11/6/2015
Demence
Subjektivníí stížnosti na paměť Subjektivn
Práh demence MCI – mírná kognitivní porucha
Martin Vyhnálek
Časná stádia
Klinicky asymptomatické stádium
Centrum pro kognitivní poruchy poruchy,, Neurologická klinika dospělých UK, 2. lékařské fakulty a FN Motol a ICRC Brno
Ukládání ß amyloidu předchází rozvoj demence o 1515-20 let – příčina neúčinnosti DMD ve fázi demence Preklinická stádia
Biomarkery
Klinická stádia
Ukládání ß amyloidu Ukládání tau proteinu, úbytek neuronů Porucha kognice (paměti, myšlení) myšlení) Porucha soběstačnosti Začátek příznaků
Diagnóza
Smrt
Genetické vlivy a vlivy prostředí
Stádia preklinické AN
Subjektivní kognitivní stížnosti
0 – bez neuropatologických změn
Demence 1 – přítomnost betaamyloidu
MCI 2 – 1+ přítomnost tau proteinu
SMC/SCD 3 – 2+ přítomnost malého kognitivního deficitu (=preMCI) Sperling
1
11/6/2015
Klinické možnosti u pacientů s SMC • Biomarkery
• Subjektivní kognitivní stížnosti SCC • Objektivní kognitivní vyšetření
Osud pacientů s SCC v klinické praxi Bagatelizace Komplexní dovyšetření a sledování
Má vyšetřování SCC význam? • Prevalence se výrazně liší: 10% (Jungwirth 2004) – 80% (Balash 2013) • Riziko konverze do MCI:
Není SCC jen vyjádřením deprese? • Depresivní pacienti si často stěžují na paměť • Deprese může být časným příznakem neurodegenerace a je i jejím rizikovým faktorem
– nezvýšeno (Wang) x zvýšeno až 4,5 krát (Reisberg)
• Prevalence amyloidové patologie se neliší mezi SCC a normami. (Janssen 2015)
Má vyšetřování SCC význam? • Prevalence se výrazně liší: 10% (Jungwirth 2004) – 80% (Balash 2013) SCC význam má. • RizikoVyšetřovat konverze do MCI:
Jaké obtíže očekáváme v preklinické AD? • Více obtíží. • Rychlejší pokles. • Specifické obtíže?
– nezvýšeno (Wang)se x zvýšeno až 4,5 ptát: krát (Reisberg) Je třeba správně
• Prevalence amyloidové patologie se neliší mezi SCC a - koho ? normami. (Janssen 2015)
- na co ? Vše posoudit ve správném kontextu.
2
11/6/2015
Jak se ptát? • Metodika studií rozdílná
Dotazníky SCC
• Analýza otázek SCC a sestavení dotazníku – prioritní téma SCD workgroup
– 1 otázka – Rozsáhlé dotazníky
– Vyloučení otázek s většinou negativních či pozitivních odpovědí – Vyloučení duplicitních otázek – Výběr otázek nejsensitivnější ke:
• Velké množství dotazníků, ale 0nejlepší doporučený dotazník
• 3 typy otázek 1.Aktuální problémy – problém s pamětí?, problém se zapamatováním nových věcí? 2.Změna v čase (horší než před 2 roky?) 3.Porovnání s vrstevníky? 4.V úvahu frekvence, závažnost a důsledky.
• Kognitivní dysfunkci • Biomarkerům AD
Koncept SCD (Subjektivní kognitivní pokles) 1.
Pacientem subj. vnímaný trvalý pokles kognitivní kapacity ve srovnání s předchozím stavem tento subjektivně vnímaný pokles není ve vztahu k nějaké/konkrétní akutní události Výkony jedince se SCD ve standardizovaných kognitivních testech používaných k diagnostice MCI jsou normální ve srovnání s lidmi stejného věku, vzdělání a pohlaví. Vylučovací kritéria
2. 3. 4. – –
SCD je vysvětlitelný psychiatrickým* nebo neurologickým onemocněním (kromě AN), zdravotní poruchou, užívanou medikací či jinou návykovou látkou. Jednotlivé depresivní či úzkostné symptomy, které nedosahují závažnosti pro stanovení poruchy, nejsou považovány za vylučovací kritérium.
