Samenvatting
Samenvatting
Sam envatti ng
Samenvatting Verouderi ng i s een onverm i j del i j k bi ol ogi sch proces dat na de geboorte begi nten onom keerbaardoorgaattotaan de dood.I n tegenstel l i ng totwat al gem een wordtgedachtgaatfysi ol ogi sche verouderi ng ni etal ti j d sam en m et verm i nderi ng van cogni ti ef functi oneren. Cogni ti eve achterui tgang i s een ui ti ng van pathol ogi sche verouderi ng en wordtm eestalveroorzaakt doori schem i e van de hersenen. De doel stel l i ngen van di tproefschri ftzi j n: 1. Vaststel l en van de reproduceerbaarhei d van ni euwe m ethoden om de total e cerebral e bl oedstroom en de cerebrovascul ai re reservecapaci tei tte m eten. 2. Vaststel l en of verouderi ng een i nvl oed heeft op de total e cerebral e bl oedstroom en de cerebrovascul ai re reservecapaci tei t. 3. Vaststel l en of de cerebrovascul ai re reservecapaci tei t bi j ouderen farm acol ogi sch te beï nvl oeden i s. 4. Vaststel l en ofwi tte stofafwi j ki ngen i n de hersenen en veranderi ngen i n het norm aalui tzi ende hersenparenchym ui ti ngenzi j nvandezel fde onderl i ggende pathogenese. 5. Vaststel l en of,gebrui km akend van m agneti zati on transferi m agi ng (M TI ), verschi l l en kunnen worden aangetoond tussen verschi l l ende categori eën wi ttestofafwi j ki ngen. 6. Vaststel l en van de functi onel e gevol gen van wi tte stofafwi j ki ngen, atrofie,M TI -m aten en total e cerebral e bl oedstroom i n norm al e verouderi ng en dem enti e. I n hoofdstuk 2 hebben we de reproduceerbaarhei d van de m eti ng van de bl oedstroom i n de arteri e basi l ari s en bei de i nterne caroti den m et behul p van fasecontrastM agneti c Resonance I m agi ng (M RI )bestudeerd.Daarvoor hebben we twee techni eken gebrui kt.Bi jeen van deze techni eken wordtde bl oedstroom ti j densverschi l l ende fasesvan de hartcycl usbepaal d,en bi jde andere m ethode wordtde gem i ddel de bl oedstroom gem eten gedurende gedurende een aantal hartcycl i . De reproduceerbaarhei d voor bei de techni eken werd bepaal d door herhaal del i j k de bl oedstroom te m eten i n een groep vri j wi l l i gers.De m eti ngen werden ui tgevoerd m et en zonder reposi ti oneren en op twee verschi l l ende m om enten.Di ttoonde aan datdeze m eti ngenreproduceerbaarwarenop de korte en l ange term i j n.Accuraathei d werd vastgestel d door m i ddelvan het m eten van vl oei stofstroom i n een
147
Changes in Total Cerebral Blood Flow and Morphology in Aging
fantoom. De resultaten van dit experiment toonde aan dat beide technieken van cerebrale bloedstroommetingen accuraat zijn. Beide technieken toonden een geringe onderschatting van de daadwerkelijke stroom. De conventionele handmatige segmentatie van vaten is eentonig en tijdrovend en leidt tot aanzienlijke variabiliteit van het door verschillende waarnemers gesegmenteerde volume en van verschillende metingen verricht door dezelfde waarnemer . O m te komen tot een betrouwbare meting van de totale cerebrale bloedstroom is een geautomatiseerde methode ontwikkeld en getest in hoofdstuk 3. De automatische segmentatiebenadering was gebaseerd op het passen van een 3-dimensionaal parabolisch snelheidsmodel op het gemeten snelheidsprofiel. Bij de statische methode werden de snelheidsprofielen gemiddeld over de complete hartcyclus, terwijl de dynamische methode rekening houdt met de snelheidsgegevens van elk tijdspunt van de hartcyclus afzonderlijk. De resultaten lieten zien dat de automatische dynamische methode significant beter functioneerde dan de handmatige methode. Deze methode werd in onze analyse software (Flow®) geïmplementeerd. In hoofdstuk 4 werd de fasecontrast MRI-techniek voor het bepalen van de totale cerebrale bloedstroom vergeleken met de cerebrale perfusietechniek voor wat betreft de mogelijkheid de cerebrovasculaire reservecapaciteit te meten. De cerebrovasculaire reservecapaciteit werd gedefiniëerd als de procentuele toename in totale cerebrale bloedstroom (fase contrast MRI) of relatieve cerebrale bloedvolume (cerebrale perfusie techniek) na toediening van een stof met cerebrale vasodilaterende werking (acetazolamide). Acetazolamide is een stof die cerebrale vasodilatatie veroorzaakt en rekrutering van collateralen. Dit resulteert in een toename van de cerebrale bloedstroom en het cerebrale bloedvolume. Beide methoden bleken in staat de cerebrovasculaire reservecapaciteit vast te stellen en bleken reproduceerbaar. Er werd echter een gebrek aan overeenkomst gevonden in de omvang van de cerebrovasculaire reservecapaciteit gemeten met deze twee methoden. Dit gebrek aan overeenkomst kan toegeschreven worden aan het feit dat deze methodes verschillende aspecten van de cerebrovasculaire reservecapaciteit meten. In hoofdstuk 5 is de invloed van hypoxie (zuurstofgebrek) op de cerebrale bloedstroom bestudeerd alsmede de invloed van remming van de stof NO synthase tijdens normale zuurstofconcentratie (normoxie) en hypoxie op de cerebrale bloedstroom. Hypoxie veroorzaakt een toename van de cerebrale bloedstroom. W e hebben aangetoond dat de toename van de cerebrale bloedstroom tijdens hypoxie vermindert wanneer een remmer van NO synthase
