SOUČASNÝ POHLED NA HODNOCENÍ KOMPENZACE DIABETES MELLITUS

diabetologie

SOUČASNÝ POHLED NA HODNOCENÍ KOMPENZACE DIABETES MELLITUS CONTEMPORARY VIEW ON EVOLUATION OF METABOLIC COMPENSATION OF DIABETES MELLITUS JINDŘIŠKA PERUŠIČOVÁ1, JAN ŠKRHA2, PAVLÍNA PIŤHOVÁ1 1

Diabetologické centrum Interní kliniky 2. LF UK Praha a FN v Motole Diabetologické centrum 3. Interní kliniky 1. LF UK Praha a VFN v Praze

2

SOUHRN Glykemie nalačno je specifickým stavem odpovídajícím bazálním podmínkám a svým postavením se liší od glykemií v průběhu celého dne. Hladina glykemie nalačno je determinována především jaterním výdejem glukózy. V našich terapeutických snahách bychom se měli zaměřit při neuspokojivé kompenzaci diabetu nejprve na korekci glykemie nalačno. Glykemie nalačno je diagnostickým kritériem prediabetu v rámci hraniční glykemie nalačno / HGL (IFG = impaired fasting glucose) a diabetes mellitus (DM). Postprandiální glykemie je diagnostickým kritériem porušené glukózové tolerance (PGT) a DM. Zvýšená postprandiální glykemie je rizikovým faktorem rozvoje PGT a DM 2. typu a je významný a nezávislý rizikový faktor cévních komplikací u nemocných s PGT, DM 1. typu a DM 2. typu U nemocných s diskrepancí mezi nízkými glykemiemi nalačno a zvýšenou hladinou HbA1c bychom se měli léčebně zaměřit na vzestupy glykemií po jídle. Glykovaný hemoglobin je ovlivněn glykemiemi různě, při jeho nízké nebo vysoké hodnotě. Nízká hodnota HbA1c je více ovlivněna postprandiální glykemií, naopak dekompenzovaný DM s vysokým HbA1c s vystupňovanou noční glukoneogenezí je více ovlivněn hyperglykemií nalačno. Klíčová slova: glukotriáda, glykemie nalačno, postprandiální glykemie, glykovaný hemoglobin SUMMARY Fasting glycemia reflects basal metabolic state and thus its information value substantially differs from glycemia values during the day. The fasting glycemia is predominantly determined by glucose production in hepatic cells. Management of the fasting glycemia is the first step. While the fasting glycemia is diagnostic for prediabetic state (impaired fasting glucose) and diabetes mellitus, the postload glycemia is in addition to diabetes mellitus diagnostic also for the impaired glucose tolerance. Higher value of postload glycemia is a risk factor for the impaired glucose tolerance and diabetes mellitus and for vascular complications in patients with impaired glucose tolerance and type 1 and type 2 diabetes mellitus. We should manage the postload glycemia in patients with normal fasting glycemia and high blood level of glycated hemoglobin HbA1c. The level of hemoglobin A1c is determined by glycemia. The moderately elevated hemoglobin A1c is caused mainly by postload glycemia; highly elevated hemoglobin A1c is caused mainly by fasting glycemia as a product of more intensive glucose output by the liver during the night. Key words: glucose triad, fasting glycemia, postload glycemia, glycated hemoglobin A1c

ÚVOD V jakémkoliv oboru medicíny jsou lékaři již tradičně zvyklí využívat pro stanovení diagnózy, sledování průběhu onemocnění nebo plánování laboratorních i instrumentálních vyšetření tzv. bazální stav nemocného. Bazální stav je konvenčně pojímán jako metabolické podmínky, v jakých se organizmus nachází časně ráno po 10–12 hodinách bez příjmu potravy neboli lačnění. Ve zbylém období se jedinec nachází v situaci větší či menší nasycenosti. Metabolizmus u lidí je regulován velmi úzkou interakcí mezi hormonálními a metabolickými signály. Klinické studie DMEV 1/2008

a klinická šetření se v minulosti zabývaly těmito hormonálními a metabolickými cestami za podmínek nalačno. V posledních letech věnuje především interní lékařství mimořádnou pozornost uvedeným změnám, které se odehrávají v postprandiálním období. Podařilo se jednoznačně prokázat, že metabolické změny vyvolané jídlem mohou být rizikové pro vývoj aterosklerózy . Vyšší riziko aterosklerózy samozřejmě znamená i zvýšené riziko kardiovaskulárních (KV) chorob. V posledních letech se v řadě publikací můžeme setkávat s názorem, že ateroskleróza je „postprandiální nemoc“. Jedním z metabolických parametrů, v minulosti vyšetřovaném především za bazálních podmínek, je hladina glu-

19

diabetologie kózy v krvi. Jaké je v současné době postavení glykemie nalačno, glykemie postprandiální a glykovaného hemoglobinu (HBA1c) v komplexním posouzení kompenzace diabetu se pokusíme přiblížit čtenářům v následujících kapitolách. Vzhledem k tomu, že se na kompenzaci (a jejím hodnocení) podílejí 3 důležité a nezaměnitelné laboratorní údaje, můžeme se v odborné literatuře již několik let setkat s pojmem „glukotriáda“.

I. GLYKEMIE NALAČNO 1. Definice glykemie nalačno U běžně se stravujícího zdravého jedince se během dne střídají 3 období: období nalačno (ráno po probuzení po nejméně 8hodinovém lačnění), období postprandiální (trvající přibližně 2–3 hodiny) a období postabsorpční (další 2 hodiny) (obr. 1). Pojem lačná glykemie tedy znamená hladinu glukózy v plazmě ráno, po nočním období bez příjmu potravy. Vzhledem k tomu, že se jedná o zcela specifickou situaci, zaujímá hodnota lačné glykemie výjimečné postavení v glykemickém profilu v průběhu celého dne.

SnídanĒ

ObĒd

postprandiální

VeĀeĢe

postabsorpĀní

0:00

4:00

SnídanĒ

nalaĀno podle : Monnier,2000

Obr. 1 Schematické znázornění fází nalačno a po jídle u zdravých osob.

2. Jak jsou udržovány normální hladiny Glukóza je všudypřítomná u živých organizmů a společně s tukem a bílkovinami tvoří triádu metabolických paliv (substrátů) organizmu nutných k životu. Lidské tělo spotřebuje 2 mg glukózy/min/kg tělesné hmotnosti za den, z toho 50 % spotřebují buňky centrálního nervového systému, 15 % buňky dřeně ledvin, 15 % jaterní tkáň a 20 % celkem svalová vlákna, myokard a tuková tkáň. Glukóza představuje přitom prakticky jediný zdroj energie pro buňky centrálního nervového systému, erytrocyty, buňky varlat a dřeně ledvin. Jako metabolický substrát se glukóza vyskytuje v těle převážně v monomerní formě jako α – D glukopyranóza a jako větvený polymer – glykogen v játrech a svalech. Z důvodu nezbytnosti pro některé buňky je hladina glukózy udržována v plazmě v rovnovážném stavu, nalačno v koncentraci kolísající mezi 3,6–5,6 mmol/l. Hladina glukózy v plazmě je udržována rovnováhou mezi přísunem a odsunem. Přísun glukózy do krve je ve stavu nalačno zajišťován produkcí glukózy v játrech dvěma různými způsoby – glykogenolýzou z jaterního glykogenu a glukoneogenezou z jiných substrátů – glukoplastických aminokyselin (alanin), glycerolu, laktátu a pyruvátu. Podíl glykogenolýzy na celkové jaterní produkci glukózy kolísá

