SCREENING INFECTIEZIEKTEN BIJ KUNSTMATIGE VOORTPLANTING Versie 1.0
Datum Goedkeuring
01-09-2004
Methodiek
Consensus based
Discipline
Multidisciplinair
Verantwoording
NVOG
Screening infectieziekten bij kunstmatige voortplanting Bij de opstelling van dit standpunt is samengewerkt met vertegenwoordigers van de KLEM, de NBVKI en de NWKV.
1 Inleiding Een zwangerschap komt doorgaans zonder medische hulp tot stand. Wanneer dat niet het geval is kan behandeling in voorkomende gevallen bestaan uit kunstmatige voortplanting. Hiertoe behoren o.a. intra-uteriene inseminatie (IUI), kunstmatige inseminatie met donorsperma (KID), in vitro fertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI), maar ook eiceldonatie en (hoogtechnologisch) draagmoederschap. Evenals bij natuurlijke voortplanting bestaat bij kunstmatige voortplanting het risico op het overbrengen van seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA's) op de vrouw en het te verwekken kind. Meestal wordt bij kunstmatige voortplanting gebruik gemaakt van de eicellen en het sperma van het paar zelf, zodanig dat het te verdedigen is geen speciale screening uit te voeren, omdat reeds onbeschermd coïtus plaatsvindt. Bij kunstmatige voortplanting kunnen het sperma of de eicellen echter ook afkomstig zijn van anderen. Daarnaast is het mogelijk dat sperma of embryo's opgeslagen worden in stikstofvaten met biologisch materiaal van derden, om op een later tijdstip te worden aangewend. Er bestaat dus kans op besmetting van of naar derden. Het doel van screening op infectieziekten bij kunstmatige voortplanting is om de kans op overdracht van ziektekiemen zo klein mogelijk te maken. Verschillende instanties hebben in de afgelopen jaren voorstellen gedaan betreffende de screening [1-4]. Daarbij valt op dat die voorstellen meer zijn gebaseerd op gezond verstand en het streven het potentiële risico te minimaliseren dan op wetenschappelijk onderzoek. Uit het feit dat calamiteiten zich slechts zeer zeldzaam hebben voorgedaan, kan men afleiden dat het beleid effectief is. Doel van dit standpunt is te komen tot uniformering van beleid omtrent het voorkómen van infecties bij kunstmatige voortplanting. De doelgroep betreft gynaecologen, fertiliteitsartsen, klinisch embryologen en overige medewerkers van fertiliteitslaboratoria. Het zal meestal de gynaecoloog of de fertiliteitsarts zijn die de vrouw of het (echt)paar informeert over kunstmatige voortplanting en de screening aanvraagt. De klinisch chemicus of klinisch embryoloog is verantwoordelijk voor een veilige bewerking en opslag van het biologisch materiaal. Het standpunt heeft betrekking op patiënten die voor kunstmatige voortplanting in aanmerking komen en, indien van toepassing, hun potentiële donoren. Vanwege het gebrek aan harde gegevens in de literatuur is vooralsnog niet gekozen voor een richtlijn.
2. Wanneer screenen? Bij kunstmatige voortplanting zijn meerdere hoofdpersonen te onderscheiden, namelijk de vrouw die zwanger wil worden (ontvanger), haar partner, de eigen spermadonor, een spermadonor van de donorbank, de (eigen) eiceldonor, de embryodonor en de draagmoeder. Wat betreft de screening zijn er afhankelijk van de vraag van wie het biologisch materiaal afkomstig is en of biologisch materiaal wordt opgeslagen, vier situaties te onderscheiden.
