Antiphospholipid Syndrome Karin Malíčková, Terezie Fučíková, Ivana Janatková Ústav imunologie a mikrobiologie VFN a 1. LF UK, Praha
Souhrn Antifosfolipidový syndrom (APS) je systémové autoimunitní onemocnění, které se klinicky projevuje recidivujícími tepennými a žilními trombózami, opakovanými spontánními potraty a trombocytopenií. Příčiny onemocnění nejsou známy, diskutuje se o možných patogenetických mechanizmech jeho vzniku. Důležitým diagnostickým znakem onemocnění jsou antifosfolipidové protilátky a/nebo lupusové antikoagulans. Ačkoliv tato laboratorní vyšetření dnes provádí mnoho laboratoří, dosud nebylo dosaženo uspokojivé standardizace laboratorních metod stanovení. Terapie APS je mezioborovou problematikou, dobře rozpracována je především léčba již vzniklých tromboembolických komplikací, nedořešeným problémem je místo imunosupresivní léčby v prevenci a léčbě APS. Klíčová slova: Antifosfolipidový syndrom, antifosfolipidové protilátky, lupus antikoagulans, autoimunita, tromboembolie, spontánní potraty, trombocytopenie, imunosuprese Summary Antiphospholipid syndrome (APS) is a systemic autoimmune disease characterized by arterial and venous thrombosis, recurrent abortions and thrombocytopenia. The causes of its origin aren’t known, pathogenetic mechanisms are under discussion. An important diagnostic marker of the disease are antiphospholipid antibodies and/or lupus anticoagulant. Despite of widespread apply of these tests in many laboratories, diagnostic assays have not been adequately standardized yet. Therapy of APS is an inter-disciplinary problem, a treatment of thromboembolic complications is well-known; discussions about immunosupresive therapy are now taking place. Key words: Antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, lupus anticoagulant, autoimmunity, thromboembolism, spontaneous abortions, thrombocytopenia, immunosupresive therapy
Definice antifosfolipidového syndromu Antifosfolipidový syndrom (APS) je systémové autoimunitní onemocnění, které je klinicky charakterizováno recidivujícími trombózami a/nebo opakovanými spontánními potraty a/nebo trombocytopenií, v laboratoři je definován přítomností antifosfolipidových protilátek a/nebo průkazem lupusového antikoagulans (18, 19) (tabulka č. 1). Vyskytne-li se tento soubor klinických a laboratorních příznaků u nemocných se SLE (nebo vzácněji u pacientů s jiným systémovým či orgánově specifickým
autoimunitním onemocněním - revmatoidní artritidou, temporální arteritidou, Sjögrenovou nemocí apod.), je APS považován za sekundární. U primárního APS (PAPS) není prokazováno jiné autoimunitní onemocnění (18). Klinické příznaky antifosfolipidového syndromu Recidivující trombózy Nejčastější klinickou manifestací APS jsou trombotické a/nebo tromboembolické vaskulární okluze. Postiženy mohou být žíly i tepny jakékoliv velikosti a lokalizace. Častým prvním klinickým projevem APS je hluboká žilní trombóza dolních končetin, nezřídka se onemocnění projeví plicní embolií, příznaky Budd-Chiariho syndromu, trombózou renálních žil s následným nefrotickým syndromem, trombózou žil sítnice, trombózou věnčitých tepen s následnou ischemickou chorobou srdeční nebo hemodynamicky významnými chlopenními lézemi či vegetacemi. Velmi často jsou postiženy mozkové cévy, což se projevuje především opakovanými cévními mozkovými příhodami ischemické etiologie anebo transitorními ischemickými atakami. Rekurentní anebo chronická mozková ischémie může vést až ke kognitivní deterioraci či demenci. Některé studie dávají do souvislosti s ischémií při APS i možný vznik