16 • 6 • 2006
Ropinirol Doc. MUDr. Petr Kaňovský, CSc.1; PharmDr. Josef Suchopár2 1 Centrum
pro diagnostiku a léãbu neurodegenerativních onemocnûní, Neurologická klinika LF UP, FN Olomouc; 2 Infopharm, a. s., Praha
Souhrn Ropinirol je non-ergolinový agonista dopaminu se specifickou vazebnou afinitou k dopaminovým receptorům rodiny D2 v centrální nervové soustavě, srovnatelnou se selektivitou endogenního dopaminu, tj. D3 > D2 > D4. Ropinirol je indikován k léčbě pacientů postižených PN v časném i pokročilém stadiu, přičemž je účinný v časném stadiu nemoci u pacientů, u nichž je nezbytné zahájit terapii dopaminergními látkami. Parkinsonova nemoc je chronické progresivní onemocnění nervové soustavy, manifestující se na podkladě (především) degenerace melaninových neuronů v substantia nigra. Prevalence PN se odhaduje na 1 případ na 10 000 obyvatel. Dále je indikován k léčbě syndromu neklidných nohou mírného až středního stupně. Po perorálním podání se ropinirol prakticky úplně vstřebává, je přibližně z 90 % biotransformován v játrech prostřednictvím cytochromu P-450 1A2. Biologický poločas ropinirolu se pohybuje okolo 6 hodin. Z nežádoucích účinků při podávání ropinirolu v monoterapii patřily k častým nauzea, závratě, ospalost a synkopa. K velmi vzácným nežádoucím účinkům patří imperativní usínání bez předchozí ospalosti. Dávkování ropinirolu je individuální, podává se ve 3 denních dávkách. Doporučuje se titrace dávky od 0,75 mg/den přes 1,5 mg/den, 2,25 mg/den po 3 mg/den v týdenních intervalech. Dále se dávka zvyšuje dle výše účinku o 1,5–3 mg denní dávky za týden.
Lékové profily
Kaňovský P, Suchopár J. Ropinirol. Remedia 2006; 16: 559–566.
Klíčová slova: ropinirol – non-ergolinový agonista dopaminových receptorů – Parkinsonova nemoc – syndrom neklidných nohou.
Summary Kaňovský P, Suchopár J. Ropinirole. Remedia 2006; 16: 559–566. Ropinirole, a non-ergoline dopamine agonist, has selective affinity for dopamine D2-like receptors and little or no affinity for non-dopaminergic brain receptors. Ropinirole is indicated as adjunct therapy to levodopa in patients with advanced Parkinson's disease. It is also indicated, and recent clinical trials have focused on its use, as monotherapy in patients with early Parkinson's disease. Parkinson's disease is a chronic degenerative loss of nigrostriatal neurons. It’s prevalence is estimated to 1 case per 10 000 inhabitants. Ropinirole can also be indicated for the treatment of mild to moderate restless legs syndrome. In gastrointestinal system is ropinirol nearly absolutely absorbed and it is metabolised by CYP P-450 1A2. Elimination half-life is around 6 hours. Ropinirole was well tolerated either as monotherapy or as an adjunct to levodopa treatment. Nausea, dizziness, somnolence and syncope were the most commonly reported adverse events and were reported at a higher incidence by patients receiving ropinirole than by those receiving placebo. Rare adverse effect is sudden onset of sleep without previous somnolence. Ropinirole is administered three times a day in individual doses. Titration of the dose is necessary in the beginning of the treatment. Starting dose is 0,75 mg/day and is increased every week from 1,5 mg/day, 2,25 mg/day to 3 mg/day. Dose can be further increased by 1,5-3 mg/day every week to the maximum of 24 mg/day. Key words: ropinirole – non-ergoline dopamine agonist – Parkinson's disease – restless legs syndrome.
Farmakokogická skupina Antiparkinsonikum, non-ergolinov˘ agonista dopaminu. ATC N04BC04.
Chemické a fyzikální vlastnosti Ropinirol je chemicky 4-[2-(dipropylaminoethyl)]-2-indolinon (obr. 1). V léãiv˘ch pfiípravcích je obsaÏen ve formû hydrochloridu. Sumární vzorec: C16H24N2O (ropinirol) C16H25ClN2O (ropinirol-hydrochlorid) Molekulová hmotnost: 260,38 (ropinirol) 296,84 (ropinirol-hydrochlorid) PfiibliÏnû 1,14 mg ropinirol-hydrochloridu odpovídá 1 mg báze ropinirolu. Ropinirol-hydrochlorid je bíl˘ nebo svûtle zelenoÏlut˘ prá‰ek, snadno rozpustn˘ ve vodû.
Mechanismus úãinku a farmakodynamika U Parkinsonovy nemoci (PN) má rozhodující v˘znam selhání regulace v oblas-
ti bazálních ganglií. Mozková kÛra vysílá impulzy k neuronÛm ve striatu. Striatální neurony pak inhibují dal‰í neurony v globus pallidus. Odsud vedou GABAergní inhibiãní projekce do motorick˘ch oblastí thalamu, anebo probíhají smyãkou pfies nucleus subthalamicus. V˘sledkem fungování popsan˘ch okruhÛ je krátkodobé "odbrzdûní" neuronÛ v motorické ãásti thalamu, které pÛsobí neuronální excitaci v premotorick˘ch oblastech kortexu. Tato stimulace je pfiedpokladem plynulého a koordinovaného pohybu. SníÏené uvolÀování dopaminu ve striatu následkem degenerace melaninov˘ch neuronÛ vedoucích sem ze substantia nigra pars compacta vyvolá rostoucí excitaci GABA-neuronÛ smûfiujících své axony ke globus pallidus externus. Tím se zv˘‰í frekvence v˘bojÛ GABAergních (inhibiãních) projekãních neuronÛ jader bazálních ganglií. V˘sledná vy‰‰í inhibice projekãních jader v thalamu (nucleus ventralis anterior) sniÏuje excitaci v premotorické mozkové kÛfie a zvlá‰tû v suplementární motorické areji. Tato porucha je pravdûpodobnû podstatou akineze ãi hypokineze u Parkinsonovy nemoci. Klidov˘ tremor a zv˘‰ení svalového tonu (rigor) vznikají potom spí‰e
v dÛsledku poruch neuronální regulace v mozkovém kmeni a mí‰e, kam komplex globus pallidus/substantia nigra pars reticulata také inhibiãnû projikuje (obr. 2) [1, 2]. Dopaminové receptory se rozdûlují na dvû základní rodiny (tfiídy) – na dopaminové D1-like receptory (do této rodiny patfií dopaminové D1- a D5-receptory) a na dopaminové D2-like receptory (do této
C16H24N2O
m.h. 260,38
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec ropinirolu.
