ANTIDEPRESIVA Biochemickou příčinou depresivních poruch je deficit serotoninu, noradrenalinu a dopaminu.
A) INHIBITORY ZPĚTNÉHO VYCHYTÁVÁNÍ MONOAMINŮ
1. GENERACE: TRICYKLICKÁ A TETRACYKLICKÁ AD inhibují reuptake noradrenalinu a serotoninu blokují také M1 (muskarinové), A1 a H1 rec Dělíme je do 3 skupin: • blokující více reuptake noradrenalinu – norimipramin, nortriptylin, maprotilin • blokující více reuptake serotoninu – klomipramin • stejnou měrou oba dva – imipramin, amitriptylin, dosulepin, dibenzepin I:
• • •
depresivní poruchy, panické a fobické poruchy generalizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha mentální bulimie, enuréza
Jsou to spíše léky 2. volby, krom hospitalizovaných depresí. Neúčinné u dětí. Nástup účinku za 2-3, max za 4-6 týdnů. Podáváme minimálně 6M. U unipolárních depresí můžeme zůstat u ad, u bipolárních přecházíme na tymoprofylaktika. Nástup účinku v jiných indikacích: úzkostné a obsedantně-kompulz. poruchy – za 4-8 týdnů, analgetické působení – za 1 týden. KI:
• • • • •
NÚ: • • • •
anticholinegní působení: hypertrofie prostaty, glaukom, astma, kont. čočky serotonergní působení: Parkinsonova choroba noradrenergní: kardiovask. choroby, IM jaterní a renální dysfunkce opatrnost u DM, deliria, epilepsie, psychózy, mánie
anticholinegní působení: suchost sliznic, obstipace, tachykardie serotonergní působení – stimulace PostS S2, S3, S4: nauzea, vomitus, insomnie, sex. dysfunkce noradrenergní (A1): hypotenze, závratě, refl. tachykardie, poruchy erekce antihistaminové působení: sedace, ospalost, ↑ chuť k jídlu a hmotnost
předávkování letální už při 5-6násobku denní dávky.
www.lpolach.cz © MUDr. Ladislav Polách
INT: potenciace antihistaminik, antichlinergik, látek tlumících CNS. Kombinace s klonidinem a IMAO → hypertezní krize • •
• • • • • •
imipramin (Melipramin): cílová denní dávka = 200-300mg dezipramin = norimipramin (Pertofran) – první aktivní metabolit imipraminu. 200250mg/den. I: navíc ještě pro poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Protože u něj převažuje noradrenergní působení, je lepší pro léčbu deprese u Parkinsonovy choroby než terc. aminy klomipramin (Anafranil): 150-250mg/den. I: navíc ještě u obsedantně-kompulz. por., autismu, předčasné ejakulace a při kataplexii u nakolepsie. amitriptylin (Amitriptylin): 150-200mg. Při předávkování značně toxický → KI u kardiaků nortriptylin (Nortrilen): jako u amitriptylinu dosulepin (Prothiaden): deprese, enuréza a algické syndromy. Stačí 1x denně. Kardiotoxický. dibenzepin (Noveril): podobný imipraminu. V tabletách po 240mg. Toxický při předávkování. maprotilin (Ludiomil, Maprotibene): málo redukuje riziko suicidálního chování
2. GENERACE: HETEROCYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA Zvyšují koncentraci 2 ze 3 monoaminů (serotonin, noradrenalin, dopamin) a narozdíl od 1. gen. nepůsobí anticholinergně (ale stále adrenolyticky a antihistaminově). •
viloxazin (Vivalan): rychle se vylučuje → podávat 3x denně o I: deprese, noční enuréza, m. bulimie, narkolepsie. Působí aktivačně a zlepšuje sex. funkce. o NÚ: insomnie, cefalgie, tachykardie... o KI: podávání současně s IMAO
•
bupropion (Wellbutrin): zvyšuje koncentraci NA a D. Na jiné receptory nepůsobí (→ teoreticky do 4. generace AD). o I: deprese, odvykání kouření o KI: epilepsie (epileptogenní působení 4x více než jiná AD) → max denní dávka 300mg o NÚ: aktivuje, anorexie, ↓ hmotnosti o INT: IMAO a prokonvulzivní léky (Li, klozapin, zotepin)
3. GENERACE: INHIBITORY REUPTAKE JEN JEDINÉHO MONOAMINU 3.1 SSRI (selective SEROTONIN reuptake inhibitor) - minimální ovlinění jiných rec – proto jen serotoninové NÚ - mají různé chem. složení, proto při neúspěchu jednoho je možné nahradit jej jiným SSRI - vcelku bezpečné při předávkování
www.lpolach.cz © MUDr. Ladislav Polách
I:
• • NÚ: • • • •
deprese (i organické, atypické, rezistentní na tri- a tetracykl. AD, dystymie) úzkostné a obsedantně-kompulz. poruchy, bulimie, PTSP (posttraum. stres. por.)
