SKRIPSI AMINAH
PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN HCL TERHADAP STERILITAS SEDIAAN DENGAN PENGAWET KLOROBUTANOL 0,5% b/v
PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2013
i
Lembar Pengesahan
PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN HCL TERHADAP STERILITAS SEDIAAN DENGAN PENGAWET KLOROBUTANOL 0,5% b/v
SKRIPSI Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang 2013
Oleh:
AMINAH NIM: 09040073
Disetujui Oleh:
Pembimbing I
Drs.Sugiyartono,M.Sc.,Apt
Pembimbing II
Arina Swastika M, S.Farm.Apt
ii
Lembar Pengujian
PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN HCL TERHADAP STERILITAS SEDIAAN DENGAN PENGAWET KLOROBUTANOL 0,5% b/v
SKRIPSI Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji pada Tanggal
Oleh :
AMINAH NIM : 09040073
Disetujui Oleh:
Penguji I
Penguji II
Drs.Sugiyartono,M.Sc.,Apt
Arina Swastika M, S.Farm. Apt
Penguji III
Drs. Achmad Inoni, Apt.
Penguji IV
Engrid Juni Astuti, S.Farm., Apt
iii
KATA PENGANTAR Segala puji bagi Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan karunia atas seluruh hambanya. Akhirnya skripsi ini dapat terselesaikan dengan sebaik-baiknya. Sholawat serta salam semoga senantiasa tercurah kepada rasulullah SAW, kesejahteraan semoga terlimpah kepada keluarga, sahabat serta orang-orang beriman. Pada pelaksanaan penelitian dan penyusunan skripsi yang berjudul PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN HCL TERHADAP STERILITAS SEDIAAN DENGAN PENGAWET KLOROBUTANOL 0,5% b/v, penulis tidak terlepas dari kesulitan dan hambata. Namun berkat pertolongan Allah SWT serta bantuan, dorongan bimbingan dan pengarahan dari berbagai pihak, hambatan dan kesulitan tersebut dapat teratasi dengan baik, maka dalam kesempatan ini, perkenankanlah saya mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada : 1.
Bapak Drs.Sugiyartono,M.Sc.,Apt selaku Dosen Pembimbing I dan kepada Ibu Arina Swastika M, S.Farm.Apt sebagai Pembimbing II yang ditengahtengah kesibukannya telah banyak meluangkan waktu untuk memberikan bimbingan, petunjuk dan tak henti-hentinya atas arahan yang diberikan sehingga skripsi ini menjadi sempurna.
2.
Bapak Drs. Achmad Inoni, Apt. dan Ibu Engrid Juni Astuti, S.Farm., Apt sebagai Tim Penguji yang memberikan saran, masukan, dan kritik yang membangun terhadap skripsi yang telah saya kerjakan.
3.
Ibu Tri Lestari Handayani, M.Kep., Sp. Mat., selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
4.
Ibu Dra. Uswatun Chasanah, Apt., selaku Ketua Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
5.
Ibu Dian Ermawati, S.Farm.Apt, sebagai Dosen Wali yang telah memberikan bimbingan dan nasehat yang sangat bermanfaat selama saya mengikuti pendidikan di Program Studi FarmasiUMM .
6.
Seluruh staf pengajar Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah mendidik dan memberikan bekal pengetahuan dan pengalaman yang sangat berarti selama saya mengikuti program sarjana. iv
7.
Para laboran Lab. Steril: Mas ferdi, mb.Fat serta para laboran mikrobiologi terima kasih atas bantuan dan dukungannya.
8.
PT. Sigma Aldrich dan PT.Makmur sejati yang telah membantu dalam penyediaan bahan penelitian sehingga skripsi ini dapat terselesaikan.
9.
Kedua Orang tuaku,mama & abiku tercinta dan kakak2ku tersayang. Terimakasih banyak untuk kasih sayang, kesabaran, pengorbanan keikhlasan, nasehat, kepercayaan serta dukungan moral maupun materi dan do’a yang tak henti-hentinya diberikan kepada saya. Apa yang aku raih tidak akan mampu membalas semua yang telah kalian berikan kepadaku selama ini.
10.