2.1 Biologisch materiaal van het paar zelf, zonder dat er iets opgeslagen wordt Hiertoe behoren behandelingen als intracervicale en intravaginale inseminatie, IUI, IVF en ICSI, mits van te voren vaststaat dat geen embryo's worden ingevroren. Hierbij is er geen risico op besmetting van derden. Aangevoerd zou kunnen worden dat de vruchtbaarheidsbehandeling een goed moment is om preconceptioneel het bestaan van infectieziekten uit te sluiten. Vruchtbaarheidsonderzoek is echter geen bevolkingsonderzoek en bereikt maar een klein deel van de paren met kinderwens. Het paar heeft en had ook buiten de behandeling om seksueel contact. De NVOG-richtlijn betreffende het oriënterend fertiliteitsonderzoek (OFO) doet hierover dan ook geen aanbeveling maar volstaat met de mededeling dat ‘de bepaling van rubella-, HIV-, lues- en hepatitisserologie indirect van groot belang kan zijn voor het starten van het OFO' [5]. Of deze onderzoeken plaatsvinden zullen arts en patiënt samen moeten uitmaken. Screening is in dit geval dus optioneel. Tot het specifieke oriënterend fertiliteitsonderzoek (OFO) behoort wel de bepaling van de Chlamydia-antistoftiter (CAT) [5]. Volgens sommigen heeft deze test namelijk een vergelijkbare diagnostische waarde als de hysterosalpingografie om vrouwen met verhoogde kans op tubapathologie op de sporen. De CAT wordt echter niet gebruikt om een bestaande infectie aan te tonen en valt derhalve buiten de 1
beschouwing van dit standpunt. ICSI neemt een bijzondere plaats in omdat hierbij viraal materiaal van het paar zelf in de eicel kan worden binnengebracht. Hierop zal specifiek worden ingegaan.
2.2 Sperma en/of embryo's van het paar worden (mogelijk) opgeslagen Tot voor kort was het alleen maar mogelijk sperma en embryo's op te slaan bij -196°C in vaten met vloeibare stikstof. Bij breken van de rietjes kan gecontamineerd lichaamsmateriaal vrijkomen in de vloeibare stikstof. Besmetting met hepatitis B is op deze wijze beschreven na gebruik van in zakken ingevroren beenmerg [6]. Het is echter denkbaar dat dit ook kan gebeuren met rietjes die sperma of embryo's bevatten. In alle gevallen waar patiënten gebruik willen maken van het invriezen in vloeibare stikstof van overtollige embryo's of sperma moeten zij van te voren getest worden. Recent zijn vrieskasten en N2-gasfase-vaten beschikbaar gekomen waarin lichaamsmaterialen bij temperaturen onder de -140°C kunnen worden opgeslagen zonder dat contaminatie via een vloeibaar medium mogelijk is. De noodzaak om het (echt)paar te screenen alvorens eigen sperma of embryo's in te vriezen komt dan te vervallen. Vanwege de veiligheid zijn vrieskasten te verkiezen, maar de kosten en de gebruiksrisico's zijn nog niet voldoende onderzocht. Er zijn aanwijzingen dat ook het gebruik van gesealde rietjes in vloeibare stikstof veilig is [7]. Zolang N2-gasfase-vaten en vrieskasten echter nog niet gebruikt worden en de veiligheid van gesealde rietjes niet voldoende is aangetoond, is screening voorafgaand aan cryopreservatie noodzakelijk.
2.3 Biologisch materiaal van eigen donor, of wanneer van draagmoeder sprake is De keuze van de eigen donor of de draagmoeder wordt door de vrouw of het paar zelf gemaakt. Er bestaat vaak een nauwe band tussen de donor en de ontvanger. De arts moet screening aanbieden maar dit advies heeft voor de vrouw of het paar geen bindend karakter, behalve als sperma of embryo's ingevroren worden.
2.4 Biologisch materiaal van algemene donoren Hieronder valt de klassieke spermabank. De arts heeft de plicht de vrouw en het te verwekken kind te behoeden voor infecties afkomstig van de donor. Screening van de donor dient aan de behandeling vooraf te gaan. In geval van spermadonatie dient het sperma in quarantaine te worden gehouden totdat na een periode van 6 maanden gebleken is dat de donor nog steeds negatief is. Quarantaine voor de conceptie is bij eiceldonatie niet mogelijk.
