Deficit és nem-deficit szkizofrénia elkülönítése a kognitív funkciók mentén

Deficit és nem-deficit szkizofrénia elkülönítése a kognitív funkciók mentén Doktori értekezés Dr. Polgár Patrícia

Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola

Témavezető: Dr. Bitter István Dr. Kéri Szabolcs Hivatalos bírálók: Dr. Tényi Tamás Dr. Purebl György Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Bereczki Dániel Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Aszalós Zsuzsanna Dr. Géczy Anna Dr. Kovács József Budapest 2009

Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke........................................................................................................ 4 1.1. A kognitív károsodás jelentősége szkizofréniában................................................ 5 1.2. A kognitív károsodás természete........................................................................... 6 1.2.1. A kognitív funkciók mérése ........................................................................... 6 1.2.2. Végrehajtó funkciók ....................................................................................... 8 1.2.3. Tanulás és memória ...................................................................................... 14 1.3. Tünettani alcsoportok a szkizofrénián belül........................................................ 18 1.3.1. A deficit-szindróma fogalma ........................................................................ 18 1.3.2. Tünetek és betegséglefolyás ......................................................................... 19 1.3.3. Rizikófaktorok .............................................................................................. 20 1.3.4. Képalkotó vizsgálatok .................................................................................. 21 1.3.5. Genetika........................................................................................................ 22 1.3.6. Kognitív funkciók......................................................................................... 22 2. Célkitűzések ............................................................................................................... 24 2.1. Általános szempontok ......................................................................................... 24 2.2. Végrehajtó funkciók vizsgálata deficit és nem-deficit szkizofréniában a WCST segítségével................................................................................................................. 24 2.3. Párhuzamos memóriarendszerek vizsgálata deficit és nem-deficit szkizofréniában a Kilroy láncasszociációs feladat segítségével ........................................................... 25 3. Módszerek .................................................................................................................. 26 3.1. Általános módszertani vonatkozások .................................................................. 26 3.2. Az 1. vizsgálat módszerei.................................................................................... 27 3.2.1. Résztvevők ................................................................................................... 27 3.2.2. Wisconsin Kártyaszortírozási Teszt ............................................................. 28 3.2.3. Adatelemzés ................................................................................................. 31 3.3. A 2. vizsgálat módszerei...................................................................................... 32 3.3.1. Résztvevők ................................................................................................... 32 3.3.2. Lánc-asszociációs feladat (Kilroy-teszt) ...................................................... 33 3.3.3. Kiegészítő neuropszichológiai tesztek.......................................................... 35 3.3.4. Adatelemzés ................................................................................................. 35 4. Eredmények ................................................................................................................ 36 4.1. Az 1. vizsgálat eredményei.................................................................................. 36 4.2. A 2. vizsgálat eredményei ................................................................................... 41 4.2.1. Láncasszociációs feladat............................................................................... 41 4.2.2. Kiegészítő neuropszichológiai vizsgálatok .................................................. 44 4.2.3. Korrelációk ................................................................................................... 45 5. Megbeszélés ............................................................................................................... 46 5.1. Megbeszélés, 1. Vizsgálat ................................................................................... 46 5.2. Megbeszélés, 2. Vizsgálat ................................................................................... 50 5.3. Limitációk............................................................................................................ 53 6. Következtetések.......................................................................................................... 54 7. Összefoglalás .............................................................................................................. 57

2

8. Irodalomjegyzék ......................................................................................................... 61 9. Saját közlemények listája ........................................................................................... 77 9.1. Az értekezés témájában megjelent közlemények ................................................ 77 9.1.1. Első szerzős közlemények ............................................................................ 77 9.1.2. Nem első szerzős közlemények.................................................................... 77 9.2. Egyéb közlemények............................................................................................. 78 10. Köszönetnyilvánítás ................................................................................................. 79

3

Rövidítések jegyzéke

BG: bazális ganglionok BNO: Betegségek Nemzetközi Osztályozása COWAT: Controlled Oral World Association Test DLPFC: dorzolaterális prefrontális kéreg DSM: Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders MTL: mediális temporális lebeny PFC: prefrontális kéreg PANSS: Positive and Negative Syndrom Scale TMB: Trail Making B Test WCST:

Wisconsin

Card

Sorting

Test,

4

Wisconsin

Kártyaszortírozási

Teszt

1. Bevezetés, irodalmi háttér 1.1. A kognitív károsodás jelentősége szkizofréniában Az elmúlt évek kutatásai sokszorosan alátámasztották a szkizofréniára jellemző kognitív deficitet, amely a betegek 40-80 %-ában van jelen (1). A téma gyakorlati, klinikai jelentőséggel is bír, hiszen a kognitív zavar a pozitív és negatív tüneteknél stabilabb, szoros összefüggést mutat a hosszmetszeti lefolyással és a pszichoszociális funkciók szintjével is (2;3). A deficit a betegségkezdet előtt, az első pszichotikus epizódot megelőzően már fiatal korban jelen lehet, és szkizofrén betegek tünetmentes biológiai rokonainál is kimutatható (4). A kognitív deficit orvoslásával elméleti lehetőség nyílhat a pszichoszociális funkciók, az életminőség javítására, illetve korai felismerésével a megelőzésre is. A rendelkezésre álló adatok alapján ajánlás született a DSM-V. számára, amelynek értelmében a szkizofrénia diagnosztikus kritériumai között a kognitív diszfunkció is szerepelne. A diagnosztikus ajánlás a következőkben fogalmazható meg: „A szociális funkciók, a munkavégzési képesség és a kognitív funkciók zavara: a betegség kezdete óta eltelt időszak jelentős részében a munka vagy iskolai teljesítmény, az interperszonális kapcsolatok, az önellátás és a kognitív funkciók terén a premorbid időszakhoz viszonyítva szignifikáns zavar észlelhető (gyermek vagy serdülőkorban elmarad az adott életkorban elvárható átlagos szinttől). A kognitív funkciók zavara jelen lehet a betegséget megelőző időszakban is, a kezdeti szakaszban további romlást mutatva. Az alábbi három kognitív funkcióból legalább kettő esetében szignifikáns zavar észlelhető: 1.

végrehajtó funkciók (absztrakt gondolkodás, problémamegoldás, tervezés, viselkedési mintázatok kiválasztása, szervezése és gátlása, szelektív figyelmi preferenciák váltása, az információ rövid távú emlékezetben való fenntartása és szervezése, munkamemória),

2.

epizodikus memória (új információ tanulása vagy korábban tanult információ felidézése),

3.

figyelem és vigilitás.

A specifikus deficit meghaladja a generalizált intellektuális zavart (átlag alatti IQ)” (5)

5

A kognitív deficit jelenléte tehát nem vitatott, azonban a deficit pontos természete nehezen körülírható. Ennek oka részben a kórkép heterogenitásában keresendő: a szkizofrénia nem tekinthető egységes kórképnek. A másik nehézséget az elmúlt évtizedekben használt teszteljárások hiányosságai jelentik, hiszen a szkizofrénia vizsgálata során széles körben használt klasszikus neuropszichológiai teszteljárásokat eredetileg körülírt neurológiai betegségek – stroke, térfoglaló folyamatok – vizsgálatára fejlesztették ki, így finomabb eltérések regisztrálására csupán korlátozottan alkalmasak. Dolgozatomban röviden áttekintem a szkizofréniában leírt neuropszichológiai eltéréseket, majd a szkizofrénia egy tüneti dimenziók alapján jól definiált alcsoportját, a deficit-szkizofréniát foglalom össze, ezt követően saját vizsgálataimat ismertetem. Kutatásom tárgya a deficit-szkizofréniában tapasztalható specifikus kognitív deficit feltérképezése, amelynek leírása a kórkép jobb megértéséhez vezethet.

1.2. A kognitív károsodás természete 1.2.1. A kognitív funkciók mérése Jelentősen megnehezíti a kognitív károsodás pontos feltérképezését a rendelkezésre álló neuropszichológiai vizsgáló módszerek néhány hiányossága. Az elmúlt évtizedekben