Teman-teman seperjuangan skripsi Steril: Hendarawan, Badi, mak Citra, dude Rima, dude Sulis, Rizka dan nyak Kiki Terimakasih banyak atas semangat, kerja sama, saran, kritik, dan masukannya. Semoga kesuksesan selalu menyertai kita semua kawan..
11.
Sahabat-sahabatku tersayang Firdha, Lita, Eka, Gaya, Onha, Aty, Kiki. Terimakasih telah menjadi keluarga baru yang menemani dan membantu belajar, memberi semangat dan dukungan. Semoga kesuksesan selalu menyertai kita semua kawan
12.
Teman-teman angkatan 2009 Farmasi UMM terimakasih atas persahabatan kita selama 4 tahun ini. Semoga masih bisa seperti ini dan tetap dekat seperti keluarga.
13.
Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu, terimaksih atas bantuan, dukungan, semangat, dan doa yang telah diberikan dalam penyelesaian skripsi ini. Akhir kata, semoga Allah S.W.T. membalas kebaikan Bapak, Ibu, dan
Saudara sekalian. Semoga skripsi ini dapat memberikan sumbangan bagi perkembangan ilmu pengetahuan dalam bidang kefarmasian bagi kita semua. Amin. Malang, 18 Juni 2013
Aminah
09040073
v
RINGKASAN PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN HCL TERHADAP STERILITAS SEDIAAN DENGAN PENGAWET KLOROBUTANOL 0,5% b/v Sediaan injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi atau suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan terlebih dahulu sebelum digunakan, suntikkan dengan cara menembus atau merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau selaput lendir. Salah satu bentuk sediaan injeksi dalah injeksi dosis ganda .Injeksi dosis ganda mutlak harus ditambahkan pengawet untuk menghambat pertumbuhan mikroba yang dapat masuk secara tidak sengaja selama produksi dan selama masa penggunaan serta penyimpanan. Pada penelitian ini digunakan sediaan injeksi difenhidramin HCL dosis ganda dengan pengawet klorobutanol 0,5% b/v yang bervolume 15 ml dengan no batch 04134303. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui sejauh mana klorobutanol 0,5% b/v dapat mempertahankan sterilitas sediaan injeksi difenhidramin HCL dosis ganda setelah frekuensi pengambilan berulang sebanyak 5 kali pengambilan. Metode yang digunakan adalah metode inokulasi lansung dengan mengacu pada prosedur uji sterilitas yang tercantum pada Farmakope Indonesia edisi IV. Pengujian sampel dilakukan secara aseptis di Laminar Air Flow Cabinet (LAFC) selama 5 hari berturut-turut sesuai dengan frekuensi pengambilan di Rumah Sakit. Sampel yang digunakan sebanyak 15 vial dimana setiap vial mendapatkan perlakuan yang sama yaitu dilakukan penusukan untuk mewakili frekuensi penusukan sebanyak 0,5 ml, dan disimpan pada ruang terbuka, kemudiaan sampel diambil sebanyak 2 ml di LAFC , dilakukan replikasi sebanyak tiga kali dan sampel diinkubasi selama 14 hari pada suhu 30-32 °C untuk media pertumbuhan tioglikolat dan untuk media pertumbuhan kassamino diinkubasi selama 14 hari pada suhu 20- 25 °C. Sebelum melakukan uji sterilitas sampel dilakukan pemeriksaan pendahuluan untuk memastikan kondisi fisik serta isi sediaan, selain itu dilakukan kontrol lingkungan LAFC sebelum uji sterilitas dan saat uji sterilitas sediaan untuk mengetahui kondisi dan menjamin lingkungan bebas kontamina, kemudiaan dilakukan pengenceran sediian untuk menghilangkan efek bakteriostatik dari sediaan, pengenceran untuk media tioglikolat dan media kassamino yaitu 1:4, terdapat 2 kontrol pembanding yaitu kontrol media positif berupa cairan keruh dengan terdapat endapan pada kontrol positif media di tambahkan Pseudomonas aeruginosa pada media pertumbuhan tioglikolat dan Candida albicans pada media pertumbuhan kasamino sedangkan kontrol negatif berupa cairan jernih tanpa ada penambahan bakteri kemudian masing- masing diinkubasi selama 14 hari. Dari hasil penelitian yang telah dilakukan, pengawet klorobutanol 0,5% b/v efektif dalam mempertahankan sterilitas sediaan injeksi difenhidramin HCL dosis ganda dari frekuensi pengambilan berulang sebanyak 5 kali dengan metode pengambilan secara aseptis .
