Őssejt-transzplantáció csecsemő- és gyermekkorban Dr Kriván Gergely PhD Szent László Kórház
A vérképzés sémája
Az őssejtátültetés folyamata donor
allogén
Beteg
gyógyszer
megtapadás
sugár
fagyasztás
Gyógyult
autológ
A transzplantáció típusa • Autológ – Saját őssejtek gyűjtése transzplantáció előtt – Supreletális kemoterápia általában szolid tumornál – Őssejt-rescue • Allogén – Myeloablatív kemo- és/vagy radioterápia – Más személytől származó őssejtek – Immunológiai hatás: graft versus leukemia
Transzplantációk száma a Szent László Kórházban 1992.01.01.-2009. 06.10.között
Medián életkor: 8,93 év
Diagnózis csoportok szerinti megoszlás n=276
Transzplantációs indikációk 1. n=276 Diagnózis
Esetszám
Diagnózis %
ALL
59
21%
AML
26
9%
CML
20
7%
Non-Hodgkin lymphoma
13
Myelodysplasiás syndroma
10
Hodgkin lymphoma
8
Histiocytosis X syndroma
1
Esszenciális thombocythaemia
1
Malignus hematológiai betegségek
Malignus hematológiai betegségek összesen
138
50,00%
Transzplantációs indikációk 2. n=276
Csontvelő elégtelenség
Esetszám
Diagnózis %
Szerzett súlyos aplasztikus anaemia
25
9%
Fanconi anaemia
3
Blackfan-Diamond anaemia
2
Csontvelő elégtelenség összesen:
30
11%
Súlyos kombinált immundefektus (SCID)
15
5%
Wiscott -Aldrich syndroma
5
X-hez kötött lymphoproliferatív betegség
2
Leukocyta adhéziós defektus
1
WHIM syndroma
1
CD 40 ligand defektus
1
Immundefektus összesen:
25
Immundefektus
9%
Transzplantációs indikációk 3. n=276 Öröklött anyagcsere betegségek Adrenoleukodystrophia Hurler-syndróma Lesh-Nyhan syndroma Mucolipidosis II Osteopetrosis Anyagcsere betegségek összesen:
Esetszám 3 3 1 1 2 10
Diagnózis %
Solid tumorok Neuroblastoma Ewing-sarcoma Medulloblastoma Csírasejtes tumor Atipusos teratoid/rhabdoid tumor Primitív neuroectodermalis tumor Rhabdomyosarcoma Wilms tumor Solid tumorok összesen:
30 22 11 2 2 2 2 1 71
11% 8% 4%
Autoimmun-betegség Autoimmun betegség összesen:
1
4%
26%
Nemzeti munkacsoport
Protokol
Betegek száma
Ausztria
A-NB94
28
Franciaország
LMCE1 LMCE3 F-NB97
72 99 47
Németország
NB85 NB90
135 206
Olaszország
NB-85 NB-89 NB-92
106 76 170
Spanyolország
N-I-87 N-II-92
60 72
ENSG5 -OPEC/OJEC -COJEC
130 125
Egyesült Királyság
Eseménymentes túlélés
Összesített túlélés 43% (3 év)
8% 29% 20% 32% 18% 17% 16%
27% 26% 28% 24% 30% (4 év)
17,7% 31,3%
18,6% 39,6%
EREDMÉNYEK- NBL n=54
túlélőszám halálozás 5 év OS CR PR Recidiva
11/24
54%
49%
4/18
78%
30%
1/12
92%
17%
CD34
2/7
72%
NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete
Censored
1,0 0,9
Cumulative Proportion Surviving
0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0
2
4
6
8
T ime
Követési idő (év)
10
12
recidiva CR PR
Donor típusa • HLA identikus testvér vagy egyéb rokon • HLA identikus idegen donor • HLA nem identikus (pl. haploidentikus rokon) • HLA nem identikus idegen donor
Őssejt-transzplantációs felterjesztések Év
autológ
allogén
Idegen donor keresés
2004
33
46
26
2006
20
29
19
2008
36
41
29
Elvégzett transzplantációk Év
autológ
allogén
Idegen donoros
2004
15
23
13 (56%)
2006
16
24
16 (66%)
2008
26
35
25 (71%)
Allogén transzplantációk donor szerinti megoszlás változása
n = 84
n = 121
BMDW
Magyar Csontvelődonor Regiszter Aktív donorok száma 6000 5000
Donorok száma HLA-ABDR tipizált donorok
4000 3000 2000 1000 0 2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Donorok és köldökvér-egységek száma egyes regiszterekben 2005/2009
