Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények Dr Kriván Gergely Szent László Kórház
E. Donnall Thomas (1920-2012)
Transzplantációs aktivitás 1980-2009 35,000 Autologous
30,000
Allogeneic
Transplants
25,000 20,000 15,000 10,000 5,000
0
'80 '81 '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 '08 '09
A vérképzés sémája
Az őssejtátültetés folyamata donor
allogén
Beteg
gyógyszer
megtapadás
sugár
fagyasztás
Gyógyult
autológ
Medián életkor: 8,4 év (0,18-18 év)
Nemek megoszlása Medián életkor a transzplantáció időpontjában: 8,4 év
1992.01.01-2012.02.28. N=365
41%
59%
Fiú 59% (216/365) Lány 41%( 149/365)
Diagnózis csoportok szerinti megoszlás 1992. 01. 01-2012. 02. 28. 1%
Malignus hematológiai betegségek 46% Nem malignus hematológiai betegség 10% Immundefektus 7%
32% 46%
Anyagcsere betegségek 4% Solid tumorok 32%
4% 7%
10%
Autoimmun betegségek 1%
Transzplantációs indikációk 1. n=365 Diagnózis
Esetszám
Diagnózis %
Malignus hematológiai betegségek ALL
71
AML
32
CML
18
Non-Hodgkin lymphoma
18
Myelodysplasiás syndroma
15
Hodgkin lymphoma
9
Juvenilis myelomonocytás leukaemia
3
Histiocytosis X
1
Malignus hematológiai betegségek összesen
167
46
Transzplantációs indikációk 2. Nem malignus hematológiai betegség Szerzett súlyos aplasztikus anaemia
Esetszám 27
Fanconi anaemia
4
Blackfan-Diamond anaemia
3
Congenitális dyserythropoeticus anaemia
1
B-thalassaemia
2
Esszenciális thrombocytosis
1
Nem malignus hematológiai betegség összesen:
Diagnózis %
38
10
Immundefektus Súlyos kombinált immundefektus (SCID)
16
Wiscott -Aldrich syndroma
5
X-hez kötött lymphoproliferatív betegség
2
Leukocyta adhéziós defektus
1
WHIM syndroma
1
CD 40 ligand defektus
1
CGD
1
Immundefektus összesen:
27
7
n=365
Transzplantációs indikációk 3. Öröklött anyagcsere betegségek Adrenoleukodystrophia Hurler-syndroma Lesch-Nyhan syndroma Mucolipidosis II Osteopetrosis Anyagcsere betegségek összesen:
Esetszám 5 4 1 1 2 13
Solid tumorok Neuroblastoma Ewing-sarcoma Medulloblastoma Csírasejtes tumor Atipusos teratoid/rhabdoid tumor Primitív neuroectodermalis tumor Rhabdomyosarcoma Hepatoblastoma Pineoblastoma Wilms tumor Solid tumorok összesen:
42 33 21 4 3 8 3 1 1 1 117
32
3
1
Autoimmun-betegség
Diagnózis %
4
n=365
Az autológ átültetésről…
Nemzeti munkacsoport
Protokol
Betegek száma
Ausztria
A-NB94
28
Franciaország
LMCE1 LMCE3 F-NB97
72 99 47
Németország
NB85 NB90
135 206
Olaszország
NB-85 NB-89 NB-92
106 76 170
N-I-87 N-II-92
60 72
ENSG5 -OPEC/OJEC -COJEC
130 125
Spanyolország
Egyesült Királyság
Eseménymentes túlélés
Összesített túlélés 43% (3 év)
8% 29% 20% 32% 18% 17% 16%
27% 26% 28% 24% 30% (4 év)
17,7% 31,3%
18,6% 39,6%
EREDMÉNYEK- NBL n=54
túlélőszám halálozás 5 év OS CR
11/24
54%
49%
PR
4/18
78%
30%
Recidiva
1/12
92%
17%
CD34
2/7
72%
NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete
Censored
1,0 0,9
Cumulative Proportion Surviving
0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0
2
4
6
8
T ime
Követési idő (év)
10
12
recidiva CR PR
Az allogén átültetésről…
Donor típusa • HLA identikus testvér vagy egyéb rokon • HLA identikus idegen donor • HLA nem identikus (pl. haploidentikus rokon) • HLA nem identikus idegen donor
Őssejt-transzplantációs felterjesztések Év
autológ
allogén
Idegen donor keresés
2004
33
46
26 (56%)
2006
20
29
19 (66%)
2008
36
41
29 (71%)
2010
35
42
38 (90%)
©BMDW
Ireland
Norway
Denmar k
Sweden
Japan
15
Finland
20
Austria
Australi a/New Zealand
Germany
Belgium
Hong Kong
Canada
Netherlands
United Kingdom
Turkey
Switzerland
Czech Republic
Israel
Taiwan
Hungary
Poland
Slovenia
France
Italy
USA
Portugal
Cyprus
Argentina
San Marino
South Africa
Spain
Mexico
Russia-RCH
25
Greece
Armenia
Az egyedi HLA-A, -B, -DR split fenotípusú őssejtdonorok relatív százalékos aránya országonként
Relative percentage of unique phenotypes Megjegyzés: Horvátország és Szlovákia HLA-A, B, DR splitre tipizált donorszáma túl alacsony az ábrázoláshoz in Figure 14.