Ropinirol
559
Lékové profily
16 • 6 • 2006
Léčivé přípravky obsahující ropinirol aktuálně dostupné v ČR.
rodiny patfií dopaminové D2-, D3- a D4-receptory) [3]. Ropinirol je non-ergolinov˘ agonista dopaminu se specifickou vazebnou afinitou k dopaminov˘m receptorÛm rodiny D2-like v centrální nervové soustavû, která je srovnatelná se selektivitou endogenního dopaminu, tj. D3 > D2 > D4 [4].
Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se ropinirol prakticky úplnû vstfiebává. Jeho absolutní biologická dostupnost se pohybuje mezi 50–55 % [5]. Maximálních plazmatick˘ch koncentrací dosahuje bûhem 1,5 hodiny (0,5–6 hodin). Souãasn˘ pfiíjem potravy má mal˘, ale statisticky v˘znamn˘ vliv na biologickou dostupnost ropinirolu. Podání spolu s jídlem vede ke sníÏení plochy pod kfiivkou ropinirolu o 13 %, ke sníÏení jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 25 % a k prodlouÏení ãasu nutného k jejich dosaÏení z prÛmûrn˘ch 1,5 hodiny na prÛmûrnû 2,6 hodiny [6].
Ropinirol je jako relativnû nízkomolekulární bazická molekula rychle distribuován v organismu. Má nereálnû velk˘ distribuãní objem (6,7–7,5 l/kg), kter˘ svûdãí o extenzivní distribucí v tkáních a sekretech [5]. Vazba ropinirolu na plazmatické bílkoviny je nízká a dosahuje 10–39 % v závislosti na jeho plazmatick˘ch koncentracích [5]. Ropinirol je pfiibliÏnû z 90 % biotransformován v játrech za vzniku farmakologicky neúãinn˘ch metabolitÛ. Biotransformuje se pfieváÏnû N-depropylací a hydroxylací, a to prostfiednictvím izoenzymu cytochromu P-450 1A2 (CYP1A2). Jen velmi omezenou aÏ zanedbatelnou roli pfii biotransformaci ropinirolu hrají dal‰í izoenzymy cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4) a 2C19 (CYP2C19) [7]. Díky pravdûpodobnû polymorfnímu charakteru CYP1A2 jsou zji‰Èovány znaãné interindivuduální rozdíly farmakokinetick˘ch vlastností ropinirolu. Z tohoto dÛvodu je naprosto nezbytné titrovat dávky ropinirolu pomalu
Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI ROPINIROLU ZJI·TùNÉ U PACIENTÒ S PN pacienti s PN absorpce
témûfi úplná
biologická dostupnost F (%)
50–55
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
10–39
distribuãní objem Vd(ss) (l)
6,7 (3,4–16,5)
ãas dosaÏení maximálních plazmatick˘ch koncentrací tmax (hod.)
1,5 (0,5–6,0)
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (hod.)
5,8 (2,0–10,0)
celková clearance Cl (l/hod.)
66,7 (46,9–91,9)
volnû dle [5]
560
Ropinirol
a postupnû. âást oxidovan˘ch metabolitÛ ropinirolu je dále biotransformována na glukuronidy. Ropinirol se vyluãuje prakticky úplnû moãí, a to pfieváÏenû ve formû metabolitÛ a z malé ãásti (pfiibliÏnû 10 %) v nezmûnûné formû [5]. Farmakokinetické vlastnosti ropinirolu jsou v rozmezí dávek 2–12 mg prakticky lineární, av‰ak se znaãnou interindividuální variabilitou [6]. Biologick˘ poloãas eliminace ropinirolu není závisl˘ na dávce a pohybuje se v rozmezí 2–10 hodin (prÛmûrnû 6 hodin) [5]. Pfiehled základních farmakokinetick˘ch vlastností ropinirolu je uveden v tab. 1. U pacientÛ star‰ích 65 let dochází ke sníÏení celkové clearance ropinirolu a k prodlouÏení jeho biologického poloãasu eliminace (tab. 2) [8]. Nebyly zji‰tûny statisticky v˘znamné rozdíly farmakokinetick˘ch vlastností ropinirolu u muÏÛ a u Ïen, Ïeny uÏívající estrogeny (kombinovaná hormonální kontraceptiva nebo HRT) v‰ak mají v˘raznû niωí celkovou clearance ropinirolu a del‰í je biologick˘ poloãas (viz Lékové interakce) [9]. SníÏení celkové clearance a prodlouÏení biologického poloãasu eliminace bylo prokázáno téÏ u pacientÛ s mírnou nebo stfiednû závaÏnou poruchou funkce ledvin [5]. Farmakokinetické vlastnosti ropinirolu nebyly studovány u pacientÛ s tûÏkou poruchou funkce jater nebo ledvin (viz Kontraindikace).