3 Wie moet waarop getest worden? Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
3.1 Biologisch materiaal van het paar zelf, zonder dat er iets opgeslagen wordt Bij aanvang van het OFO of alvorens te starten met inseminaties of IVF, waarbij gebruik gemaakt wordt van het sperma van de partner, kan in overleg met het paar besloten worden te screenen op SOA's. Het betreft screening op lues, gonorroe, Chlamydia, HIV, hepatitis-B-virus (HBV), hepatitis-C-virus (HCV). Deze screening is optioneel en niet verplicht. Screening op CMV, herpes-simplex-virus (HSV) en Toxoplasma gondii is in Nederland niet gebruikelijk en routinematige screening hierop wordt ook niet aanbevolen. Hiervoor geldt als reden dat de uitslag onrust kan veroorzaken maar doorgaans niet zal bijdragen tot zinvolle preventiemaatregelen. Zoals gesteld neemt ICSI een bijzondere plaats in, omdat viraal materiaal van het (echt)paar zelf of de donor in de eicel kan worden binnengebracht. Het incorporeren van met name DNA-virussen als hepatitis-B-virus en de retrovirussen HIV, HTLV-1 en HTLV-2 in het menselijk genoom wordt dan vergemakkelijkt. HTLV-1 en HTLV-2 komt hoofdzakelijk voor in het Caribisch gebied, Azië en Afrika, met uitzondering van Marokko en Turkije. Hoewel over het theoretische risico van incorporeren van virusmateriaal in het menselijk genoom nog 2
geen concreet bewijs bestaat in de literatuur, wordt - voorafgaand aan ICSI - gescreend op HBV, HIV en op indicatie op HTLV-1 en HTLV-2, met een geldigheid van een jaar. Deze geldigheidsduur is arbitrair en gaat uit van het ontbreken van risicofactoren.
3.2 Sperma en/of embryo's van het paar worden (mogelijk) opgeslagen Start het paar met IVF of ICSI en geeft het paar vóór de behandeling aan gebruik te willen maken van de mogelijkheid overtollige embryo's in vloeibare stikstof te bewaren, dan is serologische screening op HIV, HBV en HCV verplicht. De geldigheid van de testen is 1 jaar, waarbij opnieuw uitgegaan wordt van het ontbreken van risicofactoren. Enkel voor invriezen van sperma om oncologische reden geldt dat eenmalige screening voldoende is. Voor patiënten afkomstig uit het Caribisch gebied, Azië en Afrika, met uitzondering van Marokko en Turkije, is het noodzakelijk ook te screenen op HTLV-1 en HTLV-2. Ook wanneer eigen semen in vloeibare stikstof bewaard wordt, geldt een verplichting te screenen op HIV, HBV, HCV. Indien in de gasfase wordt opgeslagen is screening niet noodzakelijk. Ten aanzien van HCV dient opgemerkt te worden dat bij 15% van de seropositieven geen virus meer kan worden aangetoond, en dat dus een HCV-RNA-test uitgevoerd zou kunnen worden om aan te tonen of de patiënt nog drager is. Bovendien is de besmettingskans via vloeibare stikstof klein.
3.3 Biologisch materiaal van eigen donor, of wanneer van draagmoeder sprake is In geval van een eigen spermadonor wordt screening op SOA's sterk geadviseerd. Dit advies is echter niet bindend. Het betreft screening op HIV, HBV, HCV, CMV, lues, gonorroe en Chlamydia. Goede voorlichting is essentieel. Bij eiceldonoren is niet bewezen dat screening op CMV, gonorroe en Chlamydia zinvol is. Screening op de overige infectieziekten wordt wel aangeraden. Screening op HIV, HBV, HCV is wel verplicht bij invriezen van sperma of embryo's, ontstaan na gebruik van donorsperma of -eicellen. Met name bij zelfgekozen spermadonoren kan CMV-mismatch een probleem zijn. Hieronder wordt verstaan dat de vrouw negatief is en de potentiële donor positief. Over transmissie van CMV bij eiceldonatie is onvoldoende bekend. Het besmettingsrisico van semen kan verkleind worden door fractionering van het semen (dichtheidsgradiënt of counterflow-techniek), waarna het semen d.m.v. PCR wordt getest op de aanwezigheid van CMV en indien negatief, wordt vrijgegeven voor gebruik. Indien afgeweken wordt van het advies zoals hierboven vermeld, dienen donor en ontvanger de consequenties van een beperkt risico te aanvaarden en wordt geadviseerd dit in een informed consent vast te leggen.