GIT: nauzea, vomitus, průjem, insomnie tremor, tenze, agitovanost, nechutenství sex. dysfunkce (libido, orgasmus) náhlé vysazení → FINISH (flu-like symptomy, insomnie, nausea, imbalance, sensory disturbances and hyperarousal = parestezie, dysforie, anxieta) • hyponatremie (Na < 135) větš. po jednom měsíci léčby → apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, křeče → větš. stačí omezit příjem tekutin a vysadit SSRI
INT: při kombinaci jinými serotonergními léky může vzniknout serotoninový syndrom: GIT, neurologické symptomy (třes, hyperreflexie, ↑ sval. tonus), kardiovask. účinky (tachykardie, hypertenze, kolaps), pocení, mydriáza, agitovanost. TH: vysadit, podávat antagonisty ser. rec (lorazepam), betalytika •
• •
fluoxetin (Prozac, Deprex, Deprenon, Fluxonil, Fluoxin, Fluval, Floxet...). Nejslabší ze všech SSRI. Nejpomalejší nástup účinku → není vhodný u agitovaných depresí. Není vhodný u Parkinsonovy choroby, ale užitečný u ostatních organických depresí. Jako jediný stimuluje i S2 rec → NÚ. fluvoxamin (Fevarin): vyšší výskyt nauzei, sedace, tremoru. Vysoké riziko interakcí.
•
citalopram (Seropram, Citalec, Cerotor): racemát. Jako jediný i ve formě injekcí pro infuze. Nejnižší riziko interakcí. escitalopram (Cipralex): S-stereoizomer citalopramu. I: deprese, úzkostné poruchy, soc. fobie. Denně stačí 10-20mg.
• •
paroxetin (Seroxat, Parolex, Remood) sertralin (Zoloft, Serlift, Asentra): nejsilnější ze všech SSRI, nejnižší riziko interakcí.
3.2 SARI (antidepresiva se zdvojeným serotoninovým působením) - blokáda S2a/S2c rec a inhibice reuptake serotoninu. •
trazodon (Trittico, Desyrel) – smíšený ser. agonista a antagonista s převahou agonistického působení. o I: deprese, úzkostné stavy, insomnie o NÚ: hypotenze, závratě, sucho v ústech, častými a obávanými jsou priapizmus a arytmie
•
nefazodon (Serzone, Dutonin): méně NÚ než trazodon. Stejně silné AD jako imipramin a SSRI, ale vyšší anxiolytické působení a lepší ovlivnění nespavosti. Na rozdíl od SSRI nenarušuje sex. funkce. Pozor na QT interval a serotoninový syndrom.
