ANYAGCSERE – ENDOKRINOLÓGIA SIADH (SYNDROME OF INAPPROPRIATE ADH SECRETION) • Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság •
Súlyos SIADH-szerû kórállapotot okoz az AVPR2 génjének aktiváló mutációja. Mivel ennél a betegségnél a plazma AVP mérhetetlenül alacsony, a SIADH-tól megkülönböztetésül nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresisnek (NSIAD) nevezték el. Idiopátiás SIADH esetén nem mutatható ki primer ok.
Definíció és alapvetõ megállapítások DEFINÍCIÓ A betegség lényege az ozmotikus és nem ozmotikus ingerektõl rendszerint független, fokozott AVP-elválasztás, illetve AVP-hatás, amely a test összvíztartalmának növelése és a következményes renalis sóvesztés révén dilúciós hyponatraemiához vezet. A SIADH szinonim elnevezései a vazopresszintúltermelés és a Schwartz–Bartter-szindróma.
A SIADH KIVÁLTÓ OKAI: 1. tumorok: bronchuscarcinoma, lymphoma, pancreascarcinoma, duodenumcarcinoma, mesothelioma, vesetumor;
GYAKORISÁG
2. tüdõbetegségek: pneumónia, tbc, abscessus, empyema, aspergillosis;
A SIADH gyakrabban fordul elõ, mint ahogy gondolunk rá, egyes adatok szerint a hyponatraemiák 30–40%-áért a SIADH a felelõs. A súlyos hyponatraemia leggyakrabban renalis eredetû: tiazid diuretikumok, excesszív mennyiségû hipotóniás folyadék iv. infúziója (pl. posztoperatív) és SIADH idézi elõ.
3. központi idegrendszer betegségei: tumorok, infekciók, fejsérülés, subarachnoidealis haemorrhagia, subduralis haematoma, idegsebészeti beavatkozás, Guillain–Barré-szindróma, hydrocephalus, epilepszia, encephalopathiával járó akut intermittáló porphyria;
Kórokok
4. gyógyszerek: - az AVP elválasztását serkentõk: szulfanilureák, fenotiazinok, SSRI szerek, ecstasy, carbamazepin, haloperidol, vincristin, ciklofoszfamid; - az AVP hatását fokozók: klórpropamid, klofibrát, ciklofoszfamid, nem szteroid gyulladáscsökkentõ (NSAID) szerek, DDAVP, oxitocin;
SIADH-t okoz az ectopiás AVP-képzés, amely többnyire malignus tumorokban (kis sejtes bronchuscarcinoma, vesetumor, thymoma, gastrointestinalis tumorok) fordul elõ. Okozhatják különbözõ központi idegrendszeri betegségek, amelyek az agytörzs irányából érkezõ gátló impulzusokat csökkentik és az eutopiás AVP-szekréció fokozódását válthatják ki. Társulhat egyéb megbetegedésekhez: súlyos tüdõgyulladás kapcsán is megfigyelték (feltételezhetõ, hogy ezekben az esetekben a fokozott AVP-elválasztást a hypoxia, illetve a hypercapnia okozza). Iatrogén eredetû SIADH-t okozhatnak bizonyos gyógyszerek.
2010. ÁPRILIS
5. AVPR2 génjének aktiváló mutációja (NSIAD); 6. idiopátiás.
1
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
SIADH Tünettan
A krónikus, 48 óránál hosszabb idõ alatt kialakuló hyponatraemia két szempontból különbözik az akuttól: egyrészt a betegek fele tünetmentes, akár 125 mmol/l szérum Na+értéknél is, másrészt a mortalitás tünetmentes esetben 0%, és szimptómás esetekben is csak 10–15%. Ennek az a magyarázata, hogy a sejtek olyan módon alkalmazkodnak a krónikus hyponatraemiához, hogy a kezdeti duzzanat elmúltával fokozatosan ozmotikusan aktív anyagokat (Na+, K+, Cl–, késõbb organikus ozmolok: glutamát, tannin, myoinositol) veszítenek és térfogatuk is csökken. A sejtek alkalmazkodása a Na+-K+-ATP-áztól független mechanizmus révén valósul meg.