Guillain-Barrého syndromu, chorey, migrén a epilepsie (1, 15, 18, 19). Postihnou-li opakované trombózy mladé pacienty (obvykle mladší padesáti let), je vždy nezbytné diferenciálně diagnosticky pomýšlet na APS. Opakované spontánní potraty Další možnou klinickou manifestací APS jsou opakované spontánní potraty. U jinak zdravých žen s pozitivitou antifosfolipidových protilátek jsou opakované ztráty plodu až šestkrát častější než ve zdravé populaci. Pro APS je typické úmrtí plodu ve druhém a třetím trimestru gravidity, vzácností však nejsou ani spontánní potraty v prvním trimestru (5, 6, 7). Předmětem diskuzí je souvislost vysokých hladin antifosfolipidových protilátek s infertilitou: nejméně čtyři zahraniční studie potvrdily, že přítomnost antifosfolipidových protilátek v séru neplodných žen výrazně snižuje šanci na otěhotnění po in vitro fertilizaci (IVF) (4). Nebylo potvrzeno možné riziko trombotických komplikací u dětí matek s APS; zdá se, že problémy těchto dětí souvisejí zejména s intrauterinní retardací růstu a nízkou porodní hmotností (4). Trombocytopenie Další možnou klinickou manifestací APS je trombocytopenie, která je nalézána především u sekundárních forem APS, zejména u nemocných se SLE. Jedná se obvykle o mírné snížení počtu destiček (>50 000 destiček/mm3), klinicky bez závažných krvácivých projevů. Trombocytopenie může být asociována s autoimunitní hemolytickou anémií s pozitivitou přímého antiglobulinového testu (4, 19, 28). Laboratorní kritéria antifosfolipidového syndromu Lupus antikoagulans Lupus antikoagulans (LA) je název pro imunoglobuliny (IgG, IgM, IgA či jejich směs), které in vivo zasahují do procesu hemokoagulace. In vitro tyto protilátky interferují s jedním nebo s vícero fosfolipiddependentními koagulačními testy: aktivovaným parciálním tromboplastinovým testem (APTT), textarinovým testem (TT), kaolinovým testem (KCT) nebo testem s jedem Russelovy zmije (dRVVT). LA není jeden specifický přímo detekovatelný analyt, ale spíše laboratorní fenomen, podmíněný interferencí směsi protilátek nejrůznějších izotypů, antigenní specificity, avidity a titrů s různými složkami koagulační kaskády, jejímž výsledkem je alterace koagulačních testů. Při diagnostice LA nebylo do dnešního dne dosaženo konsenzu. Prosazuje se dodržování laboratorního algoritmu navrženého v roce 1995 Triplettem a Brandtem v rámci SSC Subcommittee on Lupus Antikoagulans/Phospholipid-depedent Antibodies (2). Tento systém se skládá ze čtyř kroků: Krok 1: průkaz prodlouženého fosfolipid-dependentního screeningového testu nebo testů (např. APTT, KCT, dRVVT...). Krok 2: tento prodloužený test nelze korigovat přidáním normální plazmy (PPP, platelet poor plasma).
Krok 3: ke korekci dojde po přidání nadbytku fosfolipidu (PNP, platelet neutralisation procedure). Krok 4: jsou vyloučeny jiné koagulopatie (např. inhibitor faktoru VIII, léčba heparinem apod.). Doporučený postup definuje technickou přípravu PPP (počet destiček v PPP by měl být nižší než 5000/ml), nedoporučuje se zamražování PPP. Triplettovo schéma obsahuje rovněž doporučení používat minimálně tří screeningových testů v kroku 1. Antifosfolipidové protilátky O existenci antifosfolipidových protilátek (APLA) v séru se uvažuje od roku 1906, kdy začal Wasserman se serologickou diagnostikou syfilis. Od roku 1940 se ve V.D.R.L. testu (Veneral Disease Reference Laboratory) na syfilis používá jako antigen kardiolipin, což je fosfolipidový extrakt z hovězích srdcí (odtud pochází název kardiolipin). Při realizaci V.D.R.L. testů se opakovaně objevovaly falešně pozitivní