20

od 30–70 % podle množství glykogenu v játrech (a to závisí na kvalitě zpracovaného večerního jídla, hodnotě glykemie a objemu fyzického cvičení). Hlavní kontrolu nad bazální produkcí glukózy z jater má systém mnoha neurohumorálních a metabolických stimulů: 1. zvýšení výdeje glukózy (zvýšením glukoneogeneze i glykogenolýzy) způsobuje glukagon, sympatikus, trijodthyronin, volné mastné kyseliny, kortizol, adrenalin, růstový hormon a hypoglykemie. 2. snížení výdeje glukózy z jater způsobuje inzulin, parasympatikus a hyperglykemie. Výdej glukózy z jater blokuje také alkohol, po jehož požití může dojít u diabetika k těžké hypoglykemii. Rovněž hyperglykemie efektivně inhibuje výdej glukózy z jater. Inzulin je specifickým a nejrychleji a nejúčinněji působícím inhibitorem hepatální produkce glukózy. Odsun glukózy probíhá především transportem do buněk, ve stavu nalačno je až 70 % glukózy kompletně oxidováno, zbytek se zpracuje do zásobního jaterního a svalového glykogenu. Rychlost odsunu glukózy závisí především na objemu svalové hmoty. Volné mastné kyseliny soutěží při zpracování s glukózou, a tak zvýšená hladina volných mastných kyselin snižuje odsun glukózy do buněk a její zpracování (což vede ke zvýšení hladiny glykemie) (Frayn, 2003). 3. Proč dochází ke zvyšování hladin K poruše normální glukózové tolerance nalačno dochází při porušení rovnováhy mezi přísunem glukózy do oběhu z jater nebo zpomalením odsunu glukózy do buněk. Akutní vzestup glykemie zvyšuje vychytávání glukózy úměrně s její koncentrací v plazmě, a to především ve vztahu k lačné hyperglykemii. Postprandiálně je u osob s diabetem mellitem 2. typu utilizace glukózy normální, protože celkově je stimulace vychytávání glukózy kompenzována poruchou účinku inzulinu. Odsun glukózy však může být zpomalen při ztrátě svalové hmoty jako hlavního kompartmentu při zpracování glukózy (což je jeden z hlavních mechanizmů fyziologického zvyšování inzulinové rezistence s pokračujícím stárnutím). Zpomalení odsunu glukózy se však uplatní především při nárůstu glykemie postprandiální než lačné (Yki-Jarvinen, 1997). Za zvýšení lačné glykemie tedy ve valné většině případů stojí zvýšení hepatální produkce glukózy při její nedostatečné supresi inzulinem – při absolutní inzulinopenii či nedostatečném účinku endogenního inzulinu při inzulinové rezistenci. Svou roli hraje i diurnální rytmus – fyziologicky zvýšená hladina kortizolu, která zhoršuje inzulinovou rezistenci s maximem v brzkých ranních hodinách. 4. Jakou úlohu má glykemie nalačno v diagnostice poruch glukózového metabolizmu Americká diabetologická asociace (ADA) v roce 1997 stanovila kritéria pro diagnostiku diabetes mellitus na podkladě stanovení pouze lačné glykemie – normální stav je reprezentován lačnou glykemii do 5,6 mmol/l, pro porušenou glykemii nalačno (IFG) svědčí glykemie mezi 5,6–6,9 mmol/l a pro diabetes mellitus svědčí hodnoty glykemie nad 7,0 mmol/l. Lačná glykemie 7,0 mmol/l byla stanovana jako diagnostická pro diabetes mellitus z důvodu, že tato hladina je riziková pro rozvoj mikrovaskulárních, pro diabetes mellitus specifických komplikací. Dalším důvodem pro diagnostiku jen na podkladě lačné glykemie je důvod, že lačná glykemie je více konzistentní a méně ovlivnitelná dalšími faktory, jako je přívod sacharidů a pohybová aktivita. Navíc DMEV 1/2008

diabetologie hladina glykemie nalačno znamená „odrazový můstek“ pro preprandiální a postprandiální glykemie v dalším průběhu dne (ADA, 2004; Barr, 2002). Porušená glukózová tolerance (IGT – definovaná v roce 1985 Světovou Zdravotnickou Organizací WHO) i porušená glykemie nalačno (IFG – definovaná 1997 ADA) představují intermediární metabolické stavy mezi normální a diabetickou glukózovou homeostázou. Je signifikantní rozpor v klasifikaci individuí z těchto dvou skupin. Ačkoliv obě skupiny identifikují osoby se zvýšeným rizikem rozvoje diabetu mellitu, kardiovaskulární riziko je ve spojitosti s IFG a IGT stále diskutováno, kardiovaskulární choroby jsou mnohem častěji spojeny s postprandiální hyperglykemií než lačnou hyperglykemií, což může částečně vysvětlit inzulinová rezistence. Rozdíly v rozvoji kardiovaskulárních příhod mohou být částečně vysvětleny rozdíly v metabolických charakteristikách – včetně inzulinové rezistence a sekrece inzulinu a rozdílnosti v kardiovaskulárních rizikových faktorech u osob s IGT/ IFG. Osoby s IGT jsou více inzulinorezistentní než osoby s IFG a mají tak i větší podíl kardiovaskulárních rizikových faktorů. Porušená glykemie nalačno je častou poruchou a často progreduje do plně manifestovaného diabetu mellitu. Riziko vzniku diabetes mellitus plynule roste již od lačné glykemie kolem 4,83 mmol/l, jak bylo prokázáno sledováním 13 tisíc mužů (příslušníků izraelských ozbrojených sil) ve věku 26–45 let po dobu 12 let. Riziko vzniku diabetu mellitu 2. typu stoupalo dále i v případě, pokud tito muži měli současně hladinu triglyceridů v plazmě 1,7 mmol/l a/nebo body mass index (BMI) 30 kg/m2 a větší. Lačná glykemie v tzv. „vysokých normálních hodnotách“, tj. ležící mezi 5,05–5,50 mmol/l, zachycená u mladých mužů, by tedy měla identifikovat osoby se zvýšeným rizikem vzniku diabetu mellitu a opravňovat k doporučení změny životního stylu jako prevence jeho vzniku (Barclay, 2005). 5. Úloha glykemie nalačno v posuzování kompenzace DM Léčebné ovlivnění pouze lačné glykemie nezajistí optimální metabolickou kompenzaci. Dokazují to výsledky studie United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), která byla cílená jen na korekci lačné glykemie. V této studii došlo k průměrnému poklesu HbA1c jen kolem 1 %. Naproti tomu studie Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) byla cílená na kontrolu lačné i všech ostatních preprandiálních glykemií, a tak došlo k průměrnému poklesu HbA1c kolem 2 % (Bonnora, 2001). Práce kolektivu autorů vedené profesorem Monnierem potvrdily, že existuje progresivní změna ve významu podílu lačné a postprandiální hladiny glykemie na celkové kompenzaci diabetu (Monnier, 2003). U pacientů nedobře kompenzovaných (glykovaný hemoglobin HbA1c nad 10 %, kalibrace dle DCCT) se na zvýšení HbA1c nad normu až ze 70 % podílí vysoké hodnoty lačné glykemie, naproti tomu u pacientů kompenzovaných slušně (HbA1c kolem 7–8 %) se na zvýšení HbA1c nad normální hodnoty podílí až 70 % glykemie postprandiální (obr. 2). Toto odhalení má velký význam z léčebného hlediska – znamená totiž, že u špatně kompenzovaných diabetiků bychom se měli zaměřit především na korekci lačných glykemií (platí pravidlo „fix fasting first“), naopak u téměř uspokojivě kompenzovaných diabetiků bychom měli věnovat pozornost s cílem dalšího zlepšení kompenzace diabetu především glykemiím postprandiálním (Bloomgarten, 2002). DMEV 1/2008

postprandiální glykemie glykemie nalaþno

(< 7,3)

( 7,3–8,4)

(8,5–9,2)

(9,3–10,2)

(> 10,2)

HbA1C (%) kvintily podle Monnier: Diabetes Care, Vol. 26. 3. 2003

Obr. 2 Relativní přispění lačné a postprandiální hyperglykemie k celkové diurnální hyperglykemii v jednotlivých kvintilech HbA1C (kalkulováno geometricky ze 4 bodové křivky a ploch pod křivkami).

6. Riziko glykemie nalačno pro KV komplikace Epidemiologické studie prokázaly, že osoby s diabetem mellitem mají 2–4× zvýšené relativní riziko vzniku kardiovaskulárních chorob (koronární, cerebrovaskulární a periferní vaskulární nemoci) ve srovnání s osobami, které diabetes mellitus nemají. Toto relativní riziko je přitom vyšší pro ženy než pro muže. Ukazuje se, že riziko vzniku kardiovaskulárních chorob stoupá s rostoucí hodnotou koncentrace glukózy v plazmě. V Rancho Bernardo Study bylo po dobu 14 let sledováno 3458 mužů a žen ve věku 40–70 let, s hodnotou lačné glykemie menší než 7,8 mmol/l a bez anamnézy diabetes mellitus. Mortalita na ischemickou chorobu srdeční po adjustaci na věk se zvyšovala s hodnotou lačné glykemie; zdvojnásobila se u mužů při zvýšení hodnot lačné glykemie z 5 na 7 mmol/l a ztrojnásobila se u žen při vzestupu glykemie z 6 na 7,2 mmol/l (Barret-Connor, 1991). Dále byly proto provedeny metaanalýzy velkých kohort a studií (včetně Framinghamské studie a Islington Diabetes Survey, které ukazují stupňovitý vztah mezi nediabetickými, prediabetickými a diabetickými hodnotami glykemie a kardiovaskulárními chorobami), které prokázaly, že kardiovaskulární riziko stoupá kontinuálně s nárůstem glykemie již nad 4,2 mmol/l (na rozdíl od mikrovaskulárních, pro diabetes specifických

dysglykemie diabetes mellitus

relativní riziko

kardiovaskulární komplikace mikrovaskulární komplikace

1,0

Cut off DM 7,0 mmol/l

glykemie

Obr. 3 Relativní riziko mikrovaskulárních a kardiovaskulárních komplikací na vzestupu glykemie.

