Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények Dr Kriván Gergely Szent László Kórház
E. Donnall Thomas (1920-2012)
Transzplantációs aktivitás 1980-2009 35,000 Autologous
30,000
Allogeneic
Transplants
25,000
20,000 15,000 10,000
5,000 0
'80 '81 '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 '08 '09
Transzplantációk száma a Szent László Kórházban 1992.01.01.-2013. 06.30.között
45 40 35 30
Transzplantációk száma 453
25
Allogén 290/453
20 15
Autológ 163/453
10
0
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
5
Transzplantációk és túlélés változása két időszakban I. időszak: 1992.01.01.-től 2002.12.31.-ig (n=104) OS:45,2% II. időszak: 2003.01.01.-től 2012.02.28.-ig (n=253) OS:66,8%
OS: 66,8% 65,5%
p=0,025 46,7% OS: 45,2%
Szempontok •
Donorkeresés, HLA tipizálás
•
Indikáció változás
•
Graft források
•
–
Köldökvér őssejt
–
Haplo (pozitív szelekció)
Kondicionáló kezelések –
Csökkentett intenzitású
–
Új szerek (treosulphan, clofarabin)
•
Mobilizálás (plerixafor)
•
GvH profilaxis és kezelés
•
–
ECP (extracorporális fotoferezis)
–
Monoclonalis antitestek (Mabthera, Alemtuzumab, Basiliximab, Daclizumab)
Antimikróbás és szupportív terápia –
PCR alapú vírusdiagnosztika
–
Adoptív sejttranszfer
–
Új antifungális szerek
–
Gyógyszerszint mérések
–
Egyéni metabolizmus figyelembe vétele
Az őssejtátültetés folyamata donor
allogén
Beteg
gyógyszer
megtapadás
sugár
fagyasztás
Gyógyult
autológ
RIC kondicionálás 1. Malignus sejtek elpusztítása
2. A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió kialakítása 3. Csontvelői hely biztosítása a beadott őssejtek számára
Diagnózis csoportok szerinti megoszlás
Transzplantációs indikációk 1. n=365 Diagnózis
Esetszám
Diagnózis %
Malignus hematológiai betegségek ALL
71
AML
32
CML
18
Non-Hodgkin lymphoma
18
Myelodysplasiás syndroma
15
Hodgkin lymphoma
9
Juvenilis myelomonocytás leukaemia
3
Histiocytosis X
1
Malignus hematológiai betegségek összesen
167
46
Transzplantációs indikációk 2. Nem malignus hematológiai betegség
Esetszám
Szerzett súlyos aplasztikus anaemia
27
Fanconi anaemia
4
Blackfan-Diamond anaemia
3
Congenitális dyserythropoeticus anaemia
1
B-thalassaemia
2
Esszenciális thrombocytosis
1
Nem malignus hematológiai betegség összesen:
38
Diagnózis %
10
Immundefektus Súlyos kombinált immundefektus (SCID)
16
Wiscott -Aldrich syndroma
5
X-hez kötött lymphoproliferatív betegség
2
Leukocyta adhéziós defektus
1
WHIM syndroma
1
CD 40 ligand defektus
1
CGD
1
Immundefektus összesen:
27
7
n=365
Transzplantációs indikációk 3. Öröklött anyagcsere betegségek Adrenoleukodystrophia Hurler-syndroma Lesch-Nyhan syndroma Mucolipidosis II Osteopetrosis Anyagcsere betegségek összesen:
Esetszám 5 4 1 1 2 13
Solid tumorok Neuroblastoma Ewing-sarcoma Medulloblastoma Csírasejtes tumor Atipusos teratoid/rhabdoid tumor Primitív neuroectodermalis tumor Rhabdomyosarcoma Hepatoblastoma Pineoblastoma Wilms tumor Solid tumorok összesen:
42 33 21 4 3 8 3 1 1 1 117
32
3
1
Autoimmun-betegség
Diagnózis %
4
n=365
Allogén csontvelő-átültetés tárolási betegségben Feltételezett mechanizmusok: • A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői sejtjei kicserélődnek a donor egészséges csontvelői sejtjeire • A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus vagy receptor-mediált úton) • „Metabolikus filtráció”: a keringő szubsztrátot a donor sejtjei bontják le
Nemzeti munkacsoport
Protokol
Betegek száma
Ausztria
A-NB94
28
Franciaország
LMCE1 LMCE3 F-NB97
72 99 47
Németország
NB85 NB90
135 206
Olaszország
NB-85 NB-89 NB-92
106 76 170
Spanyolország
N-I-87 N-II-92
60 72
ENSG5 -OPEC/OJEC -COJEC
130 125
Egyesült Királyság
Eseménymentes túlélés
Összesített túlélés 43% (3 év)
8% 29% 20% 32% 18% 17% 16%
27% 26% 28% 24% 30% (4 év)
17,7% 31,3%
18,6% 39,6%
EREDMÉNYEK- NBL n=54
túlélőszám halálozás 5 év OS CR
11/24
54%
49%
PR
4/18
78%
30%
Recidiva
1/12
92%
17%
CD34
2/7
72%
NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete
Censored
1,0 0,9
Cumulative Proportion Surviving