Norma
SCC
MCI
Kluger et al., Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1999; 12: 168-179
Studie stárnutí
Studie stárnutí Norma (GDS 1)
SCC (GDS 2)
n = 47
n = 166
64 29.6 3.1
68* 29.0*** 4.4*
Norma
SCC
(GDS 1)
(GDS 2)
n = 47 Věk MMSE Hamilton
* p < 0.05, *** p < 0.001 Reisberg, Shulman, Torossian et al., Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive impairment, Alzheimer’s & Dementia, 6; 11-24, 2010.
n = 166
Progrese Stabilní % 7
40
15%
Progrese Stabilní % 90
76
54%****
P < 0.0001 Fisher’s exact test Reisberg, Shulman, Torossian et al., Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive impairment, Alzheimer’s & Dementia, 6; 11-24, 2010.
3
11/6/2015
Analýza přežití: Kaplan-Meierova metoda
Průměrný čas do zhoršení Norma (GDS 1) 8.8 let
SCC (GDS 2) 5.3 let
p = 0.0003 Reisberg, Shulman, Torossian et al., Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive impairment, Alzheimer’s & Dementia, 6; 11-24, 2010.
Reisberg, Shulman, Torossian et al., Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive impairment, Alzheimer’s & Dementia, 6; 11-24, 2010.
Analýza přežití
Mayo study of ageing
Kontrola : věk pohlaví vzdělání Pacienti s SCC mají 4,5x větší riziko konverze do
MCI/demence než normy
Ale součástí studie nejspíše i pacienti s MCI Reisberg, Shulman, Torossian et al., Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive impairment, Alzheimer’s & Dementia, 6; 11-24, 2010.
Mayo study of ageing • Krátký dotazník zjišťující schopnost vzpomenout si na: – Jména – Tváře – Jména příbuzných – Recentní události
Hazard ratio pro progresi do mci SCC Apo E 4 Deprese, anxieta SCC + lehký kognitivní pokles
1,15 1,44 1,28 1,8
- Progrese SCD do mci 29%, do demence 10% - V populaci 1800 lidí udává nějakou SCC 1800 x 479 neudává Petersen 2015
Longitudinální studie s negativními výsledky
Pacienti s SMC mají ↓ kognitivní výkon na prvním vyšetření → ale SCC nepredikuje rychlejší zhoršování či přechod do demence Wang, et al., Journal of the American Geriatrics Society, 2000
4
11/6/2015
Longitudinální studie s negativními výsledky
Pacienti s SMC mají ↓ kognitivní výkon na prvním vyšetření → ale SCC nepredikuje rychlejší zhoršování či přechod do demence
Vztah SCC a biomarkerů 0 – bez neuropatologických změn
SCC velmi časté – cca 80% populace 1 –jsou přítomnost betaamyloidu SCC kvantitativně výraznější ve stádiu 3 x 1 a 1-3 vs. 0 Gifford 2015
2 – 1+ přítomnost tau proteinu
Příčiny negativního výsledku? Epidemiologická studie, 3 roky sledování, 1 otázka.
3 – 2+ přítomnost malého kognitivního deficitu (=preMCI)
Wang, et al., Journal of the American Geriatrics Society, 2000
Hypometabolismus u pacientů SMC (n=13) vs kontroly (n=15)
Prevalence Alzheimerovského profilu v MM
n=15 n=13
Visser, Verhey, Knol, et al., Lancet Neurology, 8, 619-627, 2009. Mosconi e al, Biol Psych 2008: 63:609-18.