a

szkizofréniára

jellemző

kognitív

deficitet

a

klasszikus

neuropszichológiai tesztek alkalmazásával próbálták körüljárni, ezen vizsgáló módszerek alkalmazása azonban számos problémát vet fel. Ahogy a fentiekben már említésre került, a klasszikus neuropszichológiai tesztek többségét neurológiai betegek vizsgálata céljából, évtizedekkel ezelőtt, körülírt agyi sérülések meghatározására tervezték. A szkizofréniában tapasztalható finomabb eltérések specifikus megítélésére, illetve a betegség aspecifikus hatásaira (pl. motivációhiány) nem megfelelően érzékenyek, így nehéz annak megítélése, mely kognitív funkciók mutatnak a globális deficitnél kifejezettebb eltérést. A leggyakrabban használt teszteljárásokat az 1. táblázatban foglalom össze. Az irodalom nem egységes abban a tekintetben sem, hogy melyik tesztet melyik funkció mérésére

használhatjuk,

jelen

táblázat

összeállításában

a

„Compendium

Neuropsychological Tests” c. kézikönyv osztályozását (6) vettem alapul.

6

of

1.

Táblázat.

Szkizofrén

betegek

körében

leggyakrabban

használt

neuropszichológiai tesztek Funkció Általános

Teszt

Magyar megnevezés

intellektuális Wechsler Adult Intelligence Scale Wechler felnőtt intelligencia

funkció

(WAIS, WAIS-R)

Végrehajtó funkciók

Wisconsin

Figyelem

Card

skála (MAWI) Sorting

Test Wisconsin

kártyaválogatási

(WCST)

teszt

Stroop Test

Stroop-teszt

Tower of London Test

London-torony

Stop Signal Test

Stop-szignál feladat

Continuous

Performance

Test Folyamatos teljesítmény-teszt

(CPT)

Tanulás és memória

Trail Making Test (TMT)

Nyomvonal-rajzolási feladat

Digit Symbol Test (DST)

Szám-szimbólum teszt

Digit Span Test

Számterjedelem-teszt

California Verbal Learning Test California (CVLT)

verbálistanulás-

teszt

Rey-Osterreich Auditory Verbal Rey-szólista Learning Test (RAVLT) Rey-Osterreich Complex Figure Rey-Osterreich összetett ábra (ROCF)

Vizuospaciális

Digit Span Test

Számterjedelem-teszt

Corsi Block Tapping Test

Corsi-kocka

Corsi Block Tapping Test

Corsi-kocka

készségek Nyelvi funkciók

Controlled Oral Word Association Verbális fluenciateszt Test (COWAT) Boston Naming Test (BNT)

Boston megnevezési teszt

Peabody Picture Vocabulary Test Peabody kép-szótár teszt (PPVT) Token Test (TT)

Token teszt

7

1.2.2. Végrehajtó funkciók 1.2.2.1. A végrehajtó funkció fogalma A frontális lebenyhez kötött, magasabb szintű ellenőrző folyamatokat együttesen végrehajtó funkcióknak nevezzük (7). A végrehajtó funkciók a cselekvéskontroll működését szolgálják, azaz lehetővé teszik, hogy célirányos és szándékvezérelt cselekvéseket tervezzünk meg, szervezzünk és kivitelezzünk. A funkció megfelelő működését rugalmasság jellemzi, amely lehetővé teszi a stratégiaváltást és a változó feltételekhez való alkalmazkodást. A végrehajtó funkciók komponensei tehát a koncepcióváltás, a cselekvésmódosítás, a szintézis és integráció, több információforrás kezelése és releváns alkalmazása (8). Fentiekből következik, hogy a munkamemória és a végrehajtó funkciók egymástól nehezen elválasztható kognitív működések. Annak tekintetében, hogy e két funkció különválasztható vagy egységesen kezelendő, az irodalom ma sem egységes.

1.2.2.2. A végrehajtó funkciók mérése A végrehajtó funkciók feltérképezésére számos mérőeszköz létezik (lásd 1. táblázat), amelyek között tradicionális neuropszichológiai feladatok, valamint az idegtudományok legújabb eredményeit is figyelembe vevő, új paradigmák is megtalálhatóak. A tradicionális neuropszichológiai domének esetenként túl szélesek, kevéssé egyértelműen definiáltak és nem, vagy csak nehezen köthetők specifikus agyi korrelátumokhoz. Ennek megfelelően az elmúlt években két új kezdeményezés, a MATRICS (Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) (9), illetve a CNTRICS (Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) indult annak céljából, hogy diszkrétebb kognitív funkciókat és hozzájuk kapcsolódó neuronális rendszereket lehessen azonosítani és ezeket a megfelelő teszteljárásokkal számszerűsíteni. A CNTRICS a végrehajtó funkciókon belül két aldomén elkülönítését javasolja, amelyek a „dinamikus alkalmazkodás”, valamint a „szabályalkotás és szabályválasztás”(10). A dinamikus