reakce u osob jednoznačně neinfikovaných lues, s negativitou konfirmačních treponemových testů, avšak s výskytem různých autoimunitních chorob, nejčastěji SLE. U těchto lidí byla falešná pozitivita V.D.R.L. obvykle trvalým laboratorním nálezem. Druhou skupinu falešných pozitivit tvořili nemocní se závažnými infekčními chorobami bakteriálního, virového nebo parazitárního původu, u kterých s vymizením infekce vymizela i pozitivita V.D.R.L. testu. V roce 1983 použil Harris (16) poprvé kardiolipin v RIA testu, následně byly vyvinuty laboratorně méně náročné ELISA testy. Pokud je na polystyrenovou ELISA destičku nanesen kardiolipin, jsou takto zjišťované autoprotilátky označovány jako antikardiolipinové. Tyto protilátky však křížově reagují s jinými fosfolipidy: fosfatidylserinem, fosfatidylcholinem, fosfatidylinositolem, fosfatidylethanolaminem a kyselinou fosfatidovou, proto je správnější mluvit o antifosfolipidových protilátkách (17) (tabulka č. 2). Fosfolipidy však nejsou primárním cílem antifosfolipidových protilátek. V roce 1990 tři pracovní skupiny (Koike & kol. (24), Galli & kol. (11), Krilis & kol. (26) zjistily, že APLA asociované s klinickým průkazem trombóz potřebují k vazbě na fosfolipidy tzv. plazmatický kofaktor, který byl identifikován jako b-2 glykoprotein 1 (b2GP1). b2GP1 je 50 kDa protein, který je produkován především v játrech. Je nazýván apolipoprotein H, jelikož je součástí chylomikronů, VLDL a HDL a in vitro aktivuje lipoproteinovou lipázu. In vivo má antikoagulační efekt: váže se na různé negativně nabité substance (fosfolipidy, heparin, lipoproteiny, aktivované destičky), a tím inhibuje aktivitu protrombinázy a ADP-dependentní agregaci destiček; byl popsán jeho inibiční vliv na aktivaci proteinu C. Molekula b2GP1 je tvořena 5 homologními motivy o cca 60 aminokyselinách bohatých na cystein, prolin a tryptofan. Strukturu těchto pěti AK sekvencí, domén, přirovnávají japonští autoři (Matsuura, Koike) s oblibou k japonským oválným koláčkům sushi. Pro vazbu b2GP1 na zmíněné substance s negativním nábojem je nejdůležitější region o 7 AK na páté doméně. Je několik teorií vysvětlujících funkci b2GP1 jako kofaktoru. Nejrozšířenější je představa konformačních změn, které prodělá molekula b2GP1 po vazbě na fosfolipid (ať už in vivo fosfolipid buněčné membrány nebo in vitro fosfolipid na ELISA destičce). Tyto konformační změny vedou k odhalení kryptického antigenního neo-epitopu. Protilátky proti tomuto epitopu jsou potom „skutečné“ autoimunitní antifosfolipidové protilátky na rozdíl od těch, které provázejí například některá akutní infekční onemocnění a které reagují se samotným oxidací změněným fosfolipidem (tyto nejsou dependentní na kofaktoru, nezpůsobují žádné klinické projevy a zpravidla po vyléčení infekce vymizí). Stanovování anti-b2GP1 protilátek doplňuje diagnostiku APS a umožňuje lépe rozlišit nebezpečné autoprotilátky a včas odhalit hrozící riziko klinických komplikací. Antifosfolipidový syndrom a jiné autoprotilátky Asi u 50 % nemocných s APS jsou prokazovány antiprotrombinové protilátky. U APS obvykle není prokazována hypoprotrombinémie. Zdá se, že protilátky proti pro-trombinu jsou namířeny rovněž proti neoepitopům, k jejichž expresi dochází po vazbě kofaktoru protrombinu na anionický fosfolipid. Úvahy o velké heterogenitě autoprotilátek u APS podporují nedávná zjištění, popisující autoprotilátky