0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0
2
4
6
8
T ime
Követési idő (év)
10
12
recidiva CR PR
Current understanding of the physiology of PBPC mobilization and of pharmacological interventions
Transzplantáció feltételei AI betegségben Potenciálisan életveszélyes betegség Hagyományos kezelés kudarca
Állapot reverzibilis legyen, kielégítő életminőség biztosítása Transzplantációra alkalmas állapot
Patofiziológia • Autológ – Intenzívebb immunszuppresszív kezelés – A korlátozott T sejt repertoár helyreállítása – A T- és B sejt szubpopulációkban a naív populáció növelése ( memória) – Thymusbeli „reprocessing”
– A normális T reg sejtpopuláció helyreállítása – A kóros T reg populáció eltüntetése…
• Allogén – Előzőek + graft versus autoimmunitás hatás
Donor típusa • HLA identikus testvér vagy egyéb rokon
• HLA identikus idegen donor • HLA nem identikus (pl. haploidentikus
rokon) • HLA nem identikus idegen donor
Őssejt-transzplantációs felterjesztések Év
autológ
allogén
Idegen donor keresés
2004
33
46
26 (56%)
2006
20
29
19 (66%)
2008
36
41
29 (71%)
2010
35
42
38 (90%)
Allogén transzplantációk donor szerinti megoszlás változása
n =84
n = 171
Őssejtforrás • Csontvelő • Perifériás vér • Köldökzsinórvér
Csontvelővétel: 20-30ml/ttkg (recipiens) akár 1500ml!!
Perifériás őssejt átültetés előnyei és hátrányai Előny: • gyorsabb megtapadás rövidebb aplasia • kevesebb szövődmény • gyorsabb hazamenetel • kisebb költségek • ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) • Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donorrecipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: • gyakoribb krónikus graft versus host betegség
Graft forrás megoszlásának változása
n=111
n=289
Köldökvér őssejtek Érvek - ellenérvek
Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai Előnyök: • könnyen, biztonságosan nyerhető és gyorsan felhasználható • több éretlenebb őssejtet tartalmaz, jobb proliferációs kapacitás
• lymphocytái kevésbé alloreaktívak (↓ aGvH és cGvH)) • kisebb eséllyel közvetít fertőzést (pl. CMV) • csekély toxicitás
• nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort Hátrányok:
• őssejt tartalma korlátozott • megtapadás lassabb, elhúzódó immunrekonstitúció, több fertőzés • DLI (donor lymphocyta infúzió) adása nem lehetséges
• genetikai betegségek átvitele
Milyen az optimális graft haploidentikus transzplantáció esetén? • Nagyszámú őssejt • Hatékony T-sejt depletálás • Nagyszámú CD56+ NK sejt egy NK alloreaktív donortól A CD34+ sejtek pozitív szelekciója helyett a T(alfa/béta) és B sejtek negatív depléciója
1. fázis: megtapadás előtt
2. fázis: megtapadás után
Graft versus host betegség: akut Neutropenia, Barrierkárosodás (mucositis, centrális kanül)
krónikus
Csökkent humorális és celluláris immunitás; először NK és sejtek jönnek, de korlátozott T sejt repertoár
Csökkent humorális és celluláris immunitás; B- és CD4 T sejtszám lassan nő és a repertoár szélesedik
Gram pozitív baktériumok
Tokos baktériumok
Gastrointestinális streptococcusok
Ritka
Baktérium
Gram negatív baktériumok
Herpes simplex
Varicella zoster
Légúti és enterális vírusok
Gyakori
Vírus
CMV
Egyéb vírusok: pl. HHV
Gomba 0. nap
3. fázis: késői
EBV PTLD
Aspergillus species
Aspergillus species
Candida species Pneumocystis
15 - 45. nap
100. nap
365. nap után
Infekció-kontroll • Protektív környezet • Izolációs technikák: – Egyágyas szoba, zsilip, fürdő – steril box – HEPA-filter – túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar – lamináris áramlás • Survaillance
Kezdeti CT
Két hét múlva
TxP után 1 hónappal
G-CSF
M.J
H.M H.Zs Sz.N
Cs.I
C.A
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
granulocytatranszfúzió
x
komb. antifungális terápia exit
x
x
x
x
x
x
Akut máj GvH
Extrakorporális fotoferezis (ECP) • Extrakorporális fotokemoterápia • Hagyományos aferezis készülék + UVA besugárzó egység • Buffy coat + 8-methoxypsoralen (UVADEX) • T lymphocyta apoptosis, monocyta aktiváció • Immunmoduláció - Hatásmechanizmus? • Ciklikus kezelések