21

diabetologie orgánových komplikací, jejichž riziko roste při nárůstu glykemie nad 7,0 mmol/l) (Coutinho, 1996) (obr. 3). I v dalších studiích byla prokázána souvislost mezi zvýšenou hladinou lačné glykemie a kardiovaskulárních komplikací, např. v Cholesterol and Recurrent Events trial (CARE), kdy lačná glykemie nad 6,1 mmol/l zvyšovala riziko ischemické choroby srdeční. V Paris Prospective Study bylo 20 let sledováno 6880 mužů ve věku 44–55 let, hodnota lačné glykemie nad 95. percentil ještě normálních hodnot signalizovala zvýšené riziko předčasné smrti ze všech i kardiovaskulárních příčin. Vysvětlení tohoto zvýšeného rizika kardiovaskulárních komplikací se zvyšující se koncentrací glukózy v plazmě zahrnuje mnoho souvislostí: 1. Přímý toxický účinek glukózy na funkci a strukturu buněk se vznikem pozdních produktů glykace (dysfunkce endotelu, snížení deformability membrány erytrocytů, usnadnění oxidace glykosylovaných LDL částic cholesterolu) a oxidačního stresu. 2. Nepřímý účinek způsobený nedostatečným účinkem inzulinu na hyperglykemii a další metabolické abnormity, včetně zvýšení hladin volných mastných kyselin s urychlením atherogeneze, zvýšení hladin proinzulinu a jeho štěpných produktů. 3. Dlouhodobou anamnézu preexistující inzulinové rezistence a hyperinzulinemie, trvající již léta před manifestací diabetu mellitu – hyperinzulinemie zhoršuje hypertenzi a atherogenezu stimulací retence sodíku a tekutin ledvinami, stimulací proliferace hladkých svalů stěny tepen a zvýšením produkce vaskulárního růstového faktoru, který zcitlivuje hladké svalové buňky cévní svaloviny na angiotensin II. 4. Další známé i neznámé rizikové faktory kardiovaskulárních komplikací, včetně dyslipidemie, hypertenze, abdominální obezity a koagulačních abnormit (Gerstein, 1997). 7. Léčebné možnosti pro ovlivnění glykemie nalačno Lačná glykemie je více konzistentní a reprodukovatelná než glykemie postprandiální, která je ovlivněna více variabilními parametry. Zdá se tedy, že hodnota lačné glykemie může být mnohem lépe a konzistentněji ovlivněna medikací než postprandiální glykemie, nicméně bylo prokázáno, že léčbou cílenou jen na ovlivnění lačné, glykemie (např. ve studii UKPDS) dosáhneme mnohem menšího poklesu glykovaného hemoglobinu HbA1c než léčbou cílenou i na jiné glykemie v průběhu dne (např. DCCT). Vzhledem k poznatkům, že lačná glykemie vytváří „odrazový můstek“ pro další hodnoty glykemií v průběhu dne, je vhodné zachovávat axiom „fix fasting first“, tedy věnovat se nejprve úpravě glykemie lačné a po její korekci ostatním glykemiím v průběhu dne, a to preprandiálním i postprandiálním. Protože ja lačná glykemie determinována především jaterní produkcí glukózy, je důležité tuto potlačit – a to buď náhradou chybějícího inzulinu (tj. exogenní aplikací inzulinu) nebo snížením inzulinové rezistence a zcitlivěním tkání na inzulin endogenní. U pacientů s diabetem mellitem 2. typu lze tak v léčbě uplatnit jak farmakologická, tak nefarmakologická opatření. V ovlivnění inzulinorezistence se uplatní redukční dieta se snížením hmotnosti, intenzivní svalový trénink a perorální antidiabetika (Bloomgarten, 2002). Nelze-li těmito opatřeními dosáhnout vyhovující hladiny lačné glykemie, často

22

bývá nezbytné přistoupit k aplikaci bazálního inzulinu před spaním, jehož vrchol účinku spadne do období největší inzulinorezistence kolem 3.–4. hodiny ranní a potlačí jaterní produkci glukózy vedoucí k lačné hyperglykemii. Při snaze ovlivnit lačnou glykemii perorálními antidiabetiky můžeme použít preparáty z různých skupin či jejich kombinaci, neboť většina z nich má duální účinek – ovlivňuje inzulinovou rezistenci a přímo nebo nepřímo i inzulinovou sekreci. Sulfonylureová sekretagoga stimulují výdej inzulinu z B buněk pankreatických ostrůvků a vedou k redukci nejen postprandiálních glykemií, ale i ke zlepšení hodnoty lačné glykemie. Metformin má vliv primárně na inzulinovou rezistenci, snižuje jaterní produkci glukózy a zlepšuje využití glukózy tkáněmi, ovlivňuje tedy mnohem více hodnotu lačné glykemie než glykemie postprandiální. Účinek thiazolidindionů (pioglitazon a rosiglitazon) je zprostředkován ovlivněním exprese některých jaderných genů (po navázání na receptor PPAR-γ). Výsledkem je nejen snížení inzulinové rezistence včetně snížení hepatální produkce glukózy, ale také komplexní ovlivnění metabolizmu – lipidového spektra, hyperkoagulačního stavu, krevního tlaku, rozložení tělesného tuku a dalších parametrů. Zpomalují rovněž vyhasínání inzulinové sekrece. Lačnou glykemii neovlivňují inhibitory α – glukosidázy a nesulfonylureová inzulinová sekretagoga (Fonseca, 2003). U pacientů s diabetem mellitem 1. typu korigujeme koncentraci glukózy v plazmě nalačno upravením dávky bazálního inzulinu před spaním, ať už za použití NPH inzulinu, či nových dlouze působících inzulinových analog. U pacientů s vystupňovaným dawn fenoménem (tj. ranní hyperglykemií způsobenou maximální diurnální sekrecí kortizolu v časných ranních hodinách) pak mnohdy nezbývá nic jiného, než aplikovat malou dávku krátce působícího humánního inzulinu v období mezi 3.–4. hodinou ranní. Pro pacienta výhodnou alternativou je léčba pomocí kontinuální subkutánní infuze inzulinu inzulinovou pumpou s předem naprogramovaným zvýšením bazálních dávek inzulinu v tuto dobu. U pacientů s porušenou glykemií nalačno předpokládáme dobrý účinek nefarmakologických opatření, především diety s redukcí tělesné hmotnosti a pozitivní vliv intenzivního svalového tréninku, i když nemáme k dispozici data z intervenčních studií, na rozdíl od porušené glukózové tolerance (IGT).

II. GLYKEMIE POSTPRANDIÁLNÍ (PP) 1. Definice postprandiální glykemie U běžně se stravujícího zdravého jedince se během dne střídají 3 období: období nalačno (ráno po probuzení po nejméně 8 hodinovém lačnění), období postprandiální (trvající přibližně 2–3 hodiny) a období postabsorpční (další 2 hodiny) (viz obr. 1). Doba trvání postprandiálního stavu u zdravých jedinců je závislá na kvantitě a především na kvalitě podaného jídla (obr. 1): – pokud jídlo obsahuje převážně sacharidy, můžeme očekávat délku postprandiálního stavu 2–3 hodiny, – po smíšeném jídle trvá postprandiální stav 3–5 hodin – a pokud je podané jídlo s vysokým obsahem tuků, prodlužuje se postprandiální stav až na 8 hodin. Postprandiální glykemie je definovaná jako koncentrace glukózy v plazmě (plné krvi) za 60–120 minut po jídle. U zdravých a štíhlých jedinců je dosaženo vrcholu glykemie za ± 60 min a hodnota krevního cukru nepřesahuje 6,8 mmol/l. DMEV 1/2008

diabetologie Jak je již výše uvedeno, glykemie nalačno (po 6–12 hodinovém lačnění) se u osob bez diabetu pohybuje v rozmezí 4,5–5,5 mmol/l a je závislá na fyziologickém poměru rychlosti glukózové produkce a glukózové utilizace. Zvýšení glykemie po jídle dosahuje vrcholu za 60 minut, a i když je nejpozději za 3 hodiny po jídle hladina glykemie na stejné úrovni jako před jídlem, absorpce glycidů přijatých v jídle trvá nejméně 5–6 hodin. Na hladinu glykemie ale tato absorpce již nemá vliv. Zvýšení hladin krevního cukru vyvolává i u zdravých jedinců řadu hormonálních a metabolických změn, které mají zajistit co nejrychlejší návrat glykemií do normálního rozmezí. Zvýšení glykemie po jídle samo jednak stimuluje glukózové zpracování a zároveň inhibuje endogenní produkci glukózy. Přítomná inzulinová rezistence a/nebo diabetes mellitus významně mění jak kvalitu, tak kvantitu postprandiálního stavu. Tím, jak je prodlouženo postprandiální období, je zároveň prodloužena riziková doba hormonálních, metabolických a prozánětlivých změn, která může být přítomna 12–24 hodin. Jestliže je všeobecně akceptováno, že ateroskleróza je „postprandiální nemoc“, pak u diabetiků je postprandiální stav vysoce proaterogenní a statisticky významně zvyšuje riziko manifestace kardiovaskulárních komplikací. U nemocných cukrovkou se na hladině postprandiální glykemie podílí: • stupeň inzulinové deficience a/nebo inzulinové rezistence, • současná léčba perorálními antidiabetiky nebo inzulinem. Protože nemocní s DM 1. typu nemají svoji endogenní sekreci inzulinu, závisí vzestup glykemie po jídle a potřebný vzestup inzulinemie na množství aplikovaného inzulinu, typu inzulinu a způsobu jeho podání. U diabetiků 2. typu je vzestup inzulinemie po jídle opožděný a nedostatečný k zajištění fyziologických hladin inzulinemie v postprandiálním a postabsorpčním období. Nejčasnější poruchou inzulinové sekrece (ještě v prediabetickém období) je chybění první (časné) fáze inzulinové sekrece. Později dochází k prodloužení druhé fáze sekrece (hladina inzulinemie se nevrací k preprandiální úrovni do 2–3 hodin a přetrvává i v následném preprandiálním časovém období). U nemocných s DM 1. i 2. typu jsou prokázány ve srovnání s nediabetiky prolongované a vyšší exkurze postprandiálních glykemií. Tyto postprandiální glykemické exkurze jsou u nemocných s diabetem ovlivněny řadou faktorů, které můžeme rozdělit na: Vlivy související s onemocněním DM: – poruchy v sekreci inzulinu, poruchy v sekreci glukagonu, nedostatečné potlačení jaterní, produkce glukózy, poruchy ve využití glukózy jaterní tkáni, poruchy ve využití glukózy, periferními tkáněmi, defektní zásoba glukózy ve svalech, diabetická gastroparéza. Vlivy nediabetické: – skladba a množství jídla, fyzická aktivita po jídle, podávané léky (sulfonylureová, antidiabetika, glinidy, inzuliny) (DelPrato, 2003; Postprandiální glykémie, 2006; ADA, 2001). 2. Jak jsou udržovány normální hladiny postprandiálních glykemií Pro zajištění normální postprandiální glukózové tolerance jsou rozhodující tři faktory: – poměr mezi hladinami inzulinu a glukagonu, – množství glukózy přicházející do jater, DMEV 1/2008