148
Samenvatting
(NG -monomethyl-L-arginine;L-NMMA) wordt toegediend. Onder normoxie heeft deze remming geen effect. Dit demonstreert dat hypoxiegeïnduceerde vasodilatatie wordt gemediëerd door NO. De basale cerebrale bloedstroom vermindert met veroudering. In hoofdstuk 6 hebben we laten zien dat de remming van NO met L-NMMA geen invloed heeft op de cerebrale bloedstroom bij jongeren. Aan de andere kant heeft deze remming wel invloed op de cerebrale bloedstroom bij ouderen. Dit wijst er op dat NO is geactiveerd bij ouderen om onder normale omstandigheden de cerebrale bloedstroom te waarborgen, terwijl bij jongeren dit mechanisme alleen actief is onder bepaalde omstandigheden (zoals hypoxie). Dit suggereert dat bij ouderen de cerebrovasculaire reservecapaciteit verminderd is. Hierdoor zijn ouderen meer gevoelig voor afname in de cerebrale bloedtoevoer dan jongeren. De cerebrale bloedstroom is verminderd bij personen met Cerebrale Autosomaal Dominante Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencefalopathie (CADASIL) zoals wordt getoond in hoofdstuk 7. We vonden geen verschil in de cerebrovasculaire reservecapaciteit tussen personen met CADASILen zonder CADASIL. Bij CADASIL-patiënten is blijkbaar de basale CBF verminderd alhoewel de mogelijkheid om te compenseren voor een lagere CBF intact is gebleven. De reden waarom de lagere basale CBF niet wordt gecompenseerd is onduidelijk. In hoofdstuk 8 hebben we de kwantitatieve MTI–parameters van het gehele brein vergeleken bij een groep ouderen met minimale witte stofafwijkingen, een groep ouderen met veel witte stofafwijkingen en een groep gezonde jonge vrijwilligers. G een verschillen werden gezien tussen de twee groepen ouderen, terwijl beide oudere groepen significant verschilden van de jonge gezonde vrijwilligers. Om de invloed van de witte stofafwijkingen op deze resultaten te verminderen hebben we in een subanalyse een kwantitatieve MTI analyse uitgevoerd op de normaal uitziende witte stof bij de drie groepen. Ook hier vonden we geen verschil tussen de groepen ouderen, maar wel tussen de beide groepen ouderen en de jongere proefpersonen. Deze gegevens suggereren dat de pathogenese van leeftijdsgerelateerde veranderingen in de normaal uitziende witte stof verschilt van de pathogenese van leeftijdsgerelateerde witte stofafwijkingen. In hoofdstuk 9 hebben we ververschillende typen wittestofafwijkingen bestudeerd met behulp van MTI om vast te stellen of de verschillen die histologisch gezien worden tussen deze afwijkingen ook met kwantitatieve MRI te identificeren zijn. We hebben aangetoond dat witte stofafwijkingen in een periventriculaire locatie andere MTI-karakteristieken vertonen dan witte stofafwijkingen in de diepe witte stof. Tevens was er een verschil tussen
149
Changes in Total Cerebral Blood Flow and Morphology in Aging
de frontaal en occipitaal gelegen periventriculaire witte stofafwijkingen. Deze gegevens tonen aan dat witte stofafwijkingen, al zien ze er op een T2gewogen sequentie hetzelfde uit, verschillende mate van weefseldestructie tonen. Hierdoor is het niet verbazingwekkend dat er geen of beperkte correlaties gevonden zijn tussen het aantal witte stoflaesies of het volume van die afwijkingen op T2-gewogen sequenties en functionele maten. Er wordt immers geen rekening gehouden met de bestaande verschillen in weefseldestructie. In hoofdstuk 10hebben we twee groepen zeer oude ouderen bestudeerd, een groep met zeer goede cognitieve functie en een even oude groep personen met dementie. In deze groepen hebben we indicatoren van structurele hersenschade en totale cerebrale bloedstroom vergeleken. De hoeveelheid witte stofafwijkingen alsook de kwantitatieve MTI-maten bleken significant verschillend tussen de twee groepen. Ook de totale cerebrale bloedstroom was significant lager in de ouderen met dementie. Deze studie toont aan dat verscheidene structurele en functionele veranderingen verantwoordelijk kunnen zijn voor dementie. De invloed van deze veranderingen op elkaar en de uiteindelijke functionele uitkomst dient verder te worden uitgezocht.
150