P<0.05 FWE corrected
Koho se ptát?
From: Prediction of Dementia by Subjective Memory Impairment: Effects of Severity and Temporal Association With Cognitive Impairment Arch Gen Psychiatry. 2010;67(4):414-422. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.30
• Více než 4000 subjektů s normální kognicí sledováno cca 5 let, SCC zjištěno rozhovorem • 14% konvertovalo MCI/dementia (3.5±1.8 years) • Riziko konverze (a) SCC udávané pouze pacienty (OR=2.1) (b) SCC udávané pouze blízkými (OR=2.2) (c) SCC uváděné pacientem i blízkými (OR=4.2)
Figure Legend: Kaplan-Meier survival curves showing the conversion to dementia in Alzheimer disease relative to the presence of subjective memory impairment with or without worry at baseline.
Gifford 2014
Date of download: 10/7/2015
Copyright © 2015 American Medical Association. All rights reserved.
5
11/6/2015
Není SCC jen vyjádřením deprese?
Subjective cognitive decline – SCD, vliv vzdělání
• Depresivní pacienti si často stěžují na paměť • Deprese může být časným příznakem neurodegenerace a je i jejím rizikovým faktorem • Po odfiltrování depresivní symptomatiky zvýšené riziko rozvoje AN u pacientů s SCC přetrvává • Třeba interpretovat individuálně a vztahovat k věku.
Jessen 2013
Kognitivní rezerva a biomarkery AD
Normální obj. kognice při SCC u pacientů v časné fázi • Ukazuje na limity současného neuropsychologického přístupu?
• Jack 2013
Jak nám může pomoci neuropsychologie 1. 2. 3. 4.
Komplexní matematická interpretace vyšetření Korelace specifických stížností se specifickými testy Longitudinální přístup – počítačově administrované testy Specifické „challenging“ testy určené k záchytu minimální hipokampální dysfunkce
Experimentální paměťové testy • Memory Binding Test (MBT) • Face Name Associative Memory Exam (FNAME)
6
11/6/2015
Predikce konverze neuropsychologickými testy • Konverzi nejlépe predikují testy epizodické paměti • Pravděpodobnost konverze je zvýšena u pacientů s SCC udávanými jejich blízkými
Predikce konverze na základě doménově specifických otázek • Celkové skóre SCC nezvyšovalo riziko konverze • Specifické otázky na poruchy paměti odpovídá riziku konverze • SCC na poruchy paměti predikují lépe, jsou-li uváděny blízkou osobou
(Rabin 2012) (Slavin 2014)
Zvýšená pravděpodobnost progrese do AD u SCD • • • • • • •
SCD v paměťové doméně Začátek obtíží před méně než 5 lety Začátek obtíží po 60 letech věku SCD spojené s obavami z nemoci Subj. Vnímaný horší výkon ve srovnání s vrstevníky Zhoršení potvrzené třetí osobou Přítomnost Apo E4 alely nebo pozitivita biomarkerů
Nejrizikovější pacient • Pacient s nově vzniklým SCC v oblasti paměti, obtíže udává pacient i rodina, pacient se obtíží obává, je nositel Apo E 4 alely, má pozitivitu některého z biomarkerů a jeho výkon v kognitivních testech je nižší, než u jeho vrstevníků.
Jessen et al. 2013
Závěr • SCC jsou velmi časté ve starší populaci • Nemožno bagatelizovat ani považovat za počínající AD • Vyžadují minimálně podrobnou anamnézu včetně anamnézy objektivní a vyšetření neuropsychologickou baterií • Potenciálně užitečný marker postižení CNS při individuální interpretaci – Změny v čase, intenzita a dopad obtíží, přítomnost deprese – Souvislost s neuropsychologickými výsledky – Komplexní interpretace s biomarkery
– V tuto chvíli pokračuje výzkum specifických otázek a vývoj standardizovaného dotazníku.
7
