Willem Kamphuisen (UMCG) – beschrijft in NEJM de resultaten van een prospectieve cohortstudie naar de veiligheid van idarucizumab als anti­ dotum tegen dabigatran. In de RE-VERSE AD-studie kregen 90 patiënten (51 van­wege een ernstige bloeding en 39 vanwege een acute ingreep) 5 gram idarucizumab i.v. Het antidotum normaliseerde stollingstesten binnen enkele minuten bij 88 tot 98% van de patiënten. Bij patiënten met een ernstige bloeding werd hemostase bereikt na een mediane duur van 11,4 uur. N Engl J Med. 2015;373:511-20.

Aankondiging: Het alzheimermysterie Op 21 september (Wereld Alzheimer Dag) verschijnt het boek ‘Het alzheimer­ mysterie – Onderzoek naar de oorsprong en genezing van alzheimer’ door Wiesje van der Flier & Philip Scheltens. Alleen al in Nederland zijn er zo’n 250.000 mensen met alzheimer, een aantal dat binnen enkele decennia zal verdubbelen. ‘Het alzheimermysterie’ laat zien wat de ziekte inhoudt, wat het verschil is met dementie, hoe het te behandelen is en wat je kunt doen om het te voorkomen. Wiesje van der Flier (1975) is hoofd onderzoek van het VUmc Alzheimercentrum. Philip Scheltens (1957) is neuroloog en directeur van hetzelfde onderzoeks­ instituut. Het boek kost € 18,99 (ISBN 978 90 295 39 197) en het e-book € 9,99 (ISBN 978 90 295 3920 3). Per verkocht boek gaat 2 euro naar wetenschappelijk alzheimeronderzoek. VUmc, 28 juli 2015

Commentaar dr. L.I. van den Born en dr. S. Yzer, oogartsen in Oogziekenhuis Rotterdam en betrokken bij de studie “De uitgevoerde studies met een diermodel laten een beter effect zien dan bij de humane gentherapietrial. Dit suggereert dat er met de huidige vector onvoldoende functionerend RPE65 in de humane retina is. Een meer ‘potente’ vector, die meer werkend RPE65 kan genereren, zou derhalve een groter, of langer werkend effect kunnen hebben en wellicht de retinale degeneratie kunnen voorkomen of afremmen. Dit onderzoek laat zien dat er een ‘proof-of-principle’ is zonder bijwerkingen en met – tijdelijk – effect. Dit biedt perspectief voor toekomstige studies. De neuroloog speelt een rol in de correcte diagnosestelling bij de amaurosis congenita van Leber. Niet alleen om andere oorzaken van blindheid en nystagmus uit te sluiten, maar ook om in het geval van amaurosis congenita van Leber te zoeken naar extra-oculaire afwijkingen. Een aantal genen komt immers ook tot expressie in onder andere het centraal zenuwstelsel, zoals cerebellaire vermis agenesie (molar tooth sign) bij het syndroom van Joubert. Daarnaast dient een DNA-test te volgen ter bevestiging van de diagnose, omdat nu meer dan 18 genen bekend zijn. Hierbij is een nauwe samenwerking tussen neuroloog en oogarts en zo nodig klinisch geneticus cruciaal. Later kan de neuroloog een rol spelen als bijvoorbeeld blijkt dat er een ontwikkelingsachterstand is, epilepsie of andere neuro­logische problematiek bij kinderen of volwassenen met een syndromale vorm van amaurosis congenita van Leber. Het ziektebeeld dient overigens niet verward te worden met de opticus neuropathie van Leber (een mitochondriële aandoening), waarbij de neuroloog ook vaak in consult wordt geroepen. Er bestaat nog geen geregistreerde behandeling voor amaurosis congenita van Leber. Naast gentherapie loopt er een internationale multicenter suppletiestudie voor patiënten met mutaties in het

RPE65- of LRAT-gen. Voor een aantal andere genen zijn de studies nog in de preklinische fase. De amaurosis congenita van Leber is een zeldzame aandoening met een wereldwijde incidentie van 3:100.000. In landen waar consanguïniteit veelvoorkomend is, ligt de incidentie van deze autosomaal recessieve aandoening hoger. Bij een nieuw geborene met nystagmus bestaat goed overleg en goede samen­ werking tussen de neuroloog en de oogarts om tot een diagnose te komen. Wellicht leiden nieuwe therapieën in de behandelingen van de ziekte in de toekomst tot nog nadere samenwerking tussen beiden.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Tecfidera® verkorTe producTinformaTie Samenstelling: Elke Tecfidera maagsapresistente capsule bevat 120 mg of 240 mg dimethylfumaraat. indicatie: Tecfidera is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). dosering en wijze van toediening: Behandeling met Tecfidera dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS. De startdosering is 120 mg twee maal per dag en na 7 dagen wordt de dosis opgehoogd tot de aanbevolen dosis van 240 mg tweemaal per dag. Tecfidera dient met voedsel te worden ingenomen. De capsule of diens inhoud mag niet worden fijngemaakt, verdeeld, opgelost, gezogen of gekauwd, aangezien de enterische omhulling van de microtabletten het irriteren van de darm voorkomt. Een tijdelijke verlaging van de dosis tot 120 mg twee maal per dag kan het optreden van flushing en maag-darmbijwerkingen verminderen. De aanbevolen dosis van 240 mg twee maal per dag dient binnen 1 maand te worden hervat. Op basis van het werkingsmechanisme van de werkzame stof zijn er geen theoretische redenen om de dosis voor ouderen aan te passen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Tecfidera bij kinderen en adolescenten van 10 tot 18 jaar. Er is geen relevant gebruik van Tecfidera bij kinderen jonger dan 10 jaar voor multipele sclerose. contra-indicatie: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Tecfidera kan het lymfocytenaantal verminderen. Alvorens een behandeling met Tecfidera te initiëren, dient een recent volledig bloedbeeld (d.w.z. binnen 6 maanden) beschikbaar te zijn. Beoordeling van het volledige bloedbeeld wordt ook aanbevolen na 6 maanden behandeling en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en zoals klinisch is geïndiceerd. In klinische onderzoeken bij met Tecfidera behandelde proefpersonen zijn uit laboratoriumonderzoek veranderingen in de nier en de lever waargenomen. De klinische implicaties van deze veranderingen zijn niet bekend. Beoordeling van de nierfunctie (bijv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) en van de leverfunctie (bijv. ALAT en ASAT) wordt aanbevolen alvorens de behandeling te initiëren, na 3 en 6 maanden behandeling, en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en zoals klinisch is geïndiceerd. Tecfidera is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen of met een ernstige actieve maag-darmaandoening en daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld. In klinische onderzoeken ervoer 34% van de met Tecfidera behandelde patiënten flushing. Bij de meeste patiënten die flushing ervoeren was deze licht of matig van ernst. In fase III placebogecontroleerde studies was de incidentie van infecties (60% versus 58%) en ernstige infecties (2% versus 2%) vergelijkbaar bij patiënten behandeld met respectievelijk Tecfidera of placebo. Er werd geen verhoogde incidentie van ernstige infecties waargenomen bij patiënten met een lymfocytenaantal <0,8x109/l of 0,5x109/l. Tijdens behandeling met Tecfidera in de MS placebogecontroleerde onderzoeken, daalde het gemiddelde lymfocytenaantal met ongeveer 30% vanaf de uitgangswaarde na één jaar en bleef daarna op hetzelfde niveau. Het gemiddelde lymfocytenaantal bleef binnen normaalwaarden. Als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, moet opschorting van behandeling met Tecfidera worden overwogen en moeten de voordelen en risico’s opnieuw worden beoordeeld voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling. Patiënten die Tecfidera krijgen, moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infecties aan een arts te melden. Patiënten met ernstige infecties mogen behandeling met Tecfidera pas starten nadat de infectie(s) is/zijn genezen. interacties: Tecfidera is niet onderzocht in combinatie met antineoplastische of immunosuppressieve therapieën en daarom moet bij gelijktijdige toediening met voorzichtigheid worden gehandeld. Tijdens behandeling met Tecfidera dient het gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (topisch of systemisch) te worden vermeden. Langer dan 4 dagen gebruik van acetylsalicylzuur wordt niet aanbevolen voor de behandeling van flushing. Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) kan de mogelijkheid op bijwerkingen in de nieren (bijv. proteïnurie) vergroten bij patiënten die Tecfidera innemen. vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding: Zwangerschap: Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van dimethylfumaraat bij zwangere vrouwen. Tecfidera wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Borstvoeding: Het is niet bekend of dimethylfumaraat of de metabolieten daarvan in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over de effecten van Tecfidera op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit preklinische studies duiden niet op een verhoogd risico op verminderde vruchtbaarheid bij gebruik van dimethylfumaraat. Bijwerkingen: De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥10%) bij patiënten behandeld met Tecfidera waren flushing en maag-darmbijwerkingen (d.w.z . diarree, misselijkheid, buikpijn, pijn in de bovenbuik). Flushing en maag-darmbijwerkingen treden vaak op aan het begin van de behandeling (voornamelijk gedurende de eerste maand), en bij patiënten die flushing en maag-darmbijwerkingen ervaren, kunnen deze voorvallen zo nu en dan blijven optreden gedurende de gehele behandeling met Tecfidera. De meest frequent gemelde bijwerkingen die tot stopzetting leidden (incidentie >1%) bij met Tecfidera behandelde patiënten waren flushing (3%) en maag-darmbijwerkingen (4%). Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: flushing, diarree, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, buikpijn, ketonen in de urine. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn: gastro-enteritis, lymfopenie, leukopenie, brandend gevoel, opvliegers, braken, dyspepsie, gastritis, maag-darmstoornis, pruritus, uitslag, erytheem, proteïnurie, warm aanvoelen, albumine aanwezig in de urine, aspartaat-aminotransferase verhoogd, alanineaminotransferase verhoogd, aantal witte bloedcellen verlaagd. Soms voorkomende bijwerking: overgevoeligheid. afleverstatus: UR. vergoedingsstatus: Tecfidera is geplaatst op bijlage 1A van de Regeling Zorgverzekering, met als nadere voorwaarde: “Uitsluitend voor een verzekerde van 18 jaar of ouder met RRMS. registratienummers: EU/1/13/837/001 - 002. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Verenigd Koninkrijk. datum van eerste verlening van de vergunning: 30 januari 2014. datum van herziening van de tekst: juli 2014. Deze productinformatie is afgeleid van de goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor aanvullende informatie. Tecfidera® is een product van Biogen. BIOGEN Netherlands B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 54 22 000. www.biogen.nl.

mei 2015 TF-NED-0172

Korte berichten

VERKORTE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN Aubagio® 14 mg filmomhulde tabletten. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: elke filmomhulde tablet bevat 14 mg teriflunomide. Elke tablet bevat 72 mg lactose (als monohydraat). Therapeutische indicaties: Aubagio is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing remitting multiple sclerose (RRMS). Dosering en wijze van toediening: Dosering: De behandeling moet worden gestart onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling van multiple sclerose. De aanbevolen dosis Aubagio is 14 mg eenmaal per dag. Wijze van toediening: De filmomhulde tabletten zijn bedoeld voor oraal gebruik. De tabletten dienen in hun geheel met wat water te worden doorgeslikt. Aubagio kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10): griep, bovenste luchtweg- en urineweginfecties, diarree, paresthesie, verhoogde leverenzymen, nausea en alopecia. Over het algemeen waren diarree, nausea en alopecia licht tot matige-ernstig en van voorbijgaande aard. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Controle voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Teriflunomide: bloeddruk, ALAT/SGPT (tweewekelijks) en volledig bloedbeeld (inclusief gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling, tijdens behandeling alleen bij symptomen). Hepatische effecten: Verhoogde leverenzymen deden zich voornamelijk voor in de eerste 6 maanden van de behandeling. De behandeling met Aubagio staken bij verdenking van leverletsel. Verhoogde bloeddruk: kan optreden tijdens de behandeling met Aubagio en dient adequaat te worden behandeld voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Aubagio. Infecties: behandeling moet worden gestaakt of uitgesteld bij patiënten met een ernstige actieve infectie totdat de infectie is verdwenen. Ademhalingsreacties: Pulmonaire symptomen kunnen een reden vormen voor staken van de therapie en voor nader onderzoek. Hematologische effecten: een daling van de leukocytentelling (WBC) is waargenomen. In gevallen van ernstige hematologische reacties moet behandeling met Aubagio worden stopgezet. Huidreacties: Er zijn geen ernstige huidreacties gemeld bij Aubagio in klinische onderzoeken. In het geval van etterende stomatitis of andere huid- en/of spierreacties, moet de behandeling worden stopgezet. Deze patiënten mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan Aubagio. Perifere neuropathie: er zijn gevallen van perifere neuropathie waargenomen. De meeste patiënten herstelden na stopzetting van Aubagio. Er dient overwogen te worden om Aubagio te staken. Versnelde eliminatieprocedure: kan worden overwogen bij infecties, hematologische effecten, perifere neuropathie of andere situaties zoals zwangerschapswens of dient gestart te worden bij bepaalde huidreacties: colestyramine 8 g driemaal per dag gedurende 11 dagen of colestyramine 4 g driemaal per dag, indien colestyramine 8 g driemaal per dag niet goed wordt verdragen. Ook kan als alternatief 50 g geactiveerde kool in poedervorm worden toegediend elke 12 uur gedurende 11 dagen. Vaccinatie: in een klinisch onderzoek vertoonden met teriflunomide behandelde patiënten een gewenste immuunrespons op een seizoensgriepvaccinatie. Het gebruik van levende geattenueerde vaccins dient te worden vermeden. Interacties: Colestyramine of geactiveerde kool (leidt tot daling plasmaconcentraties teriflunomide), CYP2C8-substraat: repaglinide, oraal anticonceptivum: 0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel, CYP1A2-substraat: cafeïne, warfarine, substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3), BCRP en/of substraten van organisch anion-transporterende polypeptide B1 en B3 (OATP1B1/B3. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de hulpstof lactose. Ernstige leverfunctiestoornis. Zwangere vrouwen, of vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Aubagio en daarna zo lang de plasmaconcentraties hoger zijn dan 0.02 mg/l. Zwangerschap moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling. Borstvoeding. Patiënten met een ernstige vorm van immunodeficiëntie. Patiënten met een significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie. Patiënten met een ernstige actieve infectie totdat deze is verdwenen. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan. Ernstige hypoproteïnemie. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Sanofi Aventis group, 54, Rue La Boetie, F-75008 Paris, Frankrijk. Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/13/838/001, EU/1/13/838/002, EU/1/13/838/003, EU/1/13/838/004, EU/1/13/838/005. Afleverstatus: geneesmiddel op medisch voorschrift. Lees voor gebruik de volledige productinformatie. Datum van de herziening van de tekst 09/2013. De volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij de registratiehouder: Genzyme Nederland, Gooimeer 10, Postbus 5056, 1410 AB Naarden of te vinden op http://www.ema.europa.eu/ MS/NLD/509/01-09/13.