Világszerte Armenia Bulgaria Croatia Czech Rep Hungary Lithuania Poland Russia Slovakia Slovenia 10 ország összesen
No
Ország no
94
41
1 1 1 3 1 1 6 1 2 1
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
9 524 79 83 47 804 4 561 254 29 553 13 848 387 2 397
13,388 210 9,821
18
10
108 490
151,415
Donor No 2005
9 967 976
2009 13,193,706
56,767 5,128 3,506 52148 16,563 1,079 9,368
©BMDW
Ireland
Norway
Denmar k
Sweden
Japan
15
Finland
20
Austria
Australi a/New Zealand
Germany
Belgium
Hong Kong
Canada
Netherlands
United Kingdom
Turkey
Switzerland
Czech Republic
Israel
Taiwan
Hungary
Poland
Slovenia
France
Italy
USA
Portugal
Cyprus
Argentina
San Marino
South Africa
Spain
Mexico
Russia-RCH
Greece
25
Armenia
Az egyedi HLA-A, -B, -DR split fenotípusú őssejtdonorok relatív százalékos aránya országonként
Relative percentage of unique phenotypes Megjegyzés: Horvátország és Szlovákia HLA-A, -B, DR splitre tipizált donorszáma túl alacsony az ábrázoláshoz in Figure 14.
10
5
0
A magyar betegek számára transzplantációhoz őssejtet adó donorok megoszlása származási ország szerint 1990-2009 N: 242 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 német
USA
olasz
belga
magyar
izraeli
ciprusi
kanadai
portugál
Őssejtforrás • Csontvelő
• Perifériás vér • Köldökzsinórvér
Csontvelővétel: 20-30ml/ttkg (recipiens) akár 1500ml!!
Perifériás őssejt átültetés előnyei és hátrányai Előny: • gyorsabb megtapadás rövidebb aplasia • kevesebb szövődmény • gyorsabb hazamenetel • kisebb költségek • ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) • Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donor-recipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: • gyakoribb krónikus graft versus host betegség
Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai Előnyök: • több éretlenebb őssejtet tartalmaz • lymphocytái kevésbé alloreaktívak • kisebb eséllyel közvetít fertőzést (CMV) • könnyen nyerhető és gyorsan felhasználható • nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort Hátrányok: • őssejt tartalma korlátozott • megtapadás lassabb
Transzplantáció szakaszai • Kondicionálás • Közvetlen poszttranszplantációs szak aplasia (0-30. nap) • Korai poszttranszplantációs szak (30-100. nap) • Kései poszttranszplantációs szak (100-365. nap)
Kondicionáló kezelés • Mega chemo-radioterápia – Malignus sejtek elpusztítása – Immunszuppresszió (rejectio ) – „Hely” a donor vérképzés számára a csontvelői stromában
Nagyterem
Infekciók csontvelő-transzplantált betegekben Pneumonia
Bakteriális HSV
Vírusos Gombás
Candida
Nem bakteriális (intersitialis) CMV
Adeno
VZV
Aspergillus Ps tokkal bíró baktériumok
Bakteriális
Gram poz. Gram neg.
Rizikó tényező Neutropenia
Akut GVHD + Th
0 Csvt
+50 Napok
Krónikus GVHD +100
12 Hónapok
Infekció-kontroll • Protektív környezet • Izolációs technikák: – Egyágyas szoba, zsilip, fürdő – steril box – HEPA-filter – túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar – lamináris áramlás • Survaillance
Steril box
Az invazív gombainfekciók incidenciája transzplantált betegekben Transzplantáció típusa Allogén csontvelő
Incidencia 2-30%
Máj
4-42%
Vese
0-20%
Szív/tüdő
10-35%
Pancreas
6-38%
Vékonybél
33-35%
Kórokozó Candida sp Aspergillus sp Candida sp. Aspergillus sp Cryptococcus neoformans Cryptococcus neoformans Candida sp Aspergillus sp Candida sp Aspergillus sp Candida sp Aspergillus sp Candida sp.