proti řadě dalších plazmatických proteinů účinkujících v hemostáze. Byly popsány protilátky proti proteinu C a jeho kofaktoru proteinu S, protilátky proti trombomodulinu, autoprotilátky interferující s inhibicí trombinu antitrombinem III nebo autoprotilátky proti komplexu fosfolipid - annexin V. Důležitou charakteristikou APS je výskyt autoprotilátek proti glykoproteinům membrány trombocytů. Tyto protilátky se liší od klasických antifosfolipidových protilátek, jsou spíše podobné autoprotilátkám prokazovaným u autoimunitní trombocytopenie. K dovršení této obrovské heterogenity nelze u APS zapomínat na možnost výskytu antiendoteliálních protilátek, z nichž část je b2GP1 dependentní a část má charakter odlišný od APLA. Antifosfolipidový syndrom a možné mechanizmy trombofilie Trombózy versus autoprotilátky s antikoagulačním účinkem in vitro - to je paradox antifosfolipidového syndromu, který dosud není uspokojivě vyřešen. Množství potenciálně protrombotických mechanizmů u APS je vysoké (1, 9, 13, 15, 20, 28, 29, 34, 35), může se navíc jednat o vzájemné kombinace těchto mechanizmů u jednotlivých konkrétních pacientů. APLA souvisí s trombózami nejspíše prostřednictvím svého vlivu na: destičky, endotel, antitrombin III, inhibitory hemostázy. Trombocyty (4, 28, 30, 34) APLA se mohou vázat na negativně nabité fosfolipidy destiček (zejm. fosfatidylserin), čímž narušují katalytický povrch aktivovaných destiček, nezbytný k tvorbě aktivovaného faktoru Xa. Podle jiných in vitro studií APLA interferují s adenosindifosfát-indukovanou agregací destiček, a tím vedou ke zvýšené tvorbě trombů. Endotel (4, 28, 30, 34) Cílovými antigeny APLA na endoteliích jsou anionické fosfolipidy, k jejichž expresi na endoteliálních membránách dochází po předchozí aktivaci těchto elementů. Jiným možným mechanizmem trombofilie APLA je zásah do produkce antikoagulačního a antiagregačního prostacyklinu v endoteliích, pravdou však je, že uvažovaná dysbalance systému PGI2/TXA2 u APS je v posledních studiích spíše zpochybňována (28). V neposlední řadě je nutno zmínit výskyt antiendoteliálních protilátek (AECA) u nemocných s APS. AECA mají schopnost vazby na povrchové nebo cytoplazmatické antigeny endoteliálních buněk prostřednictvím Fab části imunoglobulinové molekuly, vazbou s DNA nebo DNA/histonovou molekulou, ale též vazbou s b2GP1 molekulou (kofaktorem APLA). AECA vazbou na tyto antigeny spouští řadu změn (aktivace endotelií, indukce exprese adhezivních molekul, sekrece chemokinů a cytokinů) které vedou k aktivaci autoreaktivních lymfocytů a ve finále k poškození endotelu zánětem. Endoteliální buňky jsou jednak cílem těchto autoprotilátek, ale posléze i zdrojem mediátorů zánětlivé reakce. Antitrombin III (4, 28, 30, 34) U APLA byla popsána jejich antiheparinová aktivita, která má za následek inhibici aktivity antitrombinu III (ATIII). Defekt ATIII však může být i sekundárním nálezem při závažné jaterní lézi, která může být součástí klinického obrazu primárního i sekundárního APS. Inhibitory hemostázy (20, 28, 29, 30, 32, 35) b2GP1 má in vivo nejspíše antikoagulační efekt, který je dán mj. blokádou aktivace vnitřní koagulační kaskády. Slouží-li b2GP1 jako kofaktor APLA, dochází k poruše této jeho funkce a k vyšší frekvenci tromboembolických příhod. APLA mohou dále inhibovat trombomodulin-mediovanou aktivaci C-proteinu a S-proteinu (tlumících faktory Va a VIIa). Zajímavá je hypotéza o patogenetické úloze annexinu V (placentárního antikoagulačního proteinu nebo vaskulárního antikoagulačního proteinu), který je přítomen na povrchu endotelií placentární (a mozkové) tkáně: interference APLA s annexinem V vede ke snížení jeho exprese na povrchu trofoblastu, což může vést ke trombózám placentárních cév a následně ke ztrátě plodu.