Klinické zku‰enosti Parkinsonova nemoc Úãinnost a bezpeãnost ropinirolu u PN byla zkoumána v nûkolika velk˘ch klinick˘ch studiích. Nejvût‰í a zároveÀ nejdel‰í byla studie publikovaná v roce 2000 Rascolem a spolupracovníky [10]. V této studii mûlo bûhem pûti let signifikantnû ménû pacientÛ léãen˘ch ropinirolem zku‰enost s dyskinezemi ve srovnání s levodopou (20 % v 45 %; p < 0,0001, graf 1). V kterékoli fázi studie bylo riziko vzniku dyskinezí u pacientÛ uÏívajících ropinirol (s pfiidáním levodopy nebo bez ní) témûfi tfiikrát niωí neÏ u pacientÛ léãen˘ch levodopou (p < 0,0001). Lehce invalidizující nebo zhor‰ená diskineze byla hlá‰ena u statisticky v˘znamnû ménû pacientÛ uÏívajících ropinirol, ve srovnání s levodopou (8 % v 23 %; p < 0,001). Pûtiletou studii ukonãilo 47 % pacientÛ ve skupinû ropinirolu (85/179) a 51 % pacientÛ ve skupinû levodopy (45/89). Z tûchto pacientÛ ukonãilo studii bez pfiidání/zv˘‰ení dávky levodopy 34 % pacientÛ ve skupinû ropinirolu (29/85) a 64 % pacientÛ ve skupinû levodopy (29/45). Poãáteãní dávka ropinirolu byla 0,25 mg perorálnû tfiikrát dennû, která byla v t˘denních intervalech titrována k maximální dávce 24 mg dennû, a to na základû individuální odpovûdi. Po pûti letech byla prÛmûrná dávka u pacientÛ
16 • 6 • 2006
Syndrom neklidných nohou Úãinnost a bezpeãnost ropinirolu u syndromu neklidn˘ch nohou byla zkoumána v dvojitû slepé randomizované studii u 284 pacientÛ se stfiednû tûÏk˘m aÏ tûÏk˘m onemocnûním se skóre IRLS (Inter-
Tab. 2 ZMùNY CELKOVÉ CLEARANCE A BIOLOGICKÉHO POLOâASU ELIMINACE V ZÁVISLOSTI NA VùKU NEBO POHLAVÍ vûk/pohlaví
n
mlad‰í 65 let
97
65–75 let
63
celková clearance
biologick˘ poloãas eliminace
(l/hod)
(hod)
62,1 (18,2–166)
5,6 (2,7–17,0)
45,5 (17,1–137)
7 (1,8–20,0)
star‰í 75 let
11
41,7 (23,3–70,2)
8,9 (3,3–26,5)
muÏi
99
58,7 (23,3–146)
6,2 (3,2–26,5)
Ïeny (neuÏívající estrogeny)
56
51,8 (18,2–132)
6,5 (6,8–8,4)
Ïeny (uÏívající estrogeny)
16
33,2 (17,6–78,2)
9,0 (6,3–13,9)
Lékové profily
uÏívajících ropinirol 16,5 6,6 mg dennû, bez ohledu na pfiípadné podávání levodopy. Anal˘za pacientÛ, ktefií dokonãili studii (bez ohledu na pfiidání levodopy; ropinirol n = 85, levodopa n = 45) ukazuje, Ïe prÛmûrná zmûna skóre ve ‰kále ADL (aktivity denního Ïivota) od pÛvodního v˘sledku se mezi skupinami statisticky v˘znamnû neli‰ila (ropinirol 1,63 v levodopa 0,10; p = 0,08). Bûhem pûti let byla incidence neÏádoucích úãinkÛ léãby podobná v obou skupinách (97 % ropinorol a 96 % levodopa). Nejãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem pacientÛ uÏívajících ropinirol ve srovnání s levodopou byla nauzea (49 % v 49 %), ospalost (27 % v 19 %) a nespavost (25 % v 24 %). Aãkoli byla u ropinirolu vy‰‰í incidence halucinací (17 %) ve srovnání s levodopou (6 %), tyto halucinace byly mírné a vût‰inou snadno zvládnutelné. K pfieru‰ení léãby vedly neÏádoucí úãinky u 4 % léãen˘ch ropinirolem a u 2 % pacientÛ léãen˘ch levodopou. Celkem 69 pacientÛ (42 ropinirol, 27 levodopa) ze 130, ktefií dokonãili 5letou studii, vstoupilo do 5leté, otevfiené, pfiirozenû následující studie, která umoÏÀuje posoudit dlouhodobûj‰í pfiínos terapie. PrÛmûrná doba rozvoje dyskinezí byla signifikantnû del‰í u pacientÛ uÏívajících ropinirol (8,6 roku) oproti pacientÛm uÏívajícím levodopu (7 rokÛ), pomûr rizika 0,4, 95% CI: 0,2–0,8 (p = 0,007). Incidence dyskinezí u pacientÛ uÏívajících ropinirol byla niωí neÏ ve skupinû pacientÛ uÏívajících levodopu, 52,4 % v 77,8 % (p = 0,05). Zmûny od základního skóre v celkové motorické ‰kále UPDRS a ‰kále ADL byly podobné v obou léãen˘ch skupinách. Dal‰í studie, naz˘vaná REAL-PET, prokázala kromû úãinnosti a bezpeãnosti ropinirolu i jeho urãit˘ neuroprotektivní potenciál [11]. U pacientÛ v této studii bylo provádûno vy‰etfiení mozku pomocí 18F-dopa PET 4 t˘dny po zahájení léãby a po 2 letech terapie buì s ropinirolem, nebo levodopou. Po 2 letech bylo zji‰tûno, Ïe u pacientÛ uÏívajících ropinirol byl zaznamenán pokles ztráty funkce dopaminergních zakonãení ve striatu aÏ o 34 % ve srovnání s pacienty uÏívajícími levodopu, tj. Ïe progrese ztráty funkce byla ménû v˘razná, tedy pomalej‰í. V obou skupinách pacientÛ bylo patrné jasné zlep‰ení motoriky, pacienti uÏívající levodopu mûli na konci sledování signifikantnû niωí hodnoty UPDRS III skóre. U pacientÛ uÏívajících ropinirol bylo zaznamenáno signifikantnû niωí riziko rozvoje dyskinezí.
volnû dle [5, 8, 9]
national Restless Legs Scale) nejménû 15 [12]. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin, v první (n = 146) bylo zahájeno podávání ropinirolu v dávce 0,25 mg 1–3 hodiny pfied spaním a ve druhé (n = 138) bylo podáváno placebo. Dávky ropinirolu byly bûhem 7 t˘dnÛ postupnû titrovány aÏ na maximální denní dávku 4 mg. PrÛmûrná dosaÏená dávka v této skupinû probandÛ ãinila 1,9 mg dennû. Po 12 t˘dnech terapie do‰lo ve skupinû pacientÛ uÏívajících ropinirol k poklesu IRLS skóre z 24,4 na 13,5 a ve skupinû pacientÛ uÏívajících placebo z 25,2 na 17,1. Ropinirol byl ve srovnání s placebem statisticky v˘znamnû úãinnûj‰í (p = 0,0036).
Dal‰í sledovan˘ parametr CGI-I (Clinical Global Impression – Global Improvement) se zlep‰il u 53,4 % pacientÛ uÏívajících ropinirol a pouze u 40,9 % pacientÛ uÏívajících placebo (p = 0,0416). Z neÏádoucích úãinkÛ ropinirolu dominovala nauzea a zvracení, ostatní neÏádoucích úãinky byly málo ãasté s v˘jimkou ospalosti a závratí.