www.lpolach.cz © MUDr. Ladislav Polách
3.3 NARI (inhibitory reuptake noradrenalinu) •
reboxetin (Edronax, Vestra): deprese, panické poruchy. Nepůsobí sedativně. o KI: hypertrofie prostaty, kardiální onem., IMAO
4. GENERACE: SNRI (INHIBITORY REUPTAKE SEROTONINU A NORADRENALINU) - účinnější než SSRI a využívají se také v případech rezistentních na SSRI •
venlafaxin (Efectin, Effexor): nízké dávky působí na ruptake serotoninu, střední i noradrenalinu a vysoké i dopaminu (slabě). o I: deprese, generalizovaná úzkost. porucha a algické syndromy o NÚ: serotoninové účinky. Náhlé vysazení → syndrom z odnětí o KI: IMAO, serotonergní léky (i třezalka) → serotoninový syndrom
•
milnacipran (Ixel): nemetabolizuje se v játrech → minimální riziko interakcí o KI: jako venlafaxin. Nekombinovat s digoxinem. Noradrenergní působení → dysurie → ne u hypertrofie prostaty.
5. JINÉ INHIBITORY REUPTAKE MONOAMINŮ •
třezalka tečkovaná (hypericum perforatum, Jarsin): inhibitor reuptake NA, D, S, kys. gama-hydroxymáselné a L-glutamátu o KI: kardiovask. onem. (prodloužení vedení), feochromocytom, IMAO, SSRI, triptany, katecholaminy
6. STIMULANS REUPTAKE SEROTONINU • tianeptin (Coaxil) – tricyklické AD. Působí antidepresivně u lehčích depresí, ale neúčinný u generalizované úzkostné poruchy.
B) ANTIDEPRESIVA BLOKUJÍCÍ PreS A2-ADRENORECEPTORY (NASA) •
mianserin (Lerivon, Tolvon, Miabene, Mianserin): navíc blokuje i A1 rec, serotoninové rec (nejsou serotoninové NÚ) a H1 rec. Zlepšuje sex. dysfunkci vyvolanou SSRI. Potencuje účinek všech látek tlumících CNS. Nesmí se kombinovat s IMAO.
•
mirtazapin (Remeron): blokuje A2 rec nejen na noradrenalinových, ale také na serotoninových neuronech → ↑ syntézu a uvolňování NA a S. Navíc antagonizuje S a H1 rec. o účinek: antidepresivní, sedativní/hypnotický, anxiolytický o význam u depresí rezistentních na inhibitory reuptake monoaminů a IMAO o nepotlačuje REM spánek. Neovlivňuje sex. funkce. o KI: všechny látky tlumící CNS, IMAO (vysadit je aspoň 2 týdny předem)
www.lpolach.cz © MUDr. Ladislav Polách
C) INHIBITORY MONOAMINOOXIDÁZ Monoaminooxidáza A (MAO-A) je přítomna v dopaminových a noradrenalinových neuronech, deaminuje A, NA a S. MAO-B je v serotoninových neuronech a deaminuje fenyletylamin a benzylamin. MAO-A i MAO-B deaminují D, tyramin a tryptamin 1. generace je neselektivní (IMAO), 2. generace je selektivní (IMAO-A nebo IMAO-B). Indikace • IMAO-A: deprese, úzkostné stavy (sociální fobie, panické poruchy a PTSP). • IMAO-B: deprese, Parkinsonova a Alzheimerova chor. • deprese: spíše u lehčích, inhibovaných a atypických forem, dystymií a depresí rezistentních k jiným AD. Také u depresí ve vyšším věku a u depresí na podkladě demencí. • KI: deliria, schizofrenie, hypertenze, feochromocytom... NÚ: hlavně u 1. generace (posturální hypotenze, insomnie, neklid...). Obecně IMAO mají slabý anticholinergní úč. – sucho v ústech. 