Antifosfolipidové protilátky a ateroskleróza Je dlouho známo, že u nemocných se SLE a sekundárním APS dochází k akceleraci aterosklerotického postižení cév. Akutní infarkt myokardu je jednou z častých příčin úmrtí mladých nemocných s touto chorobou a post mortem bývá u těchto pacientů nalézána aterosklerotická degenerace cév v rozsahu mnohonásobně větším, než je v těchto věkových kategoriích obvyklé. Poté, co byl popsán vliv APLA na aktivaci endoteliálních buněk, a poté, co se potvrdil vliv APLA na influx oxidizovaných LDL do makrofágů (12), objevily se hypotézy o vlivu APLA na urychlení aterosklerotických procesů. Tyto hypotézy vycházejí z následujících úvah: 1) Japonští autoři (36) upozorňují na to, že plazmatický b2GP1 má fyziologický antiaterogenní efekt, protože vazbou na oxidované LDL brání jejich vazbě na scavenger-LDL receptory makrofágů. Autoprotilátky proti b2GP1 tuto funkci b2GP1 znemožňují. 2) Je prokázáno, že b2GP1 je obligátně přítomen v aterosklerotických placích, a to zejména v subendoteliálních oblastech a na rozhraní intimy a medie. V těchto oblastech dochází k akumulaci CD4-pozitivních T-lymfocytů, kdežto CD8-pozitivní buňky jsou zde vzácné. Je možné, že cirkulující autoreaktivní anti-b2GP1 buňky anebo anti-b2GP1 autoprotilátky, najdou-li v preexistující lézi svůj cílový antigen, vedou k rozvoji zánětlivých procesů v tomto místě, a tím i k akceleraci aterosklerotických změn cévy. Tuto hypotézu potvrzují její autoři (12) výsledky svých pokusů, při kterých imunizovali myši s deficitem Ldl receptorů a apo-E knockoutované myši lidským b2GP1, lidskými IgG anti-b2GP1 protilátkami a anti-b2GP1 lymfocyty – ve všech případech byly u zvířat nalezeny velmi četné aterosklerotické léze. Patogeneza akcelerované aterosklerózy je jistě multifaktoriální, úloha autoimunitních faktorů je však dnes nezpochybnitelná a kromě protilátek proti oxidizovaným LDL a heat shock proteinům se na patogenezi nejspíše podílejí právě anti-b2GP1 protilátky. Laboratorní diagnostika antifosfolipidového syndromu Antifosfolipidový syndrom je nesmírně heterogenní onemocnění, což platí jak pro klinické příznaky, tak i pro spektrum souvisejících autoprotilátek. Řada laboratoří používá v diagnostice APS pouze vyšetření protilátek proti kardiolipinu. Kromě důvodu historického (výše byl popsán falešně pozitivní V.D.R.L. test s kardiolipinem) je příčinou této skutečnosti uvažovaná široká zkřížená reaktivita protilátek proti kardiolipinu s membránovými fosfolipidy (17). Pozitivita těchto protilátek ve výsledku imunologického vyšetření však může být pro klinika zavádějící: nesmíme zapomínat na přechodný výskyt antikardiolipinových protilátek u řady infektů, nádorových chorob, nebo po některých lécích, důležitá je i skutečnost, že frekvence výskytu protilátek proti kardiolipinu u zcela zdravých osob je poměrně vysoká, udává se až 3-7 %, v 7. deceniu až 12 %, v 8. deceniu snad až 50 %. Proto se v současné době doporučuje detekce protilátek proti jednotlivým fosfolipidům, nezbytnou součástí laboratorní diagnostiky APS je detekce protilátek proti kofaktorům. Dobře dostupné jsou diagnostické soupravy k vyšetřování protilátek proti CL, PI, PS, PC, PE a b2GP1. Lze vyšetřit i antiprotrombinové protilátky. Celosvětovým problémem je dosud nedostatečná standardizace diagnostických testů a metod. Zatím nebylo dosaženo standardizace testů tak, aby byly kvantitativně srovnatelné výsledky z různých pracovišť. Do jisté míry problém řeší použití tzv. Harrisových referenčních sér a možnost vyjádření výsledku ve formě APL-U/ml, kde jedna jednotka je definována jako vazebná aktivita 1 ug/ml afinitně purifikované antifosfolipidové protilátky. Skupina japonských autorů (Koike et al.) představila v roce 1999 chimérickou monoklonální protilátku HCAL, která se již začíná uplatňovat při standardizaci analýz v IgG izotypu. Shoenfeldova pracovní skupina při řešení problémů standardizace identifikovala tři syntetické hexapeptidy - peptidy A, B, C – které specificky reagují s monoklo-nálními anti-b2GP1 protilátkami a které in vitro i in vivo inhibují biologické funkce těchto protilátek. Současný stav standardizace komerčních kitů však demonstruje například loňská studie. Skupina U. Sacka z Lipska (31) vyšetřila 87 sér nemocných s APS na celkem 27 diagnostických soupravách. Získané výsledky měly velmi špatnou vzájemnou korelaci a například ve skupině APS sér s projevy arteriální trombózy vedly některé testy k nesprávné klasifikaci (error probability, EP) až v 60 % případů. Terapie antifosfolipidového syndromu
