11/9/2014
Známé polymorfismy zvyšující riziko Alzheimerovy choroby
Alzheimerova choroba – novinky v diagnostice a léčbě Martin Vyhnálek Lill & Bertram, 2011 Centrum pro kognitivní poruchy, Neurologická klinika dospělých UK, 2. lékařské fakulty a FN Motol a ICRC Brno
Heritabilita LOAD: 58% (Sullivan et al., 2012)
Subjective cognitive decline SCD
Koncept SCD (Subjective cognitive decline) Pacientem subj. vnímaný trvalý pokles kognitivní kapacity ve srovnání s předchozím stavem tento subjektivně vnímaný pokles není ve vztahu k nějaké/konkrétní akutní události Výkony jedince se SCD ve standardizovaných kognitivních testech používaných k diagnostice MCI jsou normální ve srovnání s lidmi stejného věku, vzdělání a pohlaví. Vylučovací kritéria
1. 2. 3.
4. – –
SCD je vysvětlitelný psychiatrickým* nebo neurologickým onemocněním (kromě AN), zdravotní poruchou, užívanou medikací či jinou návykovou látkou. Jednotlivé depresivní či úzkostné symptomy, které nedosahují závažnosti pro stanovení poruchy, nejsou považovány za vylučovací kritérium.
Jessen 2013
Ukládání ß amyloidu předchází rozvoj demence o 15-20 let – příčina neúčinnosti DMD ve fázi demence Preklinická stádia
Klinická stádia
Ukládání ß amyloidu Demence Práh demence MCI – mírná kognitivní porucha
Časná stádia
Klinicky asymptomatické stádium
Ukládání tau proteinu, úbytek neuronů Porucha kognice (paměti, myšlení) Porucha soběstačnosti Začátek příznaků
Diagnóza
Smrt
Genetické vlivy a vlivy prostředí
1
11/9/2014
Pokroky v diagnostice
Progrese a biomarkery AD
• Jack 2013
MRI v dg. demencí
Hipokampální atrofie na MR u ACH a FTD sin dx Objem hippocampu – Z socre
Scheltens – MTA scale
2 -0 -2 -4 -6 Kontroly
ACH
FTD
SD
PPA
Van de Pol et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:439-442 (B).
2
11/9/2014
Scheltens – MTA scale
Nízká specificita pro ACH Nízká sensitivita ve stádiu MCI Výrazný vliv věku
Triplet v dif. dg. demencí
Biochemické markery • Markery v krvi – malá specificita a sensitivita • CSF – dobrá tolerance v geriatrické populaci
CSF biomarkery v predikci konverze z MCI do AD
Duits 2014
Duits 2014
CSF biomarkery v predikci konverze z MCI do AD
Zobrazení betaamyloidu en vivo
Van Rossum 2012
3
11/9/2014
Zobrazení betaamyloidu en vivo
Longitudinální studie florbetapir u MCI • 142 pacientů z ADNII kohorty • Opakovaně vyšetřeni PET s florbetapirem • Zvýšená akumulace mesiotemporálně u budoucích konvertorů • Korelace zvýšení akumulace ligandu v čase s kognitivním zhoršením Brendel M, 2014;55:193.
Longitudinální studie florbetapen u zdravých • 98 kognitivně zdravých kontrol, PET s florbetabenem • Zvýšená akumulace spojena s rychlejším zhoršováním kognice – zejména paměti
Deprese a florbetapir u MCI • 371 MCI pacientů z ADNII kohorty • Florbetapir • Zvýšená akumulace v zadním cingulu a frontálně u MCI s depresivními příznaky
Ichise M, J Nucl Med. 2014;55:189. Brendel M, 2014
Negativní florbetapen vylučuje depozita betaamyloidu v autopsii • 74 pacientů s pokročilým onemocněním • PET scan a následná autopsie • 98% sensitivita a 85% specificita PET vyšetření k signifikantnímu množství betaamyloidu na pitvě
Doporučené použití PET vyšetření s ligandy vážícími se na betaamyloid 1. Pacienti s MCI nejasné etiologie 2. Nejasná demence u mladých pacientů 3. Pacienti s atypickou demencí
Stephens A, AAIC 2014
4
11/9/2014
Novinky v léčbě AN
Hypotetická léčba demence – cíl neuroprotekce MCI a lehká demence
Středně těžká demence
APP gen
disease-modifying strategie ovlivňující -Amyloid
Tvorba
Těžká demence
APP
Cu++ Chelátoři
Restorativní léčba
?