vi
ABSTRACT
THE EFFECT OF FREQUENCY RETIVAL OF INJECTION MULTIPLE DOSE DIFENHIDRAMIN HCl TOWARD THE PREPARATION STERILITIY BY PRESERVATIVE CHLOROBUTANOL ABSTRACT 0,5% b/v Injection preparation was medicine by usage route critical enough if compared with oral preparation or other, because it directly connected with body tissue, then the injection preparation must be free from microorganism contamination. The aims of the study was defining the sterility of preparation injection difenhidramin HCl multiple dose with the preservatif chlorobutanol 0,5 % b/v toward the frequency retival in the repeated usage. In this study we used preparation injection difenhidramin HCl by frequency retival which was conducted 5 times based on the usage i n the hospital, sample test was done in Laminar Air Flow Cabinet by direct inoculation method for 2 ml then incubated for 14 days and observed the results, first test we did the sterility test and fertility test of the medium, after that we did inactivation test of the preservatif with comparsion 1:4 for Thioglycollate and Kassamino and the last were sterility test of the preparation sample to be compared with the comparator control. From the result of this research by using preparation difenhidramin HCl with chlorobutanol 0,5% b/v with the effect of frequency retival for 5 days retipectively, it did not affter yhe sterility of preparation.
Keywords: Retival Frequency, Difenhidramin HCl, Multiple Dose, Chlorobutanol, Injecion
vii
ABSTRAK PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN HCL TERHADAP STERILITAS SEDIAAN DENGAN PENGAWET KLOROBUTANOL 0,5% b/v Sediaan injeksi merupakan obat dengan rute pemakaian yang cukup kritis jika dibandingkan sediaan oral maupun sediaan lainnya, karena langsung berhubungan dengan jaringan tubuh, maka sediaan injeksi harus bebas dari kontaminasi mikroorganisme. Tujuan dilakukan penelitian ini adalah untuk menentukan sterilitas sediaan injeksi difenhidramin HCL dosis ganda dengan pengawet khlorobutanol 0,5% b/v setelah pembukaan segel kemasan dan dilakukan penusukan sebanyak 5 kali penusukan (dalam kurun waktu lima hari). Pada penelitian ini menggunakan sediaan injeksi difenhidramin HCL dengan frekuensi pengambilan yang dilakukan sebanyak 5 kali sesuai dengan lama penggunaan dirumah sakit, uji sampel dilakukan di Laminar Air Flow Cabinet dengan metode inokulasi langsung sebanyak 2 ml untuk kemudiaan diinkubasi selama 14 hari dan dilihat hasilnya, uji pertama kali dilakukan uji sterilitas dan uji fertilitas media, setelah itu dilakukan uji inaktivasi pengawet dengan perbandingan 1:4 untuk tioglikolat dan kasamino dan terakhir adalah uji sterilitas sampel sediaan untuk dibandingkan dengan kontrol pembanding. Dari hasil penelitian yang telah dilakukan dengan menggunakan sediaan difenhidramin HCL dengan pengawet klorobutanol 0,5% b/v dengan pengaruh frekuensi pengambilan selama lima hari berturut-turut tidak mempengaruhi sterilitas sediian Kata kunci : Frekuensi Penggunaan, Difenhidramin HCL, Dosis Ganda, Klorobutanol, Injeksi.
viii
DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL ........................................................................................
i
LEMBAR PENGESAHAN ..............................................................................
ii
LEMBAR PENGUJIAN ..................................................................................
iii
KATA PENGANTAR ......................................................................................
iv
RINGKASAN
.........................................................................................
vi
ABSTRAK
.........................................................................................
vii
DAFTAR ISI ..................................................................................................
viii
DAFTAR TABEL ...........................................................................................
xi
DAFTAR GAMBAR........................................................................................
xii
DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................
xiii
BAB I PENDAHULUAN ..............................................................................
1
1.1
Latar Belakang..........................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah .....................................................................