A SIADH klinikai manifesztációi a sejtek, elsõsorban a központi idegrendszer sejtjeinek térfogatváltozásain, illetve a kiváltó betegségek tünetein alapulnak. A tünetek súlyossága függ a hyponatraemia mértékétõl, kifejlõdésének sebességétõl és tartamától. Az enyhe hyponatraemia (135–130 mmol/l) sokszor tünetmentes, a mérsékelt hyponatraemia (130–125 mmol/l) már étvágytalanságot, hányingert, hányást vagy hasi görcsöket okozhat. A súlyos hyponatraemiánál (125–115 mmol/l) központi idegrendszeri tünetek jelentkezhetnek: fejfájás, gyengeség, letargia, nyugtalanság, zavartság, hallucinációk, hipotermia, mentális funkciók romlása, incontinentia. A 115 mmol/l alatti szérum Na+szintnél a súlyosbodó agyödéma miatt görcsök jelentkezhetnek, a tudatzavar kómáig mélyül, a légzés akadozóvá válik (Cheyne–Stokes-légzés), majd leáll és bekövetkezik a halál. A tüneteket súlyosbítják a hyponatraemiát kísérõ metabolikus eltérések (acidózis, hypoxia). Az akut, 48 óránál rövidebb idõ alatt kifejlõdõ hyponatraemia gyorsabban okoz agyödémát, az intracranialis nyomás gyors növekedése az agytörzs beékelõdéséhez és halálhoz vezet. Emiatt az akut súlyos hyponatraemia (<120 mmol/l) intenzív ellátást igényel. Mortalitása közel 50%-os.
Diagnózis A SIADH diagnózisát a hyponatraemia egyéb okainak (lásd a táblázaton) kizárásával lehet felállítani.
A SIADH FELISMERÉSÉBEN A KÖVETKEZÕ SZEMPONTOK SEGÍTENEK: 1. A plazma ozmolalitása kisebb mint 275 mosmol/kg, ami rendszerint 135 mmol/lnél kisebb szérum Na+-szintet jelent. 2. A csökkent plazmaozmolalitáshoz viszonyítva a vizelet ozmolalitása (>100 mosmol/kg) aránytalanul nagy.
A HYPONATRAEMIÁK DIFFERENCIÁLDIAGNOSZTIKÁJA
ECF-volumen
Vizeletnátrium <20 mmol/l
>20 mmol/l
Hypovolaemia
Extrarenalis sóvesztés • GI: pl. hányás, hasmenés • Bõr: égés, verejtékezés
Renalis sóvesztés • Diuretikumok • Sóvesztõ nephropathia • CSV-szindróma • Addison-kór
Hypervolaemia
• Pangásos szívelégtelenség • Cirrózis ascitesszel • Nephrosis szindróma
• Veseelégtelenség
Euvolaemia
• Hypothyreosis
• SIADH • Szekunder hypadrenia • Vízmérgezés • PP - ritka ok • Hipotóniás folyadék iv. infúziója (nagy mennyiségben)
ECF: extracelluláris folyadék; CSV: cerebrális sóvesztõ; GI: gastrointestinalis
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
2
2010. ÁPRILIS
ANYAGCSERE – ENDOKRINOLÓGIA A SIADH DIAGNOSZTIKUS KRITÉRIUMAI
3. Az extracelluláris vérvolumen normális (euvolaemia). 4. Emelkedett vizelet Na+-ürítés (>20 mmol/l) normális só- és vízbevitel mellett. 5. Az euvolaemiás hyponatraemia egyéb okai kizárhatók. 6. A vérnyomás és a szomjúságérzet rendszerint normális, a vizelet mennyisége csökkent vagy normális. 7. A testsúly 5–10%-kal gyarapodik, de ödéma nem képzõdik.
Lényeges: 1. A plazma ozmolalitása csökkent (<275 mosmol/kg). 2. A vizelet ozmolalitása a csökkent plazmaozmolalitáshoz képest aránytalanul nagy (>100 mosmol/kg). 3. Az extracelluláris vérvolumen normális (euvolaemia). 4. Emelkedett vizelet Na+ ürítés (>20 mmol/l) normális só- és vízbevitel mellett. 5. A hypoNa+ egyéb okainak kizárása.
Diagnosztikus jelentõségû lehet, hogy SIADH esetén az ureanitrogén, a szérum-kreatinin- és húgysavszint, a plazma-reninaktivitás és az aldoszteronszint rendszerint alacsony. Speciális felkészültségû laboratóriumokban a plazma AVP-szint RIA-val történõ mérése is diagnosztikus támpontot nyújthat. Az ozmotikusan serkentett plazma AVP-szint a plazmaozmolalitáshoz viszonyítva aránytalanul magas (a normális választ lásd a Diabetes insipidus fejezetben). Az AVPmeghatározás idõigényes, kevés helyen áll rendelkezésre, ezért a SIADH felismerésében csekély a diagnosztikus értéke. Nehéz a SIADH diagnosztizálása, ha sóvesztõ vese a hyponatraemia oka. Ezekben az esetekben a vízmegvonás segíthet: a folyadékbevitel napi 700 ml-re csökkentve SIADH esetében a testsúly 2–3 kg-ot csökken, a hyponatraemia normalizálódik, a vizelet Na+-ürítés csökken vagy normalizálódik, míg sóvesztõ vese esetében ezek a változások nem következnek be. Enyhébb esetekben segítheti a SIADH diagnózisának tisztázását az orális vízterhelés is. SIADH esetén kórosan fokozott a vízretenció, azaz a 20 ml/ttkg víz elfogyasztása után 4 óra alatt a bevitt mennyiség 30–40%-a ürül ki, miközben a vizelet ozmolalitása 100 mosmol/kg fölött marad.