3.4 Biologisch materiaal van algemene donoren Algemene donoren dienen alvorens ze getest worden op infectieziekten serieus ondervraagd te worden over hun motivatie en de kans dat ze tot risicogroepen behoren [8]. Bij verdachte bevindingen dienen ze als donor geweigerd te worden. Donoren die geschikt lijken moeten altijd getest worden op HIV, HBV, HCV en CMV, lues, gonorroe en Chlamydia. Donoren uit het Caribisch gebied, delen van Afrika of Azië dienen ook gescreend te worden op HTLV-1 en -2. Het serologisch onderzoek op HIV, HBV en HCV dient na zes maanden herhaald te worden. Op Chlamydia (DNA-diagnostiek op de eerste ochtendurine) en gonorroe (DNA-diagnostiek op eerste ochtendurine of urethrakweek) wordt elke drie maanden getest. Het semen wordt een halfjaar in quarantaine gehouden en pas vrijgegeven bij negatief blijven van alle testen [8]. Om contaminatie van het definitieve bewaarvat te voorkomen, dient voorlopige opslag in een apart vat te geschieden. Pas als alle donoren van wie materiaal voorlopig in hetzelfde quarantainevat is opgeslagen, bij hertesten zes maanden later negatief gebleven zijn, kan het opgeslagen materiaal overgezet worden in het definitieve bewaarvat [9]. Uiteraard is het in quarantaine plaatsen van eicellen van anonieme donoren niet mogelijk.
4 Wat is het beleid bij een positieve test? [10] Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel. 3
4.1 Biologisch materiaal van het paar zelf, zonder dat er iets opgeslagen wordt a Beleid bij positieve uitslag van de man Bij een positieve uitslag bestaan, afhankelijk van de uitslag, verschillende opties: 1 infectie behandelen (Chlamydia trachomatis, lues, gonorroe), 2 kunstmatige voortplanting ontraden (HIV), 3 poging tot behandeling van de infectie (HBV, HCV), 4 vaccinatie van ontvanger vóór IVF (HBV), 5 donor en ontvanger aanvaarden de consequenties van een beperkt risico. Hierbij dient het besmettingsrisico verkleind te worden door fractionering van het semen (dichtheidsgradiënt of counterflow-techniek) waarna het semen wordt getest op aanwezigheid van het pathogeen (PCR) en pas indien negatief, wordt vrijgegeven voor gebruik. Dit zal doorgaans slechts worden overwogen bij een relatief gering risico (HCV, HTLV-1, -2), hoewel recent ook experimenten zijn gestart bij HIV-positieve mannelijke partners [11]. Er dient dus een zorgvuldige afweging plaats te vinden van risico's waarbij individuele overwegingen van betrokkenen een rol spelen. Dit laatste valt buiten de reikwijdte van dit advies. ICSI neemt zoals gezegd een bijzondere plaats in vanwege het gevaar dat viraal materiaal in de eicel wordt gebracht. Bij een positieve uitslag voor HIV, HBV of HTLV-1, -2 wordt geadviseerd van ICSI af te zien. Wat betreft HCV ligt de zaak anders omdat het een RNA-virus is zonder potentie tot integratie in het gastheergenoom. Het is goed om hier te benadrukken dat het, wat virale infecties en ICSI betreft, om een risico-inschatting gaat waarvoor een wetenschappelijke onderbouwing ontbreekt. b Beleid bij positieve uitslag van de vrouw Actuele infecties dienen behandeld te worden (Chlamydia trachomatis-infectie, lues, gonorroe). Behandeling van een HCV-infectie kan worden overwogen. De kans op transmissie van virus naar het kind is klein, maar vormt de belangrijkste overweging voor behandeling. Behandeling is echter tijdrovend, met een beperkte kans op succes, en zal in de praktijk niet altijd worden geaccepteerd of afgemaakt. In het geval van een HCV-positieve ontvanger dient het kind gevolgd te worden om vroegtijdig een infectie op te sporen en te behandelen. Bij een actieve infectie met HBV (HBsAg-positief) dient het kind na de geboorte hepatitis-B-immunoglobuline te ontvangen en gevaccineerd te worden conform bestaande richtlijnen. Ten aanzien van ICSI gelden dezelfde adviezen als bij een positieve uitslag van de man.