3
1.3 Tujuan Penelitian ......................................................................
3
1.4 Manfaat Penelitian ....................................................................
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ..................................................................... .
4
2.1. Tinjauan Tentang Sediaan Parenteral .............................................................. 4 2.1.1 Sediaan Parenteral. ...................................................................... 4 2.1.2 Tinjauan Wadah dan Betuk Sediaan Parenteral .......................... 5 2.1.3 Persyaratan dan Karakteristik Sediaan Parenteral ...................... 5 2.2. Tinjauan Bahan Preservatif ................................................................... 8 2.2.1 Klorobutanol. ................................................................................ 8 2.2.2 Tinjauan Sifat Fisiko Kimia Preservatif ...................................... 9 2.3. Tinjauan Sediaan Difenhidramin .......................................................... 10 2.3.1 Tinjauan Farmakologi .................................................................. 10 2.3.2 Tinjauan Sifat Fisiko Kimia Bahan Obat .................................... 12 2.4. Tinjauan Pembawa ................................................................................ 13 2.5. Tinjauan Tentang Mikrobiologi ............................................................ 13 2.5.1 Jenis Mikroorganisme ................................................................. 13 2.5.2 Faktor yang memengaruhi pertumbuhan mikroorganisme .......... 14 2.5.3 Bahan penghambat pertumbuhan ................................................. 17 ix
2.5.4 Sumber kontaminasi .................................................................... 18 2.6. Tinjauan Tentang Sterilitas................................................................... 20 2.6.1 Ketentuan sterillisasi sediaan injeksi dosis ganda..................... 20 2.6.2 Sterilisasi panas kering ................................................................ 20 2.6.3 Sterilisasi dengan Uap ................................................................. 21 2.6.4 Sterilisasi dengan penyaringan..................................................... 22 2.7. Teknik Aseptik ..................................................................................... 22 2.7.1 Personil ........................................................................................ 22 2.7.2 Ruang Aseptik ............................................................................. 23 2.7.3Kategori kelas ruangan ............................................................... 23 2.8. Tinjauan Pengujian Sterilitas ............................................................... 24 2.8.1 Metode uji sterilitas. ................................................................... 24 2.8.2 Tinjauan bakteri ............................................................................ 25 2.8.3 Tinjauan tentang media ................................................................ 26 2.8.4. Proses Uji Inokulasi Langsung ................................................... 28 2.8.5 Kontrol Uji Sterilitas ................................................................... 28 2.8.6 Penafsisaran hasil uji sterilisasi ................................................
30
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ..........................................................
31
3.1 Kerangka konseptual uji frekuensi pengambilan sediaan injeksi ...............................................................................
31
3.2 Skema Kerangka Konseptual .....................................................
33
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN .........................................................
34
4.1
Desain Penelitian ......................................................................
34
4.2
Lokasi Penelitian.......................................................................
34
4.3
Waktu Penelitian .......................................................................
34
4.4
Pembuatan Sediaan ...................................................................
35
4.4.1 Bahan dan Alat ...................................................................
35
4.5
Skema Metodologi Penelitian ...................................................
36
4.6
Prosedur Pembuatan Sediaan ...................................................
37
4.7
Prosedur Penelitian ...................................................................
37
4.7.1 Sterilisasi .........................................................................
37
x
4.7.2 Penyiapan Unit Laminar Air Flow dan Memasukkan Semua Bahan dan Alat ...................................................
38
4.7.3 Kontrol Lingkungan diluar Laminar Air Flow ...............
38
4.7.4 Kontrol Lingkungan Suhu dan Kelembapan diluar Laminar Air Flow Cabinet ............................................
38
4.7.5 Kontrol Lingkungan Laminar Air Flow Cabinet ...........
38
4.7.6 Uji Sterilitas Sediaan Injeksi Difenhidramin HCl dosis ganda ..................................................................... 4.8
39
Uji Sterilitas Sediaan Injeksi Difenhidramin HCl dosis ganda ...............................................................................
41
4.8.1 Pemeriksaan Pendahuluan ..............................................
41
4.8.2 Perlakuan ........................................................................
41
Pengambilan Sampel ................................................................