GEN0834 SmPC Aubagio 192x54.indd 1

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. GILENYA 0,5 mg harde capsules. Samenstelling: harde capsule met 0,5 mg fingolimod (als hydrochloride). Indicaties: als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing- remitting multiple sclerose in de volgende volwassen patiëntengroepen: - Patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel (voor uitzonderingen en informatie over de washout perioden zie rubrieken 4.4 en 5.1). Deze patiënten kunnen worden gedefinieerd als patiënten die niet hebben gereageerd op een volledige en adequate behandelingskuur met ten minste één ziektemodificerend middel (gewoonlijk na minimaal één jaar behandeling). Patiënten moeten in het voorafgaande jaar tijdens behandeling minimaal 1 schub hebben doorgemaakt en op een craniale MRI moeten minimaal 9 T2-hyperintense laesies of minimaal 1 gadolinium aankleurende laesie aantoonbaar zijn. Een ‘non-responder’ kan ook worden gedefinieerd als een patiënt met een onveranderd of groter aantal schubs in vergelijking met het jaar daarvoor. - Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting multiple sclerose, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende schubs in één jaar en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de hersen-MRI of een significante toename van de lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI. Dosering: één 0,5 mg capsule, eenmaal daags oraal in te nemen. Dezelfde eerste dosis monitoring als bij de start van de behandeling wordt aanbevolen wanneer de behandeling is onderbroken voor: 1 dag of meer gedurende de eerste 2 weken van de behandeling, meer dan 7 dagen tijdens week 3 en 4 van de behandeling of meer dan 2 weken na een maand van behandeling. Als de onderbreking van de behandeling van kortere duur is dan het bovenstaande moet de behandeling worden voortgezet met de volgende dosis zoals gepland. Speciale populaties: voorzichtigheid is geboden bij patiënten van 65 jaar en ouder. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Gilenya dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij diabetespatiënten vanwege een mogelijk verhoogd risico op macula-oedeem. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Contra-indicaties: bekend immunodeficiëntiesyndroom, patiënten met een verhoogd risico op opportunistische infecties, waaronder immunogecompromitteerde patiënten (waaronder degenen die momenteel immunosuppressieve behandeling krijgen of degenen die immunogecompromitteerd zijn door eerdere behandelingen), ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties (hepatitis, tuberculose), bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom, ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C). Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstof(fen). Waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen: bij alle patiënten dient een ECG te worden afgenomen en de bloeddruk te worden gemeten vóór en 6 uur na de eerste dosis. Alle patiënten dienen gedurende een periode van 6 uur te worden gemonitord, met om het uur meting van hartslag en bloeddruk, op verschijnselen en klachten van bradycardie. De daling van de hartslag start binnen het uur na de eerste dosis en is maximaal binnen 6 uur. Dit post-dosis effect persisteert gedurende de volgende dagen, maar meestal in een mindere mate en normaal gesproken afnemend in de volgende weken. Dezelfde eerstedosismonitoring als bij de start van de behandeling wordt aanbevolen wanneer de behandeling is onderbroken voor:1 dag of meer gedurende de eerste 2 weken van de behandeling, meer dan 7 dagen tijdens week 3 en 4 van de behandeling en bij meer dan 2 weken na een maand van behandeling. Gilenya is niet onderzocht bij patiënten met een lage hartslag in rust (<55 bpm), met een gelijktijdige behandeling met bètablokkers of met een voorgeschiedenis van syncope. Baten-risico-evaluatie en zorgvuldige observatie tijdens het starten van de behandeling wordt aanbevolen bij patiënten met tweedegraads of hoger AV-blok, sick-sinus syndroom, ischemische hartziekte, congestief hartfalen of een ernstige hartaandoening vóór aanvang van de behandeling vanwege de kans op ernstige hartritmestoornissen. Verhoogd risico op infectie. Vóór de start van de behandeling moet een recent compleet bloedbeeld (CBC) (d.w.z. van de laatste 6 maanden of na het stopzetten van een eerdere behandeling) beschikbaar zijn. Effectieve diagnostische en therapeutische strategieën moeten worden gebruikt bij patiënten met symptomen van een infectie tijdens de behandeling en tot twee maanden na het stoppen. Overweeg het staken van de therapie als een ernstige infectie ontwikkelt en herevalueer de baten-risicoanalyse alvorens de behandeling te hervatten. Voorafgaand aan de behandeling met Gilenya dienen patiënten te worden beoordeeld op hun immuniteit tegen varicella. Het wordt aanbevolen dat patiënten zonder een bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder een gedocumenteerde volledige vaccinatie met het varicellavaccin, getest worden op antilichamen tegen het varicellazostervirus (VZV) vóór aanvang van de behandeling met Gilenya. Een volledige vaccinatie van antilichaam-negatieve patiënten met het varicellavaccin wordt aanbevolen vóór de start van de behandeling met Gilenya. Aanvang van de behandeling met Gilenya dient 1 maand uitgesteld te worden om een volledig effect van de vaccinatie te verzekeren. Geïsoleerde gevallen van cryptococcen meningitis (een schimmelinfectie) zijn gemeld. Een diagnostisch onderzoek moet onmiddellijk gestart worden, wanneer klachten en verschijnselen die passen bij cryptococcen meningitis zich voordoen. Als de diagnose cryptococcen meningitis wordt gesteld, moet de behandeling met Gilenya gestaakt worden. Verhoogd risico op macula-oedeem met name bij patiënten met een voorgeschiedenis van uveïtis en bij patiënten met diabetes mellitus. Oogheelkundig onderzoek wordt aanbevolen 3 tot 4 maanden na start van de behandeling en bovendien vóór en regelmatig tijdens de behandeling van patiënten uit de verhoogde risicogroepen. Staken van de therapie moet worden overwogen als macula-oedeem ontwikkelt. Verhoging van leverenzymen, in het bijzonder van alanine-aminotransferase (ALT), maar ook van gammaglutamyltransferase (GGT) en aspartaattransaminase (AST) is gemeld. Recente transaminase- en bilirubinewaarden dienen beschikbaar te zijn voor het starten van de behandeling met Gilenya. In afwezigheid van klinische symptomen moeten de levertransaminasen worden gecontroleerd op maand 1, 3, 6, 9 en 12 van de therapie en daarna periodiek. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met symptomen van een leverfunctiestoornis of bij een voorgeschiedenis van een leveraandoening. De behandeling moet worden gestaakt indien aanzienlijke leverbeschadiging is bevestigd. De bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd te worden. Let op met het gebruik bij patiënten met ernstige respiratoire aandoeningen, pulmonale fibrose en COPD. Zeldzame gevallen van posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) zijn gemeld bij doses van 0,5 mg in klinische studies en tijdens postmarketing. Er zijn geen studies uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van Gilenya te evalueren bij het overschakelen van patiënten van behandeling met teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab naar Gilenya. Bij het overschakelen van patiënten van een andere ziektemodificerende behandeling naar Gilenya, moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een additief immuuneffect te voorkomen en tegelijkertijd het risico van ziektereactivering te minimaliseren. De duur van de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab is onbekend, waardoor starten van de behandeling met Gilenya na alemtuzumab niet wordt aanbevolen. De combinatie van fingolimod met krachtige CYP450-inductoren dient met voorzichtigheid te worden gebruikt. Gelijktijdige toediening met sint-janskruid wordt niet aanbevolen. Vóór aanvang van de behandeling moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd voorgelicht worden over de mogelijkheid van ernstig risico voor de foetus en de noodzaak van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling. Gilenya dient niet gebruikt te worden tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding. Interacties: gelijktijdig gebruik met klasse Ia en klasse III antiaritmica wordt niet aanbevolen. Let op bij gelijktijdig gebruik met antineoplastische, immunomodulerende of immunosuppressieve behandelingen en tot 2 maanden na het stoppen van de therapie. Let op bij het schakelen van de behandeling met geneesmiddelen met een langwerkend immuun effect, zoals natalizumab of mitoxantron. Gelijktijdig gebruik van levende verzwakte vaccins wordt niet aanbevolen; andere vaccins kunnen verminderde werkzaamheid hebben tijdens en tot 2 maanden na het stoppen van de therapie. Let op bij gelijktijdig gebruik van bètablokkers bij aanvang van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden met CYP3A4-remmers. Bijwerkingen: zeer vaak: influenza, sinusitis, hoofdpijn, hoesten, diarree, rugpijn en verhoogde leverenzymen (verhoogde ALT, gammaglutamyltransferase, aspartaattransaminase) Vaak: herpesvirusinfecties, bronchitis, tinea versicolor, lymfopenie, leukopenie, depressie, duizeligheid, migraine, wazig gezichtsvermogen, bradycardie, AV-blok, hypertensie, dyspneu, eczeem, alopecia, pruritus, asthenie, verhoogde bloedtriglyceriden. Soms: pneumonie, depressieve stemming, macula-oedeem, verminderd aantal neutrofielen. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed indien voldaan aan de in bijlage 2 genoemde voorwaarden. Datering verkorte SmPC: Juni 2015. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782111 of via www.novartis.nl 0715GIL429009

04-02-14 20:41

Referenties: 1. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387-401. 2. Cohen JA et al. N Engl J Med. 2010;362:402-415. 3. Cohen et al, J Neurol. 2013 August ; 260(8): 2023–2032.

NOGI1506.v4 VPI 192x54.indd 1

4

MEDIDACT | Neurologie

29-07-2015 17:32

Promotie Parkinsonisme

MRI-hersenen in de diagnostiek van vroeg stadium parkinsonisme Parkinsonisme is een neurologisch bewegingsstoornissyndroom bestaande uit tremor, hypokinesie, rigiditeit en houdinginstabiliteit. Bij een patiënt die zich presenteert met parkinsonisme kan het moeilijk zijn om vast te stellen of er sprake is van de ziekte van Parkinson of een andere parkinsonachtige aandoening, zoals bijvoorbeeld multisysteematrofie (MSA) of progressieve supranucleaire palsy (PSP). Dit geldt met name in het vroege stadium van de ziekte. Verschillende diagnostische onderzoeken kunnen helpen om de definitieve diagnose sneller en nauwkeuriger te stellen. In dit proefschrift is de diagnostische waarde van het MRI-onderzoek van de hersenen bij vroeg stadium parkinsonisme geëvalueerd. In een prospectieve observationele cohort­ studie van patiënten met vroeg stadium parkinsonisme is de diagnostische waarde van een standaard MRI-scan van de hersenen geëva­ lueerd voor de differentiatie tussen de ziekte van Parkinson en atypisch

parkinsonisme. De studie bevestigt resultaten van eerdere onderzoeken dat bij de ziekte van Parkinson geen specifieke afwijkingen worden gezien op een standaard MRI-onderzoek van de hersenen. Afwijkingen op een standaard MRI-hersenen kunnen daarentegen wel de

diagnose van atypisch parkinsonisme ondersteunen. De nieuwe bevinding van de huidige studie is dat de toegevoegde diagnostische waarde van de MRI-hersenen relatief het grootste is bij patiënten bij wie de neuroloog onzeker is over de klinische diagnose. De studie laat hierbij zien dat de klinische neurologische evaluatie accuraat is, althans in de handen van ervaren bewegingsstoornisspecialisten. De mate van zekerheid over de klinische diagnose is een belangrijkere voorspeller voor de diagnose dan de ziekteduur alleen.

SWI en DTI In een vervolgstudie is onderzocht of twee relatief nieuwe MRI-technieken, susceptibility weighted imaging (SWI) en diffusion tensor imaging (DTI), van toegevoegde waarde zijn ten opzichte een standaard MRI-onderzoek van de hersenen in de diagnostiek van vroeg stadium parkinsonisme. SWI, een techniek die

vereist en gevalideerde diagnostische criteria veelal nog ontbreken. Het is nog onduidelijk hoe DTI het beste kan worden gebruikt voor de evaluatie van een individuele patiënt, en in hoeverre de nauwkeurigheid van de MRI met deze techniek wordt verbeterd. Momenteel is er onvoldoende bewijs om te adviseren DTI als standaard techniek in het MRI-scanprotocol op te nemen bij de diagnostische evaluatie van patiënten met parkinsonisme.

