Léčiva působící prostřednictvím dopaminu, serotoninu a histaminu Anna Kubešová
[email protected]
Biogenní aminy • organické sloučeniny odvozené od AK, které se běžně podílejí na metabolických procesech v živých tkáních • nízkomolekulární dusíkaté organické látky se značnou
biologickou aktivitou • plní důležité funkce, zejm. v nervovém systému (jako
neurotransmitery)
Dopamin • patří do skupiny katecholaminů • syntéza: - tyrozinhydroxyláza (limituje rychlost syntézy) - tyrozin → L-dopa → dopamin → noradrenalin → adrenalin (kmen, nadledviny)
Dopamin • katecholaminergní buňky - souvislá řada v laterálním tegmentu kmene - substantia nigra, pars compacta
- rostrálně pokračují do hypothalamu a bulbus olfactorius
- přítomny i v sítnici oka
Dopamin • degradace: - odstranění ze synaptické štěrbiny difuzí nebo přenašeči (DAT, NET) - monoaminooxidáza (MAO) - katechol-O-methyltransferáza (COMT)
• metabolity: - dopamin → kys.homovanilová (HVA), kys. 3,4dihydroxyfenyloctová (DOPAC) - noradrenalin → 3-metoxy-4-hydroxyfenylglykol (MHPG)
Funkce dopaminu • neurotransmiter a neurohormon CNS - mezokortikální a mezolimbický systém (ventrální tegmentum → nc.accumbens, amygdala, hipp, prefront.kůra): paměť, mechanismy odměny, strachu, potěšení a závislosti - nigrostriatální systém (subs.nigra → striatum): normální funkce motorického systému - tuberoinfundibulární systém (hypothalamus → hypofýza): hormonální regulace, mateřské chování
Funkce dopaminu • podíl na neurotransmisi na periferii → účinek závislý na podané dávce: - dopaminové D1 a D2 rec. → vazodilatace ve splanchnickém a renálním řečišti - adrenergní β1 rec. → stimulace myokardu - adrenergní α rec. → vazokonstrikce
Dopaminové receptory Rodina
Typ
Mechanismus
Potenciál
Členové
D1-like family
Gs
↑cAMP
excitační
D1, D5
D2-like family
Gi
↓cAMP
inhibiční
D2, D3, D4
Podtyp D1 D2 D3 D4
D5
Lokalizace striatum nc.accumbens kortex striatum nc.accumbens neostriatum amygdala mesencefalon hippokampus hypothalamus
Agonisté
Antagonisté haloperidol
bromokriptin
haloperidol sulpirid sulpirid klozapin
Blokáda D2 receptorů Oblast … … mezolimbická
→ redukce pozitivní symptomatologie
… mezokortikální
→ redukce negativní symptomatologie
… nigrostriatální
→ extrapyramidové reakce
… tuberoinfundibulární → hyperprolaktinémie … centrum zvracení
→ antiemetický účinek
Klasická antipsychotika (neuroleptika) • blokáda D2/3 rec. zejména v mezolimbické a nigrostriatální oblasti - dobrý vliv na pozitivní symptomatologii - špatný vliv na negativní symtomatologii
• sedativní • incizivní
Sedativní antipsychotika • chlorpromazin, levomepromazin, chlorprotixen
• slabší afinita k D2 rec., vyšší k M, H1 a α1 rec. • významný sedativní účinek (léčba insomnie) • 30% extrapyramidové NÚ
Incizivní antipsychotika • haloperidol, prochlorperazin • vyšší afinita k D2 rec., slabší k M, H1, α1, S2 rec.