2010. ÁPRILIS
Kiegészítõ: 1. ↑ pAVP vs. pOsm ↓. 2. Vízmegvonás (700 ml/nap): a hypoNa+-t mérsékli/normalizálja, ts ↓, vizelet Na+ürítés ↓. 3. Orális vízterhelés (20 ml/ttkg): ritkán végzik – veszélyes. Egészségeseknél: • >80% 4 óra alatt kiürül; • a vizeletozmolalitás 100 mosmol/kg alá ↓. SIADH esetén: • 30–40% ürül ki 4 óra alatt; • a vizeletozmolalitás 100 mosmol/kg fölött marad. pAVP: plazma arginin-vazopresszin; pOsm: plazmaozmolalitás.
A CSV-szindróma és a SIADH elkülönítését az alábbiak segítik: 1. CSV-szindrómás beteg hipotenziós és polyuriás, a SIADH-s normotenziós, vizeletürítése csökkent vagy normális 2. CSV-szindrómában a plazma agyi natriureticus hormonjának (BNP), míg SIADHesetén a plazma pitvari natriureticus hormonjának (ANP) szintje emelkedett. 3. CSV-szindrómában a centrális vénás nyomás alacsony, SIADH esetén emelkedett.
3
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
SIADH Terápia
függetlenül bármikor leállítható, ha a beteg tünetmentessé vált. Ezt követõen a szérum Na+-szintjét lassabban emelõ kezelésre térünk át.
A SIADH kezelési stratégiáját a kiváltó oka, a tünetek jelenléte vagy hiánya, továbbá a hyponatraemia súlyossága és kifejlõdésének sebessége határozza meg!
2. Krónikus (>48 óra), illetve ismeretlen tartamú, szimptómás hyponatraemia kezelése
során a szérum Na+-szint gyors emelkedése szövõdményének (demyelinisatiós szindróma, DMS) megelõzése céljából fokozott óvatosság szükséges. A szérum Na+-szintjének emelkedése ne legyen nagyobb, mint óránként 0,5 mmol/l, illetve 12 mmol/l az elsõ 24 órában vagy 18 mmol/l az elsõ 48 órában. A krónikus szimptómás hyponatraemia kezelésére az izotóniás NaCl-oldat iv. infúziója elegendõ. Hipertóniás (3%) NaCl-ot csak akkor alkalmazunk, ha a 0,9%-os NaCl-oldattal a kívánt eredményt nem sikerült elérni. A szérum Na+-szintjét a kezelés során 4–6 óránként ellenõrizzük. A DMS tünetei a szérum Na+-szintjének gyors rendezése után kb. 2–6 nap múlva jelentkeznek, és gyakran irreverzíbilisek. A DMS kialakulásának nagyobb a kockázata alkoholistáknál, alultáplált egyéneknél, primer polydipsiában (PP), praemenopausában levõ, frissen operált nõknél és tiazid diuretikumokkal kezelt, idõs betegeknél.
A SIADH kezelésének célja a vízretenció megszüntetése és a normális ozmotikus viszonyok helyreállítása. Törekedni kell a SIADH specifikus, oki terápiájára, a kórképet kiváltó alapbetegség kezelésére.
1. Akut (<48 óra), súlyos hyponatraemia (<120 mmol/l) azonnali beavatkozást igényel.
Intenzív osztályon való ellátás szükséges. Nagyobb a hyponatraemiás encephalopathia kockázata a frissen operált betegeknél, elsõsorban a fiatal nõknél és gyermekeknél. A dilúciós hyponatraemiában hipertóniás (3%) NaCl-ot adunk infúzióban és furosemidet, amely mind a víz, mind a Na+ exkrécióját növeli; ezzel a kombinációval nettó vízelvonást érhetünk el. NaCl helyett ozmotikusan aktív anyagok, pl. mannitol vagy glicerin is alkalmazhatók a dilúciós hyponatraemia kezelésére. A kezelés során óránként vagy kétóránként szükséges ellenõrizni a szérumelektrolitokat és a diuresist, továbbá a beteg cardiovascularis állapotát. A központi idegrendszer károsodásának elkerülése céljából két fontos alapelvet célszerû szem elõtt tartani: • a szérum Na+ emelkedésének sebessége ne haladja meg óránként az 1 mmol/l értéket, illetve a napi 10–15 mmol/l-t; • a szérum Na+-szint akut emelésekor általában 125 mmol/l elérése a cél, mert ennél az értéknél a tünetek rendszerint már megszûnnek.