Zafiazení do souãasné palety léãiv Parkinsonova nemoc Agonisté dopaminu jako skupina mají své jasné indikaãní vymezení, publikované v algoritmech a doporuãeních léãby mezinárodních, americk˘ch, evropsk˘ch
Obr. 2 Patofyziologie Parkinsonovy nemoci. Degenerace dopaminergních nigrostriatálních neuronů zvyšuje aktivitu striatálních projekčních neuronů ke globus pallidus externus. Nepřímou cestou tak roste aktivita globus pallidus internus a substantia nigra pars reticulata vůči thalamu a mozkovému kmeni. SMA – doplňková motorická oblast, SNc – substantia nigra pars compacta, VA/VL – nucleus ventralis anterior a lateralis, SP – substance P
Ropinirol
561
Lékové profily
16 • 6 • 2006
Graf 1 Podíl pacientů bez dyskinezí ve skupinách léčených ropinirolem a levodopou; podle [10] – Rascol, et al., 2000.
i národních [13–17]. Zahajovací léãba agonisty dopaminu je preferovanou volbou pro pacienty, u kter˘ch se rozvinulo funkãní postiÏení v souvislosti s onemocnûním ve v‰ech tûchto algoritmech a doporuãeních. V pokroãilém stadiu onemocnûní je ropinirol léãivem, které je pouÏíváno k ovlivnûní poruchy motoriky u tûch pacientÛ, kde selhává léãba levodopou, eventuálnû levodopou podávanou spolu s inhibitorem COMT. Primární léãebnou snahou je dosaÏení tzv. kontinuální (nebo spí‰e „kontinuálnûj‰í“) dopaminergní stimulace rodiny D2 receptorÛ ve striatu a ovlivnûní nejvíce obtûÏujících pfiíznakÛ pokroãilého stadia, tj. „wearing-off“ fenoménÛ, „on-off“ fluktuací a dyskinezí. Dávka ropinirolu, pfii které dochází k optimální terapeutické odpovûdi, je 9 mg dennû. První terapeutickou odpovûì ale zaznamenává 75 % pacientÛ aÏ od dávky 9 mg [18]. Pacienti v klinické praxi léãení jak kombinací s levodopou, tak monoterapií vyÏadují postupné zvy‰ování dávek, které umoÏÀuje pfiizpÛsobovat léãbu progresi onemocnûní. Po 5 letech léãby dosahovala prÛmûrná dávka ropinirolu 16,5 mg [10]. I pfii tomto dávkování je ropinirol v souãasnosti povaÏován za patrnû nejbezpeãnûj‰ího zástupce skupiny agonistÛ dopaminu z dÛvodu v˘znamnû nízkého v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ psychiatrického charakteru [19–21]. Vzájemná zamûnitelnost jednotliv˘ch agonistÛ dopaminu vzhledem ke klinick˘m vlastnostem ropinirolu (oddálení nástupu dyskinezí, oddálení nutnosti zahájení léãby levodopou aÏ o 5 let, uzpÛsobení dávek progresi onemocnûní, potenciál pro zpomalení progrese onemocnûní, absence psychiatrick˘ch vedlej‰ích úãinkÛ) je velmi
562
Ropinirol
omezená. Jedinou alternativou ropinirolu je v souãasnosti pramipexol. V poãáteãním stadiu PN je tedy v souãasnosti v zásadû doporuãováno zahájení dopaminergní terapie za pouÏití agonisty dopaminu, a teprve tehdy, kdyÏ tato léãba nepostaãuje ke kompenzaci stavu pacienta, pfiidat levodopu, ev. levodopu s inhibitorem COMT. Léãba agonisty dopaminu je v poãáteãním stadiu vût‰inou dobfie kontrolovatelná a ve vût‰inû pfiípadÛ není provázena v˘znamnûj‰ími vedlej‰ími úãinky. Pokroãilé stadium PN je v zásadû charakterizováno rozvojem komplikací nemoci samotné i komplikací léãby. Jedná se o záleÏitost v˘sostnû individuální, u nûkter˘ch pacientÛ se mohou komplikace objevit jiÏ po prvních 3–4 letech terapie, u nûkter˘ch pacientÛ nedojde k rozvoji komplikací nemoci i léãby po dobu del‰í neÏ napfi. 7 let. Patofyziologickou podstatou vzniku komplikací je zmûna „nastavení“ dopaminov˘ch receptorÛ ve striatu, a to jak direktních receptorÛ nigrostriatálních drah, tak i receptorÛ zpûtnovazebn˘ch. Kromû toho se na vzniku komplikací podílí i „re-setting“ receptorÛ cholinergních, NMDA-receptorÛ a nepochybnû i adenozinov˘ch receptorÛ. Klinicky rozvoj komplikací zahrnuje manifestaci tzv. wearing-off fenoménu, kdy se zkracuje doba efektu dávky dopaminergní léãby, dále postupn˘ rozvoj „on-off“ fluktuací, a koneãnû rozvoj dyskinezí nejrÛznûj‰ího typu : „on“, „off“, „peak-of-dose“, „end-of-dose“ a dyskinezí bifázick˘ch [22]. KaÏd˘ z vyjmenovan˘ch typÛ dyskinezí se mÛÏe manifestovat buì samostatnû, anebo se mohou rÛzné druhy dyskinezí kombinovat. V kaÏdém pfiípadû jsou dys-