Terapie již vzniklých tromboembolických komplikací u pacientů s APS je shodná s léčbou těchto příhod u jiných skupin pacientů. Je závislá na specifické klinické manifestaci a tíži postižení, existenci jiných rizikových faktorů, na výsledcích pomocných laboratorních vyšetření, léčba musí být zvolena i s ohledem na možné iatrogenní komplikace. Základní farmakologické postupy při léčbě tromboembolických příhod lze rozdělit na tři hlavní skupiny: 1. Podání protidestičkových léků. Do této skupiny patří především kyselina acetylsalicylová (ASA), která blokádou cyklooxygenázy vede k přerušení syntézy tromboxanu A2 v trombocytech, a tím inhibuje jednu z hlavních cest aktivace krevních destiček. Dalším představitelem této skupiny je ticlodipin, vhodný zejména pro pacienty rezistentní nebo nesnášející ASA, výhodou ticlodipinu oproti ASA je to, že neovlivňuje cyklooxygenázu, ale blokuje ADP receptor na povrchu trombocytu a inhibuje tvorbu fibrinových můstků mezi trombocyty. Nejmodernějšími představiteli této skupiny jsou blokátory GP-IIb/IIIa receptorů trombocytů, které blokují receptor samotný, tedy vlastní aktivní místo trombocytů, a nikoliv pouze jednu z několika desítek možných cest jejich aktivace. 2. Podání antikoagulancií. Při akutní tromboembolické příhodě je zpravidla podáván heparin, po kterém je indikována několikaměsíční warfarinizace. Účinnost heparinu je podmíněna vazbou na plazmatický heparinový kofaktor – ATIII, jeho antikoagulační efekt je dán inhibicí aktivovaného trombinu s výslednou blokádou přeměny fibrinogenu na fibrin. Hepariny s nízkou molekulovou hmotností (heparinové frakce) inaktivují zejména faktor Xa a jen méně trombin, mají výrazně prodloužený antikoagulační účinek bez současného rizika vzniku krvácení. Perorální antikoagulancia (deriváty dikumarolu) antagonizují jaterní syntézu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, jejich antikoagulační účinek nastupuje s několikadenní latencí. 3. Podání látek rozpouštějících fibrin. Trombolytika (streptokináza, urokináza, tkáňový aktivátor plazminogenu) jsou indikována v časných stadiích akutní ischémie, optimální je jejich podání do 1 hodiny od vzniku akutních potíží, efekt na časnou mortalitu je prokázán i do 12 hodin po vniku cévní okluze. Imunolog zpravidla nerozhoduje o léčbě akutní tromboembolické příhody, tato léčba má být vždy prováděna ve spolupráci se specializovanými pracovišti (angiologie, neurologie, gynekologie a další). Pacienti s cévními mozkovými příhodami při APS jsou obvykle dlouhodobě léčeni warfarinem. Doporučuje se udržování hodnoty INR kolem 2, 5. Obdobná strategie je doporučována i u venózních trombóz, přičemž warfarinizace by měla trvat déle než 6 měsíců po příhodě. Problémem při kontrole warfarinizace je validita INR v přítomnosti lupusového antikoagulans. Specifickou problematiku představuje prevence a léčba komplikací APS v graviditě. Existují studie porovnávající efekt kombinované léčby nízkomolekulárním heparinem a ASA, s efektem ASA v monoterapii, přičemž při tomto srovnávání nebyly nalezeny signifikantní rozdíly (5, 7). Nejslibnějších výsledků je dosahováno s léčbou vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů (IVIG, 1 g/kg i.v. 2 dny za sebou a 4 týdny do 36. týdne gravidity), při které 85 % těhotenství končí porodem živého dítěte a nedochází k intrauterinní retardaci růstu plodu (Clark et al. 1999) (5). Širšímu užití této léčby v praxi brání především vysoká cena IVIG – náklady na léčbu jedné těhotné ženy jdou do statisíců korun. Léčba vyššími dávkami kortikosteroidů vede u těhotných k signifikantně častějším předčasným porodům, komplikací může být amnionitida, vyšší je i maternální morbidita (7). Vhodnost a způsob eventuální současné imunosupresivní terapie je u APS dosud předmětem diskuzí. Podle současných poznatků se na vzniku trombotických komplikací u APS uplatňují i zánětlivé mechanizmy, nicméně klinické studie s podáváním steroidů dosud nepotvrdily jejich jednoznačný přínos při prevenci vzniku trombotických/tromboembolických cévních okluzí (7, 8, 15, 28). Jako preventivní lék je na řadě pracovišť, včetně našeho podávána pouze ASA v malých dávkách, do 100 mg/d. Podporováno Výzkumným záměrem MŠMT ČR J13/98:111100002.