– způsob, jakým glukóza vstupuje do organizmu (perorálně, intravenózně). Glukóza je hlavní fyziologický stimulátor inzulinové sekrece. Zvýšení hladin glukózy v krvi po jídle zvyšuje sekreci inzulinu, ale zároveň snižuje výdej glukagonu. Glukóza je nejenom základním stimulem inzulinové sekrece, ale také důležitým podporujícím faktorem pro působení ostatních inzulinových sekrečním podnětů. Biosyntéza proinzulinu v B-buňkách pankreatických ostrůvků je závislá pouze na přítomnosti D-glukózy. Podání glukózy ústy vyvolává vyšší uvolnění inzulinu než její podání intravenózně. Perorální přívod glukózy (podobně i smíšeného jídla) indukuje uvolnění gastrointestinálních hormonů a stimuluje vagální aktivitu. Vyšší odpověď v inzulinové sekreci po perorálně podané glukóze než po stejném množství glukózy podané parenterálně se nazývá inkretinový efekt. Inkretiny jsou nově definovány jako endokrinní transmitery produkované gastrointestinálním traktem, které jsou uvolňovány živinami (speciálně sacharidy) a které dále stimulují sekreci inzulinu za přítomnosti glukózy. Je tedy evidentní, že na hladinách glukózy v krvi po jídle se kromě uvedených 3 základních hormonálně-metabolických faktorů dále podílejí i následující situace: • čas podání jídla, • množství jídla, • kvalita jídla (obsah sacharidů a tuků), • rychlost vyprazdňování žaludku, • rychlost absorpce v tenkém střevě, • fyzická aktivita před a po jídle. (Postprandiální glykemie, 2006) 3. Proč dochází ke zvyšování hladin postprandiální glykemie Příčinami zvyšování postprandiálních glykemií nad fyziologické rozmezí jsou přítomná inzulinová rezistence a/nebo porucha inzulinové sekrece, která může být z kvantitativního hlediska absolutní a relativní, nebo jde o kvalitativní poruchu inzulinové sekrece. Z kvalitativního hlediska může jít o poruchu pravidelného pulzního charakteru uvolňování inzulinu z B-buněk nebo o poruchu bifazického uvolňování, kdy může být snížená (až vymizelá) první/časná fáze uvolňování inzulinu nebo snížena a prodloužena druhá/pozdní sekreční fáze. Ke zvýšení postprandiální glykemie může dojít i v situaci normální (nepoškozené) inzulinové sekrece, kdy jsou abnormálně zvýšené hladiny kontraregulačních hormonů (glukagon, katecholaminy, glukokortikoidy). 4. Jakou úlohu má postprandiální glykemie v diagnostice poruch glukózového metabolizmu Kromě termínu postprandiální glykemie, který označuje hladiny krevního cukru po běžném jídle, odlišujeme ještě termín pozátěžová hyperglykemie, která znamená hladinu krevního cukru po podání (zátěži) 75 g glukózy při orálním glukózotolerančním testu (oGTT). Stanovení hladiny postprandiální (pozátěžové) glykemie se stalo jedinou a rozhodující možností pro diagnostiku diabetes mellitus (DM) u nemocných s normální nebo hraniční glykemií nalačno (HGL). Postprandiální hladina glykemie je dále určujícím kritériem pro diagnózu porušené glukózové tolerance (PGT) a gestačního diabetes mellitus (GDM). Zvýšení hladin glykemií nalačno a po zátěži nemusí být vždy ve vzájemném souladu, protože o jejich zvýšení roz-

23

diabetologie Tab. 1 Definice poruch glukózové homeostázy (DM = diabetes mellitus, NGT = normální glukózová tolerance, HGL=hraniční glykemie nalačno, PGT = porušená glukózová tolerance) glykemie 2 h po 75 g glu

glykemie lačná

< 7,8

< 5,6

HGL

< 7,8

≥ 5,6

PGT

7,8–11,0

5,6–6,9

DM

≥ 11,1

≥ 7,0

NGT Prediabetes:

hodují různé situace. Glykemie nalačno je ovlivňována především jaterní produkcí glukózy a je tedy ve vztahu k inzulinové rezistenci, zatímco PP glykemie je kromě ovlivnění IR také závislá na intaktní nebo porušené časné fázi sekrece inzulinu. Diagnostický oGTT je klasickým modelem pro postprandiální stav a stále zůstává široce užívaným „zlatým standardem“ pro stanovení diagnózy všech kategorií poruch glukózového metabolizmu (DM, PGT, HGL), které uvádí v přehledu tab. 1. Například studie DECODE potvrdila, jak je důležité stanovení oGTT, protože podle výsledků svého sledovaného souboru by u osob s normální hladinou glykemie nalačno, ale s diabetickými hodnotami po zátěži při oGTT, nebylo odhaleno 31 % diabetiků (DECODE Study Group-1999). GDM je abnormální glukózová tolerance, která je u ženy prvně diagnostikována v těhotenství. Tato abnormalita se může projevit podle hladin glykemií jako diabetes mellitus nebo porušená glukózová tolerance. Všeobecně používaný skríninkový test ve 24. až 28. týdnu těhotenství na stanovení nebo vyloučení gestační poruchy glukózového metabolizmu (O ´Sullivan test) byl založen na stanovení pozátěžové glykemie 1 hodinu po podání 50 g glukózy kdykoliv během dne. V současné době se již nepoužívá a je odstraněn i ze standard České diabetologické společnosti. Všechny abnormality glukózového metabolizmu s glykemiemi nad fyziologické rozmezí, ale nedosahující diskriminačních hodnot pro diagnózu diabetes mellitus, se nazývají prediabetes. Pojem „prediabetes“ byl občas užíván i v minulosti (termín byl prvně oficiálně použitý Světovou zdravotnickou organizací), ale pouze jako retrospektivní diagnóza popisující časové období nebo stav u osob před manifestací DM. Dnes (podle nové definice) termín prediabetes popisuje kolektivně osoby s nálezem PGT a/nebo HGL neboli osoby vysoce rizikové pro rozvoj diabetu v budoucnosti se současnou přítomností abnormalit glukózové tolerance. V dřívější klasifikaci diabetu byli tito nemocní částečně zařazeni do skupiny: „potencionální diabetes“. Epidemiologická šetření na celém světě, která přinášejí znepokojující informace o stále se dramaticky zvyšující prevalenci DM 2. typu nás v posledních letech také upozorňují na dramatické zvýšení prevalence prediabetu. V populaci západní civilizace je podle kvalifikovaného odhadu 10–20 % osob s porušenou glukózovou tolerancí (to znamená se zvýšenou hladinou postprandiální glykemie). Celkově je dle odhadu na světě více než 300 miliónů osob s PGT a každý rok se u ± 4–9 % jedinců s PGT manifestuje diabetes mellitus.

24

Významné postavení hladin postprandiální glykemie v diagnostice poruch glukózové tolerance odstartovalo zavedení a používání nového termínu – dysglykemie, který zahrnuje 3 situace: – izolovaná postprandiální hyperglykemie (PGT), – izolovaná zvýšená glykemie nalačno (HGL), – kombinovaná porucha (PGT + HGL). Nemocní s dysglykemií představují skupinu (reservoir) potenciálních nových případů DM. Přítomná izolovaná zvýšená hladina postprandiální glykemie je z diagnostického hlediska riziková pro rozvoj prediabetu a znamená riziko progrese k manifestnímu diabetu 2. typu. Nejenom chronická glukotoxicita, ale také „toxicita“ postprandiálních vzestupů glykemií ovlivňuje negativně činnost pankreatických B-buněk a prohlubuje stávající inzulinovou rezistenci v periferních tkáních (ADA, 2001; Postprandiální hyperglykemie, 2006; Balkau, 2005). 5. Úloha postprandiální glykemie v posuzování kompenzace DM Od doby, kdy bylo na základě praktických zkušeností i klinických studií a experimentálních prací evidentní, že hladiny glykemií jsou zodpovědné za akutní i chronické komplikace diabetu, je terapeutická snaha lékařů namířena k zajištění uspokojivé kompenzace DM, která by zajistila významné snížení rizika mikroangiopatických i makroangiopatických komplikací. Prověřit úspěšnost léčebného snažení můžeme pouze pravidelným (průběžným) monitorováním úrovně kompenzace diabetu (především hladin glykemií). Sledování glykozurií samotným nemocným je již historickou otázkou, podobně jako sledování glykemií pouze nalačno. Významným mezníkem v posuzování kompenzace diabetu se stala možnost laboratorního stanovení glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Máme dostatek jednoznačných důkazů o tom, že pokud jsou dlouhodobě hodnoty glykemií nalačno i HbA1c nízké (blízké normálním hladinám), je riziko manifestace cévních komplikací významně nižší ve srovnání s nemocnými, u kterých jsou chronicky zvýšené hladiny Tab. 2 Následky postprandiální hyperglykemie u diabetiků Vzestupy glykemií po jídle působí „toxicky“ (GLUKOTOXICITA) na řadu metabolických dějů: – negativně ovlivňuje sekreční činnost B-buněk – zvyšuje IR v periferních tkáních – zvyšuje hladiny VLDL – aktivuje protrombotický stav – zvyšuje riziko aterosklerózy