kineze nejvíce obtûÏujícím typem komplikace progrese nemoci i léãby a jejich eliminace ãi minimalizace je pro pacienta i lékafie nejv˘znamnûj‰ím terapeutick˘m cílem v pokroãilé, komplikované fázi PN. Co se t˘ãe role agonistÛ dopaminu v této fázi léãby, lze zde shrnout, Ïe se tato léãiva uplatÀují za pouÏití alternativních scénáfiÛ terapie motorick˘ch komplikací PN o nûkolika krocích: pfiidat k terapii levodopou agonistu dopaminu, anebo pfiidat inhibitor COMT (fakticky zamûnit dosud uÏívanou formu levodopy za novou, inhibitor COMT jiÏ obsahující), anebo kombinovat oba postupy [23]. Cílem je ve v‰ech pfiípadech jiÏ zmínûná snaha o tzv. „kontinuální“ stimulaci dopaminov˘ch receptorÛ ve striatu a snaha o redukci dávky levodopy. Je nezbytné zde poznamenat, Ïe dobrého nastavení antiparkinsonské terapie, zejména pouÏíváme-li agonisty dopaminu, nelze dosáhnout bez dokonalé kontroly stavu pacienta, hodinu po hodinû, po dobu nûkolika dnÛ. I kdyÏ lze pacienty instruovat o vedení parkinsonského deníku, údaje z tûchto deníkÛ jsou zatíÏeny subjektivní chybou, která pohled lékafie zkresluje [10]. Proto se jako Ïádoucí jeví, aby v˘‰e uvedené zmûny medikace v pfiípadû objevení se motorick˘ch komplikací pokroãilé PN byly provádûny za hospitalizace. Syndrom neklidných nohou Syndrom neklidn˘ch nohou (restless legs syndrome – RLS) je charakterizován nucením k pohybu konãetinami spojenému s nepfiíjemn˘mi paresteziemi (pálením, svíráním, mravenãením apod.) projevujícími se hlavnû v klidu a pfiechodnû mizejícími s pohybem konãetin. Charakteristick˘ je i cirkadiánní v˘skyt potíÏí, nejãastûji veãer a v noci. Proto ãasto dochází i k poruchám spánku [23]. V terapii tohoto syndromu je nejdfiíve vhodné léãit faktory, které mohou tento syndrom sekundárnû navodit. Nejãastûj‰í pfiíãinou RLS je nedostatek Ïeleza, které lze snadno suplementovat. Pokud není zji‰tûna pfiíãina, je první volbou léãby levodopa. Av‰ak po del‰í dobû léãby dochází k tzv. augmentaci, kdy se obtíÏe pfiesunují z veãerních do odpoledních hodin. Agonisté dopaminu mohou b˘t téÏ léky první volby, augmentace u nich nebyla zatím pozorována. Pokud obtíÏe pfietrvávají, lze dopaminové agonisty kombinovat s opiáty, benzodiazepiny ãi nûkter˘mi antiepileptiky (gabapentin, valproát) [24].
Indikace PN u dospûl˘ch pacientÛ, zejména v ãasné fázi onemocnûní. Ropinirol lze podávat v monoterapii nebo v kombinaci s levodopou, kdy zvy‰uje její úãinek vãetnû omezení efektu „on-off“ fluktuací a efek-
16 • 6 • 2006
tu „end of dose“ a kdy umoÏÀuje sníÏení dávek levodopy. Syndrom neklidn˘ch nohou u dospûl˘ch pacientÛ.
Tab. 3 V¯SKYT NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ ROPINIROLU V MONOTERAPII âASNÉ FÁZE PN A V KOMBINACI S LEVODOPOU V POKROâILÉ FÁZI PN monoterapie ropinirolem v ãasné fázi PN
Kontraindikace
NeÏádoucí úãinky NeÏádoucí úãinky ropinirolu se objevují pfiedev‰ím na zaãátku terapie a vût‰ina z nich je závislá na dávkách ropinirolu. V kontrolovan˘ch klinick˘ch studiích se incidence neÏádoucích úãinkÛ pohybovala mezi 20–60 % v závislosti na dávce ropinirolu a na tom, zda byl podáván v monoterapii ãi kombinaci s levodopou. Z neÏádoucích úãinkÛ pfii podávání ropinirolu v monoterapii patfiily k ãast˘m (ve vût‰inû studií incidence 10 % nebo vy‰‰í) nauzea, závratû, ospalost a synkopa. Nejvy‰‰í v˘skyt nauzey a závratí byl zaznamenán v období 1.–4. t˘dne terapie (nauzea), respektive 4.–8. t˘dne terapie (závratû). Ropinirol vykazoval ve srovnání s bromokriptinem nebo levodopou obdobn˘ v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ (halucinace, zmatenost, hypotenze vãetnû ortostatické hypotenze). Rozvoj dyskinezí byl pfii podávání ropinirolu v pûtiletém sledování 4x ménû pravdûpodobn˘ ve srovnání se skupinou pacientÛ s PN léãen˘ch levodopou. Dyskineze se u pacientÛ léãen˘ch ropinirolem v rÛzn˘ch klinick˘ch studiích vyskytly v 7,5–20 %, u pacientÛ léãen˘ch levodopou ve 23–45 %. Z neÏádoucích úãinkÛ pfii podávání ropinirolu v kombinaci s levodopou patfiily k ãast˘m (ve vût‰inû studií incidence 15 % nebo vy‰‰í) dyskineze, nauzea, závratû a ospalost. K velmi vzácn˘m neÏádoucím úãinkÛm patfií imperativní usínání [25, 26], které se mÛÏe vyskytnout náhle bez jak˘chkoli pfiedchozích varovn˘ch projevÛ, jako je napfiíklad ospalost. Na tuto skuteãnost by mûli b˘t upozornûni pacienti, ktefií vykonávají ãinnosti vyÏadující zv˘‰enou pozornost (fiízení motorov˘ch vozidel, obsluha strojÛ ãi zafiízení). Pokud se takové pfiíhody u pacientÛ vyskytly, nesmûjí fiídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje ãi zafiízení.
ropinirol (%) n = 157
placebo (%) n = 147
ropinirol (%) n = 208
placebo (%) n = 120
návaly horka
3
1
sucho v ústech
5
3
5
1
zv˘‰ené pocení
6
4
7
2
otoky konãetin
7
1
2
1
slabost
11
4
10
7
hypertenze
5
3
hypotenze
2
0
2
1
ortostatická hypotenze
6
5
1
0
synkopa
12
1
3
2
závratû
40
22
26
16
hyperkineze
2
1
hypestezie
4
2
dyskineze
34
13
parestezie
5
3
nauzea
60
22
30
18
zvracení
12
7
7
4
bolest bfiicha
6
3
9
8
nechutenství
4
1
flatulence
3
1
2
1
zácpa
6
3
prÛjem
5
3
tachykardie
2
0
palpitace
3
2
fibrilace síní
2
0
amnézie
3
1
5
1
poruchy koncentrace
2
0
5
3
zmatenost
5
1
9
2
halucinace
5
1
10
4
ospalost
40
6
20
8
‰kytavka
3
0
poruchy potence
3
1
poruchy vidûní
6
3
2
1
suchost oãí
2
0
V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ zji‰tûn˘ch ve studiích kontrolovan˘ch placebem je uveden v tab. 3.