• významný účinek na pozitivní symptomatologii, neklid a agresivitu • časté extrapyramidové NÚ
Extrapyramidové NÚ Časné • parkinsonský sy (rigidida, tremor, bradykineze, apatie) • akutní dyskineze (mimovolní kontrakce šíjových a orofaciálních svalů, laryngeální a faryngeální spasmus, protruze jazyka, okulogyrní krize) • akatizie (vnitřní neklid, sy neklidných nohou)
Pozdní • tarditivní dyskineze (chorea, atetoza, balismus, rabbit sy) • tarditivní dystonie (tortikolis, retrokolis, opistotonus, Pisa sy) Léčba • snížení dávky antipsychotika • výměna antipsychotika (2.generace) • anticholinergika (biperiden – Akineton)
Maligní neuroleptický syndrom • přílišní blokáda D receptorů - hypothalamus (horečka, tachykardie, kolísání tlaku) - striatum (extrapyramidový sy) - periferně (svalové spasmy, rhabdomyolýza → zvýšená kreatinfosfokináza)
• porucha vědomí, epileptické záchvaty • vznik krátce po nasazení léčby nebo náhlém zvýšení dávky • incidence 1%, mortalita 30% Léčba • vysazení vyvolávajících farmak • symptomatická terapie (rehydratace, úprava minerálů, …) • bromokriptin (agonista D receptorů), levodopa (prekurzor dopaminu), dantrolen (myorelaxancium)
Další nežádoucí účinky • kardiovaskulární: prodloužení QT intervalu • hyperprolaktinémie: poruchy menstruačního cyklu, sexuální dysf-ce, infertilita, hirsutismus, riziko osteoporozy (ženy); poruchy erekce a
ejakulace, gynekomastie, hypospermie, zráta libida (muži); zpomalení růstu (děti) • poškození orgánů: játra, krvetvorba • epileptogenní (predisponovaní) • dermatologické: fotosenzitivita, pruritus, exantém • anticholinergní, antihistaminové, antiserotoninové, adrenolytické
Atypická antipsychotika • vliv na pozitivní, negativní, kognitivní i afektivní symptomatologii • selektivnější blokáda D2 rec. v mezolimbické oblasti → bez
extrapyramidových NÚ a hyperprolaktinémie (x sulpirid, amisulprid, risperidon) • nepůsobí prokonvulzině (x klozapin) • neovlivňují krvetvorbu (x klozapin)
Selektivní antagonisté D2/D3 receptoru • sulpirid, amisulprid • bifázické ovlivnění D2/D3 rec.
- nízké dávky – antagonizují presynaptické receptory - vyšší dávky – antagonizují postsynaptické receptory • NÚ: extrapyramidové, hyperprolaktinémie
Serotonin-dopamin antagonisté (SDA) • risperidon, ziprasidon, sertindol • antagonisté S2, D2 a α1 rec. • NÚ: - adrenolytické - extrapyramidové, hyperprolaktinémie (risperidon) - prodloužení QT intervalu (sertindol – stažen z trhu)
Multireceptoroví antagonisté (MARTA) • klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin • antagonisté S2, D2, α1, M a H1 rec. • NÚ: - adrenolytické, anticholinergní, antihistaminové - epileptogenní (klozapin, zotepin) - agranulocytóza (klozapin - kontrola KO prvních 18 týdnů 1x/týden a poté 1x/měsíc)
Dopaminoví dualisté / serotoninoví antagonisté • aripiprazol
• agonisté presynaptických a antagonisté postsynaptických
D2/D3 rec. • antagonisté S2 a H1 rec. • agonisté S1A rec. • minimální výskyt extrapyramidových NÚ