A Monomery Neuroprotektivní léčba
Immunoterapie
Antisense A Oligomery Modulace sekretáz
Symptomatická léčba
Začátek léčby
Agregace
Modulátory agregace
A Fibrily
Ukládání Difuzní Plaky
Čas Časvvletech letech
Relkin, 2006.
Léčba iACHE či memantinem zpomalí průběh i u tzv. non responderů
Senilní plaky
Vyšší dávka IACHE = vyšší efekt • Otevřená studie 880 pacientů • Vyšší dávka IACHE ve standardním terapeutickém rozmezí oddálí – Potřebu homecare (7,5 x 5,5 měsíců) – Institucionalizaci (23,5 x 16,5 měsíců)
Wattmo 2011, 2013
5
11/9/2014
Vyšší dávka IACHE = vyšší efekt • Placebem kontrolovaná studie donepezil 10mg x 23mg/den • 1371 pacientů, MMSE 0-20 • 23 mg donepezilu lepší efekt na kognici zejména v pozdních stádiích
Se zvýšením dávky se zvyšují cholinergní nežádoucí účinky
Jann 2002
Farlow 2010
Transdermální rivastigmin 9,5mg • Není rozdíl v účinnosti mezi 9,5mg patch a 12mg cps. • Cholinergní nežádoucí účinky náplasti se neliší od placeba a jsou 3x nižší, než u cps. (Winblad 2007)
Transdermální rivastigmin 13,3mg • Dvojitě slepá studie u pacientů horšících se na 9,5mg: – zvýšení na 13,3mg zlepší funkci, nikoliv kognici, více nú ale méně přerušení léčby u skupiny 13,3mg. (Cumming 2012)
• Dvojitě slepá studie u pacientů s MMSE ≤12 (4,6 x 13,3mg) – Větší efekt na funkci i kognici u vyšší dávky – Více NÚ u vyšší dávky (Farlow 2013)
Change From Baseline
Kontroverse Donepezil + Memantin 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 -3.5
Kontroverse IACHe + Memantin • Kombinace lehce účinnější než monoterapie • Výsledky t.č. nejsou natolik přesvědčivé, aby opravňovaly rutinní použití
Memantine/donepezil Placebo/donepezil 0
4
LS mean difference -1.2 0.057 P value
8
12
18
Treatment Week -3.0 -2.6 -1.9 0.004 0.006 < 0.001
24
-3.4 < 0.001
N = 404 Tariot PN et al. JAMA, 2004, 291(3):317-24
6
11/9/2014
Změna IACHE • Špatná tolerance – Vysadit, vyčkat vymizení příznaků – Znovu titrovat jiný preparát
• Malý efekt v prvních 6 měsících: – Switch na jiný preparát, zrychlená titrace během 2 týdnů, – Zvážit zvýšení dávky
• Ztráta efektu léčby za více než 12 měsíců – Spíše důsledek progrese choroby – preparát neměnit – Zvážit ad on memantinu – Zvážit zvýšení dávky IACHE
Závěr: • Nález nových polymorfismů, vysoká heritabilita AN • Doba preamyloidová? • Nový koncept Subjective cognitive decline • Diagnostika – Biochemie: triplet v CSF zůstává zlatý standard – Možnosti zobrazení amyloidu in vivo – klinické aplikace
• Terapie – Možnosti zvyšování dávky IACHE
Děkuji spolupracovníkům z pražského a brněnského ICRC týmu • • • • • • •
Jakub Hort (Praha) Jan Laczo (Praha) Martin Vyhnálek (Praha) Zuzana Nedělská (Praha) Kateřina Sheardová (Brno) Daniel Hudeček (Brno) Michaela Urbanová (Brno)
7