Tab. 3 Klíčové výsledky studie DECODE Postprandialní glykemie byla prokázána jako nezávislý a progresivní rizikový faktor mortality Zvýšení pp glykemie o 1 mmol/l zdvojnásobuje relativní riziko mortality Rozdílnosti v kumulativní mortalitě dokladují superiorní prognostickou hodnotu postprandiální klasifikace Vysoké hladiny pp glykemie jsou spojené se zvýšeným rizikem smrti nezávisle na hladinách glykemie nalačno Samotná glykemie nalačno není dostatečným prediktivním kritériem mortality diabetiků v závislosti k hyperglykemii, a proto lačná glykemie nesplňuje kritéria EBM jako skríninkového testu určujícího předpověď nejvážnějších následků hyperglykemie DMEV 1/2008

diabetologie

glykemie (mmol/l)

postprandiální glykemie

glykemie nalačno

podle Van Haeften, 2003

Obr. 4 Vztah mezi zvýšením HbA1C a zvyšováním glykemie nalačno a postprandiální glykemie (za 2 hodiny po 75 g glukózy) u zdravých osob, nemocných s PGT a DM.

lačné glykemie a HbA1c. Ale zvýšená prevalence a incidence cévních komplikací byla zaznamenávána také u diabetiků s uspokojivými hladinami krevního cukru nalačno. Stanovení HbA1c prokázalo, že u těchto nemocných jsou hladiny glykovaného hemoglobinu zvýšené a logicky se nabízelo vysvětlení, že zvýšení HbA1c způsobují glykemie po jídle. Později bylo ověřeno a dokumentováno, že nejenom chronicky zvýšené hladiny glykemií jsou rizikové pro rozvoj cévních komplikací, ale též časté opakování hyperglykemických a normoglykemických výkyvů může disproporciálně zvyšovat celkové diabetické riziko. Toto přídatné riziko ve vztahu k „valley and peak phenomen“ (fenomén vrcholů a údolí) nelze odhalit stanovením glykemie nalačno a/nebo HbA1c. I když je pravdou, že opakované vzestupy hladin glykemií po jídle do pásma prediabetu při normálních glykemiích nalačno mohou mírně zvýšit hodnoty glykovaného hemoglobinu. Otázkou, jak častá je postprandiální hyperglykemie u diabetiků, se začala zabývat řada pracovišť. Rozsáhlé šetření u osob s diabetem 2. typu neléčeném inzulinem prováděla např. třetí NHANES (National Health and Nutrition Survey III). Studie se věnovala nemocným s uspokojivě kompenzovanou cukrovkou (HbA1c < 7,0 % dle DCCT) ve věku 40–74 let, kteří dobrovolně podstoupili vyšetření oGTT se 75 g glukózy. Přes dobrou kompenzaci diabetu dle hodnot HbA1c, mělo glykemii za 2 hodiny < 7,8 mmol/l pouze 37 % diabetiků. To znamená, že 2/3 uspokojivě kompenzovaných diabetiků 2. typu mělo zvýšené postprandiální glykemie v pásmu neuspokojivých hladin. Překvapená byla i řada dalších autorů, kteří se začali věnovat frekvenci vysokých hladin postprandiálních glykemií nejen u skupin neuspokojivě kompenzovaných, ale i uspokojivě kompenzovaných diabetiků 1. i 2. typu (Harris MI-1998). Zároveň bylo opakovaně dokumentováno, že se zvyšujícími se hladinami HbA1c se glykemie nalačno a po jídle nezvyšují paralelně (obr. 4). Proto se postprandiální glykemie/hyperglykemie v posledních letech dostala jednoznačně do popředí zájmu diabetologie z několika hledisek: – je prokázán vztah mezi hladinami postprandiálních glykemií (i při uspokojivých glykemiích nalačno) a rizikem kardiovaskulárních (KV) chorob, – vyšetření postprandiální glykemie je lehce dostupné, – máme běžně dostupné terapeutické možnosti pro snížení glykemií se zaměřením především na postprandiální glykemie, DMEV 1/2008

– znalost postprandiálních hyperglykemií může pomoci při edukaci nemocných a jejich motivaci k dodržování nefarmakologických léčebných opatření. Zajímavý vztah glykemie postprandiální a lačné k hodnotě HbA1c odhalil Monnier a jeho práce i výsledky jsou stále prezentovány a citovány. Podrobným sledováním a statistickým hodnocením všech 3 parametrů úrovně kompenzace diabetu zjistil, že při nižších hladinách glykovaného hemoglobinu rozhodují o jeho hodnotě především hladiny postprandiálních glykemií. U nemocných se špatnou kompenzací diabetu mají na vysokých hladinách HbA1c statisticky významně vyšší podíl glykemie nalačno a preprandiálně (viz obr. 2). Toto odhalení má velký význam z terapeutického hlediska - znamená totiž, že u uspokojivě kompenzovaných diabetiků bychom měli terapeutickou pozornost s cílem dalšího zlepšení kompenzace DM zaměřit především na glykemie po jídle. U nemocných s vysokými hladinami HbA1c, kdy jsou významně zvýšené i hladiny glykemií nalačno a preprandiálně, může se celková kompenzace zlepšit i při léčbě zaměřené více na tyto glykemie. Pokud léčba glykemií nalačno a preprandiálně nestačí k uspokojivé kompenzaci, pak je nutné sledovat a léčebně se zaměřit na postprandiální glykemie. Všechny práce kolektivu autorů vedené profesorem Monnierem potvrdily, že existuje progresivní změna ve významu podílu lačné a postprandiální hladiny glykemie na celkové kompenzaci diabetu, ve spektru hladin HbA1c od nejnižších po nejvyšší (Monnier, 2003). Doba, za jak dlouho je nutné stanovit glykemii po zátěži při oGTT, abychom diagnostikovali PGT nebo DM, je jednoznačně stanovena na 120 minut po podání glukózy perorálně. Dlouho diskutovaná byla ale otázka, kdy má být (časově ve vztahu k jídlu) měřena postprandiání glykemie pro posouzení kompenzace diabetu. Zastánců původně navrhovaného stanovování postprandiální glykemie po běžném jídle za 60 minut postupně ubývalo a v současné době je všeobecně přijímáno doporučení stanovení postprandiální glykemie za 2 hodiny po jídle a toto doporučení je také součásti standard péče o diabetiky vydaných výborem České diabetologické společnosti. Je sice pravda, že vrchol glykemie po smíšeném jídle u zdravých jedinců detekujeme za 1 hodinu , ale u nemocných s DM 2. typu je vrchol opožděn a dosahuje svého maxima nejdříve za 2 hodiny (Avignon, 1997; Bastyr, 2000; DelPrato, 2002; Valuto, 2001). 6. Riziko postprandiální glykemie pro kardiovaskulární (KV) komplikace V čem je pro nemocného s prediabetem (jak izolovanou tak kombinovanou postprandiální hyperglykemií) tento stav nebezpečný? V literatuře je v poslední době často citováno tzv. „trojí ohrožení“, které v případě porušené glukózové tolerance (postprandiálních hyperglykemií) znamená 1. riziko rozvoje diabetes mellitus, 2. manifestace nebo zhoršení hypertenze a 3. riziko urychlení aterosklerotických změn se zvýšenou prevalencí a incidencí kardiovaskulárních komplikací. Postprandiální glukotoxicita u diabetiků 2. typu nejenom prohlubuje inzulinovou rezistenci a inzulinovou deficienci, ale přispívá k postprandiálnímu zvýšení VLDL, aktivaci pretrombotického stavu a její hladiny korelují se zvýšenými hladinami některých prozánětlivých markerů (C-reaktivní protein). Pokud jde o srovnání rizik PGT a HGL, pak riziko přechodu těchto dvou typů prediabetu do manifestního diabetu mellitu je obdobné, ale riziko KV chorob je významně vyšší u PGT, tedy u postprandiálních hyperglykemií. Naprostá většina nejen retrospektivních, ale hlavně prospektivních

25

diabetologie

d 5,2 mmol/l

KV riziko/1000

5,3–5,9 mmol/l 6,0–7,1 mmol/l 7,2–8,8 mmol/l 8,9–24,8 mmol/l

Postprandiální glykémie (1h) – kvintily Donahue R.P., Diabetes, 36, 1987

Obr. 5 Vztah postprandiální glykemie k mortalitě na kardiovaskulární choroby (HHS - Honolulu Heart Study)

M-HR 2 1,8 1,6 1,4 1,2

1

1

2

0,8

3

0,6 0,4

talitu na KV choroby, je známá již od 2. poloviny minulého století. Nálezem, který vzbudil pozornost o prediabetický stav, bylo zjištění, že riziko kardiovaskulárních komplikací je zvýšené již v době odhalení DM 2. typu. V tomto směru byly významné výsledky studie DIS (Diabetes Intervention Study) , která sledovala 1000 nemocných s nově odhaleným DM 2. typu po dobu 11 let a nalezla u nich extrémně zvýšenou incidenci infarktu myokardu v porovnání s nediabetickou populací (Hanefeld, 1997). Následná multivariabilní analýza dat jednoznačně potvrdila, že nejvýznamnějším rizikovým faktorem byla postprandiální glykemie a nikoliv glykemie nalačno. V současné době máme již dostatečně velkou řadu důkazů o tom, že existuje kauzální vztah mezi hladinou postprandiální hyperglykemie a rozvojem KV chorob u nemocných cukrovkou. Zvýšené mortalitní riziko u nemocných s PGT dokladují obr. 5–7. Za přímý toxický vliv postprandiální hyperglykemie je zodpovědná řada abnormalit enzymatických a hormonálních dějů provázejících zvýšení hladin krevního cukru (včetně aktivity protein kinázy C). Dnes také víme, že existuje labilní forma glykace včetně zvýšení hladin pozdních produktů glykace u nemocných s PGT, se svými následky pro riziko endoteliální dysfunkce a urychlení aterosklerotického procesu. Vzestup postprandiálních glykemií má také podíl na zvýšené produkci volných kyslíkových radikálů a oxidativním stresu (Blake, 2004; Bloomgarden, 2003; Bonnora, 2002; Ceriell, 2004; Ceriello, 2005; DECODE Study Group, 2001; Festa, 2002; Hanefeld, 2004; Marcella, 2001).