Lékové interakce Ropinirol se extenzivnû biotransformuje v játrech pfieváÏnû N-depropylací a hydroxylací na izoenzymu cytochromu P-450 1A2. Ropinirol neovlivÀuje aktivitu jednot-
Lékové profily
Pfiecitlivûlost na ropinirol. TûÏká porucha funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) nebo jater (pro nedostatek zku‰eností). Podání dûtem (pro nedostatek zku‰eností), gravidita a laktace (pro nedostatek zku‰eností). Opatrnosti je tfieba u pacientÛ se závaÏn˘m kardiovaskulárním onemocnûním, zejména u pacientÛ se sklonem k hypotenzi nebo ortostatické hypotenzi, a to pro riziko hypotenze, bradykardie nebo jin˘ch poruch srdeãního rytmu. Dále je tfieba opatrnosti u pacientÛ se závaÏn˘m psychiatrick˘m onemocnûním pro riziko vzniku nebo exacerabace halucinací.
kombinovaná terapie ropinirolem a levodopou u pokroãilé PN
liv˘ch izoenzymÛ cytochromu P-450 a není jejich inhibitorem nebo induktorem [27, 28]. Expozici ropinirolu zvy‰uje inhibitor CYP1A2 ciprofloxacin [29]. V dosud nepublikované studii provedené v˘robcem ropinirolu [27, 28] u 12 pacientÛ s PN léãen˘ch ropinirolem v dávkách 2 mg 3x dennû vedlo souãasné podávání ciprofloxacinu v dávkách 500 mg 2x dennû
Ropinirol
563
Lékové profily
16 • 6 • 2006
ke zv˘‰ení plochy pod kfiivkou ropinirolu o 84 % a ke zv˘‰ení jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 60 %. V˘robce ropinirolu oãekává obdobnou lékovou interakci pfii souãasném podávání ropinirolu s jin˘mi inhibitory CYP1A2, jako jsou fluvoxamin nebo mexiletin, dosud v‰ak nebyly provedeny Ïádné studie ani nebyly publikovány jiné zprávy potvrzující takové lékové interakce. Expozice ropinirolu je naopak sníÏena u kufiákÛ, u kter˘ch vede závislost na tabáku k indukci CYP1A2. V dosud nepublikované studii provedené v˘robcem ropinirolu [27, 28] u 18 pacientÛ se syndromem neklidn˘ch nohou léãen˘ch ropinirolem bylo zji‰tûno, Ïe u kufiákÛ (n = 7) ve srovnání s nekufiáky (n = 11) dochází ke sníÏení plochy pod kfiivkou ropinirolu o 30 % a ke sníÏení jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 38 %. V˘robce ropinirolu oãekává obdobnou lékovou interakci pfii souãasném podávání ropinirolu s jin˘mi induktory CYP1A2, jako je omeprazol; dosud v‰ak nebyly provedeny Ïádné studie ani nebyly publikovány jiné zprávy potvrzující takové lékové interakce. Souãasné podávání ropinirolu v dávkách 2 mg 3x dennû u 23 pacientÛ s PN léãen˘ch kombinací levodopy s karbidopou v dávkách 100 mg/10 mg 2x dennû vedlo ke zv˘‰ení maximálních plazmatick˘ch koncentrací levodopy o 20 %, bez statisticky v˘znamného vlivu na její plochu pod kfiivkou [27, 28]. V dal‰í dosud nepublikované studii provedené v˘robcem nemûlo podávání kombinace levodopy s karbidopou v dávkách 100 mg/10 mg 2x dennû vliv na farmakokinetické parametry ropinirolu podávaného v dávkách 2 mg 3x dennû 28 pacientÛm s PN. V jiné studii provedené u 12 ãínsk˘ch zdrav˘ch dobrovolníkÛ [30] bylo zji‰tûno mírné, ale statisticky v˘znamné zv˘‰ení plochy pod kfiivkou ropinirolu (o 17 %) podaného v jednorázové dávce ve v˘‰i 1 mg v kombinaci s levodopou a benserazidem v jednorázové dávce 250 mg/50 mg. Pfiidání ropinirolu u pacientÛ s PN (n = 148) nedostateãnû kompenzovan˘ch podáváním levodopy (v kombinaci s inhibitorem dekarboxylázy) vedlo ke zlep‰ení kompenzace onemocnûní pfii souãasném sníÏení dávek levodopy u 31 % pacientÛ. V jiné studii
porovnávající efekt pfiidání ropinirolu nebo bromokriptinu pacientÛm jiÏ léãen˘m kombinací levodopy s inhibitorem dekarboxylázy do‰lo k prÛmûrnému sníÏení dávek levodopy u pacientÛ léãen˘ch ropinirolem o 163,2 mg/den, kdeÏto u pacientÛ léãen˘ch bromokriptinem o 61,9 mg/ den. Navíc dávky levodopy byly sníÏeny ve skupinû uÏívající ropinirol o více neÏ 20 % u 54,1 % pacientÛ, zatímco ve skupinû uÏívající bromokriptin pouze u 28,7 % pacientÛ [31]. Ve dvojitû slepé studii trvající 6 mûsícÛ byl pacientÛm s pokroãilou PN [32] podáván ropinirol (n = 95) v prÛmûrn˘ch dávkách 7,5 mg dennû nebo bylo podáváno placebo (n = 54). V‰ichni pacienti zafiazení do studie byli léãeni levodopou. Po 6 mûsících do‰lo ve skupinû pacientÛ uÏívajících ropinirol ke sníÏení dávek levodopy o 242 mg dennû, zatímco ve skupinû pacientÛ uÏívajících placebo pouze o 51 mg dennû (p < 0,001). Souãasné podávání ropinirolu a ethinylestradiolu v dávkách 0,6–3 mg dennû vedlo u 16 pacientek s Parkinsonovou nemocí ke sníÏení celkové clearance ropinirolu o 36 % [27, 28]. Podávání ropinirolu v dávkách 2 mg 3x dennû 10 pacientÛm s PN nemûlo vliv na farmakokinetické parametry digoxinu podávaného v dávkách 0,125–0,25 mg 1x dennû v ustáleném stavu [27, 28]. Stejnû tak ropinirol podávan˘ v dávkách 2 mg 3x dennû 12 pacientÛm s PN nemûl statisticky v˘znamn˘ vliv na farmakokinetické parametry theofylinu podávaného v dávkách 300 mg 2x dennû [33], podobnû ropinirol v dávkách 2 mg 3x dennû 12 pacientÛm s PN statisticky v˘znamnû neovlivnil farmakokinetické parametry jednorázové dávky aminofylinu ve v˘‰i 5 mg/kg [33]. Byla popsána kazuistika 63letého pacienta s PN [34] dlouhodobû léãeného warfarinem v dávkách 4 mg dennû a kombinací levodopy a karbidopy v dávkách 250 mg/25 mg 4x dennû. Bûhem 9 dnÛ po zahájení podávání ropinirolu v dávkách 0,25 mg 3x dennû do‰lo ke zv˘‰ení hodnot INR na 4,6 a podávání warfarinu bylo nutné pfieru‰it. Po nûkolika dnech bylo podávání warfarinu opûtovnû zahájeno, zpoãátku v dávkách 2 mg dennû, pozdûji v dávkách 3 mg dennû.