Conclusies Het proefschrift laat zien dat een gedegen klinische evaluatie, inclusief uitgebreide anamnese en zorgvuldig klinisch neuro­logisch onderzoek, onmisbaar is en de basis vormt voor de evaluatie van een patiënt met parkinsonisme. Efficiënte toepassing van aanvullende diagnostische onderzoeken is afhankelijk van de klinische evaluatie van de individuele patiënt. Vanuit dit oogpunt kan een MRI-

Momenteel is er onvoldoende bewijs om DTI als standaard techniek in het MRI-scanprotocol op te nemen

Neuroradioloog Anton Meijer promoveerde op dinsdag 23 juni 2015 aan de medische faculteit van de Radboud Universiteit Nijmegen op het proefschrift: ‘Clinical Application of Brain MRI in Parkinsonism: From Basic to Advanced Imaging’. Promotoren waren prof. dr. B. Goraj en prof. dr. B. Bloem. Dr. M. Verbeek was co-promotor.

gevoelig is voor ijzerdeposities in hersenstructuren, bleek de diagnostische nauwkeurigheid van de MRI te verbeteren, met name voor de diagnose MSA. De andere MRI-techniek, DTI, kan neuro­ degeneratieve schade van het brein detecteren zonder dat er afwijkingen te zien zijn op een standaard MRI-scan. Om deze reden is DTI een veelbelovende techniek om van meerwaarde te zijn voor de diagnostiek bij parkinsonisme. De klinische toepassing van DTI is echter meer complex dan standaard MRItechnieken, omdat het speciale nabewerking

scan van de hersenen worden gebruikt voor verschillende doeleinden: vasculaire schade van het brein aantonen voor de diagnose van vasculair parkinsonisme, zeldzame oorzaken van parkinsonisme zoals multipele sclerose of hydrocephalus uitsluiten, of de diagnose van atypisch parkinsonisme ondersteunen. Om de diagnostische nauw­keurigheid van het MRI-onderzoek te vergroten, wordt een geoptimaliseerd MRI-scanprotocol inclusief de SWI-techniek geadviseerd. Dr. F.J.A. Meijer

1st Congress of the European Academy of Neurology Van 20 tot en met 23 juni vond in Berlijn het eerste congres van de European Academy of Neurology (EAN) plaats. Hieronder vindt u een selectie van verschillende interessante bevindingen die daar werden gepresenteerd. Een uitgebreider overzicht vindt u op onze website www.medidact.com/neurologie. Zamfirescu et al. presenteerden data van een longitudinale gerandomiseerde studie waaruit bleek dat lichamelijke oefening een effectieve interventie is voor ouderen met milde tot matige dementie (AD).1 Het heeft een positief effect op cognitieve (met name op uitvoerende functie) en functionaliteitsscores met extra voordeel op het gebied van stemmingsstoornissen (reduceert depressie), waardoor de kwaliteit van leven verbetert. De onderzoekers bestudeerden de effectiviteit van fysieke oefeningstraining bij 40 ouderen (gemiddelde leeftijd 79,35 jaar) die waren gediagnosticeerd met milde tot matige AD (gemengd of vasculair) zonder grote motorische functiebeperkingen, in aanvulling op medicamenteuze therapie. Zij werden gerandomiseerd naar twee groepen: één interventiegroep met fysieke bewegings­ training van 12 weken (n = 20) en een controle­ groep (n = 20). Onder meer de cognitieve en

globale evaluatiescores, functionele testen, neuropsychiatrische inventarisatie en kwaliteit van leven bij AD (QOL-AD) werden beoordeeld na 3, 6, 9 en 12 weken. Vijf patiënten trokken zich terug uit de studie (2 uit de interventiegroep, 3 uit de controlegroep). De statistisch significante verschillen tussen de groepen op week 12 waren voor de klok-tekenentest: 8,00 voor de oefengroep versus 5,65 voor de controlegroep (t(32) = 3,28, p < 0,005), totale R-ACE-R: 63,37 versus 52,55 (t(32) = 2,28, p < 0,005), R-ACE R-subscore F (verbale vloeiendheid): 2,234 versus 1,531 (t(32) = 4,26, p < 0,001) en VS (visueel-ruimtelijk): 2,806 versus 3,231 (t(32) = 3,37, p < 0,005), ADL: 1,801 versus 1,691 (t(32) = 2,06, p < 0,005) en QOL-AD: 34,35 versus 29,88 (t(32) = 2,06, p < 0,005).

Perampanel verbetert aanvalscontrole Steinhoff et al. bekeken in een placebogecontroleerde fase III-studie de effectiviteit van

MEDIDACT | Neurologie

5

EAN 2015 aanvullende behandeling met perampanel bij primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (PGTCS) bij patiënten met idio­pathische gegeneraliseerde epilepsie (IGE) op basis van leeftijd, geslacht en ras.2 Ze concludeerden dat perampanel in doseringen tot 8 mg/dag de aanvalscontrole verbetert. Deze verbetering werd in alle subgroepen (leeftijd, geslacht en ras) gezien. In totaal werden 164 patiënten (≥ 12 jaar; n = 81 placebo, n = 81 perampanel) die 1-3 anti-epileptica (AED) gebruikten gedurende ≥ 30 dagen voorafgaand aan baseline en ≥ 3 PGTCS doormaakten in de 8 weken voor randomisatie, geïncludeerd in de volledige analyse. Het merendeel (n = 139) was ≥ 18 jaar, blank (n = 87) of afkomstig uit Azië/Stille Oceaangebied (n = 68). De verdeling mannen en vrouwen was gelijk. Perampanel werd wekelijks met 2 mg geti­ treerd naar 8 mg/dag of de individuele optimale dosis. Bij beide groepen verminderde het aantal myoclonische aanvallen, maar de afname was groter bij placebo (-54,54%) dan bij perampanel (-24,5%). Tijdens de onderhoudsperiode was 23,5% van de patiënten in de perampanel-groep aanvalsvrij versus 4,9% bij placebo. Voor PGTCS was dit respectievelijk 30,9 en 12,3%. De afname vanaf baseline in de frequentie van absenceaanvallen per 28 dagen ten opzichte van baseline was 41,2% voor perampanel versus 7,6% op placebo. In de perampanel-groep staakte 16% van de patiënten de behandeling, in de placebogroep was dat 12,2%. In 11% van de gevallen was dit wegens bijwerkingen versus 6,1% (placebo).

laesies op maand 36 dat transformeert naar T1 hypo-intense laesies was lager voor ES dan DS (RR = 0,685; p = 0,0260). Bijwerkingen deden zich in totaal voor bij 75,8% van de patiënten; ernstige bijwerkingen bij 8,1% (4,5% bij GA in PC, 9,3% bij ES, 5,5% bij DS).

DMF waardevolle optie RRMS Langetermijnbehandeling met dimethyl­ fumaraat (DMF) met verlengde afgifte leidt tot sterke en langdurige effecten bij RRMSpatiënten in combinatie met een acceptabel veiligheidsprofiel. De incidentie van ernstige infecties en maligniteiten was laag, zo bleek uit data van de DEFINE-, CONFIRM- en ENDORSE-studies.4,5 ENDORSE is een acht jaar durende extensiestudie van DEFINE/

CONFIRM die langetermijnuitkomsten met DMF met verlengde afgifte bij RRMS bestudeert. Patiënten die in DEFINE/CONFIRM naar DMF 240 mg 2 dd of 3 dd werden gerandomiseerd, continueerden behandeling met dezelfde dosering in ENDORSE. De patiënten gerandomiseerd naar placebo of

CONFIRM gediagnosticeerd (behandelingsnaïef of ervaring met corticosteroïden). De groep met nieuw gediagnosticeerde patiënten omvatte 144 2 dd/2 dd- en 85 placebo/2 dd-patiënten. Na 5 jaar (ENDORSE jaar 3) was het jaarlijkse recidiefpercentage (ARR) bij de 2 dd/2 dd-patiënten lager dan bij degenen

De incidentie van ernstige infecties en maligniteiten van DMF bij RRMS was laag glatirameeracetaat (GA) werden opnieuw gerandomiseerd naar DMF 2 dd of 3 dd. Nieuw gediagnosticeerde patiënten werden binnen één jaar voor deelname aan DEFINE/

met uitgestelde behandeling. De placebo/2 dd-patiënten vertoonden echter verbetering na het switchen naar DMF in ENDORSE: ARR 0,244 (95% BI 0,163-0,367) in jaar 0-2 (DEFINE/

Behandel nU. Behandel met Bewezen resultaat.1,2 relatieve risico reductie van de 24 weken aanhoudende

​54%​ EDSS progressie na 2 jaar versus placebo (95% CI: 0.33-0.64) 1,2

​68%​ na 1 jaar versus placebo (95% CI: 0,23 vs. 0,73)

relatieve reductie in annualized relapse rate (ARR)

Langdurige effectiviteit glatirameeracetaat bij RRMS

1,2

Vroege behandeling met glatirameer­acetaat 40 mg (GA40) geeft een aanhoudende reductie in het jaarlijks recidiefpercentage en de laesieactiviteit evenals een afgenomen ontwikkeling van actieve laesies op maand 6 tot chronische zwarte gaten op maand 36.3 Zo blijkt uit de openlabel (OL) extensiefase van de GALA-studie (1.404 patiënten: GA40 n = 943 en placebo n = 461) waarin de effectiviteit en veiligheid van GA40 drie keer per week

Ze concludeerden dat perampanel in doseringen tot 8 mg/dag de aanvalscontrole verbetert

ELKE 4 WEKEN 300mg IV

TYS-NED-0153

gedurende 36 maanden werd geëvalueerd. In totaal nam 97,2% van de patiënten die de placebofase (PC) voltooide deel aan de extensiestudie. Vroeg startende (ES)-patiënten (n = 834) kregen gedurende 36 maanden GA40. Uitgestelde start (DS)-patiënten (n = 419) switch­ten van placebo naar GA40 op maand 12. In totaal voltooiden 76,0% ES-patiënten en 70,0% DS-patiënten 36 maanden behandeling. Het gecorrigeerde gemiddelde jaarlijkse recidiefpercentage (ARR) was in jaar 1 lager bij ES-patiënten dan bij DS-patiënten (0,318 versus 0,488); op jaar 2 was het 0,203 versus 0,215 en op jaar 3 0,209 versus 0,201. De tijd tot een eerste recidief was significant langer bij ES dan DS (HR = 0,746). Tevens hadden ES-patiënten op maand 6 en 12 minder gadolinium (Gd)aankleurende T1- en nieuwe/vergrootte T2-laesies dan DS-patiënten. Het aantal actieve

1. Tysabri SmPC Mei 2015 2. Polman CH, et al., N Engl J Med 2006; 354:899-910;

TYS1089 adv_MN 192x271,5.indd 1

6

MEDIDACT | Neurologie

04-08-15 14:21

EAN 2015 CONFIRM) en 0,102 (0,060-0,174) in jaar 3-5 (ENDORSE). Het geschatte percentage patiënten met 24-weeks bevestigde progressie van de beperking op 5 jaar was 8,1% (4,6-14,3%) in de 2 dd/2 dd-groep en 20,4% (13,0-31,4%) bij placebo/2 dd. MS-recidief en nasofaryngitis waren de meest voorkomende bijwerkingen bij 2 dd/2 dd en 3 dd/3 dd, terwijl blozen en gastro-intestinale events vaker voorkwamen bij eerder met placebo of GA behandelde patiënten of nieuwe DMF-gebruikers. 6-7% van de patiënten op DMF uit DEFINE/CONFIRM staakte de behandeling wegens bijwerkingen versus 14-25% van de nieuwe DMF-patiënten in ENDORSE.

opgenomen op de spoedeisende afdeling van het Tel-Aviv Medical Center. Van deze patiënten ontwikkelde 16,7% cognitieve beperkingen tijdens de follow-upperiode van twee jaar. Multivariate regressieanalyse toonde aan dat een Geriatric Depression Score (GDS) > 6 bij opname en op 6 maanden na het event significante onafhankelijke markers waren voor cognitieve beperking twee jaar na de TIA/ beroerte (OR = 3,62; 95% BI 1,01-13 en OR = 3,68; 95% BI 1,03-13,21). Hogere GDS-scores na 6 maanden waren eveneens gerelateerd aan een slechte functionele uitkomst (p < 0,001).

Slechtere uitkomst beroerte met depressieve symptomen

De zoektocht naar nieuwe behandelopties voor Alzheimer bewandelt vele paden: van passieve en actieve immunisatie en cellulaire immuunmodulatie tot protease-/enzymremmers en op DNA of RNA gebaseerde therapie zijn slechts enkele van de onderzoeksrichtingen.7 Antilichamen die zich tegen amyloïd richten, hebben verschillende profielen. De uitdagingen hierbij zijn onder meer dat ze zich moeten richten op de meest relevante Aβ-species (toxiciteit en spreiding), het vaststellen van de dosering, de fenotypering van

Patiënten die een beroerte of een TIA hebben gehad en tevens depressieve symptomen hebben, vertonen een slechter herstel van het cognitief en functioneel vermogen dan mensen zonder depressie. Screening en intensievere behandelingsbenadering zijn bij deze patiëntenpopulatie nodig, aldus Tene et al. op basis van de resultaten van de prospectieve cohortstudie TABASCO.6 Patiënten met een eerste milde tot matige ischemische beroerte of TIA ondergingen in deze studie een 3T MRI en werden tevens onderzocht door een multidisciplinair team op 6, 12 en 24 maanden na het event. Dit werd gedaan door directe interviews, depressieschalen en neurologische, neuropsychologische en functionele evaluaties. De belangrijkste uitkomst was de ontwikkeling van cognitieve beperking. Er werden data gebruikt van 306 patiënten (gemiddelde leeftijd 67,1 ± 10,0 jaar), die tussen 1 april 2008 en 31 december 2011 binnen 72 uur vanaf het begin van de symptomen van een TIA of beroerte werden

Aducanumab veelbelovend bij Alzheimer

monoklonaal antilichaam dat selectief is voor geaggregeerde vormen van β-amyloïd. Uit de interimanalyse van een fase IB-studie onder patiënten met prodromale of milde ziekte van Alzheimer (AD), Minimal Mental State

Een interessante behandeloptie binnen dit kader is mogelijk aducanumab patiënten en de ontwikkeling van de juiste fase III-studies. De kwaliteit daarvan is overigens sinds de introductie van de moleculaire PET-beeldvorming enorm vooruitgegaan. Een interessante behandeloptie binnen dit kader is mogelijk aducanumab, een humaan

Examination (MMSE) ≥ 20 en een positieve amyloïd PET-scan bleek een statistisch significante dosis- en tijdsafhankelijke reductie van amyloïdplaques die na 6 maanden en 1 jaar evident is. Tevens was er verandering op de MMSE en de Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes (CDR-sb) na 1 jaar, wijzend op verbetering van activiteiten en cognitief vermogen. De belangrijkste bijwerking was – zoals verwacht – ‘amyloid related imaging abnormalities with vasogenic edema and sulcal effusions’ (ARIA-E) die dosis- en ApoE ε4-afhankelijk was. Deze was behandelbaar en verdween na dosisaanpassing. Deze interim­ resultaten suggereren een acceptabel benefit/ riskprofiel voor aducanumab; momenteel loopt fase IB waaronder een langetermijn­ extensie. Naar verwachting start dit jaar de fase III-studie.