0,2 0

<7,81

2 7,8-11,0

3

•11,1 mmol/l

Obr. 6 Kardiovaskulární mortalitní hazardní riziko (M–HR) podle hladiny glykemie za 2 hodiny při oGTT (DECODE study).

upraveno podle Khaw, 2001

Obr. 7 Rozdíly v desetileté mortalitě na kardiovaskulární choroby mezi osobami s normální a porušenou glukózovou tolerancí a DM.

studií tuto skutečnost jednoznačně potvrdila a postprandiální hyperglykemie je považovaná za významný a nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních komplikací u nemocných s prediabetem a diabetem. Nemocní s prediabetem typu PGT jsou často obézní a mívají zvýšený krevní tlak i poruchy v lipidovém spektru, proto se můžeme v literatuře setkat s pojmem „prediabetický metabolický syndrom“. Skutečnost, že nemocní s DM 2. typu mají v porovnání s nediabetickou populací významně vyšší morbiditu a mor-

26

7. Léčebné možnosti pro ovlivnění pp glykemie Ovlivnit cíleně zvýšené hladiny postprandiálních glykemií můžeme vhodně vybranou strategií léčby ve všech třech dosud všeobecně používaných léčebných oblastech: 1) nefarmakologická opatření, 2) perorální antidiabetika, 3) inzulin. Pokud jde o nefarmakologickou léčbu, jsou na prvním místě vhodná dietní opatření se snížením obsahu jednoduchých glycidů v potravě a podávání méně objemných smíšených jídel. Toto jednoduché režimové opatření významně sníží postprandiální exkurze glykemií u osob s PGT . Preferovány by měly být potraviny s nízkým glykemickým indexem (Dickinson, 2005). Druhým významným prostředkem pro snížení postprandiální glykemie je fyzická aktivita po jídle (Larsen, 1999). Na rozdíl od hraniční glykemie nalačno, pro kterou nejsou intervenční studie s nefarmakologickou intervencí, jsou celosvětově dobře známé výsledky intervenčních studií u nemocných s PGT (postprandiálním zvýšení glykemií). Švédská studie v Malmö (Ericsson, 1991) a Da Qing studie v Číně (Pa, 1997) společně dokumentovaly signifikantní snížení incidence DM u osob s PGT po zavedení pravidelné fyzické aktivity a dodržování racionální diety. V rozsáhlé finské studii – opět u osob s diagnostikovanou PGT – se snížilo riziko manifestace DM při nefarmakologických režimových opatřeních o 58 % (DPP Research Group, 2002; Tuomilehto, 2001). Farmakologická léčba antidiabetiky u nemocných s PGT není zatím standardně doporučená, ale známé jsou výsledky intervenčních studií, které významně oddálily manifestaci diabetu 2. typu u osob s postprandiálními hyperglykemiemi (PGT). Ve studii DPP snížil metformin relativní riziko progrese k DM o 31 %. Také studie s akarbózou (STOP-NIDDM), troglitazonem (TRIPOD) a antiobezitikem orlistat (XENDOS) prokázaly oddálení rozvoje diabetu u osob s PGT (Chiasson, DMEV 1/2008

diabetologie 2002; Knowler, 2002; Larsen, 1999; Postprandiální glykémie, 2006). Z farmakologických léčebných prostředků pro DM 2. typu jsou cíleně na postprandiální hyperglykemie zaměřena krátká (rychlá) inzulinová sekretagoga repaglinid a nateglinid, u kterých díky jejich krátkému poločasu nastupuje hypoglykemizující účinek rychleji a trvá kratší dobu. Metformin je PAD určené pro snížení glykemií nalačno, ale díky jeho inhibici jaterní produkce glukózy (zlepšením jaterní inzulinové citlivosti) vykazuje také významné snížení postprandiálních glykemických vzestupů. Inhibitory α-glukosidáz (akarbóza, miglitol) snižují postprandiální glykemie tím, že potlačují trávení komplexních glycidů ve střevě a zpomalují vstřebávání jednoduchých cukrů. Antiobezitika (orlistat a sibutramin) tím, že snižují chuť k jídlu a omezují kalorický příjem, mohou redukovat postprandiální zvyšování glykemií. Inzulinová léčba indikovaná u diabetiků 2. typu s inzulinovou deficiencí, pokud má být zaměřena především na snížení postprandiáklních glykemií, je obdobná jako u diabetiků 1. typu. To znamená preferování krátce působících inzulinových analog, která se navíc mohou aplikovat jak před jídlem, tak těsně po něm. V dohledné době by měly být na trhu dostupné inhalační inzuliny, u nichž lze předpokládat úspěšné ovlivnění především postprandiálních hyperglykemií. U nových antihyperglykemických léků přicházejících do klinického používání je z klinických studií dokumentován významný účinek na snižování postprandiálních glykemií. Jedná se o analog amylinu pramlintid, analog GLP-1 a DPPIV (dipeptidylpeptidáz) (Abrahamson, 2004; Abrahamian, 2004; Anderson, 2003; Carroll, 1998; Drucker, 2003; Dupte, 2004; Perušičová, 2004). 8. Postprandiální zvýšená glykemie – závěr Postprandiální glykemie je diagnostickým kritériem porušené glukózové tolerance (PGT), Zvýšená postprandiální glykemie je rizikovým faktorem rozvoje PGT a diabetes mellitus 2. typu. Porušená glukózová tolerance se vyskytuje: a) s normální glykemii nalačno (IPGT-izolovaná PGT), b) s hraniční glykemií nalačno (PGT/HGL = kombinovaná abnormalita). Porušená glukózová tolerance je jednoznačně cílová skupina pro nefarmakologickou a pravděpodobně i farmakologickou intervenci.

% 100

50

120

90

60

Obr. 8 Glykace hemoglobinu v čase.

DMEV 1/2008

30

0 dní

Porušená glukózová tolerance je léčitelná a DM 2. typu lze proto předcházet. Postprandiální hyperglykemie je významný a nezávislý rizikový faktor cévních komplikací u nemocných s PGT, DM 1. typu a DM 2. typu. Postprandiální hyperglykemie je u všech nemocných cukrovkou nezastupitelnou cílovou hodnotou pro terapeutickou intervenci v „triádě“ používané pro hodnocení kompenzace diabetu (glykemie nalačno, glykemie po jídle, HbA1c). III. GLYKOVANÝ

HEMOGLOBIN

(HbA1c)

1. Definice HbA1c Vedle glykemie nalačno a glykemie postprandiální tvoří glykovaný hemoglobin třetí pilíř glukotriády. Jeho zavedení do klinické praxe umožnilo posuzovat i dlouhodobý průběh diabetu z hlediska kompenzace onemocnění. Na rozdíl od okamžité výpovědi glykemie (ať nalačno nebo postprandiálně) hodnota glykovaného hemoglobinu v sobě integruje dlouhodobý vývoj glykemií v čase. Glykovaný hemoglobin je charakterizován přítomností zbytků sacharidu, které se vážou v molekule hemoglobinu na volné aminoskupiny, např. epsilon-aminoskupinu lysinu ap. Molekula hemoglobinu je tím pozměněna v primární struktuře, získává určité fyzikálně-chemické vlastnosti, které pak lze využít pro její stanovení a kvantifikaci. Neenzymová glykace, při níž dochází ke vzniku glykovaných proteinů a tedy i hemoglobinu, závisí na průběhu koncentrace glukózy, délce jejího působení a na biologickém poločasu proteinu, ale není katalyzována enzymy. Vzhledem k životnosti erytrocytů (asi 120 dnů) a tedy s poločasem kolem 2 měsíců je glykovaný hemoglobin ukazatelem stavu kompenzace diabetu především v posledních dvou měsících před jeho stanovením. Vedle glykovaného hemoglobinu se dříve hodnotily též glykované proteiny či fruktosamin, které vzhledem ke svému kratšímu poločasu udávaly obraz kompenzace za kratší dobu, většinou za posledních 14 dní, neboť jejich hodnota závisí především na biologickém poločasu albuminu. Jejich výsledky jsou však ovlivněny řadou faktorů, mezi laboratořemi se obtížně porovnávají, takže v současné době se klinicky nevyužívají a nejsou součástí standardních vyšetření při diabetu. Mohou však někdy posloužit k longitudinálnímu sledování vývoje kompenzace v kratších intervalech, např. v průběhu těhotenství. Jsou též ovlivněny hmotností pacienta, resp. hmotnostním indexem BMI, což neplatí o glykovaném hemoglobinu. Ukázalo se, že BMI negativně koreluje s glykovaným albuminem, ale nikoli s glykovaným hemoglobinem (Koga, 2006). V současné době probíhá diskuse s cílem nahradit název glykovaný hemoglobin pojmem průměrná glykemie, který by byl srozumitelnější širší veřejnosti (Consensus Committee, 2007). Proto byla koncipována prospektivní studie, v níž se srovnávají hodnoty glykovaného hemoglobinu s mnoha glykemiemi monitorovanými v období, které přecházelo jeho stanovení. Předběžné výsledky svědčí o dobré korelaci, takže lze brzy očekávat definitivní konsenzuální doporučení biochemiků a diabetologů. 2. Jak jsou udržovány normální hladiny Normální hodnoty HbA1c se vyskytují u osob s normální glukózovou tolerancí a tedy u jedinců s normální glykemií nalačno i postprandiálně. Ke zvýšení proto dochází ih-