Anal˘za populaãních farmakokinetick˘ch dat prokázala, Ïe souãasné podávání selegilinu, amantadinu, tricyklick˘ch antidepresiv, benzodiazepinÛ, ibuprofenu, thiazidov˘ch diuretik, antihistaminik nebo anticholinergik nemûlo vliv na celkovou clearance ropinirolu [27, 28]. V˘robce ropinirolu [27, 28] upozorÀuje, Ïe aãkoli dosud nebyly provedeny Ïádné studie, je velmi pravdûpodobné, Ïe ropinirol jako agonista na dopaminov˘ch receptorech D2, D3 a D4 mÛÏe antagonizovat úãinek dopaminov˘ch antagonistÛ, jako jsou antipsychotika (zejména fenothiazinová, thioxanthenová nebo butyrofenonová) nebo benzamidy, jako jsou metoklopramid nebo sulpirid ãi amisulprid. Byla v‰ak provedena studie, jejímÏ cílem bylo zjistit, zda souãasné podávání ropinirolu s domperidonem povede ke sníÏení nepfiíznivého periferního pÛsobení ropinirolu, a tím i k omezení v˘skytu nauzey a zvracení, zejména pfii rychlé eskalaci dávek ropinirolu. Bylo prokázáno, Ïe podávání domperidonu sniÏuje v˘skyt periferních neÏádoucích úãinkÛ léãby ropinirolem, zejména nauzey a zvracení [35]. Cílená farmakokinetická studie provedená u 9 zdrav˘ch dobrovolníkÛ [36], kter˘m byla podána jednorázová dávka ropinirolu ve v˘‰i 0,8 mg samotná nebo souãasnû s jednorázovou dávkou domperidonu ve v˘‰i 20 mg, prokázala, Ïe nedochází k Ïádnému statisticky v˘znamnému ovlivnûní farmakokinetick˘ch vlastností ropinirolu. Bylo v‰ak prokázáno sníÏení v˘skytu periferních neÏádoucích úãinkÛ ropinirolu. Pokud byl podán samotn˘, byla u 6 dobrovolníkÛ (z 9 dobrovolníkÛ) pozorována hypotenze, nauzea, slabost, závratû), v pfiípadû souãasného podání domperidonu se vyskytl pouze jeden pfiípad hypotenze (z 9 dobrovolníkÛ).
Dávkování Dávkování je vÏdy individuální. Urãuje se postupnou titrací takové dávky, která bude dostateãnû úãinná a zároveÀ dobfie tolerovaná. Pokud je nutné dávkování postupnû sníÏit z dÛvodu v˘skytu jin˘ch neÏádoucích úãinkÛ, je následnû moÏné, po vymizení tûchto neÏádoucích úãinkÛ, dávku opût postupnû zvy‰ovat na optimální terapeutickou úroveÀ.
Tab. 4 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ ROPINIROL AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku
léková forma
Requip 0,25 mg Requip 1 mg
564
velikost balení
drÏitel rozhodnutí
zemû drÏitele
126 x 0,25 mg por tbl flm
21 x 1 mg
registraãní ãíslo 27/ 098/99-C
GlaxoSmithKline
UK
27/ 099/99-C
Requip 2 mg
21 x 2 mg
27/ 100/99-C
Requip 5 mg
21 x 5 mg
27/ 101/99-C
Ropinirol
exspirace
2 roky
16 • 6 • 2006
lu dále zvy‰ována aÏ do maximální dávky 24 mg/den. Pokud je ropinirol pouÏíván jako adjuvantní terapie k léãbû levodopou, mÛÏe b˘t dávka levodopy postupnû sniÏována, a to celkem aÏ o 20 %. Pokud je pacient pfievádûn z terapie jin˘m dopaminov˘m agonistou na terapii ropinirolem, mûla by b˘t léãba touto látkou postupnû ukonãována je‰tû pfiedtím, neÏ se zahájí léãba ropinirolem. Pokud je nutné vysadit uÏívání ropinirolu, provádí se (stejnû jako u jin˘ch dopaminov˘ch agonistÛ) tak, Ïe se postupnû, vÏdy po 1 t˘dnu, sniÏuje poãet denních dávek. U pacientÛ s mírn˘m nebo stfiedním po‰kozením funkce ledvin (clearance krea-
tininu 0,5–0,83 ml/s) nebyla pozorována zmûna clearance ropinirolu, a proto není nutné u tûchto pacientÛ upravovat dávkování. Podávání ropinirolu pacientÛm s tûÏk˘m po‰kozením ledvin (clearance < 0,5 ml/s) nebo s po‰kozením jater nebylo studováno. U pacientÛ star‰ích neÏ 65 let se clearance ropinirolu sniÏuje, ale pfiesto je moÏno titrovat úãinnou dávku a tuto dále udrÏovat v˘‰e doporuãen˘m zpÛsobem. U dûtí nebylo podávání ropinirolu studováno, proto by ropinirol nemûl b˘t dûtem podáván.