Langetermijnveiligheidsdata PEG-IFNβ-1a bij RRMS Bij RRMS-patiënten die gedurende drie jaar s.c. met PEG-IFN bèta-1a werden behandeld, deden zich geen nieuwe veiligheidsevents voor. Het middel werd geassocieerd met lage immunogeniciteit en laboratoriumabnormaliteiten en de ontwikkeling van persisterende neutraliserende antilichamen bleef laag. Dat bleek uit gegevens van de ADVANCE- en ATTAIN-studies.8 In ADVANCE werden 1.512

Tysabri® verkorte productinformatie ▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: volwassen patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of glatirameer acetaat of volwassen patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven en zij moeten over de risico’s van TYSABRI worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML en dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI worden behandeld. De volgende factoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML: aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen, de behandelingsduur, m. n. > 2 jaar, en gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan TYSABRI. Testen op anti- JCV-antilichamen in serum voor de start van Tysabri of bij patiënten die Tysabri ontvangen met onbekende antilichaamstatus, wordt aanbevolen. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest kunnen toch nog risico lopen op PML. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest wordt aanbevolen. Voor de behandeling met TYSABRI moet een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks worden herhaald. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. Er moet worden gecontroleerd op het ontwikkelen van IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome). Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, m.n. bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante comorbiditeit. Bij opportunistische infecties, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. In verband met mogelijke overgevoeligheidsreacties dienen patiënten geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur daarna. Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva kunnen een verhoogd risico voor PML hebben en voorzichtigheid moet bij hen worden betracht zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals gebruikelijk voor leverfunctiestoornissen en moeten contact opnemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging. Na stoppen met TYSABRI blijft het ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar en heeft het daar farmacodynamische effecten. Patiënten en artsen dienen tot ongeveer zes maanden na het stoppen van de behandeling met TYSABRI alert te blijven op eventuele nieuwe tekenen of symptomen die kunnen duiden op PML. Zwangerschap en borstvoeding: Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Gegevens uit klinische onderzoeken, een prospectief zwangerschapsregister, postmarketinggevallen en de beschikbare literatuur suggereren niet dat blootstelling aan TYSABRI een effect heeft op de uitkomst van zwangerschap. Er is geen bewijs van een specifiek patroon van aangeboren afwijkingen met TYSABRI. Het wordt aanbevolen dat pasgeborenen van vrouwen die tijdens het derde trimester van hun zwangerschap aan TYSABRI zijn blootgesteld worden bewaakt op potentiële hematologische abnormaliteiten. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen. Bij de afweging van de voordelen en risicio’s van het gebruik van TYSABRI tijdens de zwangerschap moet rekening worden gehouden met de klinische toestand van de patiënt en het mogelijk terugkeren van de ziekteactiviteit nadat met TYSABRI is gestopt. TYSABRI wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met TYSABRI. Bijwerkingen: In klinische onderzoeken werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd: urineweginfectie, nasofaryngitis, urticaria, overgevoeligheid, hoofdpijn, duizeligheid, PML, braken, misselijkheid, artralgie, rigors, pyrexie, vermoeidheid, stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Soms voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid en PML. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: TYSABRI® is een product van Biogen. intramurale financiering voor add-on systematiek. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Verenigd BIOGEN Netherlands B.V. Postbus 42, Koninkrijk. Datum van herziening van de tekst: mei 2015. Deze productinformatie is afgeleid van de goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken en de “Informatie voor artsen en Richtlijnen voor 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 de behandeling van patiënten met MS die met Tysabri worden behandeld” voor aanvullende informatie. TYSABRI® is een product van Biogen. BIOGEN Netherlands B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000. www.biogen.nl en www.tysabri.nl. www.biogen.nl

TYS1089 advertentie bijsluiter_192x54 kopie.indd 1

patiënten met RRMS gerandomiseerd naar ofwel s.c. PEG-IFN bèta-1a om de 2 weken (n = 740) of 4 weken (n = 728) of uitgestelde behandeling (placebo gedurende jaar 1 gevolgd door PEG-IFN bèta-1a om de 2 of 4 weken voor de volgende jaren). Van hen deden er 1.075 mee aan de 2-jaars extensie ATTAIN waarin de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van PEG-IFN bèta-1a werden onderzocht tot en met het interimafkappunt op 1 augustus 2014. In totaal waren 1.468 patiënten gemiddeld 127 weken aan de medicatie blootgesteld. De incidentie van bijwerkingen over alle behandeljaren van ADVANCE en ATTAIN bedroeg voor beide 96%; het percentage ernstige bijwerkingen (waaronder recidief) was voor behandeling om de 2 en 4 weken 24%. 8% van de patiënten uit de tweewekelijkse groep staakte de behandeling wegens bijwerkingen; dat gold voor 7% van de vierwekelijkse behandelgroep. De incidentie van persisterende antilichamen over alle jaren behandeling in ADVANCE was voor de aan interferon bindende antilichamen 4% voor behandeling om de 2 weken en 6% voor behandeling om de 4 weken. Voor interferon-neutraliserende antilichamen was dit < 1% voor beide en voor de anti-PEG-antilichamen respectievelijk 3 en 5% bij behandeling om de 2 en 4 weken.

Goede 5-jaarsresultaten fingolimod Recente resultaten uit de interimanalyse van de PANGAEA-studie ondersteunen het gunstige veiligheids- en effectiviteitsprofiel van fingolimod zoals dat reeds eerder in fase IIIonderzoek was aangetoond.9 PANGAEA is een Duits, niet-interventioneel onderzoek naar de langetermijnveiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit van fingolimod in de dagelijkse praktijk. Data van de vierde interimanalyse waarin 4.225 patiënten (71,6% vrouw, gemiddelde leeftijd 39,4 jaar) tot 36 maanden zijn behandeld, laten zien dat het jaarlijkse recidief­percentage (ARR) van alle PANGAEApatiënten van 1,5 op baseline (n = 3.787) verbeterde tot 0,43 na 12 maanden (n = 3.152), 0,41 na 24 maanden (n = 1.796) en 0,37 na 36 maanden (n = 787). Uitgesplitst naar de soort behandeling bedroeg de ARR voor fingolimod na eerdere behandeling met alle interferonen respectievelijk 1,6 op baseline; 0,43 na 12 maanden; 0,38 na 24 maanden en 0,35 na 36 maanden. Voor glatirameeracetaat en geen/andere middelen was dit respectievelijk 1,6/1,5 op baseline; 0,38/0,35 na 12 maanden; 0,39/0,33 na 24 maanden en 0,35/0,39 na 36 maanden. Meer dan 70% van de patiënten had

04-08-15 14:17

MEDIDACT | Neurologie

7

EAN 2015 in de drie jaar dat ze fingolimod kregen geen recidief of progressie van de beperkingen. In het eerste jaar van de behandeling staakte 13,9% de behandeling (dit was 12,1% in het tweede jaar). Na 36 maanden waardeerde 98,7% van de patiënten en 97,7% van de artsen de verdraagbaarheid van fingolimod als ‘goed’ of ‘erg goed’.

Alemtuzumab reduceert nieuwe laesies na IFN-β1a Switchen van s.c. IFN-β1a naar alemtuzumab vermindert de vorming van Gd-aankleurende laesies, nieuwe/vergrote T2-laesies en nieuwe T1-laesieactiviteit bij RRMS-patiënten. Een significant verhoogd aantal patiënten is vrij van MRI-activiteit; deze behandeling reduceert tevens de hoeveelheid hersenvolumeverlies, zo concludeerden Barkhof et al.10 In de CARE-MS II-studie heeft alemtuzumab superieure effectiviteit aangetoond ten opzichte van s.c. IFN-β1a bij RRMS-patiënten met onvoldoende respons op eerdere behandeling (≥ 1 recidief na ≥ 6 maanden behandeling). In deze studie werden de MRI-uitkomsten geëvalueerd voor patiënten die s.c. IFN-β1a kregen in CARE-MS II (44 μg 3 keer per week gedurende 2 jaar) en switchten naar alemtuzumab in een extensiestudie. In de extensie kregen deze patiënten 2 jaarlijkse kuren alemtuzumab 12 mg. De MRI-uitkomsten die op baseline en daarna jaarlijks werden beoordeeld waren onder meer Gd-aankleurende, nieuwe/vergrote T2-hyperintense en nieuwe T1-hypo-intense laesie-activiteit/tellingen, activiteitsvrije MRI en hersenvolumeverlies. In totaal deed 83,4% van de met s.c. IFN-β1a behandelde patiënten mee aan de extensie (n = 202) en kreeg 89,7% twee kuren alemtuzumab. Na 1 jaar was 64% vrij van MRI-activiteit; op jaar 2 was dat 81%. Het percentage patiënten dat na 1 jaar vrij was van Gd-aankleurende laesies was 87%; voor jaar 2 was dit 91%. Voor nieuwe/vergrote T2-laesies en nieuwe T1-laesies waren deze percentages op jaar 1 en 2 achtereenvolgens 64 en 81%, en 87 en 93% (alle p < 0,001).

myco­­­­feno­­laat mofetil. Derde­lijns- immuunsuppressieve therapie bestaat uit rituximab dat echter niet als regulier middel kan worden gebruikt wegens ernstige bijwerkingen. Nieuwe experimentele B-celgerichte behandelopties zijn bortezomib en belimu­ mab (nog niet getest bij MG, al is er ruime ervaring mee bij lupus). Bortezomib – goedgekeurd voor multipel myeloom – is in staat niet-neoplastische cellen te doden. Het heeft een totale antilichaamrespons en is een zeer krachtig middel waarnaar meer studies nodig zijn (onder andere voor bijwerkingen). Andere interessante opties zijn de complementremmer eculizumab (bij mensen onderzocht) en tirasemtiv dat het troponine-complex activeert.

Referenties 1. Zamfirescu A, et al. Effectiveness of physical exercise training in elderly with mild to moderate dementia. EAN 2015. 2. Steinhoff BJ, et al. Efficacy of adjunctive perampanel in idiopathic generalised epilepsy patients with drug-resistant primary generalised tonic-clonic seizures by age, sex, race: double-blind PBO-controlled phase 3 trial. EAN 2015. 3. Rieckmann P, et al. Efficacy and safety of a 3 times weekly dosing regimen of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis patients: 3-year results of the Glatiramer Acetate Low-frequency Administration (GALA) open-label extension study. EAN 2015. 4. Gold R, et al. Long-term efficacy of delayed-release dimethyl fumarate in newly diagnosed patients with RRMS: an integrated analysis of DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE. EAN 2015. 5. Pozzilli C, et al. Long-term follow-up of the safety of delayed-release dimethyl fumarate in RRMS: interim results from the ENDORSE extension study. EAN 2015.

6. Tene O, et al. Depressive symptoms following stroke and TIA: is it time for a more intensive treatment approach? Results from the TABASCO cohort study. EAN 2015. 7. Hock C. Treatment in the pipeline. EAN 2015. 8. Kremenchutzky, M, et al. Safety, Tolerability, and immunogenicity of peginterferon beta-1a: combined analyses of the phase III ADVANCE study and interim analysis from the extension study ATTAIN. EAN 2015. 9. Ziemssen T, et al. 36 months PANGAEA: A 5-year non-interventional study of safety, efficacy and pharmacoeconomic data for fingolimod patients in daily clinical practice. EAN 2015. 10. Barkhof F, et al. Alemtuzumab decreases new lesion formation and slows the rate of brain atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis patients previously treated with subcutaneous interferon beta-1a. EAN 2015. 11. Verschuuren, J. New developments in the treatment of myasthenia gravis. EAN 2015.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist

Search less, and...