10
5
0
A magyar betegek számára transzplantációhoz őssejtet adó donorok megoszlása származási ország szerint 1990-2009 N: 242 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 német
USA
olasz
belga
magyar
izraeli
ciprusi
kanadai
portugál
Donor szerinti megoszlás változása 2003.01.01. 2012.02.28.ig Testvér 34,5% MUD 55% Haplo 10,5%
n =84
n = 171
Allogén transzplantációk túlélésének testvér és idegen donor szerinti összehasonlítása 1992.01.01. - 2011.11.30. n=198 idegen n=92, testvér n=106
n=
n=
p=
n=96
p=
n=96
Testvér 61,3% Testvér 61,3%
n=66 n=66
p=0,082 p=0,082
Idegen 51,1% Idegen % p=0,21
Összes:56,6%
Túlélés a donor típusa szerint 1992.01.01-2002.12.31.-ig
2003.01.01.-2011.11.30-ig
P=0,003
p=0,002
Donortípus auto haplo idegen testvér Összesen:
esetszám 26 10 14 53 103
% 42,3 50 14,3 54,7 45,6
Donortípus auto haplo idegen testvér Összesen:
esetszám 114 7 77 56 251
% 75,4 14,3 57,1 67,9 66,5
Őssejtforrás • Csontvelő • Perifériás vér • Köldökzsinórvér
Csontvelővétel: 20-30ml/ttkg (recipiens) akár 1500ml!!
Perifériás őssejt átültetés előnyei és hátrányai Előny: • gyorsabb megtapadás rövidebb aplasia • kevesebb szövődmény • gyorsabb hazamenetel • kisebb költségek • ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) • Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donor-recipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: • gyakoribb krónikus graft versus host betegség
Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai Előnyök: • könnyen, biztonságosan nyerhető és gyorsan felhasználható
• több éretlenebb őssejtet tartalmaz, jobb proliferációs kapacitás • lymphocytái kevésbé alloreaktívak (↓ aGvH és cGvH)) • kisebb eséllyel közvetít fertőzést (pl. CMV) • csekély toxicitás • nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort
Hátrányok: • őssejt tartalma korlátozott
• megtapadás lassabb, elhúzódó immunrekonstitúció, több fertőzés • DLI (donor lymphocyta infúzió) adása nem lehetséges • genetikai betegségek átvitele
Graft forrás szerinti megoszlás 1992.01.01.-2012.02.28-ig. 1
n=400
32
PBSC 59,25%
129
BM 32,25% PBSC+BM 0,25% 237
CBU 8%
Graft forrás megoszlásának változása
n=111
n=289
Köldökvér őssejt-transzplantációk túlélése (2001.10.02. -2011.11.30) n=26
n=14
OS:69,2%
A köldökvér őssejtekkel végzett transzplanációk diagnózis szerinti megoszlása: Adrenoleucodystrophia 2/26,ALL 3/26; AML 3/26; CML 2/26; Lesch-Nyan 1/26 MDS 2/26 NHL 1/26; SAA 1/26 , SCID 3/26 Wiscott-Aldrich 1/26 WHIM 1/26. Blackfan-Diamond 1/26, Béta thalassaemia 1/26, Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1/26, Hurler-szindróma 1/26, Juvenilis myelomonocytás leukaemia 1/26, Juvenilis rheumatoid arthritis 1/26,
Transzplantáció szakaszai • Kondicionálás • Közvetlen poszttranszplantációs szak aplasia (0-30. nap) • Korai poszttranszplantációs szak (30-100. nap) • Kései poszttranszplantációs szak (100-365. nap)
Kondicionáló kezelés • Mega chemo-radioterápia – Malignus sejtek elpusztítása – Immunszuppresszió (rejectio ) – „Hely” a donor vérképzés számára a csontvelői stromában
Nagyterem
1. fázis: megtapadás előtt