42
4.10 Pengamatan dan Penafsiran Sampel Uji ..................................
42
BAB V HASIL PENELITIAN .........................................................................
43
4.9
5.1
Hasil Uji Kontrol lingkungan diluar LAFC ..............................
43
5.2
Hasil Uji Efektifitas LAFC sebelum pengujian ........................
44
5.3
Hasil Uji Efektifitas LAFC saat pengujian ...............................
45
5.4
Hasil Uji Sterilitas Media (Kontrol negatif) .............................
46
5.5
Hasil Uji Fertilitas Media (Kontrol Positif) ..............................
47
5.6
Hasil Pemeriksaan Pendahuluan ...............................................
48
5.7
Hasil Pengamatan Uji Sterilitas Sampel ...................................
48
5.7.1 Hasil Pengamatan Uji Sterilitas Sediaan dengan Media Thioglikolat ..........................................................
50
5.7.2 Hasil Pengamatan Uji Sterilitas Sediaan dengan Media Kasamino..............................................................
51
BAB VI PEMBAHASAN ................................................................................
52
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................
56
7.1
Kesimpulan ...............................................................................
56
7.2
Saran .........................................................................................
56
DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................
57
LAMPIRAN................... ..................................................................................
59
xi
DAFTAR TABEL Tabel Halaman II.1 perlengkapan dan kandungan kuman dari manusia ....................................... 23 II.2 Klarifikasi ruangan bersih .............................................................................. 24 IV.1 Pengambilan Sampel diluar Laminar Air Flow Cabinet(LAFC) .................. 43 IV.2 Pengambilan Sampel Uji ............................................................................... 45 V.1.1 Hasil Uji Kontrol Lingkungan di Luar Laminar Air Flow Cabine (LAFC).. ............................................................ 44 V.1.2. Hasil Uji Kontrol Suhu dan Kelembaban Lingkungan Penyimpanan.. .... 44 V.2. Hasil Uji Efektifitas Laminar Air Flow Cabinet Sebelum Uji Sterilitas.. .................................................................................. 45 V.3. Hasil Uji Efektifitas Laminar Air Flow Cabinet Saat Uji Sterilitas ........................................................................................... 46 V.4 Hasil Uji Sterilitas Media Untuk Kontrol Negatif. ......................................... 47 V.5 Hasil Uji Fertilitas Media Untuk Kontrol Positif ........................................... 47 V.6 Hasil Pemeriksaan Fisik Pendahuluan............................................................ 48 V.7 Hasil Pengamatan Uji Sterilitas Sampel ......................................................... 52 V.7.1 Hasil Pengamatan Uji Sterilitas Sediaan dengan Media Thioglikolat ..................................................................................... 50 V.7.2 Hasil Pengamatan Uji Sterilitas Sediaan dengan Media Kasamino ......................................................................................... 51
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.2.1 Struktur Kimia Klorobutanol........................................................................ 9 2.3.2 Struktur Molekul Difenhydramin HCL ........................................................ 12 2.5.1 Kurva Fase Pertumbuhan Mikroorganisme .................................................. 14 3.1
Kerangka konseptual uji frekuensi pengambilan sediian injeksi .................. 33
4.1
Skema metode penelitian............................................................................... 36
5.2 Tata Letak Cawan Petri Sebelum Uji Sterilitas........................................ 5.3 Tata Letak Cawan Petri Saat Uji Sterilitas.............................................
45 46
xiii
DAFTAR LAMPIRAN Lampiran
Halaman
1.
Daftar Riwayat Hidup .............................................................................
61
2.
Surat Pernyataan .....................................................................................
62
3.
Sertifikat Pengawet Klorobutanol ...........................................................
63
4.
Sertifikat Difenhidramin HCl..................................................................
64
5.
Sertifikat Bakteri Pseudomonas aeruginosa ...........................................
65
6.
Sertifikat Jamur Candida albicans ..........................................................
66
7.
Perhitungan bahan untuk pembuatan sediaan .........................................
67
8.
Tabel Hasil Uji Inaktivasi Sampel ........................................................
68
9.
Tabel Hasil Uji Sterilitas Sampel ...........................................................
71
10.
Foto Alat-Alat Yang Digunakan Dalam Penelitian ................................
72
11.