3. Krónikus, aszimptómás hyponatraemia
kezelésében alapvetõ a folyadékbevitel megszorítása (napi 500–800 ml). A folyadékbevitel korlátozása néhány nap múlva emeli a szérum Na+-szintjét, illetve a plazmaozmolalitást. Ha a folyadékbevitel korlátozásával a kívánt hatás nem érhetõ el, a kezelés kiegészíthetõ Furosemid + NaCl (kapszulában vagy tablettában), urea vagy lítium, illetve demeclocyclin orális adásával. Alkalmazásuk lehetõséget teremt arra, hogy a beteg szabadabban fogyasszon folyadékot a hyponatraemia súlyosbodásának veszélye nélkül. Az urea (napi adagja: 30 g) ozmotikus diuretikumként hat, növeli a diuresist és csökkenti a natriuresist. Kellemetlen íze miatt javasolt narancsitalban vagy egyéb ízesítõfolyadékban elkeverve bevenni. Egyéb hátránya, hogy gyakran okoz gastrointestinalis
A 3%-os NaCl-oldat literenként 0,5 mmol/l NaCl-ot tartalmaz. Az infúzió sebessége kiszámítható, ha a kg-ban mért testsúlyt beszorozzuk a szérum Na+-szint emelésének kívánt sebességével (mmol/l/óra). Pl. Egy 70,0 kg-os embernél óránként 70 ml 3%-os NaCl infundálása óránként kb. 1 mmol/l-rel, 35 ml kb. 0,5 mmol/l-rel emeli a szérum Na+szintjét. Az infúzió a szérum Na+-szintjétõl
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
4
2010. ÁPRILIS
ANYAGCSERE – ENDOKRINOLÓGIA szükségessé. Az AVP-hiperszekréciót csökkentõ gyógyszerek (pl. difenilhidantoin, opiátok, etanol) hatása megbízhatatlan, ezért a klinikai alkalmazásuk nem terjedt el. A SIADH kezelésében a jövõ az AVPR-antagonistáké. A nem peptid természetû AVPR2-antagonista lixivaptan, tolvaptan és satavaptan, továbbá az AVPR1A+2-antagonista conivaptan elektrolitvesztés nélkül növeli a vese vízkiválasztását (aquaresis) és emeli a szérum Na+-szintjét. Fõbb mellékhatásuk a szájszárazság, a fokozott szomjúságérzet és a plazma AVP-szintjének emelkedése.
tüneteket (hányinger, hányás) és néha azotaemiát. A mellékhatásai miatt ritkán alkalmazzák. Az orális furosemiddel + sóbevitellel történõ kezelés esetén fontos a beteg testsúlyának és szérum Na+-szintjének rendszeres ellenõrzése. A lítium és a demeclocyclin az AVP hatását gátolja, és nefrogén diabetes insipidust (NDI) okoz. A demeclocyclin (napi adagja: 600–1200 mg) kevésbé toxikus, ugyanakkor hatásosabb, mint a lítium. A demeclocyclint különösen olyan betegek kezelésére ajánlják, akiknél a szindróma tartós fennállására lehet számítani (pl. bronchuscarcinoma esetén). A szérum Na+-szintje és a plazmaozmolalitás a demeclocyclinkezelés kezdete utáni 3–4. napon kezd emelkedni és a kezelés 5–14. napján rendezõdik. A demeclocyclin fõbb mellékhatásai: nephrotoxicitas (különösen májbetegeknél), fotosensitisatio és polyuria. A kezelés alatt a vesefunkció gyakori ellenõrzése javasolt; súlyosbodó azotaemia a demeclocyclin adásának felfüggesztését teszi
A SIADH KEZELÉSÉÉRT FELELÕS SZEMÉLY • A krónikus gyógyszeres kezelés beállítása endokrinológus és onkológus szakorvos feladata. A beteg gondozása részben családorvosi, részben endokrinológusi, illetve onkológusi feladat. • A krízisállapot ellátása intenzív terápiában jártas orvos feladata.
Az irányelvrõl további információk kérhetõk: dr. Laczi Ferenc Szegedi Tudományegyetem I. Belgyógyászati Klinika Endokrinológiai Osztálya 6720 Szeged, Korányi fasor 8. Tel./fax: 06-62-545-212
2010. ÁPRILIS
5
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