Antiemetika ze skupiny prokinetik • metoklopramid, domperidon • antagonisté dopaminu na D2 receptorech
• výrazný antiemetický účinek (avšak nefungují při kinetóze či vestibulárních poruchách) • selektivní stimulace hladké svaloviny (zejm. v proximální části GIT)
Metoklopramid • antiemetické účinky: - 10 mg p.o. několikrát denně - slabé - 2 mg/kg i.v. 5x denně - silné
• průnik HEB → extrapyramidové účinky, strach a deprese • průnik placentou → KI v těhotenství
Domperidon • neproniká HEB
• antagonismus na dopaminových D2 receptorech ve spouštěcí chemoreceptorové zóně v area postrema mimo HEB
Antiemetika ze skupiny prokinetik • indikace: - zvracení při gastroduodenálních, hepatálních a biliárních afekcích - nausea/zvracení při chemo- či radioterapii - jícnový reflux, biliární reflux - migrenózní zvracení (i.v., i.m. aplikace) - habituální obstipace
Antiemetika ze skupiny prokinetik • NÚ: - akutní dystonické reakce (méně časté než u neuroleptik) - extrapyramidový syndrom
- ospalost, únava x řízení motorových vozidel (metoklopramid) - kožní reakce, dyspepsie, cefalea (domperidon)
Serotonin • patří do skupiny indolaminů • syntéza: - tryptofanhydroxyláza (limituje rychlost syntézy) - L-tryptofan → 5-hydroxytryptofan → serotonin (5hydroxytryptamin)
Serotonin • serotonergní buňky - mezi jádry rapheálního systému RF - nc.raphealis dorsalis
- nc.linearis caudalis
Serotonin • degradace: - odstranění ze syn.štěrbiny serotoninovým transportním proteinem (SERT) - monoaminooxidáza (MAO)
• metabolity: - kys.5-hydroxyindoloctová (5-HIAA) - ev.melatonin (pouze v epifýze)
Funkce serotoninu • neurotransmiter CNS → nálada, řízení spánku a stavu vědomí, kognitivní funkce, smyslové vnímání, motorická aktivita, regulace teploty, vnímání bolesti, chuti k jídlu, sexuální chování, neuroendokrinní kontrola, regulace krevního tlaku, vyvolání nauzey a zvracení
Funkce serotoninu • kontrakce hladkých svalů v GIT - ↑ peristaltika • kontrakce hladkých svalů v dýchacím systému a děloze slabá • vazokonstrikce ve splanchnické oblasti, plicích, ledvinách a mozku • stimulace 5-HT1 receptorů vede k uvolnění NO → nepřímý
vazodilatační účinek (v příčně pruhovaném svalu a myokardu) • kontrakce žil → ↑ kapilární tlak → nával krve a zarudnutí • reflexní bradykardie
Funkce serotoninu Odpověď TK na podání serotoninu: • 1.fáze – reflexní pokles TK • 2.fáze – vazokonstrikce → zvýšení TK • 3.fáze – vazodilatace → dlouhodobý pokles TK
• stimulace 5-HT2A receptorů → agregace trombocytů • stimulace 5-HT3 receptorů → stimulace senzorických zakončení pro svědění a bolest
Serotoninové receptory Rodina
Typ
Mechanismus Potenciál
Podtypy
5-HT1
Gi
↓ cAMP
inhibiční
A, B, D, E, F
5-HT2
Gq
↑ IP3/DAG
excitační
A, B, C
5-HT3
Na/K
depolarizace
excitační
-
5-HT4
Gs
↑cAMP
excitační
-
5-HT5
Gi
↓cAMP
inhibiční
A, B
5-HT6
Gs
↑cAMP
excitační
-
5-HT7
Gs
↑cAMP
excitační
-
Podtyp
Lokalizace
1A
mozkový kmen
1B
SN, BG
1D
CNS, mozkové cévy
1E
CNS
1F
CNS i periferie
2A
CNS, hl.sval, trom
2B
fundus žaludku
2C
pl.choroideus
3
area postr, perif.nn.
4
hipp, GIT
5A
hipp
5B
?