Nieuwe ontwikkelingen behandeling myasthenia gravis Jan Verschuuren besprak in een ‘focused workshop’ nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de behandeling van myasthenia gravis (MG).11 Hoewel de behandelaar een aanzienlijk arsenaal aan middelen tot zijn beschikking heeft, kan circa 15% van de patiënten niet adequaat worden behandeld; nieuwe middelen die in ontwikkeling zijn bieden mogelijk uitkomst. MG is een antilichaamgemedieerde autoimmuunziekte waarbij symptomatische medicatie kan bestaan uit pyrido­stigmine, 3,4-diamino­pyridine, efedrine en salbutamol. Als eerstelijns- immunosuppressieve behandeling worden azathioprine + prednison het meest gebruikt. Metho­trexaat wordt zelden ingezet. Kortetermijn- immuunmodulerende therapie bestaat uit plasmaferese en normaal humaan immunoglobuline (Ig). Bij langetermijn- thymus- of tumorbehandeling is thymectomie aangewezen. Het is moeilijk de thymus radicaal te verwijderen en discussie over de juiste chirurgische techniek duurt voort. Daarnaast blijkt uit vele studies dat thymectomie gunstig is, al hebben grote studies minder effect. Hopelijk wordt dit begin 2016 opgehelderd als de resultaten van een internationale vergelijkende thymectomiestudie bekend worden (follow-up > 3 jaar). Tweedelijnsbehandeling bestaat onder meer uit cyclosporine/tacrolimus en

medidact.com/neurologie Medidact Neurologie houdt u op de hoogte van belangrijk vak- en congresnieuws Registreer nu en Medidact doneert €5,- aan een fonds naar keuze

47463_Adv Neuro A4_01.indd 1

8

MEDIDACT | Neurologie

28-05-15 15:13

EAN 2015

GA 40 mg effectief met 50% minder injectiegerelateerde bijwerkingen In het TEVA-symposium ’Breaking down the walls in Multiple Sclerosis?’ dat tijdens het EAN-congres in Berlijn werd gehouden, vervulde de patiënt een centrale rol. Niet alleen begon het symposium met een geanimeerd rollenspel tussen arts en patiënt waarbij uiteenlopende aspecten van MS aan de orde kwamen, tevens vormden wensen en verwachtingen van de patiënt de leidraad voor de overige sprekers. Ook werden de GALA- en GLACIER-studieresultaten van Copaxone® (glatirameeracetaat) 40 mg/ml 3x per week toegelicht.

aantal injectiegerelateerde bijwerkingen (IRAE’s), dit betrof injectieplaatsreacties (ISR’s) plus onmiddellijke post-injectiereacties (IPIR’s) (gecorrigeerd jaarlijks percentage IRAE’s 35,3 vs. 70,4%, p = 0,0006). Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen gerapporteerd voor GA en beide doses werden goed getolereerd. De meta-analyse ondersteunt de vergelijkbaarheid in effectiviteitsprofiel van GA 40 mg/ml 3x per week vs. GA 20 mg/ml 7x per week.5 Concluderend stelde Rieckmann dat GA 40 mg/ml 3x per week een veilige en effectieve behandeloptie is voor RRMS met een verlaagd risico op IRAE’s alsook een specifieke behandeling voor patiënten die een minder frequent injectieschema wensen ten opzichte van GA 20 mg/ml 7x per week.

Korte berichten Dementie vermijdbaar Bij ongeveer een derde van de patiënten met dementie had de ziekte voorkomen komen worden door een gezondere levensstijl en door rekening te houden met vermijdbare risicofactoren zoals roken, diabetes en hypertensie. Dat concludeerden onderzoekers van het Erasmus MC in juli op het AAIC-congres in Washington op basis van gegevens van het grootschalige ERGO-onderzoek. De invloed van deze vermijdbare risico­ factoren op het dementierisico is de afgelopen decennia groter geworden. 25 jaar geleden verklaarden deze factoren bij 23% van de patiënten dementie. Dat aandeel is de laatste jaren gestegen tot 30%. Met 16% is een te hoge bloeddruk de grootste boosdoener, gevolgd door een lage opleiding. De resultaten zijn online gepubliceerd in BMC Medicine. Erasmus MC, 22 juli 2015

Betere therapietrouw

De kern van het symposium werd verwoord door prof. Rieckmann (Duitsland) die de positieve uitkomsten van de GALA- en GLACIER-studies met glatirameeracetaat (GA) 40 mg/ml 3x per week bij relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) besprak. De GALA-registratiestudie, dubbelblind placebogecontroleerd en gerandomiseerd, heeft aan­getoond dat GA 40 mg/ml 3x per week

p < 0,0001),1 de kaplan-meieranalyse liet een 39,4% reductie zien in de actieve arm. De MRI-uitkomstmaten op laesies (secondaire eindpunten), namelijk cumulatieve gadoliniumaankleurende T1-laesies en nieuwe of vergrote T2-laesies op maand 6 en 12, lieten versus placebo ook significante reducties zien van 44,8 respectievelijk 34,7% (p < 0,0001). De bijwerkingen kwamen overeen met het vei-

GA 40 mg heeft 50% minder injectiegerelateerde bijwerkingen en 60% minder injecties vergeleken met GA 20 mg effectief is en een vergelijkbare veiligheid heeft ten opzichte van GA 20 mg/ml 7x per week.1 De GLACIER-studie, een openlabel gerandomiseerde studie met GA 40 mg/ml 3x per week versus GA 20 mg/ml 7x per week, liet zien dat het aantal injectiegerelateerde bijwerkingen met de helft was afgenomen als gevolg van de lagere injectiefrequentie.2

Gunstige resultaten GALA en GLACIER In de GALA-studie werden patiënten met de leeftijd 18-55 jaar gerandomiseerd tussen een jaar behandeling met GA 40 mg/ml 3x per week (n = 943) en placebo (n = 461).1 GA 40 mg/ml 3x per week reduceerde de annualized relapse rate (ARR) met 34,0% vs. placebo (0,331 vs. 0,505; p < 0,0001, primair eindpunt); het aantal relapsvrije patiënten op GA 40 mg/ ml 3x per week was 77 vs. 65,5% op placebo (p < 0,0001). De tijd tot de eerste bevestigde relaps was langer in de GA 40 mg/ml 3x per week arm vs. placebo (393 vs. 377 dagen,

ligheidsprofiel dat bekend is van GA 20 mg/ ml 7x week. Het aantal ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de GA 40 mg/ml 3x per week en de placeboarm. Na bovenstaande placebogecontroleerde fase van 1 jaar is de 2-jaar durende GALA-extensiestudie gestart, waarbij alle patiënten werden behandeld met GA 40 mg/ml 3x per week. In de zogenoemde vroege start-groep (n = 562) waren significant meer relapsvrije patiënten dan in de vertraagde start-groep (n = 260), namelijk 67,5 vs. 56,6% (p = 0,0004), evenals significant minder grijzestofvolumeverlies (-1,16 vs. -1,53) en een trend naar verminderd percentage hersen­ volumeverandering (PVBC; -1,13 vs. -1,27).3,4 In de vier maanden durende GLACIER-studie werden 101 patiënten behandeld met GA 20 mg/ml 7x per week en 108 met GA 40 mg/ml 3x per week.2 De uitkomst van het primaire eindpunt was dat de lagere injectiefrequentie resulteerde in een 50% reductie van het

Dr. Wynn (Verenigde Staten) vulde bovenstaande aan met zijn ‘real life’ ervaringen waarbij hij kort de behandelkloof tussen de Verenigde Staten en Europa aanhaalde (in de VS is GA 40 mg/ml 3x per week sinds januari 2014 beschikbaar). Hij stelde dat toepassing van klinische data in de ‘real world’ artsen, maar ook patiënten voor verschillende uitdagingen plaatst waarbij de vraag wat patiënten werkelijk willen en of artsen daar wetenschap van hebben cruciaal is. Is dat verhoogde effectiviteit in ruil voor toegenomen bijwerkingen, kosten en onpraktische controle? Of is dat verbeterde veiligheid of het gemak van een minder-frequent doseerregime? Per patiënt zal moeten worden afgewogen welk middel het beste past, waarbij diverse factoren in overweging dienen te worden genomen. Het is essentieel om de patiënt actief bij deze keuze te betrekken, ook gezien het belang van adherence, oftewel therapietrouw. Wynns ervaring waarom patiënten switchen van GA 20 mg/ml 7x per week naar GA 40 mg/ml 3x per week is onder meer het lagere aantal injecties (7 vs. 3 per week) gekoppeld aan vergelijkbare effectiviteit, 50% reductie van het aantal IRAE’s, minder angst voor switchen omdat patiënten reeds bekend zijn met GA en het totale GA-veiligheidsprofiel.1-5 Ook heeft Wynn de ervaring dat GA 40 mg/ml 3x per week de therapietrouw verhoogt dankzij de flexibiliteit van het doseerschema en de verminderde IRAE’s.

Referenties 1. Khan O, Rieckmann P, Boyko A, et al. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013;73:705-13. 2. Wollinsky JS, et al. GLACIER: An open-label, randomized, multicenter study to assess the safety and tolerability of glatirameracetate 40mg three-times weekly versus 20mg daily in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler and related disorders. 2015;4:370-6. 3. Zivadinov R, et al. P7-255. AAN 2015. 4. Khan O, et al. Poster P7.273, AAN April 2015, Washington DC 5. Cutter G, et al. Mult Scler. 2014;20:90(abs.P053).

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist

Creatieve oudere minder vaak Parkinson Mannen die na hun 50ste een creatief beroep uitoefenen, hebben minder kans op het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. Dat schrijven neurologen Charlotte Haaxma en Bas Bloem van het Radboudumc in Journal of Neurology. “Onder artsen leefde al lang het idee dat mensen met Parkinson vaker een wat meer behoudend beroep hebben,” zegt Bloem. Uit de resultaten bleek echter niet dat een behoudend beroep is geassocieerd met Parkinson, maar wel dat mensen die later in hun leven een kunstzinnig beroep uitoefenen, minder kans hebben op de ziekte. Dopamine speelt hierbij waarschijnlijk een belangrijke rol. Bloem: “Mensen die van nature veel dopamine hebben, zijn doorgaans creatief en exploratief, maar ook meer verslavingsgevoelig. Dergelijke personen lijken dus ook minder kans te hebben op het ontwikkelen van Parkinson.” Radboudumc, 17 juli 2015

Neurogranine en alzheimer De hoeveelheid neurogranine in CSF kan in de toekomst mogelijk helpen bij het vroegtijdig aantonen van de ziekte van Alzheimer. Dit blijkt uit onderzoek van arts-onderzoeker Maartje Kester van VUmc dat tijdens de AAIC in Washington werd gepresenteerd door Charlotte Teunissen. De onderzoekers volgden gedurende gemiddeld vier jaar 162 mensen: een groep patiënten met tekenen van milde cognitieve achteruitgang (MCI), patiënten met alzheimer en een controlegroep. Uit het onderzoek bleek dat neurogranine-waarden in CSF hoger waren bij patiënten met alzheimer dan bij controlepersonen. Ook waren de waarden hoger bij patiënten met MCI die later alzheimer kregen, dan bij patiënten met stabiele MCI. Bij MCI-patiënten bleken hogere neurogranine-waarden dan ook voorspellend voor progressie naar Alzheimer. VUmc, 20 juli 2015

Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Teva

MEDIDACT | Neurologie

9

Maraviroc bij PML

Intracraniële bloedingen bij antidepressiva en NSAID Gelijktijdig gebruik van antidepressiva en NSAID’s is geassocieerd met een toegenomen risico op intracraniële bloedingen binnen 30 dagen na het starten met de behandeling. Dat schrijven Koreaanse onderzoekers in BMJ op basis van de resultaten van een cohortstudie uitgevoerd tussen 2009 en 2013 bij 4.145.226 patiënten die voor het eerst een antidepressivum kregen. Patiënten die alleen antidepressiva gebruikten werden 1:1 gematcht met patiënten die daarnaast ook NSAID’s gebruikten. Het risico om binnen 30 dagen na het starten van de behandeling te worden opgenomen voor een intracraniële bloeding was hoger wanneer antidepressiva en NSAID’s werden gecombineerd dan wanneer alleen antidepressiva werden gebruikt (HR 1,6; 95%-BI 1,32-1,85). Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden tussen de verschillende klassen antidepressiva. BMJ. 2015;351:h3517.

Klinische en immunologische effecten van maraviroc bij PML: een case report Ananja Middel, internist-infectioloog in opleiding, en collega’s van het UMC Utrecht beschrijven in Neurology drie patiënten met PML die off label werden behandeld met maraviroc. Zowel klinisch, immunologisch als virologisch werden positieve effecten gezien.

Mechanisme Over het precieze werkingsmechanisme van maraviroc kan op basis van deze bevindingen slechts worden gespeculeerd. Mogelijk beïnvloedt de CCR5-antagonist het CD4-aantal positief door T-celactivatie te downreguleren, waardoor de IL-2-productie omlaag gaat. Middel: “Het zou echter ook zo kunnen zijn, dat maraviroc direct de inflammatoire respons onderdrukt door het blokkeren van de CCR5-receptor, waardoor er minder lymfocyten en macrofagen naar de plek van de infectie gaan.” Daarnaast is de transcriptie van JCV afhankelijk van de transcriptiefactoren NFAT4 en NF-κB. Het blokkeren van het CCR5pathway zou dan ook de replicatie van het virus kunnen onderdrukken. Middel: “Wellicht gebeurt het echter allemaal tegelijk en vinden deze effecten een evenwicht.”

FDA keurt 3D-geprint levetiracetam goed De FDA heeft voor het eerst een geneesmiddel goedgekeurd dat wordt gemaakt door een 3D-printer. Het betreft levetiracetam (Spritam®) van Aprecia Pharmaceuticals dat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen en kinderen met epilepsie. Door het 3D-printen met de ‘ZipDose’ technologie ontstaat een poreuze formulering die snel desintegreert in water, waardoor de tabletten gemakkelijk zijn door te slikken. Dit biedt een groot voordeel voor patiënten met slikproblemen, kinderen en ouderen. De verwachting is dat de geprinte tabletten begin 2016 beschikbaar zijn. Aprecia, 3 augustus 2015

Ronald Bartels hoogleraar Neurochirurgie Ronald Bartels is per 1 juni aangetreden als hoogleraar Neurochirurgie aan de Radboud Universiteit. Bartels (Maastricht, 1962) werd in 1996 staflid van de afdeling Neurochirurgie in het Radboudumc en in 2010 afdelingshoofd. In 2004 promoveerde hij in Nijmegen op zijn proefschrift: ‘Surgical treatment of ulnar neuropathy at the elbow’. Binnen de neurochirurgie specialiseerde Bartels zich in de wervelkolomchirurgie. Van 2003 tot 2005 werkte hij – naast zijn aanstelling in het Radboudumc – als consulterend arts wervelkolomchirurgie in de Sint Maartenskliniek. Sinds 2005 was Bartels opleider in het Canisius Wilhelmina Ziekenhuis en vervangend opleider in het Radboudumc. Hij is lid van de International Advisory Board van Neurosurgery, de Editorial Board van de European Spine Journal en Acta Neurochirurgica en sinds 1 mei 2015 president-elect van de Cervical Spine Research Society Europe. Radboudumc, 13 augustus 2015

10

MEDIDACT | Neurologie

(Ki-67) van de CD4-cellen. Na 2 en 42 weken werd bij patiënt 1 een significante JCV-specifieke CD4+-T-celrespons gezien. Alle drie de patiënten hadden detecteerbaar JCV-DNA in CSF op het moment dat de diagnose PML werd gesteld. Na respectievelijk 2 en 6 maanden behandelen werd de viral load in het CSF bij patiënt 1 en 2 ondetecteerbaar (< 50 kopieën/ml).