27

diabetologie ned, jakmile organizmus není schopen udržet glukózovou homeostázu v mezích, tj. kdy se zvyšuje glykemie nalačno (např. u stavů s hraniční glykemií nalačno) nebo i glykemie postprandiální, tedy u osob s porušenou glukózovou tolerancí a diabetem. Na rozdíl od glykemie nalačno i glykemie postprandiální, které podléhají jak vlivům hladovění a příjmu jídla, tak hormonálním i metabolickým regulacím, takže jsou udržovány sekrecí inzulinu a kontraregulačních hormonů, glykovaný hemoglobin je nepřímou a odvozenou veličinou. Jeho normální hodnoty jsou proto závislé i na jeho normální degradaci. Problém nastává u pacientů, kteří mají abnormální hemoglobin, resp. kteří trpí hemolytickou anemií, při níž je zkrácen biologický poločas hemoglobinu. K tomu dochází též u hereditární sférocytózy (Kutter, 2006). V těchto případech jsou hodnoty glykovaného hemoglobinu falešně nízké a mohou tudíž být zcela normální i u ne zcela kompenzovaného diabetika. Posuzování glykovaného hemoglobinu u diabetiků se současnou hemolytickou anemií je pak zavádějící a je třeba vycházet především z glykemických profilů. 3. Proč dochází ke zvyšování hladin Porucha glykoregulace, která je provázena vzestupem glykemie, vede k vystupňování neenzymové glykace proteinů. Jde o přímý vliv glukózy na molekulu hemoglobinu (a podobně i dalších proteinů). Vzhledem k charakteru biochemické reakce, která není regulována enzymově, výsledek závisí na řadě faktorů (Rácz, 1989). Vedle výše glykemie a délky jejího trvání i změny v biologickém poločase hemoglobinu u daného jedince se projeví do výsledné hodnoty. Také po celou dobu života erytrocytu se nepromítají glykemie a tím i glykace do výsledku ve stejné intenzitě, ale koncentrace glykemií v posledních 30 dnech před stanovením glykovaného hemoglobinu mají větší vliv na glykační proces než v předchozím měsíci (obr. 8). Proto akutní dekompenzace diabetu v důsledku např. horečnatého onemocnění, které proběhlo v posledním měsíci před vyšetřením, má na hodnotu HbA1c větší vliv než onemocnění, které probíhalo více než měsíc před laboratorním stanovením glykovaného hemoglobinu. 4. Jakou úlohu má HbA1c v diagnostice poruch glukózového metabolizmu Opakované pokusy používat glykovaný hemoglobin v diagnostice diabetu neuspěly. Ukázalo se, že u části pacientů s normální glukózovou tolerancí mohou existovat zvýšené hodnoty HbA1c a podobně někteří pacienti s prokázanou poruchou homeostázy glukózy mají falešně negativní (tj. normální) hodnotu glykovaného hemoglobinu. Tato pozorování vyplývají z toho, že glykovaný hemoglobin je odvozenou veličinou, do níž se promítají různé vlivy, z nichž některé vůbec nezávisejí na stavu glukózového metabolizmu. O vlivu hemolýzy nebo hemoglobinopatiích byla již zmínka. Z tohoto důvodu nelze tudíž používat glykovaný hemoglobin jako součást diagnostického algoritmu poruch glukózové homeostázy, kde má rozhodující úlohu glykemie za definovaných standardních podmínek. 5. Úloha HbA1c v posuzování kompenzace DM V současné době má glykovaný hemoglobin nezastupitelnou úlohu při posuzování stavu kompenzace diabetu. Ukázalo se, že jeho stanovení doplňuje informaci o dlouhodobém stavu, o čemž vypovídají i mnohočetné glykemie prováděné při sebekontrole pacientem. Naopak limitovaný počet glykemií, které nemohou postihnout všechny změny

28

v průběhu dnů či týdnů, podává jen část informace o diabetu. Řada studií analyzovala vztahy mezi aktuálními glykemiemi prováděnými jak nalačno, tak postprandiálně. Ukázalo se, že mezi glykemiemi a glykovaným hemoglobinem existuje dobrá pozitivní korelace, a to jak v případě glykemie nalačno (r = 0,62), tak po jídle (r = 0,81) (Avignon, 1997). Zejména glykemie stanovené po obědě poskytovaly těsnou korelaci s hodnotou glykovaného hemoglobinu. Z těchto vztahů vyplývá, že těsnější korelace existuje mezi postprandiální glykemií a glykovaným hemoglobinem. 6. Riziko HbA1c pro KV komplikace Glykovaný hemoglobin sice nelze používat pro diagnostiku poruch glykoregulace, tedy i pro potvrzení diabetu, ale ukázalo se, že jeho hodnoty mají význam pro rozvoj pozdních cévních komplikací. Jsou indikátorem rizika rozvoje mikrovaskulárních i makrovaskulárních změn. Vzestup absolutní koncentrace glykovaného hemoglobinu o 1 % zvyšuje riziko kardiovaskulárního onemocnění o 10–20 % (Khaw, 2006). Znamená to, že dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaný diabetik je vystaven zřetelně vyššímu riziku postižení kardiovaskulárního systému, neboť funkční i morfologické změny cévní stěny jsou závislé na stavu glukózové homeostázy. Zvýšená koncentrace glukózy totiž podmiňuje

MAGE (mean amplitude of G excursions) Aktivace oxid. stresu

Riziko DM komplikací PPG

HbA1c FPG

upraveno podle Monnier L., 2006

Obr. 9 Laboratorní parametry a riziko komplikací.

soubor biochemických odchylek, které vedou k vyššímu oxidačnímu stresu a tím k endotelové dysfunkci jako počínající abnormalitě cévní stěny. Na druhé straně to znamená, že lepší dlouhodobá kompenzace je provázena nižším stupněm oxidačního stresu a tím i menším rizikem změn cévní stěny. Studie DCCT ukázala, že rostoucí hodnoty HbA1c jsou provázeny vyšším výskytem mikrovaskulárních komplikací u diabetiků 1. typu. Při hodnotách glykovaného hemoglobinu vyšších než 7,0 % prudce narůstal výskyt diabetické retinopatie, nefropatie a neuropatie. Později doložila studie UKPDS i porovnání závislostí mezi glykovaným hemoglobinem a mikrovaskulárními i makrovaskulárními komplikacemi u diabetiků 2. typu. Zatímco vztah mezi HbA1c a mikrovaskulárními komplikacemi je obdobný jako u diabetiků 1. typu v DCCT studii, vztah HbA1c k makrovaskulárním komplikacím je méně výrazný (Stratton, 2000). To odpovídá úloze ještě dalších faktorů (např. lipidů, inzulinové rezistenci atd.), které se na rozvoji postižení tepenné stěny (tedy ateroskleDMEV 1/2008