MUDr. Karin Malíčková Ústav imunologie a mikrobiologie 1. LF UK a VFN Karlovo náměstí 32 121 11 Praha 2 e-mail:
[email protected]
LITERATURA 1. Bick RL, et a. Antiphospholipid-thrombosis syndromes. Haemostasis 1999, 29(2-3): 100-10. 2. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, Scharrer I. Criteria for diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thromb Haemost 1995; 74: 1185-1190. 3. Branch DW et al. Association of lupus antikoagulant with antibody against phosphatidylserine. Clin Immunol Immunopathol 1987; 42: 63-75. 4. Celli CM, Gharavi AE. Origin and pathogenesis of antiphospholipid antibodies. Braz J Med Biol Res, June 1998, Vol 31(6): 723-732. 5. Clark AL, Branch DW, Siver RM. Pregnancy complicated by the Antiphospholipid Syndrome: Outcomes With Intravenous Immunoglobulin Therapy. Obstetrics & Gynecology 1999, 93(3), 437-441. 6. Coulam CB, Branch DW, Clark DA et al. American Society for Reproductive Immunology Report of the Committee ofr Establishing Criteria for Diagnosis of Reproductive Autoimmune Syndrome. Am J Reprod Immunol 1999; 41: 121-132. 7. Cowchock FS et al. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antbodies: A collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. Am J Obstet Gynecol, May 1992, 166 (5): 1318-1324. 8. Dostál C, et al. Antifosfolipidový syndrom. In: Systémový lupus erytematodes. Cheb 1997, Medprint 1. vydání, s. 136-147. 9. Falcon RC. Antiphosphatidylinositol antibodies as markers of the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1990; 63: 321-322. 10. Forastiero R, et al. Occurence of anti-prothrombin and anti-beta2-glycoprotein 1 antibodies in patients with history of thrombosis. J Lab Clin Med 1999 Dec, 134(6): 610-615. 11. Galli M et al. Anticardiolipin antibodies directed not to cardiolipin but to plasma protein cofactor. Lancet 1990; 385: 1544-1551. 12. George J, Harats D, Shoenfeld Y. Atherosclerosis: Evidence for the role of autoimmunity. In: Conrad K, Humbel RL, Meurer M, Shoenfeld Y, Tan EM: Autoantigens and Autantibodies: Diagnostic Tools and Clues to Understanding Autoimmunity. Report on the 5th Dresden Symposium on Autoantibodies held in Dresden on October 18-21, 2000. Pabst Science Publishers, Lengerich, 2000, 376-383. 13. Gleicher N, Coulam C. Antiphospholipid antibodies and thrombosis. Lancet 1999; Vol. 354, No 9172: 71-3. 14. Gleicher N, Pratt D, Dudkiewicz A. What do we really know about autoantibody abnormalities and reproductive failure: a critical rewiew. Autoimmunity 1993; 16: 15-40. 15. Greaves M. Antiphospholipid antibodies and thrombosis. Lancet 1999; Vol. 353(9161), 1348-1353. 16. Harris EN et al: Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet 1983; 2: 1211-1214. 17. Harris EN, Gharavi AE, Loizou S. Crossreactivity of antiphospholipid antibodies. J Clin Lab Immmunol 1985; 16:1-6. 18. Hughes GRV: Hughes’ syndrome: The antiphospholipid syndrome. A historical wiew. Lupus 1998; Suppl 2, S1-S4. 19. Hughes GRV. The antiphospholipid syndrome: ten years on. Lancet 1999, Vol. 342(8867), 341-344. 20. Ieko M, et al: The putative mechanism of thrombosis in antiphospholipid syndrome: impairment of protein C and fibrinolytic systems by monoclonal anticardiolipin antibodies. Semin Thromb Hemost 1999, 25(5): 503-7. 21. Laroche P et al. Advantage of using both anionic and zwitterionic phospholipid antigens for the detection of antiphospholipid antibodies. Am J Clin Pathol 1996; 106: 546-554. 