1. hypertenzní krize: u IMAO 1. generace. Příčinou jsou buď potraviny bohaté na tyramin nebo současně podávané léky zvyšující konc. NA. Nedochází k inaktivaci tyraminu a NA → ↑ krevní tlak. U reverzibilních, selektivních a kompetitivních IMAO-A 2. generace toto nehrozí, protože jsou ze své vazby na MAO vytlačeny tyraminem a katecholaminy. INT: psychostimulancia, sympatomimetika, anorektika, tri- a tetracykl. AD, SSRI, AD 4. gen., opiáty, antiparkinsonika. IMAO potencují antihypertenziva a látky tlumící CNS. 2. tranylcypromin (Parnate): neselektivně a ireverzibilně inhibuje ve střevě a v játrech MAO → absorbce velkého množství tyraminu → z něj vzniká NA. Při léčbě je nutné dávat pozor na dietu: nízký obsah tyraminu, bez alkoholu, bez kofeinu. o NÚ: viz výše. Může provokovat paranoidně halucinatorní psychózy. o INT: SSRI, klomipramin, třezalka, tramadol → serotoninový syndrom 3. moklobemid (Auorix): selektivní reverzibilní inhibitor MAO-A (tzv. RIMA). Je kompetitivní (nehrozí HT krize). Pozor na serotoninový syndrom. Nekombinovat s SSRI a nepodávat moklobemid do 6 týdnů po vysazení fluoxetinu. 4. selegilin (Jumex, Niar, Apo-Seleg) – inhibuje selektivně a irr. MAO-B do denních dávek 10mg, při vyšších i MAO-A. Zvyšuje koncentrace nejen D, ale i S. o I: Parkinsonova a Alzheimerova chor., deprese
www.lpolach.cz © MUDr. Ladislav Polách
Postup při volbě AD: 1. dle formy deprese: • útlumová forma → bupropion, reboxetin • úzkostná forma → SARI (trazodon), NASA (mirtazapin), SSRI (fluvoxamin) • nevyhraněná forma → SSRI, venlafaxin, milnacipran • deprese s převažujícími somatickými symptomy a bolestí → venlafaxin, milnacipran, SSRI 2. při somatických komorbiditách: • kardiovaskulární choroby → SSRI • diabetes mellitus → SSRI (fluoxetin) • jaterní dysfunkce → SSRI Dále přihlížíme k nežádoucím účinkům: • u SSRI je to hlavně nevolnost – ta ale většinou odezní do 2 týdnů • u TCA (tricyklických AD) – arytmie, anticholinergní účinky (suchost sliznic, potíže s močením, poruchy akomodace, poruchy paměti – zejm. u starších pac. riziko rozvoje delirantního stavu), ↑ chuť k jídlu, útlum, ospalost • venlafaxin může vést při vyšších dávkách ke zvýšení krevního tlaku • mirtazapin: ospalost, ↑ těl. hm. Tedy: u mladších pacientů, u kterých je vhodné co nejmenší narušení sex. funkcí, volíme SARI, NASA, bupropion. U starších pacientů, u kterých bývá problém se spánkem, volíme SARI, NASA. Terapii většinou zahajujeme podáváním SSRI – titrujeme a na účinou dávku se dostáváme během 1-2 týdnů. Vyšších dávek je třeba při současné úzkostné poruše – zde je i opožděn nástup AD účinku – až po 4 týdnech. Pokud jsme terapii zahájili SSRI a účinek není dostatečný, je lepší místo jiného SSRI volit venlafaxin. Dynamika působení AD: začínají působit až po 2-3 týdnech, je nutné je podávat alespoň 6-12 měsíců. Možné farmakologické příčiny deprese: benzodiazepiny, steroidy, antihistaminika (cimetidin, ranitidin), antihypertenziva (reserpin, methyldopa), antipsychotika, interferon. Somatická onemocnění – hypofunkce štítné žlázy. Deprese jako komorbidita: 25-50% osob s psychózou trpí i depresemi 60% osob s generalizovanou úzkostnou poruchou a soc. fobií má deprese. Úzkostné poruchy je proto nutné včas léčit AD; BZD se mají podávat max 6 týdnů!
www.lpolach.cz © MUDr. Ladislav Polách