4.2 Sperma en/of embryo's van het paar worden (mogelijk) opgeslagen Zie onder 4.1a en b. Sperma en embryo's mogen bij positieve uitslagen voor HBV, HCV, HIV, HTLV-1 of -2 niet in contact gebracht worden met ander biologisch materiaal, m.a.w. niet worden bewaard in stikstofvaten die dienen voor algemeen gebruik.
4.3 Biologisch materiaal van eigen donor, of wanneer van draagmoeder sprake is Zie onder 4.1a. Sperma en embryo's mogen bij positieve uitslagen voor HBV, HCV, HIV, HTLV-1 of -2 niet in contact gebracht worden met ander biologisch materiaal, m.a.w. niet worden bewaard in stikstofvaten die dienen voor algemeen gebruik.
4.4 Biologisch materiaal van algemene donoren Donoren worden afgewezen indien zij positief zijn voor een of meerdere van bovenstaande testen. Alleen ten aanzien van CMV is een gedifferentieerd beleid mogelijk. Voor een CMV-negatieve ontvanger dient een CMV-negatieve donor geselecteerd te worden. Of semen van CMV-positieve donoren gebruikt kan worden bij CMV-positieve ontvangsters, staat ter discussie [12, 13]. Het is aannemelijk, doch niet bewezen dat een exogene herinfectie met CMV een belangrijke oorzaak is van congenitale CMV-infecties. Vooralsnog is de 4
NWKV van mening dat semen van CMV-positieve donoren gebruikt kan worden voor CMV-positieve ontvangers.
Literatuur 1. American Society of Reproductive Medicine. 2002 Guidelines for gamete and embryo donation. Fertil Steril 2002; 77, Nr 6 suppl 5. 2. British Andrology Society. Guidelines for screening of semen donors for donor insemination (1999). Hum Reprod 1999; 14:1823-6. 3. Galama JMD. Advies van de Nederlandse Werkgroep Klinische Virologie met betrekking tot infectiescreening bij IVF-procedures. Ned Tijdschr Med Microb 1999: 3: 73. 4. Barratt C, Englert Y, Gottlieb C, Jouannet P. Gamete donation guidelines. The Corsendonk consensus document for the European Union. Hum Reprod 1998; 13: 500-1. 5. NVOG. Het oriënterend fertiliteitsonderzoek. NVOG-richtlijn 1. Utrecht: NVOG, maart 1996. 6. Tedder RS, Zuckerman MA, Goldstone AH, et al. Hepatitis B transmission from contaminated cryopreservation tank. Lancet 1995; 346:137-9. 7. Letur-Konirsch H, Collin G, Sifer C, et al. Safety of cryopreservation straws for human gamets or embryos: a study with human immunodeficiency virus-1 under cryopreservation conditions. Human Reprod 2003; 18: 140-4. 8. Janssens PMW, De Bruyn JK. De spermabank: cryopreservatie van menselijk semen met diverse toepassingen. Ned Tijdschr Klin Chem 2001; 26: 301-8. 9. Janssens PMW. Safety during sperm banking. Hum Reprod 1997; 12: 2579-80. 10. Steyart SR, Leroux-Roels GG, Dhont M. Infections in IVF: review and guidelines. Hum Reprod Update 2000; 6: 432-41. 11. Levy R, Bourlet T, Maertens A, et al. Pregnancy after safe IVF with hepatitis C virus RNA-positive sperm. Case report. Hum Reprod 2002: 17, 2650-3. 12. Matson P. The screening of semen donors - where do we draw the line? Hum Reprod 2001; 16: 2039. 13. Liesnard C. Strebelle E, Englert Y. Is the British Andrology Society recommendation to recruit cytomegalovirus negative semen donors only, a reasonable one? Hum Reprod 2001; 16: 1789-91.