22. Lockshin MD. Antiphospholipid antibody: Babies, Blood Clots, Biology. JAMA 277(19):1549-1551, May 21, 1997. 23. Loizou S et al. Heterogeneity of binding reactivity to different phospholipids from patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and with syphilis. Clin Exp Immunol 1990; 80: 171-176. 24. Matsuura E, Igarashi Y, Fujimoto M, Ichikawa K, Koike T. Anticardiolipin cofactor(s) and differential diagnosis of autoimmune disease. Lancet 1990; 336: 177-178. 25. Matsuura E, Koike T. b2-glycoprotein 1 autoantibodies. In: Autoantibodies. JB Peter and Y Shoenfeld, editors. 1996 Elsevier Science B.V. , 109-114. 26. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Krilis SA. Antiphospholipid antibodies are directed against
a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation: b2-glycoprotein 1 (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87: 4120-4124. 27. Merkel PA et al. Comparison between the standard anticardiolipin antibody test and a new phospholipid test in patients with connective tissue diseases. J Rheumatol 1999; 26: 3, 591-596. 28. Novotný J. Antifosfolipidový syndrom – Dg. a léčba. Lékařské listy, 2000, roč. XLIX, č.43, s. 9-10. 29. Rand JH, et al. Antibody-mediated disruption of annexin V antithrombotic shield: a new mechanism for thrombosis in antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1999 Aug, 82(2): 649-55. 30. Rote NS, Dostal-Johnson D, Branch DW. Antiphospholipid anibodies and reccurrent pregnancy loss: Correlation between the activated partial thromboplastin time and antibodies against phosphatidylserine and cardiolipin. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 575-584. 31. Sack U, Forster J, Emmrich F, Kamprad M. Clinical reliability of antiphospholipid autoantibodies (APA) in the diagnosis of acute cerebrovascular processes. In: Conrad K, Humbel RL, Meurer M, Shoenfeld Y, Tan EM. Autoantigens and Autantibodies: Diagnostic Tools and Clues to Understanding Autoimmunity. Report on the 5th Dresden Symposium on Autoantibodies held in Dresden on October 18-21, 2000. Pabst Science Publishers, Lengerich, 2000,408-409. 32. Smirnov MD, Triplett DT, Comp PC, Esmon NL, Esmon CT. On the role of phosphatidylethanolamine in the inhibition of activated protein C activity by antiphospholipid antibodies. J Clin Invest 1995; 95: 309-316. 33. Triplett DA. Antiphospholipid antibodies, lupus anticoagulants and thromboembolic disease. Haematologica 1995; 80: 122-126 34. Triplett DA. Many faces of lupus antikoagulans. Lupus 1998; 7, Suppl 2, S18-S22. 35. Willems GM, et al. Competition of annexin V and anticardiolipin antibodies for binding to phosphatidylserine containing membranes. Biochemistry 2000, Feb 29, 39(8), 1982-9. 36. Koike T. Anticardiolipin antibody: specificity and pathogenesis. In: Conrad K, Humbel RL, Meurer M, Shoenfeld Y, Tan EM. Autoantigens and Autantibodies: Diagnostic Tools and Clues to Understanding Autoimmunity. Report on the 5th Dresden Symposium on Autoantibodies held in Dresden on October 18-21, 2000. Pabst Science Publishers, Lengerich, 2000, 376-383. 37. Malíčková K, Fučíková T. Antifosfolipidový syndrom a antifosfolipidové protilátky. Čas. Lék. čes., 140, 2001, No15, p.465-468. 38. Slavíčková R. Protilátky proti endoteliím (AECA) – charakteristika a první zkušenosti s jejich stanovením. Výběr atestačních prací z alergologie a klinické imunologie 2000; IV(3): 19-39.