A. Middel, aios Infectiologie, UMC Groningen

Andere factoren Progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) is een zeldzame maar veelal fatale aandoening die wordt veroorzaakt door reactivatie van het JC-virus (JCV), met name bij immuungecompromitteerde patiënten. Therapeutische opties zijn beperkt tot het blokkeren van infectie van gliacellen met mirtazapine of het herstellen van de cellulaire immuniteit. De CCR5-antagonist maraviroc voorkomt dat CCR5-troop hiv-1 de cel binnendringt en zou tevens leiden tot een stijging van het CD4aantal bij hiv-patiënten. Middel: “Hoewel recent onderzoek van de MIRS-studiegroep heeft aangetoond dat maraviroc-intensificatie van cART niet leidt tot een verbeterde CD4-T-celreconstitutie bij hiv-patiënten, was het destijds wel de aanleiding om de drie hier beschreven (hiv-negatieve) PML-patiënten te behandelen met maraviroc.”

Klinische follow-up Patiënt 1 en 3 hadden een voorgeschiedenis van sarcoïdose en een Karnofsky-score van 50 en 20 toen de diagnose PML werd gesteld. De behandeling met steroïden werd gestopt en maraviroc (300 mg 2 dd) en mirtazapine gestart. Patiënt 2 had een idiopathische CD4+T-lymfocytopenie met een Karnofsky-score van 50 op het moment dat maraviroc werd gestart.

Tijdens de eerste 4 weken van de behandeling vertoonden patiënt 1 en 2 klinische verbetering met een toename in de Karnofsky-score en het terugkeren van het gezichtsvermogen. Patiënt 3 merkte na 10 weken verbetering van de rechtszijdige motorfunctie; de Karnofsky-

De hier beschreven patiënten hadden echter een relatief lage viral load, waren ouder dan 50 jaar, en twee van de drie hadden een nadir CD4-getal > 100 cellen/ml; factoren waarvan is aangetoond dat ze zijn geassocieerd met een relatief goede uitkomst. Middel: “Bovendien

“Wellicht gebeurt het echter allemaal tegelijk en vinden deze effecten een evenwicht” score verbeterde daarbij tot 50. Maraviroc werd door alle patiënten goed verdragen. Na een follow-up van respectievelijk 4 en 3 jaar waren patiënt 1 en 2 in stabiele klinische conditie terwijl ze nog steeds dagelijks 600 mg maraviroc namen. Patiënt 3 stopte na 21 maanden de behandeling, bleef daarna nog twee jaar stabiel, maar overleed vervolgens aan een RSV-infectie.

Immunologische en virologische analyse Het CD4-aantal steeg bij alle patiënten significant na behandeling met maraviroc. Bij patiënt 3 werd geen immunologische of virologische follow-up gedaan. Bij patiënt 1 en 2 daalden zowel activatie- (CD38/HLA-DR) als proliferatiemarkers

Verkorte productinformatie Betaferon® Samenstelling: Werkzame stof: 250 microgram (8,0 miljoen IE) recombinant interferon bèta-1b per ml na reconstitutie. Betaferon bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) recombinant interferon bèta-1b per injectieflacon. Hulpstoffen: Injectieflacon: humaan albumine, mannitol. Oplosmiddel: Natriumchloride, water voor injectie. Indicaties: Patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval met een actief ontstekingsproces dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te verantwoorden, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten en als is vastgesteld dat deze patiënten een hoog risico hebben om klinisch definitieve multipele sclerose te ontwikkelen. Patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en twee of meer recidieven gedurende de laatste twee jaar. Patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte aantoonbaar actief is, dat wil zeggen recidiveert. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis bedraagt 250 microgram (8,0 miljoen IE), die in 1 ml van de gereconstitueerde oplossing zit en die om de dag subcutaan moet worden ingespoten (voor uitgebreide informatie hierover zie de SmPC). Contra-indicaties: Beginnen met behandeling tijdens zwangerschap. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta of humaan albumine of voor een van de hulpstoffen. Patiënten met een ernstige depressie en/ of zelfmoordgedachten. Patiënten met gedecompenseerde leverziekte. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: De toediening van cytokinen aan patiënten met een reeds bestaande monoklonale gammopathie is in verband gebracht met de ontwikkeling van systemisch capillaire-lek-syndroom met shockachtige symptomen en fatale afloop. In zeldzame gevallen werd pancreatitis waargenomen bij gebruik van Betaferon, vaak gepaard gaand met hypertriglyceridemie. Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met vroegere of actuele depressieve stoornissen en in het bijzonder bij patiënten met zelfmoordgedachten. Patiënten dienen te worden aangeraden elk symptoom van depressie en/of zelfmoordgedachten onmiddellijk aan de voorschrijvende arts te melden. Patiënten die een depressie vertonen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Betaferon en dienen passend te worden behandeld. Staken van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen. Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie en bij patiënten die behandeld worden met anti-epileptica, in het bijzonder bij die patiënten waar de epilepsie niet voldoende onder controle is met anti-epileptica. Het verdient aanbeveling bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklierdisfunctie regelmatig of wanneer klinisch geïndiceerd schildklierfunctietests te verrichten. Volledig bloedbeeld en differentiële witte bloedceltellingen, trombocytentelling en bloedchemie, inclusief leverfunctietesten (bv. AST (SGOT), ALT (SGPT) en γ-GT), worden aanbevolen voorafgaand aan het starten met de behandeling en met een regelmatige interval gedurende de behandeling met Betaferon. Net als bij andere bèta interferonen is in zeldzame gevallen ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die met Betaferon worden behandeld. De patiënt moet worden geobserveerd op tekenen van leverbeschadiging. Staken van de therapie met Betaferon moet worden overwogen indien de waarden significant stijgen of indien ze met klinische symptomen zoals geelzucht in verband zijn gebracht. Voorzichtigheid is geboden en zorgvuldige controle moet worden overwogen bij het toedienen van interferon bèta aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Gevallen van nefrotisch syndroom met verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder collaberende focale segmentale glomerulosclerose (FSGS), minimal change disease (MCD), membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP) zijn gemeld gedurende behandeling met interferon-bèta-producten. Gevallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen voorkomen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta. Periodieke controle op vroege tekenen of symptomen wordt aanbevolen, vooral bij patiënten met een hoger risico op nierziekte. Bij nefrotisch syndroom is een snelle behandeling vereist en het stopzetten van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen. Betaferon dient eveneens voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening. Patiënten met reeds bestaande ernstige hartziekten, zoals decompensatio cordis, coronairlijden of aritmie, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verslechtering van hun hartaandoening, met name tijdens het starten van de behandeling met Betaferon. In zeldzame gevallen is cardiomyopathie gerapporteerd. Als dit optreedt en er een relatie met Betaferon wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt. Bij gebruik van interferon bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon bèta. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij plasma-uitwisseling moet

kan het stoppen met prednisolon bij de sarcoïdosepatiënten en het natuurlijke beloop van idiopathische lymfocytopenie bij patiënt 2 hebben bijgedragen aan het herstel van het CD4-aantal en de goede uitkomst.” Het is dus lastig om te bewijzen dat de hier beschreven bevindingen aan maraviroc kunnen worden toegewezen. Middel: “Hoe het precies werkt weten we niet, maar het zijn wel drie patiënten die, tegen de verwachting in, ten minste drie jaar hebben overleefd.” Middel A, Arends JE, van Lelyveld SF, et al. Clinical and immunologic effects of maraviroc in progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology. 2015;85:104-6.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

worden overwogen) en wordt onmiddellijk staken van Betaferon aanbevolen. Er kunnen ernstige overgevoeligheidsreacties optreden. Als de bijwerkingen ernstig zijn, moet de behandeling met Betaferon worden gestaakt en moet de juiste medische interventie plaatsvinden. Bij patiënten die Betaferon gebruiken, is ook necrose op de injectieplaats gemeld. Deze kan omvangrijk zijn, en kan littekenvorming tot gevolg hebben. Als de patiënt een huidbeschadiging opmerkt, moet de patiënt het advies krijgen zijn/haar arts te raadplegen voordat de injecties met Betaferon worden gecontinueerd. Als de patiënt meerdere laesies heeft, moet er worden gestopt met Betaferon totdat genezing is opgetreden. Bijwerkingen: Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af bij verdere behandeling. De meest frequent waargenomen bijwerkingen zijn een griepachtig symptoomcomplex en reacties op de injectieplaats. In het algemeen wordt in het begin van de behandeling dosistitratie geadviseerd om de tolerantie voor Betaferon te verhogen. Griepachtige symptomen kunnen ook worden verminderd door de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen. De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een autoinjector. Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 10%) zijn gerapporteerd in klinische studies met Betaferon en die met een hoger percentage gerapporteerd dan bij placebo-behandeling (zie tevens de SmPC): Infectie, abces, daling lymfocytenaantal, daling witte bloedcellenaantal, lymfadenopathie, bloedglucose daling, depressie, angst, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, migraine, paresthesie, conjunctivitis, visus afwijking, oorpijn, palpitatie, vasodilatatie, hypertensie, bovenste luchtweginfectie, sinusitis, toegenomen hoesten, dyspneu, diarree, obstipatie, misselijkheid, braken, buikpijn, alanine aminotransferase verhoogd, aspartaat aminotransferase stijging, huidaandoening, huiduitslag, hypertonie, myalgie, myasthenie, rugpijn, pijn in extremiteit, urineretentie, urine-eiwit positief, frequente urinelozing, urine-incontinentie, aandrang, dysmenorroe, menstruatiestoornissen, metrorragie, impotentie, injectieplaatsreactie, necrose injectieplaats, griepachtige symptomen, koorts, pijn, pijn op de borst, perifeer oedeem, asthenie, rillingen, transpireren, malaise. Additionele bijwerkingen geïdentificeerd tijdens postmarketingsurveillance: Zeer vaak (≥ 10%): artralgie; Vaak (≥ 1%, < 10%): anemie, tachycardie, hypothyreoïdie, verhoogd bloed bilirubine, gewichtstoename, gewichtsafname, verwardheid, menorragie, urticaria, pruritus, alopecia. Soms (≥ 0,1%, < 1%): trombocytopenie, verhoogd gammaglutamyltransferase, hepatitis, verhoogde bloedtriglyceriden, convulsie, zelfmoordpoging, emotionele labiliteit, huidverkleuring, nefrotisch syndroom, glomerulosclerose; Zelden (≥ 0,01%, < 0,1%): Trombotische microangiopathie waaronder trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch uremisch syndroom, cardiomyopathie, gestoorde schildklierfunctie, hyperthyreoïdie, pancreatitis,, leverbeschadiging, leverfalen, anafylactische reacties, anorexie, bronchospasme; Frequentie niet bekend: capillaire-leksyndroom bij reeds bestaande monoklonale gammopathie. Handelsvorm: Verpakking met 15 enkelstuksverpakkingen, 3x15 enkelstuksverpakkingen en voor dosistitratie met 4 driestuksverpakkingen (voor uitgebreide informatie hierover zie de SmPC). Elk stuk bevat 1 flacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel (met natriumchloride-oplossing [0,54 % g/v]), 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes. Registratienummer: EU/1/95/003/005, EU/1/95/003/007 en EU/1/95/003/008. Naam en adres van de registratiehouder: Bayer Pharma AG, Berlijn, vertegenwoordigd door Bayer B.V., Postbus 80, 3640 AB Mijdrecht, tel: (0297) 28 06 66. Datum van goedkeuring/herziening van de SmPC: augustus 2014. Afleveringsstatus: UR. Verstrekkingsstatus: Betaferon® wordt bij de geregistreerde indicaties binnen de geldende criteria volledig vergoed. Stand van informatie: oktober 2014. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag verkrijgbaar.

L.NL.SM.02.2015.0787

Korte berichten

Promotie epilepsiechirurgie

Soms tegenvallende geheugenuitkomsten geen reden om operatie te vermijden

Geheugen na epilepsiechirurgie bij kinderen Epilepsie is een van de meest voorkomende neurologische aandoeningen bij kinderen. Meestal wordt eerst geprobeerd om de aanvallen met medicijnen te bestrijden, en bij ongeveer 80% van de patiënten werkt dit afdoende. Voor patiënten die ondanks medicatie aanvallen houden, kan epilepsiechirurgie worden overwogen. Hierbij wordt dat deel van de hersenen waar de aanvallen beginnen verwijderd. Dit type chirurgie is veilig en effectief: 50-80% van de kinderen wordt aanvalsvrij. De gevolgen van epilepsiechirurgie voor geheugen en leren bij kinderen bleven tot nog toe echter onduidelijk. 37 kinderen (leeftijd 0-18 jaar) die epilepsie­ chirurgie ondergingen in het Universitair Medisch Centrum Utrecht deden zowel voor operatie als 6, 12 en 24 maanden na operatie mee aan neuropsychologisch onderzoek. Aangezien kinderen in ontwikkeling zijn, mag verbetering van cognitieve functies verwacht worden. Om die reden participeerden gezonde kinderen (twee voor elke patiënt) van hetzelfde geslacht en dezelfde leeftijd aan neuropsychologische onderzoeken met dezelfde intervallen. De onderzoeken beston-

daarvoor, maar de verbetering was vergelijkbaar met die bij de controles. Ook hier vertoonde ongeveer 50% van de patiënten een tendens om slechter te scoren dan verwacht. Voor visueel geheugen was er geen significant verband tussen slechter dan verwachte prestatie en operatie in een bepaald deel van de hersenen.