Foto Bahan-Bahan Yang Digunakan Dalam Penelitian ..........................
76
12.
Foto Hasil Kontrol LAFC Sebelum Pengujian ......................................
77
13.
Foto Hasil Kontrol LAFC Saat Pengujian .............................................
80
14.
Foto Tempat Penyimpanan Sampel ........................................................
83
15.
Foto Hasil Kontrol Ruangan Penyimpanan Sediaan ..............................
84
16.
Foto Sampel Pengujian ...........................................................................
85
17.
Foto jumlah koloni bakteri dan Jamur yang ditanamkan pada media yang digunakan sebagai kontrol positif ...........................................................
87
18.
Foto Hasil Uji Fertilitas dan Uji Sterilitas Media ...................................
88
19.
Foto Hasil Uji Sterilitas Sampel..............................................................
89
xiv
DAFTAR PUSTAKA Agoes, G., 2009. Sediaan Farmasi Steril. Seri Farmasi Industri 4, Bandung: ITB, Pp: 10,14-16,19, 104. Akers, M. J. 1994. Parenteral Quality Control : Sterility, Pyrogen, Partikular and Package Integrity Testing Advances in Parenteral Sciences. New York: CRC Press. p: 20 Ansel, H.C., 1989. Pengantar Sediaan Farmasi (Penerjemah Farida Ibraim). Edisi keempat, Jakarta : Penerbit Universitas Indonesia, P: 176- 177. 399401,409-410, 411- 414. 423, 426, 433- 434. Badan Pengawasan Obat dan Makanan. 2006. Pedoman Cara Penggunaan Obat yang Baik . Jakarta: Badan POM. Pp : 17,126-127. Buchanan, R. a, 1974 Bergey's Manual of Determinative Bacteriologi. Baltimore : The Williams and Wilkins Co,. Cooper and Gunn's. 1972. Dispensing For Pharmaceutical Student. Twelfth Edition. Ptman Medical. Denyer, P. R. 2007. Guide to Microbiological Control in Pharmaceutical and Medical Devices. 2nd Edition. New York : CRC Press. Pp: 92-94. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1979. Farmakope Indonesia. Edisi III. Jakarta, Pp: 889-890. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta, Pp: 9-10, 131, 589, 584, 885-862, 891. Gerland K, e. a. 2011. AHFS DRUG INFORMATION ESSENTIALS. Bethesda, Maryland : American Society of Health-System Pharmacists . Jawetz, E., Melnick J.L, Adelberg E.A., 2005. Review of Medical Microbiology, 14th edition. Lange Medical Publications, Los Altos-California, pp 284 425. Lachman, H.A., Leon L., 1993. Pharmacetical Dosage Forms. 2nd Edition . New York : Marcell Dekker, INC. Lukas, S., 2006. Formulasi Steril. Yogyakarta : Penerbit C.V Andi Offset, P: 10, 30-31,37 Parrott, E.L. 1971. Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics. Mineapolis: Burgess Publishing Company. P: 228 Remington, J. 1995. The Science and Pharmacy. Easton, penssylvania : Mark Publishing Company.P :1285 Rowe, C.R., 2009. Handbook Of Pharmaceutical Exipients. 6th Edition. London: Pharmaceutical Press, pp: 166, 167 Sugiartono. 2008 . Metodologi Penelitian Kuantitatif, Kualitatif, dan R&D. Bandung : Alfa Beta . P: 72 . Suraharman, E. d. 2008. Evaluasi Penggunaan Sediaan Farmasi Intravena untuk Penyakit Infeksi pada salah satu rumah sakit di kota bandung . Bandung : Majalah Ilmu Kefarmasian vol 1,21-39, P : 37-38. xv
Sweetman, s. e. 2009. Martindale's Drugs Restricted in Sport Pocket Companion. Pharmaceutical Press. Sylvia T. pratiwi. 2008. Mikrobiologi Farmasi. yogyakarta : Penerbit Erlangga. USP 32 – NF 27 2009. United States Pharmacopeia and The National Formulary. Rockville (MD): The United States Pharmacopeial Convention. Voight, R., 1995. Buku Ajar Teknologi Farmasi. Edisi V. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press, P: 755, 761, 970-977.
xvi