Colofon © 2004 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie NVOG-standpunten behandelen actuele onderwerpen waarover in het algemeen (nog) geen consensus bestaat door het ontbreken van adequate wetenschappelijke onderbouwing. De gegeven informatie heeft derhalve geen dwingend karakter, maar beoogt slechts een advies te geven gebaseerd op de beschikbare kennis op het moment van publicatie. Dit standpunt is opgesteld door het bestuur van de NVOG in nauwe samenwerking met een terzake deskundig jurist. Aan de opstelling van dit standpunt werkten mee: Prof.dr. J.M.D. Galama, dr. M.F. Peeters en dr. A.Y.L Weersink, namens de Nederlandse Werkgroep Klinische Virologen (NWKV); Dr. P.M.W. Janssens, namens de Nederlands-Belgische Vereniging voor Kunstmatige Inseminatie (NBVKI); Dr. M.H.J.M. Curfs en dr. A.M.M. Wetzels, namens de Vereniging van Klinisch Embryologen (KLEM); Dr. C.J.C.M. Hamilton, dr. J.S.E. Laven, dr. E. Scheenjes en dr P. van Zonneveld, namens de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG). Dagtekening september 2004
Tabel 1 Screening bij kunstmatige voortplanting Chlamydia GO DNA-diagn DNA-diagn of kweek
TPHA
CMV
HIV
HBV
HCV
HTLV1/2 op indicatie
5
vrouw (OFO, IUI) O
O
O
O
O
O
O
O
partner(OFO, IUI) O
O
O
O
O
O
O
O
invriezen eigen sperma
N
N
N
N
V1
V1
V1
V1
IVF zonder cryo
O
O
O
O
O
O
O
O
IVF met cryo
O
O
O
O
V1
V1
V1
V1
ICSI zonder cryo
O
O
O
O
V
V
O
V
ICSI met cryo
O
O
O
O
V1
V1
V1
V1
eigen spermadonor eigen eiceldonor
A N
A N
A A
A N
A/V2 A/V2
A/V2 A/V2
A/V2 A/V2
A/V2 A/V2
algemene donor
V
V
V
V
V
V
V
V
embryodonor3
A
A
A
A
V
V
V
V
draagmoeder
A
A
A
A
A
A
A
A
O = optioneel, N = niet nodig, V = verplicht, A = aanbevolen 1. 2. 3.
Geldt niet indien gebruik gemaakt wordt van N2-gasfase-vaten en -vrieskasten. Bij gebruik ondanks positieve testuitslag informed consent; bij invriezen moeten testen negatief zijn. Geldt voor zowel vrouw als man van het donerende paar.
NVOG Postbus 20061 3502 LB Utrecht http://www.nvog.nl/
Disclaimer De NVOG sluit iedere aansprakelijkheid uit voor de opmaak en de inhoud van de voorlichtingsfolders of richtlijnen, alsmede voor de gevolgen die de toepassing hiervan in de patiëntenzorg mocht hebben. De NVOG stelt zich daarentegen wel open voor attendering op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van deze voorlichtingsfolders of richtlijnen. Neemt u dan contact op met het Bureau van de NVOG (e-mail:
[email protected]).
6