Soms geen verandering De woordenschat van patiënten was voor operatie ongeveer even groot als die van gezonde

Kinderen van hoger opgeleide ouders hadden een grotere IQ-winst dan kinderen van ouders met minder scholing den naast geheugen- en leertests onder meer uit taken die een beroep doen op intelligentie, taal, aandacht en visueel-ruimtelijke functies.

Soms lage scores na ingreep Als groep scoorden de kinderen met epilepsie na de operatie beter bij tests die een beroep deden op geheugen voor woorden en zinnen (verbaal geheugen). De gezonde kinderen verbeterden echter ook. Door individueel de te verwachten en daadwerkelijke verbetering te vergelijken, werd duidelijk dat met name bij kinderen met een operatie in de linker slaapkwab (inclusief de hippocampus) de post-operatieve verbale geheugen­scores tegenvielen. Afbouw van anti-epileptica leidde tot een gunstigere ontwikkeling van verbaal geheugen. Scores op tests van geheugen voor figuren, patronen en volgordes lieten vergelijkbare groepstendensen zien: epilepsiechirurgiepatiënten scoorden beter na operatie dan

controles, en dit veranderde niet na operatie. Patiënten waren echter minder efficiënt in het vinden van geschikte woorden. Het tempo­ verschil tussen patiënten en controles kon verklaard worden uit verschillen in IQ en in het gebruik van zoekstrategieën. Kinderen die stopten met het gebruik van carbamazepine toonden een verbeterde efficiëntie. Om geheugen te onderzoeken bij zeer jonge kinderen (< 3 jaar) ontwikkelden wij een habituatieprocedure. Habituatie betekent dat kinderen die aanvankelijk geïnteresseerd zijn in een stimulus – bijvoorbeeld een plaatje – na een tijdje hun interesse verliezen, oftewel: habitueren. Voor operatie habitueerden epilepsiechirurgiepatiënten minder dan gezonde controles. Er werd geen verbetering van habituatie geobserveerd na operatie. Patiënten met een kleinere relatieve achterstand in mentale ontwikkeling hadden hogere habituatiescores dan patiënten met een grotere mentale ontwikkelingsachterstand.

Joost Meekes promoveerde op 7 juli 2015 aan de medische faculteit van de Universiteit Utrecht op het proefschrift: ‘Memory after epilepsy surgery in children’. Promotoren waren prof. dr. O. van Nieuwenhuizen en prof. dr. K.P.J. Braun. Dr. A. Jennekens-Schinkel was copromotor.

IQ-winst Wij vonden een associatie tussen opleiding van ouders en verandering van IQ na de operatie, dat wil zeggen: kinderen van hoger opgeleide ouders hadden een grotere IQ-winst dan kinderen van ouders met minder scholing. Ook afbouw van anti-epileptica en hogere leeftijd bij operatie waren geassocieerd met een grotere gemiddelde IQ-winst. Ziektegerelateerde variabelen bepaalden het preoperatief functioneren, en beïnvloedden zodoende ook het postoperatieve resultaat, maar hadden geen significante invloed op de winst na operatie.

het bijzonder na resectie van de linker slaapkwab. De soms tegenvallende geheugenuitkomsten betekenen echter niet dat dergelijke operaties vermeden moeten worden: risico’s voor het geheugen moeten worden meegewogen in de beslissing om te opereren. Vroege afbouw van anti-epileptica is veilig en komt cognitie ten goede. Voor verbetering van het functioneren moet waarschijnlijk ingestoken worden op compenserende benaderingen en post-operatieve zorg die het gezin centraal stelt. Dr. J.H.A. Meekes

Conclusie Samenvattend is duidelijke verbetering van het geheugen onwaarschijnlijk na operatie en kan er soms enige verslechtering optreden, in

Therapietrouw is belangrijk BETACONNECT™ De nieuwe auto-injector waarmee u therapietrouw kunt monitoren

Met myBETA-app® via Bluetooth of USB

App op smartphone patiënt

L.NL.SM.02.2015.0787

BAY.0174 15.05.07_BETAFERON_BETACONNECT_1.4_Adv_myBETA-app_NNI_258x85,5.indd 1

POWERED BY

Zie productinformatie elders in dit tijdschrift

Dashboard op PC patiënt en behandelaar

07-05-15 13:18

MEDIDACT | Neurologie 11

AAIC 2015

Terugblik op AAIC in Washington Van 18-23 juli vond de Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) plaats in Washington. Prof. dr. Philip Scheltens, directeur van het VUmc Alzheimercentrum, was aanwezig en geeft een terugblik. Globaal werden drie belangrijke ontwikkelingen besproken, vertelt Scheltens. De eerste heeft betrekking op het gebied van imaging. “Dat is al een aantal jaren een belangrijke ontwikkeling. De hersenen van patiënten met een neurodegeneratieve ziekte vertonen afwijkingen van verschillende eiwitten, onder meer amyloïd, tau, TDP43, alfa-synucleïne en progranuline. Met behulp van PET konden we amyloïdstapeling al in beeld brengen, daar is nu tau-PET bij gekomen. Dat gebeurt al in een aantal centra in de wereld en na AAIC is deze techniek ook in VUmc beschikbaar. Dat is heel spannend en kan meer inzicht geven in de oorsprong en het beloop van verschillende vormen van dementie.”

Er is een openlabel extensie van twee jaar gedaan van een trial waarin het primaire eindpunt negatief was. In de extensie kreeg de placebogroep alsnog het middel. De patiënten gingen er weliswaar ook op vooruit, maar de twee curves bleven parallel lopen. Er was dus geen symptomatisch effect, en dus feitelijk geen bewijs dat de ziekte werd beïnvloed. Het is een open extensiestudie en daar mag je niet te veel conclusies qua effectiviteit uit trekken. Wij vonden de hype daarover beslist overdreven. Iedereen was nogal verbaasd dat het zo breed werd uitgemeten in de pers.”

Behandeling Ook over de behandeling van de ziekte van Alzheimer waren op de AAIC veel presentaties. Scheltens plaatst bij sommige daarvan wel een kanttekening. Met name de berichtgeving over studies met solanezumab vindt hij overtrokken. “Sommige kranten spraken al over een wondermiddel, maar dat is het echt niet. Ik was niet onder de indruk van de studieresultaten.

Toch begint de aanpak van amyloïd met verschillende middelen vruchten af te werpen, laat Scheltens weten. Op de AAIC werden vervolgresultaten gepresenteerd van studies met aducanumab, na eerdere positieve resultaten in maart dit jaar. “Dat is wél een consistent verhaal, met een duidelijke dosis-effectrelatie in het verlagen van amyloïd. Dat is zowel te zien op PET-scans als in klinische uitkomstmaten. Iedereen is hier terecht nog een beetje voorzichtig over, maar het lijkt de goede kant op te gaan.

GILENYA

®

Tau-PET heeft al verrassende inzichten opgeleverd. Zo blijkt bij semantische dementie niet alleen TDP43, maar ook tau betrokken te zijn. “Dit soort imaging geeft inzicht in de pathologie tijdens het leven”, verklaart Scheltens. “Amyloïd-PET geeft ook de mogelijkheid om veel beter patiënten te selecteren voor studies. In eerdere studies gericht op amyloïd zijn soms patiënten geïncludeerd die klinisch als alzheimerpatiënt waren gediagnosticeerd, maar die geen amyloïd bleken te hebben op de PET-scan. Die patiënten hadden eigenlijk

Logische stap direct na falen van een startbehandeling

Aducanumab is wél een consistent verhaal met een duidelijke dosis-effectrelatie in het verlagen van amyloïd

Gilenya is de enige orale behandeling met bewezen superioriteit t.o.v. een startbehandeling (Interferon bèta 1a-IM)2,3

niet moeten deelnemen. Selectie op basis van biomarkers is voor dit soort intensieve studies de weg die we moeten gaan. Vooral ook gezien de kosten. De middelen zijn duur en het is belangrijk om dan de juiste patiënten te selecteren. Biomarkers spelen een grote rol bij het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen.”

Jaarlijkse relaps rate

0,60

-61

p<0,001

%

0,40

0,20

0

Interferon bèta-1a i.m.

AAIC

AAIC is hét jaarlijkse wereldcongres op het gebied van de ziekte van Alzheimer, met dit jaar zo’n 4.500 deelnemers. “Nederland is altijd goed vertegenwoordigd”, vertelt Scheltens. “Deze keer waren er 25 onderzoekers uit het hele land, met name Amsterdam, Utrecht, Nijmegen, Maastricht en Rotterdam. Extra vermelding verdient de plenary die prof. Biessels uit Utrecht mocht houden over micro-infarcten op MRI. Het congres bestaat vanaf 1989 en zal in 2020 plaatsvinden in Amsterdam.”

n=149

GILENYA® n=160

Aangepast naar Cohen et al3. Betreft subgroep analyse van patiënten met hoge ziekteactiviteit ondanks Interferon bèta behandeling

Gilenya is bewezen effectief op alle 4 parameters van MS ziekte-activiteit (NEDA-4)1,2

Productinformatie en referenties elders in deze uitgave. 0715GIL429009

NOGI1506.v4 Advertentie 192x271,5.indd 1

12

MEDIDACT | Neurologie

29-07-2015 17:35

AAIC 2015 Kosten De ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen heeft wel een prijskaartje. Ook nieuwe middelen tegen de ziekte van Alzheimer zullen waarschijnlijk erg duur worden. Maar op de AAIC is daarover nog niet concreet gesproken, laat Scheltens weten. “Want de therapieën zijn nog niet beschikbaar. Er is eerst nog veel

is. Volgens dat onderzoek zijn dat met name jongere patiënten, bij wie twijfel is over de diagnose. Met een PET-scan is er meer vertrouwen in de diagnose, de diagnose wordt bij een kwart van de patiënten gewijzigd op basis van de uitslag en bij een kwart van de patiënten verandert het management van de patiënt op basis van de uitslag. “In die zin zijn de kosten

Het consortium streeft naar eenduidigheid in de manier waarop we naar subjectieve klachten kijken

onderzoek nodig naar wat wel en niet werkt. Er is wel een ander aspect aan de orde geweest in een sessie waaraan ik ook zelf heb deelgenomen: de kosten van amyloïd-PET-scans. Die zijn duur en daar speelt wel de discussie over de kosten: voor welke patiënten gaan we dit doen en wie gaat de scans betalen?” Het VUmc Alzheimercentrum doet op dat gebied onderzoek naar de patiëntengroep waarvoor een PET-scan het meest geschikt

van de scan mogelijk te rechtvaardigen. Het echte effect op de kosten kan pas na twee jaar worden berekend. Wij doen samen met Maastricht onderzoek naar deze health eco­ nomic ­outcomes. Hiervan worden volgend jaar hopelijk de eerste resultaten bekendgemaakt.”

Consortium Als derde ontwikkeling noemt Scheltens de aandacht voor subjectieve klachten. Veel

mensen komen met cognitieve klachten op een poli, terwijl bij hen nog geen afwijkingen kunnen worden vastgesteld. Uit onderzoek blijkt dat een deel van die patiënten al abnormale biomarkerwaarden heeft, die wijzen op de ziekte van Alzheimer. In 2014 is een groot Europees consortium opgericht dat hier onderzoek naar doet en tijdens AAIC 2015 werd de voortgang besproken en waren er aparte sessies aan gewijd. “Het consortium streeft naar eenduidigheid in de manier waarop we naar die klachten kijken, zodat we in heel Europa praten over dezelfde categorie patiënten. We willen vragenlijsten en schalen ontwikkelen om die mensen beter in beeld te krijgen. Dit zijn immers precies de patiënten die spontaan bij de arts aankloppen en die je het liefst in een klinische trial wilt hebben. Zij hebben de vroegste tekenen van de ziekte. En zo’n 10% van die mensen komt niet voor niets. Zij vermoeden dat er iets mis is en hebben de ziekte al in het allereerste stadium.”

Als ander aandachtspunt op de AAIC noemt Scheltens de relatie tussen de ziekte van Alzheimer en lifestyle-factoren, zoals diabetes, overgewicht en hypertensie. “Dit is een onderwerp dat altijd wel aan de orde komt. Ook nu waren er weer sessies over. In Nederland haalde het onderzoek uit Rotterdam de pers. Zij lieten zien dat aanpak van alle leefstijlfactoren tegelijk zou kunnen leiden tot een reductie van het aantal patiënten van wel 30%. Het is inmiddels wel bekend dat lifestylefactoren belangrijk zijn en met name voor oudere mensen preventief zouden kunnen werken, als uiterlijk op middelbare leeftijd begonnen is met behandeling. Dit vergt een grootschalige nationale aanpak.” Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

Advertorial

Aankondiging 5 MS Turning Tables e

Novartis Pharma B.V. organiseert op woensdagavond 9 december de 5e MS Turning Tables in NH Hotel Koningshof te Veldhoven. Aanmelden kan via www.cygnea.nl/novartis. Tijdens een diner zullen in twee kleine groepen van ongeveer 6 tot 10 specialisten op interactieve wijze twee interessante onderwerpen, gerelateerd aan multiple sclerose, worden besproken.

Terugblik MS Turning Tables 2014: Hersenatrofie Tijdens MS Turning Tables editie 2014 werd op dezelfde wijze een drietal aspecten rondom hersenatrofie uitgebreid belicht door neurowetenschappers uit de onderzoeksgroep van prof. dr. Jeroen Geurts, hoogleraar Translationele Neurowetenschappen aan het VUmc.