Lékové profily
Ropinirol by mûl b˘t podáván ve tfiech dílãích dávkách, pokud moÏno souãasnû s jídlem, aby se zlep‰ila gastrointestinální sná‰enlivost. Jako poãáteãní dávka by mûlo b˘t podáváno 0,25 mg tfiikrát dennû. Následnû by mûla b˘t dávka kaÏd˘ t˘den zvy‰ována o 0,25 mg tfiikrát dennû po dobu 4 t˘dnÛ, tedy do dávky 1 mg 3x dennû. Po poãáteãní titraci dávky by mûla b˘t vyhledána udrÏovací dávka tak, Ïe se postupnû (vÏdy po 1 t˘dnu) zvy‰uje denní dávka o 1,5 aÏ 3,0 mg/den (0,5–1 mg 3x dennû). Terapeutick˘ úãinek je obvykle pozorován po dávce 3–9 mg/den. Pokud není dosaÏeno uspokojivé kontroly pfiíznakÛ onemocnûní, mÛÏe b˘t dávka ropiniro-
Balení Pfiehled léãiv˘ch pfiípravkÛ obsahujících ropinirol je uveden v tab. 4.
Literatura [1] Lullmann H, Mohr K, Wehling M. Farmakologie a toxikologie. Praha, Grada, 2004. 15. vydání (2. ãeské), kap. 10.3 Antiparkinsonika. [2] Folsch UR, Kochsiek K, Schmidt RF. Patologická fyziologie. Praha, Grada, 2003. 1. ãeské vydání, kap. 32.4 Onemocnûní bazálních ganglií. [3] Gardner B, Strange PG. Agonist action at D2(long) dopamine receptors: ligand binding and functional assays. Br J Pharmacol 1998; 124: 978–984. [4] Ravikumar K, Sridhar B. Ropinirole hydrochloride, a dopamine agonist. Acta Crystallogr C 2006; 62: 265–267. [5] Kaye CM, Nicholls B. Clinical pharmacokinetics of ropinirole. Clin Pharmacokinet 2000; 39: 243–254. [6] Brefel C, Thalamas C, Rayet S, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of ropinirole in parkinsonian patients. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 412–415. [7] Bloomer JC, Clarke SE, Chenery RJ. In vitro identification of the P450 enzymes responsible for the metabolism of ropinirole. Drug Metab Dispos 1997; 25: 840–844. [8] Beerahee A, Nichols AI, Aluri J, et al. Population pharmacokinetics of ropinirole in patients with Parkinson’s disease. Br J Clin Pharmacol 1997; 43: 556P–557P. [9] Beerahee A, Nichols AI, Aluri J, et al. Population pharmacokinetics of ropinirole in parkinsonian patients. Int Pharm Abstr 1996; 33: 21. [10] Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, et al. A fiveyear study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1484–1491. [11] Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, et al. Slower progression of Parkinson's disease with ropini role versus levodopa: The REAL-PET study. Ann Neurol 2003; 54: 93–101. [12] Trenkwalder C, Garcia-Borregeuro D, Montagna P, et al: Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 92–97. [13] Horstink M, Tolosa E, Bonucelli U, et al. Review of the therapeutic management of Parkin-
son’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society. Part I: early Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2006; 13: 1170–1186. [14] Horstink M, Tolosa E, Bonucelli U, et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society. Part II: late (complicated) Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2006; 1186–1202. [15] Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, et al. Duality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: treatment of Parkinson’s disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66: 983–995. [16] Voelker R: Parkinson’s disease guidelines aid, diagnosis, management. JAMA 2006; 295: 2126–2128. [17] RÛÏiãka E, Roth J, KaÀovsk˘ P: Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy. Praha, Galén, 2001.
A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003; 4: 101–119. [24] Gamaldo ChE, Earley ChJ. Restless legs syndrome. A clinical update. Chest 2006; 130: 1596–1604. [25] Ryan M, Slevin JT, Wells A. Non-ergot dopamine agonist-induced sleep attacks. Pharmacotherapy 2000; 20: 724–726. [26] Fine J, Lang AE. Dose-induced penile erections in response to ropinirole therapy for Parkinson's disease. Mov Disord 1999; 14: 701–702. [27] Product Information: Requip® (ropinirole), GlaxoSmithKline, May 2005 (PDR, 2006). [28] Souhrn údajÛ o pfiípravku: Requip ® (ropinirol), GlaxoSmithKline, 2005 (AISLP, 2006/4). [29] Suchopár J (editor). Kompendium lékov˘ch interakcí Infopharm. Praha, Infopharm, 2005. [30] Wen AD, Jia YY, Luo XX, et al. The effect of Madopar on the pharmacokinetics of ropinirole in healthy Chinese volunteers. J Pharm Biomed Anal 2007; 43: 774–778. Epub 2006 Oct 19.
[18] Korczyn AD, Talamas C, Adler CH. Dosing with ropinirole in a clinical setting. Acta Neurol Scand 2002; 106: 200–204
[31] Im JH, Ha JH, Cho IS, Lee MC. Ropinirole as an adjunct to levodopa in the treatment of Parkinson's disease: a 16-week bromocriptine controlled study. J Neurol 2003; 250: 90–96.
[19] Radad K, Gille G, Rausch WD. Short review on dopamine agonists: insight into clinical and research studies relevant to Parkinson’s disease. Pharmacol Rep 2005; 57: 701–712.
[32] Lieberman A, Olanow CW, Sethi K, et al: A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson's disease. Neurology 1998; 51: 1057–1062.
[20] KaÀovsk˘ P, Nestra‰il I, Nevrl˘ M, Ressner P. Léãba poãáteãního stadia Parkinsonovy nemoci. Neurol pro praxi 2006; 7: 32–35.
[33] Thalamas C, Taylor A, Brefel-Courbon C, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between ropinirole and theophylline in patients with Parkinson's disease. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 299–303.
[21] KaÀovsk˘ P, Nestra‰il I, Nevrl˘ M, Ressner P. Farmakoterapie pokroãilé Parkinsonovy nemoci. Neurol pro praxi 2006;, 7: 16–18. [22] Peralta C, Wolf E, Alber H, et al. Valvular heart disease in Parkinson’s disease vs. controls: an echocardigraphic study. Mov Disord 2006; Apr 18 (Epub ahead of print). [23] Allen RP, Picchietti D, Hening WA, et al. Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology workshop at the National Institutes of Health; International Restless Legs Syndrome Study Group. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology.
[34] Bair JD, Oppelt TF. Warfarin and ropinirole interaction. Ann Pharmacother 2001; 35: 1202–1204. [35] Stocchi F, Destée A. Co-administration of ropinirole and domperidone during rapid dose escalation of the dopamine agonist. Parkinsonism Relat Disord 1998; 4: 183–188. [36] de Mey C, Enterling D, Meineke I, et al. Interactions between domperidone and ropinirole, a novel dopamine D2 receptor agonist. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 483–488.
Ropinirol
565