2. fázis: megtapadás után
Graft versus host betegség: akut Neutropenia, Barrierkárosodás (mucositis, centrális kanül)
krónikus
Csökkent humorális és celluláris immunitás; először NK és sejtek jönnek, de korlátozott T sejt repertoár
Csökkent humorális és celluláris immunitás; B- és CD4 T sejtszám lassan nő és a repertoár szélesedik
Gram pozitív baktériumok
Tokos baktériumok
Gastrointestinális streptococcusok
Ritka
Baktérium
Gram negatív baktériumok
Herpes simplex
Varicella zoster
Légúti és enterális vírusok
Gyakori
Vírus
CMV
Egyéb vírusok: pl. HHV
Gomba 0. nap
3. fázis: késői
EBV PTLD
Aspergillus species
Aspergillus species
Candida species Pneumocystis
15 - 45. nap
100. nap
365. nap után
Infekció-kontroll • Protektív környezet • Izolációs technikák: – Egyágyas szoba, zsilip, fürdő – steril box – HEPA-filter – túlnyomásos levegő befúvás 0,5 bar – lamináris áramlás • Surveillance
Steril box
Akut Graft versus Host betegség (GvHD) feltételei • A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon
• A graft és a host alloantigénjei különbözzenek • A host ne tudjon hatékony immunválaszt kiváltani a graft ellen (immundeficiens legyen)
Akut graft versus host betegség Alapbetegség Kondicionáló kezelés Egyidejű fertőzés
Donor T sejt aktiváció
Epithel- és endothelkárosodás
MHC II, adhéziós molekulák expressziója:
Célsejt apoptosis
Citokin felszabadulás (TNF, IL-1, IFN, GM-CSF, IL-6)
Akut GvHD és túlélés vizsgálata (SAA) N=27 beteg
Akut GvHD utáni túlélés (Kaplan-Meier) Meghalt
Túlélő
1,0
Nincs aGvHD: 93%
Cumulative Proportion Surviving
0,9 0,8 0,7
Akut GvHD: 37% 0,6 0,5 0,4 0,3
p=0,015
0,2 0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
Transzplantáció óta eltelt idő (napokban)
7000
akut GvHD nincs akut GvHD
Akut máj GvH
Chronicus GvHD • Kezdetben lichen planusra emlékeztető elváltozások poikiloderma
• Lokalizált forma: epidermális atrophia, focalis fibrosis, morphea-szerű elváltozások, komoly gyulladás nélkül • Generalizált forma: gyulladásos elváltozások kiterjedt fibrosis, scleroderma
Krónikus graft versus host betegség
Lichenizált szájnyálkahártya (Krónikus graft versus host betegség)
Transzplantációk és túlélés változása két időszakban I. időszak: 1992.01.01.-től 2002.12.31.-ig (n=104) OS:45,2% II. időszak: 2003.01.01.-től 2012.02.28.-ig (n=253) OS:66,8%
OS: 66,8% 65,5%
p=0,025 OS: 45,2%46,7%
Allogén és autológ transzplantációk túlélése két időszakban 1992.01.01.-2002.12.31.-ig
2003.01.01-2011.11.30.-ig
p=0,74
p=0,025
p=0,102
p=0,71
Transzplantáció típusa Allogén Autológ Összesen
esetszám 78 26 104
% 46,2 42,3 45,2
Transzplantáció típusa Allogén Autológ Összesen
esetszám 138 115 253
% 59,4 75,7 68,8
Betegségcsoportok szerinti túlélés 1992.01.01.-2012.02.28
DIAGNÓZIS csoport Anyagcsere betegség Immundefektus Malignus hematológiai Nem malignus hem. Autoimmun Szolid tumor
esetszám 13 27 163 37 2 114
n=354
túlélés % 61,5 59,3 52,8 70,3 100 67,5
Transzplantáción átesett betegek halálának oka 1992.01.01.-2012.02.28-ig
Halálok
n=144/366
Esetszám
%
Relapsus/Progresszió/Sec.tumor
74
51,5
Infekciók
32
22,2
GVHD
14
9,7
Egyéb TRM
24
16,6