Praktische informatie

Dhr. drs. M. Schoonheim startte met een lezing rond het thema ‘De ene hersenatrofie is de andere niet’ waarin hij de overeenkomsten en verschillen van hersenatrofie bij de ziekte van Alzheimer, Parkinson en MS behandelde. Ook was er aandacht voor het patroon van atrofie tijdens de verschillende ziektefases en bij de verschillende fenotypes. In de tweede sessie over ‘Het effect van hersen­atrofie op de patiënt’ besprak dhr. drs. Q. van Geest welke rol hersenatrofie speelt in het ontstaan van zowel fysieke als cognitieve klachten bij deze aandoeningen. Ook behandelde hij de vraag hoe we de mate van atrofie kunnen gebruiken om het ontstaan van klachten te voorspellen. Mw. drs. H. Hulst besprak tijdens de laatste sessie ‘Behoud van hersenvolume, that’s the goal!’ of het met de momenteel beschikbare MS-medicatie mogelijk is om hersenatrofie te remmen of zelfs te stoppen. Tevens behandelde ze verschillende niet-medicamenteuze manieren om cognitieve functies te trainen.

De 5e MS Turning Tables zal plaatsvinden op woensdag 9 december 2015 van 20.00 tot circa 22.00 uur in NH Hotel Koningshof te Veldhoven. U kunt zich digitaal aanmelden via www.cygnea.nl/novartis. Accreditatie wordt momenteel aangevraagd bij de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.

Een uitgebreid verslag van deze bijeenkomst kunt u opvragen bij Novartis Pharma.

Thema 1: Clinically Isolated Syndrome en Benigne Multiple Sclerose Door: Dhr. drs. H.J. Weitenberg, neuroloog, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten Aandacht zal worden besteed aan de onderliggende mechanismen bij clinically isolated syndrome (CIS) en benigne multiple sclerose (MS). • Wanneer spreekt men van CIS en wanneer van MS? • Hoe onderscheidt benigne MS zich van andere vormen van MS? • Hoe worden deze vormen besproken met de patiënt en welke gevolgen heeft dat?

Thema 2: Secundair en Primair Progressieve Multiple Sclerose Door: Dhr. dr. P.H.M. Pop, neuroloog, Viecuri Venlo Aandacht zal worden besteed aan de kenmerken van secundair progressieve MS (SPMS) en primair progressieve MS (PPMS), de klinische implicaties en de (on)mogelijkheden voor therapie. • Hoe wordt omgegaan met de overgang van ‘relapsing remitting’ MS (RRMS) naar SPMS? • Waaruit bestaat de behandeling van SPMS? • Wat zijn de pathologische verschillen tussen PPMS en RRMS? • Hoe komt het dat juist voor PPMS geen effectieve behandeling bestaat?

MEDIDACT | Neurologie 13

HIPS-studie

Hypofysedisfunctie na een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding: HIPS-studie Bijna 40% van de patiënten heeft na een subarachnoïdale bloeding (SAB) een verstoorde hypofysefunctie. Dat concluderen onderzoekers van het Erasmus MC in J Neurol Neurosurg Psychiatry. Bij een klein maar substantieel deel van de patiënten was sprake van persisterende hormoondeficiëntie. Daarnaast bleek hydrocephalus een onafhankelijke voorspeller voor hypopituïtarisme na een SAB. Patiënten met een SAB als gevolg van een geruptureerd aneurysma hebben vaak last van vermoeidheid en psychosociale stress, symptomen die ook voorkomen bij patiënten met disfunctie van de hypofysevoorkwab. De incidentie van hypopituïtarisme na een SAB varieert sterk tussen studies en er is weinig bekend over het beloop ervan. Toegenomen leeftijd, hydrocephalus en vasospasme zijn eerder geïdentificeerd als mogelijke voorspellers voor hypofysedis­ functie na een SAB. De studieresultaten zijn echter conflicterend door verschillen in methodo­logie en studiepopulatie.

Khajeh L, Blijdorp K, Heijenbrok-Kal MH, et al. Pituitary dysfunction after aneurysmal subarachnoid haemorrhage: course and clinical predictors-the HIPS study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86:905-10.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Tabel. Optreden van hypofysedisfunctie 6 maanden

6 maanden

14 maanden

Hormoondeficiëntie

N (%)

m/v ratio

N (%)

m/v ratio

N (%)

m/v ratio

Alle

37 (44%)

10/27

22 (26%)

10/12

6 (7%)

5/1

Groeihormoon

26 (31%)

7/19

8 (10%)

7/1*

5 (6%)

5/0*

Gonadotrofine

29 (34%)

10/19

17 (20%)

5/12

4 (5%)

3/1

ACTH

1 (1%)

0/1

-

-

-

-

TSH

1 (1%)

0/1

-

-

-

-

*p < 0,001 ACTH: adrenocorticotroop hormoon GH: groeihormoon TSH: thyroïdstimulerend hormoon

HIPS Ladbon Khajeh en collega’s uit Rotterdam onderzochten dan ook de frequentie en het beloop van hypofysevoorkwabdisfunctie na een aneurysmatische SAB. Daarnaast zochten ze naar klinische risicofactoren voor hypo­pituïtarisme. Daartoe verzamelden ze prospectief gegevens van 84 patiënten (gemiddelde leeftijd 55,8 (±

Sin 1 ju ds li ver 2014 goe d

De studieresultaten waren echter conflicterend

11,9) jaar) uit de Hypopituitarism In Patients with Subarachnoid haemorrhage (HIPS)-studie en bepaalden ze de endocriene functie op baseline en na 6 en 14 maanden. Ze gebruikten dynamische tests (ghreline en GHRH-arginine) om de groei­hormoonfunctie te bepalen.

Eenmaal daagse orale behandeling voor RRMS

Hypopituïtarisme Op baseline vertoonden 33 patiënten (39%) een verstoorde functie van één of meer hypofyse-assen. Gonadotrofine- (n = 29, 34%) en groeihormoondeficiëntie (GHD, n = 26, 31%) waren de meest voorkomende disfuncties. Na zes maanden was bij 22 patiënten (26%) sprake van hypopituïtarisme en na 14 maanden was dat het geval bij zes patiënten (7%). Vijf patiënten hadden op dat moment een groeihormoondeficiëntie; drie van hen hadden ook een gonadotrofinedeficiëntie. Bij één postmenopauzale vrouw was sprake van een geïsoleerde gonadotrofinedeficiëntie.

Hydrocephalus

MS/NLD/701/ 1-08/14

Het optreden van SAB-gerelateerde complicaties was geassocieerd met hypofysedisfunctie op baseline (OR 2,6; BI 2,2-3,0). Hydrocephalus was een onafhankelijke voorspeller voor disfunctie zes maanden na de SAB (OR 3,3; BI 2,7-3,8). Hypopituïtarisme was (niet significant) geassocieerd met een lagere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven op baseline (p = 0,06). Deze trend werd niet gezien na 6 of 14 maanden. GEN0904 GEN AD NNI 191x271,5 mm.indd 1

14

MEDIDACT | Neurologie

28-08-14 16:53

Feedback

Let bij de behandeling van epilepsie ook op het hart!

Agenda

Manifeste hart- en vaatziekten vormen de belangrijkste voorspellende factor voor het optreden van ventriculaire tachycardie en fibrillatie (VT en VF) bij epilepsiepatiënten. Verder kwam uit een recent onderzoek van de Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) en de afdeling Cardiologie van het AMC te Amsterdam naar voren dat plotse hartstilstand (SCA) en plots overlijden bij epilepsie (SUDEP) gedeeltelijk overlappende ziekte-entiteiten zijn.

27-29 september 2015 Annual Meeting of the American Neurological Association (ANA 2015)

SCA blijkt drie keer zo vaak voor te komen bij epilepsiepatiënten als in de algemene bevolking. Onduidelijk was welke epilepsiepatiënten het hoogste risico op SCA hebben. In het gerefereerde onderzoek is gebruikgemaakt van een databank van het AMC, waarin gegevens worden bijgehouden van elke reanimatie buiten het ziekenhuis in de provincie NoordHolland. Uit die databank zijn 18 personen met actieve epilepsie en SCA geïdentificeerd, bij wie sprake was van ECG-bevestigde VT of VF (de ‘casus’). Hun gegevens werden vergeleken met twee controlegroepen: 470 personen met VT/VF zonder epilepsie en 54 personen met epilepsie zonder VT/VF.

Vaker ritmestoornissen Bij de meeste casus was er een evidente (10 van 18) of waarschijnlijke cardiovasculaire oorzaak (5 van 18) in het licht van de reeds manifeste hart- en vaatziekten. Bij twee van de drie resterende casus was sprake van een bijna-SUDEP dankzij een succesvolle reanimatie. De casus hadden een hogere prevalentie van congenitale hartziekten (17 versus 1%; p = 0,002) en ze ontwikkelden VT/VF gemiddeld

Chicago, VS http://myana.org/events/ana-2015-annual-meeting

zeven jaar eerder (57 versus 64 jaar; p = 0,023) dan de controlepersonen met alleen VT/VF. De ritmestoornis trad bij de casus vaker thuis of in de buurt van hun huis op (89 versus 58%; p = 0,009). Hierbij waren er minder vaak ooggetuigen (72 versus 89%; p = 0,048) dan bij de VT/VF-controles. De casus hadden vaker klinisch relevante hartziekten (50 versus 15%; p = 0,005) en een verstandelijke beperking (28 versus 1%; p < 0,001) dan de controlepersonen met alleen epilepsie.

30 september – 4 oktober 2015 15th European Congress on Clinical Neurophysiology

Take aways

Utrecht, Nederland www.hersenstichting.nl

Epilepsiepatiënten hebben een hoger risico op SCA, wanneer ze een hartritmestoornis hebben. Daarom zou de behandeling van epilepsie niet alleen gericht moeten zijn op de preventie van insulten, maar ook op het vaststellen en behandelen van hartproblemen. Lamberts RJ, Blom MT, Wassenaar M, et al. Sudden cardiac arrest in people with epilepsy in the community: Circumstances and risk factors. Neurology. 2015;85:212-8. Bestaande voorspellen hartstilstand bij epilepsie. Vakblad Neurology. 8 juli 2015, www.sein.nl.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Hoe kunnen aankomend artsen het beste feedback krijgen? Studenten zijn tevredener als zij op een positieve manier feedback krijgen van een betrouwbare feedbackgever. Deze conclusie is het resultaat van het promotieonderzoek van Monica van de Ridder (Feedback in Clinical Education) die onder meer verschillende experimenten uitvoerde om te kijken hoe coassistenten en arts-assistenten het beste feedback kunnen krijgen. Studenten zijn tevredener als zij op een positieve manier feedback krijgen. Hun vertrouwen in hun eigen kunnen om een taak uit te voeren is dan groter (‘self-efficacy’). Direct nadat ze de feedback hebben gekregen voeren ze de taak ook beter uit dan studenten bij wie dezelfde boodschap op een negatieve manier is geformuleerd. Dat doen ze nog steeds als ze de taak twee weken later nog een keer moeten uitvoeren. Het denken en doen van studenten wordt dus beïnvloed door de manier van overbrengen, de ‘framing’: het glas is half vol dan wel half leeg?

Congressen en symposia

In een tweede experiment bestudeerde zij de ‘credibility’. Studenten kregen feedback van een meer en of minder betrouwbare feedbackgever. De hoog betrouwbare feedbackgever was een trainingsacteur: een 49-jarige man, formeel gekleed met een witte doktersjas met daarop een badge ‘Hoogleraar KNO’. Hij gaf feedback aan studenten en verwees daarbij naar zijn eigen dokterspraktijk. De laag betrouwbare feedbackgever was een 20-jarige vrouwelijke student-­ assistent, derdejaars geneeskunde, gekleed in een T-shirt en spijkerbroek. Als zij feedback gaf, zei ze dat ze even kwam invallen. Beide feedbackgevers gaven dezelfde boodschap. Studenten die feedback ontvingen van de ‘hoogleraar’ presteerden iets minder goed direct nadat ze feedback hadden gekregen, in vergelijking met studenten in de groep van de ‘student-assistent’. Echter, drie weken later presteerden de studenten in groep van de hoog­ leraar op hetzelfde niveau en de groep van de student-assistent presteerde een heel stuk slechter. Investeren in betrouwbare feedbackgevers lijkt de prestaties op de langere termijn ten goede te komen, concludeert de promovenda. UMC Utrecht, 1 juli 2015

Brno, Tsjechië www.eccn2015.eu

7-10 oktober 2015 31st Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Barcelona, Spanje www.ectrims-congress.eu

15 oktober 2015 Publieksdag Hersenstichting

15-18 oktober 2015 9th International Congress on Vascular Dementia (ICVD 2015) Ljubljana, Slovenië http://icvd.kenes.com

17-21 oktober 2015 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience (SFN 2015) Chicago, VS www.sfn.org

18-21 oktober 2015 Annual meeting of the European Association of Neurosurgical Societies (EANS 2015) Madrid, Spanje www.eans2015.com

31 oktober – 5 november 2015 XXII World Congress of Neurology Santiago, Chili www.wcn-neurology.com

31 oktober – 3 november 2015 7th Congress of the World Sleep Federation (WSF 2015) Istanbul, Turkije www.congrex.ch/worldsleep2015

6 november 2015 Nationale Melatonine Conferentie Amsterdam, Nederland www.neurologie.nl

12-13 november 2015 Wetenschappelijke Vergadering van de NvN Nunspeet, Nederland www.neurologie.nl

Well organized, so... experience more

medidact.com/neurologie MEDIDACT | Neurologie 15

In lijn met uw behandeldoelen

mei 2015 TF-NED-0172

Verkorte bijsluiter elders in deze uitgave

Meteen Starten met TECFIDERA

Een effectieve orale therapie met een gunstig bijwerkingenprofiel voor de behandeling van 1,2,3 volwassen patiënten met RRMS

Biogen Idec International BV Prins Mauritslaan 13-19 1171 LP Badhoevedorp +31 (0)20 5422 000 www.tecfidera.nl www.biogenidec.nl

VOOR VOLWASSEN PATIËNTEN MET RRMS

Literatuur: 1) SmPC als goedgekeurd juli 2014, link: http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002601/WC500162069.pdf 2) Gold G, Kappos L, Arnold DL, et al; DEFINE Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012;367(12): 1098-1107. 3) Fox RJ, Miller, DH, Philips JT, et al.: CONFIRM Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367(12): 1087-1097.