Incidence of Aspergillosis in HSCT Recipients Is Growing 1-Year Cumulative Incidence of Aspergillosis at FHCRC* (%) 14
Allograft recipients
Autograft recipients
Incidence (%)
12 10 8 6 4 2 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Data from 1990 through 1992 were obtained from another study. *FHCRC, Fred Hutchinson Cancer Research Center Adapted from Marr KA et al. Clin Infect Dis. 2002;34:909-917.
Year 19
Aspergillosis
Aspergillosis
Aspergillus
Aspergillus
Toxoplasma
CMV intersticiális pneumonia • Medián kezdet: 50 nap • Az intersticiális pneumóniák fele • Halálozás ~ 85%
• A csvt utáni halálozás vezető oka
CMV pneumonia (CT)
Idiopath. pneumonitis
Posterior reversible encephalopathy syndrome
Akut Graft versus Host betegség (GvHD) feltételei • A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon • A graft és a host alloantigénjei különbözzenek • A host ne tudjon hatékony immunválaszt kiváltani a graft ellen (immundeficiens legyen)
Akut graft versus host betegség Alapbetegség Kondicionáló kezelés Egyidejű fertőzés
Donor T sejt aktiváció
Epithel- és endothelkárosodás
MHC II, adhéziós molekulák expressziója:
Célsejt apoptosis
Citokin felszabadulás (TNF, IL-1, IFN, GM-CSF, IL-6)
Acut GvHD – klinikai tünetek • Bőr: maculopapulosus exanthema (rash), elsősorban tenyéren, talpon arcon és a fülek mögött tovaterjedve, összefolyó, papulák, vesiculák, bullák, desquamatio (~toxicus epidermális necrolysis) • Máj: cholestaticus icterus • Bél: profúz zöldes, vizes jellegű hasmenés, bélvérzés, görcsös hasi fájdalom, ileus • Általános tünetek: láz, hányás, MAHA, hemolízis, thrombocytopenia
Akut máj GvH
Chronicus GvHD • Kezdetben lichen planusra emlékeztető elváltozások poikiloderma • Lokalizált forma: epidermális atrophia, focalis fibrosis, morphea-szerű elváltozások, komoly gyulladás nélkül • Generalizált forma: gyulladásos elváltozások kiterjedt fibrosis, scleroderma
Krónikus graft versus host betegség
Lichenizált szájnyálkahártya (Krónikus graft versus host betegség)
Allogén csontvelő-átültetés tárolási betegségben Feltételezett mechanizmusok: • A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői sejtjei kicserélődnek a donor egészséges csontvelői sejtjeire • A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus vagy receptor-mediált úton) • „Metabolikus filtráció”: a keringő szubsztrátot a donor sejtjei bontják le
Betegségcsoportok szerinti túlélés 1992.01.01.-2009.06.01.
DIAGNÓZIS csoport Anyagcsere betegség Immundefektus Malignus hematológiai Nem malignus hem. Szolid tumor
esetszám 10 25 136 31 70
n=272
túlélés % 60 60 52 77 60
ALL (n=2126) 1994 - 2008
64+/-2
CR1 (756)
48+/-2
17+/-1
CR2 (1186)
ADV (184)
Eredmények-SAA • Összesített túlélés:
n= 39
73,5%
– HLA identikus testvér
80,5%
– MUD:
60,6% (p=0,067)
• Összesített túlélés kezelési periódusok szerint: – 1992 – 2003:
68,4%
– 2004 – 2009:
82,5%
Összesített túlélés (1992-2009)
n=39
73,5%
Összesített túlélés a donor típusa szerint
n=26 80,5% n=13
60,6%
p=0,067
Összesített túlélés kezelési időszakok szerint
n=20
n=19
82%
68,4%
p= 0,47
Démétér Ház