6
striatum
7
hypoth, GIT, cévy
Agonisté
Antagonisté
buspiron sumatriptan
LSD
SDA, MARTA
LSD ondasetron
Agonisté 5-HT1A receptoru • buspiron • anxiolytické a antidepresivní působení • nevýhoda: méně účinný po podávání benzodiazepinů, účinkuje až po 4-8 týdnech • výhody: nevyvoválá závislost, abstinenční syndrom a rebound fenomén (příznaky z vysazení)
Agonisté 5-HT1A receptoru • indikace: generalizovaná úzkostná porucha v komorbiditě s depresivní poruchou • NÚ:
- nauzea - vertigo - cefalea - neklid
Agonisté 5-HT1D receptoru • sumatriptan
• antimigrenózní účinek - vazodilatace kraniálních tepen - snížení dráždivosti n.trigeminus
Agonisté 5-HT1D receptoru • nevýhody: - obtížná absorpce po p.o. užití (x nikoliv u novějších triptanů) - nutnost podání při začátku záchvatu - nehodí se k preventivnímu podávání
• KI: IMAO, sibutramin
Antagonisté 5-HT3 receptorů • ondasetron, granisetron • antiemetický účinek - blokáda účinku serotoninu na periferii (zablokování stimulace vláken n.vagus jdoucích do centra pro zvracení) - blokáda stimulačního účinku serotoninu na 5-HT3 rec. v chemorecepční spouštěcí zóně • výhoda: nemají sedativní účinky
Antagonisté 5-HT3 receptorů • indikace: profylaxe a léčba nauzey a zvracení - při chemoterapii či radioterapii - po operaci
• NÚ: -
obstipace cefalea pocity tepla v hlavě a epigastriu ↑ jaterní transaminázy
Histamin • syntéza: - L-histidindekarboxyláza (limituje rychlost syntézy) - L-histidin → histamin
• histaminergní buňky
- zejm. hypothalamus (nc.dorsomedialis, nc.posterior)
Histamin • degradace: - transport histaminu do astrocytů, kde potom dochází k jeho metabolismu - N-methyltransferáza + monoaminooxidáza (NS)
- diaminooxidáza (mimo NS)
• metabolity: - kys.tele-metylimidazoloctová (NS) - kys.imidazoloctová (mimo NS)
Funkce histaminu • neurotransmiter CNS → regulace spánku a bdění, regulace příjmu potravy a vody • kontrakce extravaskulárních hladkých svalů (bronchy, bronchioly, uterus, ileum) • vazodilatace menších cév → pokles TK, zčervenání → ↑ cévní
permeabilita • dráždění perif. nervových zakončení → svědění a bolest kůže • regulace sekrece HCl v žaludku
Histaminové receptory Název
Typ
Mechanismus
Potenciál
H1
Gq
↑ IP3/DAG
excitační
H2
Gs
↑cAMP
excitační
H3
Gi
↓cAMP
inhibiční
H4
Gi
↓cAMP
inhibiční
Podtyp
Lokalizace
Antagonisté
H1
hypothalamus periferie
prometazin cetirizin
H2
hipp, kůra parietální bb.
ranitidin famotidin
H3
CNS (presynapticky)
(thioperamid)
H4
žírné bb. (chemmotaxe)
(thioperamid)
Antagonisté H1 receptoru • prometazin • neselektivní (1.generace):
- tlumení alergických projevů - antiemetický účinek
- sedativní účinek
Antagonisté H1 receptoru • indikace: nauzea a zvracení při kinetózách • NÚ: -
celkový útlum (x řízení motorových vozidel) kožní projevy, fotosenzitivita poruchy krvetvorby GIT obtíže anti-D účinky (extrapyradmidové příznaky) anti-M účinky (sucho v ústech, retence moči, obstipace,…) anti-α účinky (ortostatická hypotenze)
Antagonisté H1 receptoru • cetirizin • selektivní (2.generace):
- tlumení alergických projevů bez sedace - ↓ zvýšená vaskulární permeabilita → ↓ tvorba edému a kožních pupenů; ↓ svědění a bolest
Antagonisté H1 receptoru • indikace: - léčba a prevence projevů alergických reakcí vyvolaných působením histaminu (alergická rinitida, kopřivka, ekzémy, reakce na štípnutí hmyzem, alergická reakce po podání léku) → perorální / lokální podání - anafylaktická reakce → injekční podání jako aditivní léčba
k silnějším antialergikům
Antagonisté H2 receptoru • ranitidin, famotidin • antiulcerózní účinek - inhibice bazální, noční i stimulované sekrece HCl v žaludku - inhibice tvorby pepsinu
Antagonisté H2 receptoru • indikace: - vředová nemoc - profylaxe recidivy peptického vředu - Zollinger-Ellisonův syndrom - stavy spojené s hyperaciditou
Antagonisté H2 receptoru • výhody: většinou dobře snášeny • NÚ: -
cefalea myalgie dyspepsie exantém ↑ kreatinin ↑ jaterní transaminázy