diabetologie rózy) podílejí. Také studie Kumamoto ukázala prudký nárůst nefropatie se zvyšující se koncentrací HbA1c, což odpovídá mikroangiopatickým změnám v předchozích dvou studiích (Ohkubo, 1995). V současné době se ukazuje, že patogeneze diabetických cévních změn je značně komplexní, neboť úroveň oxidačního stresu, kterému je přisuzována rozhodující úloha, je ovlivněna řadou faktorů. Nejsou to pouze absolutní hodnoty glykemií nalačno a postprandiálně a stav dlouhodobé kompenzace charakterizovaný glykovaným hemoglobinem, ale značnou úlohu ve stimulaci oxidačního stresu mají oscilace glykemií, tedy výchylky a jejich amplituda. Zdá se proto, že dalším parametrem důležitým pro rozvoj cévních změn bude ještě posuzování průměrné amplitudy výchylek glykemií (tzv. MAGE) (obr. 9) (Monnier, 2006a). Snížení amplitudy glykemií při hodnotě glykovaného hemoglobinu, která je srovnatelná se stavem při vysoké amplitudě glykemií, vede ke snížení oxidačního stresu a tím i rizika rozvoje komplikací. 7. Léčebné možnosti pro ovlivnění HbA1c Terapeutickým cílem je vést léčbu diabetu tak, aby glykoregulace u pacienta se blížila co možná nejvíce normálnímu stavu. Znamená to jak s ohledem na glykemie nalačno i postprandiálně, tak na dlouhodobý stav kompenzace charakterizovaný glykovaným hemoglobinem a konečně i na oscilace glykemií. Vysoké amplitudy oscilací, které jsou typické pro střídání hypoglykemií s následnými hyperglykemiemi, značně zvyšují riziko cévních komplikací diabetu. Léčebná opatření by měla být volena tak, aby zlepšení kompenzace bylo doložitelné objektivními ukazateli včetně glykovaného hemoglobinu. Nasazení adekvátní léčby se promítá bezprostředně do vývoje glykemií, kdežto hodnoty glykovaného hemoglobinu, které jsou následkem dlouhodobých biochemických změn, vyžadují minimálně měsíční odstup. Je tudíž zbytečné vyšetřovat glykovaný hemoglobin dříve jak po měsíci od zavedení léčebné změny. Glykovaný hemoglobin je ovlivněn glykemiemi různě, jedná-li se o jeho nízké nebo vysoké hodnoty. Nízká hodnota HbA1c je více ovlivněna postprandiální glykemií, kdežto glykemie nalačno je v takovém případě nízká. Naopak dekompenzovaný diabetes, u něhož je vystupňována noční glukoneogeneze vedoucí k ranní hyperglykemii nalačno, bývá provázen vyššími hodnotami HbA1c (Monnier, 2006b). Tedy i samotné hodnoty glykovaného hemoglobinu naznačují, na co je třeba se více zaměřit v terapeutických opatřeních. Při optimalizaci terapie diabetu slouží glykovaný hemoglobin jako ukazatel, podle něhož se řídí zásadní rozhodnutí: zda je třeba provést významnou změnu léčby při jeho neuspokojivých hodnotách, nebo zda léčebná opatření mají vést jen k úpravě kompenzace. Například opakovaně vysoké hodnoty HbA1c mohou podmiňovat nasazení inzulinu u diabetika 2. typu dosud léčeného perorálními antidiabetiky. U diabetika již léčeného inzulinem může neuspokojivá kompenzace znamenat změnu léčebné strategie, včetně změny typu inzulinu (např. náhrada humánního inzulinu analogem ap.). Správně prováděné léčebné úpravy však vždy budou vycházet z analýzy všech ukazatelů stavu diabetu, z nichž rozhodující význam budou mít glykemické profily, kdežto glykovaný hemoglobin bude mít při optimalizaci terapie více podpůrný význam. Přesto tvoří důležitý pilíř v rozhodování o terapii diabetu a jeho účast v glukotridádě je neodmyslitelná.

DMEV 1/2008

ZÁVĚR V současné době je jednoznačně zřejmé, že kompenzaci diabetu, kterou považujeme za prevenci cévních komplikací (mikroangiopatických i makroangiopatických), nestačí hodnotit jen podle glykemie nalačno nebo pouze podle hladin HbA1c, ale je nutné znát a posoudit riziko všech tří základních parametrů glukózového metabolizmu: – glykemie nalačno – glykemií postprandiálních – glykovaného hemoglobinu.

LITERATURA 1. Abrahamian H, Francesconi M, Loiskandl A, Dzien A, Prager R, Weitgasser R. Evaluation of a new insulinotropic agent by using an innovative technology: efficacy and safety of nateglinide determined by continuous glucose monitoring. Diabetes Technol Ther, 2004, 6:31-37. 2. Abrahamson MJ. Optimal glycemic control in type 2 diabetes mellitus: fasting and postprandial glucose in context. Arch Intern Med, 2004, 164:486-491. 3. American Diabetes Association: Postprandial blood glucose. Diabetes Care, 2001, 24:775-778. 4. Anderson JH, Brunelle RL, Keohane P et al. Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non-insulin- dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med, 1997, 157:1249-1255. 5. Avignon A, Radauceanu A, Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes Care, 1997, 20:1822-1826. 6. Balkau B, Hillier T, Vierron E, D´Hour A, Lepinay P, Royer B, Born C. Comment to: Creating a pandemic of prediabetes: the proposed new diagnostic criteria for impaired fasting glycaemia. diabetologia, 2005, 48:801-802. 7. Bastyr EJ, Stuart CA, Brodows RG, Schwartz S, Graf CJ, Zagar A, Robertson KE. Therapy focused on lowering postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering HbA(1c). Diabetes Care, 2000, 23:1236-1241. 8. Blake DR, Meigs JB, Muller DC, Najjar SS, Andres R, Nathan DM. Impaired glucose tolerance, but not impaired fasting glucose, is associated with increased levels of coronary heart disease risk factors: results from the Baltimore Longitudinal Study on Aging. Diabetes, 2004, 53:2095-2100. 9. Bloomgarden ZT. Cardiovascular disease and diabetes. Diabetes Care, 2003, 26:230-236. 10. Bonora E. Postprandial peaks as a risk factor for cardiovascular disease: Epidemiological perspectives. Int J Clin Pract, 2002, 5-11. 11. Bonora EAU. Postprandial blood glucose as a risk factor for cardiovascular disease in type II diabetes: the epidemiological evidence. Diabetologia, 2001, 44:2107-2114. 12. Caputo S, Pitocco D, Ruotolo V, Ghirlanda G. What is the real contribution of fasting plasma glucose and postprandial glucose in predicting HbA(1c) and overall blood glucose control? Diabetes Care, 2001, 24:2011-2001. 13. Carroll MF et al. Control of p ostprandial hyperglycemia: optimal use of short-acting insulin secretagogues. Diabetes Care, 2002, 25:2147-2152.

29

diabetologie 14. Ceriello A. The possible role of postprandial hyperglycaemia in the pathogenesis of diabetic complications. Diabetologia, 2003, 46:M9-M16. 15. Ceriello A. Impaired glucose tolerance and cardiovascular disease: the possible role of post-prandial hyperglycemia. Am Heart J, 2004, 147:803-807 16. Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: Is it time to treat? Diabetes, 2005, 54:1-7. 17. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOPNIDDM randomised trial. Lancet, 2002, 359:2072-2077. 18. Consensus Committee American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International

Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, and the International Diabetes Federation: Consensus statement on the worldwide standardisation of the HbA1c measurement. Diabetologia 50, 2007, s. 2042-2043. 19. DECODE Study Group. Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European studies. Diabetologia, 1999, 42:647-654. 20. DECODE Study Group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose Tolerance and Cardiovascular Mortality: Comparison of Fasting and 2-Hour Diagnostic Criteria. Arch Intern Med, 2001, 161:397-405. 21. DECODE-study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. Lancet , 1999, 354:617-621. 22. DECODE Study Group: Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study. Diabetologia, 2004, 47:2118-2128. 23. DECODE Study Group: Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of European epidemiological data. Br Med J 1998, 317:371-375. 24. Del Prato S. In search of normoglycaemia in diabetes: Controlling postprandial glucose. Inter J Obes, 2002, 26:S9-S17. 25. Del Prato S. Loss of early insulin secretion leads to postprandial hyperglycaemia. Diabetologia, 2003, 46 Suppl 1:M2-M8. 26. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the Incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 2002, 346:393-403. 27. Dickinson S, Brand-Miller J. Glycemic index, postprandial glycemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidology, 2005, 16:69-75. 28. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26:2929-2940. 29. Dupré J, Behme MT, McDonald TJ. Exendin-4 normalized postcibal glycemic excursions in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89:3469-3473. 30. Eriksson KF. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia, 1991, 34:891-898. 31. Festa A, D’Agostino R, Tracy RP, Haffner SM. C-reactive protein

30

is more strongly related to post-glucose load glucose than to fasting glucose in non-diabetic subjects; the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetic Med, 2002, 19:939-943. 32. Henefeld M, schmecht H, Swanebeck U. Predictors of coronary heart disease and death in NIDDM: the Diabetes Intervention Study experience. Diabetologia,1997,40,suppl2: S123-124. 33. Hanefeld M, Schaper F. Postprandial hyperglycemia as a risk factor for cardiovascular disease. Therapy improves prognosis. Herz, 2004, 29:480-487. 34. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR, Wildmeyer HM, Byrd-Holt DD. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults: The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care, 1998, 21: 518-524. 35. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002, 346:393-403. 36. Larsen JJ, Dela F, Madsbad S, Galbo H. The effect of intense exercise on postprandial glucose homeostasis in type II diabetic patients. Diabetologia, 1999, 42:1282-1292. 37. Marfella R, Quagliaro L, Nappo F, Ceriello A, Giugliano D. Acute hyperglycemia induces an oxidative stress in healthy subjects. J Clin Invest, 2001, 108:635-636. 38. Mikhail N, Beckman JA, Creager MA, Libby P. Postprandial Hyperglycemia and Risk of Atherosclerosis. JAMA, 2002, 288:955. 39. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients - Variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care, 2003, 26:881-885. 40. Pan XR, Li GW, Hu YH et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: The Da Qing IGT and diabetes study. Diabetes Care, 1997, 20:537544. 41. Perušičová J: Krátce působící analoga inzulínu v léčbě diabetes mellitus. DMEV 2004, 7. 42. Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E, Leonhardt W, Fuecker K, Hanefeld M. Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c level. Diabetes Care, 2000, 23:1830-1834. 43. Tuomilehto J, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med, 2001, 344:1343-1350.

Adresa autora: prof. MUDr. Jindřiška Perušičová, DrSc. Interní klinika FN v Motole, V Úvalu 84 150 18 Praha 5 – Motol e-mail: [email protected]

DMEV 1/2008