8

alkalmazkodás vizsgálatára a Stroop-, és a stop-szignál teszteket javasolják. A szabályalkotás vizsgálatára a Stroop-teszt módosított változatán kívül az extra-és intradimenzionális váltás követésére alkalmas, a CANTAB tesztcsomag részét képező ID/ED (intradimensional/extradimensional shift, intradimenzionális/extradimenzionális váltás)

feladatot

tartják

megfelelőnek,

mely

utóbbi

feladat

a

tradicionális

neuropszichológiai tesztek körébe tartozó Wisconsin Kártyaszortírozási Teszt (WCST, Wisconsin Card Sorting Test) elvein alapuló, ahhoz elméleti alapjaiban rendkívül hasonló feladat.

1.2.2.3. A Wisconsin Kártyaszortírozási Teszt A végrehajtó funkciók egyik legnagyobb múltra visszatekintő mérőeszköze a WCST. A teszt két legfontosabb célterülete a konceptuális gondolkodást jellemző válogatási, osztályozási képesség, és a működtetett gondolkodási stratégia környezeti visszajelzésre támaszkodó és kontrollált produktivitás talaján kialakított rugalmas megváltoztatásának képessége. Ezáltal a WCST a problémamegoldás több aspektusát is vizsgálja. Teljesítése során leggyakrabban a dorzolaterális (és inferolaterális) prefrontális területek közül a jobboldali Brodmann (Br) 10-es, kétoldali Br 9-es, 46-os, 44-es, valamint a bal oldali 45-ös és 47-es területek aktivitásáról számolnak be a vizsgálók, amihez általában a mediális prefrontális 32-es és a laterális parietális 39-es és 40-es régiók aktivitása társul (11). A feladat során a vizsgálati személyeknek geometriai alakzatokat ábrázoló kártyákat kell osztályozniuk az ábrák színe, formája vagy az ábrázolt jelek száma szerint. A válogatás szempontjára a személyeknek maguktól, a vizsgálatvezető választásaikra adott egyszerű helyes-helytelen visszajelzései alapján kell rájönniük. A vizsgálat közben a vizsgáló, anélkül, hogy erre felhívná a figyelmet, megváltoztatja a válogatás szempontját, a stratégiaváltásra és az új válogatási szempontra a vizsgáló visszajelzéseiből lehet csupán következtetni.

9

1.2.2.4. A WCST mögött álló kognitív folyamatok Annak ellenére, hogy a WCST évtizedek óta széles körben használt, a teszt mögött álló specifikus kognitív funkciók pontos feltérképezése még nem teljes. Ennek érdekében számos szerző végezte el a tesztváltozók faktoranalízisét. Az elemzések különféle vizsgálati csoportokon történtek, eltérő statisztikai módszereket használtak és abban is nagy a különbség, hogy mely tesztváltozókat vették figyelembe az elemzés során. Az eredmények ennek ellenére viszonylag egybecsengenek: 1-3, legtöbb esetben 2 faktort azonosítottak, ahol az első faktor a variancia 48-71%-áért volt felelős. Az eddig megjelent faktoranalízisek eredményeit a 2. táblázat tartalmazza.

10

2. Táblázat. A WCST faktoranalízisét vizsgáló tanulmányok Szerző/év Résztvevők Változók Módszer Exploratív 197 szkizofrén 15: TN, TC, TE, Bell vagy szkizoaffektív %TE, PR, %PR, faktoranalízis 1997(12)

Bowden 1998 (13) Cuesta 1995 (14)

Greve 1998 (15) Greve 1999 (16) Greve 2002 (17) Greve 2005 (18) Kizilbash 1999 (19) Koren 1998 (20)

PE, %PE, %CR, CC, TCF, NPE, %NPE, FMS, TC10 151 alkoholfüggő 6: CC, TC, TE, PE, Exploratív páciens + 75 NPE, PR faktoranalízis egyetemi hallgató 30 szkizofrén + 8 13: PR, PE, %PE, Főkomponens szkizoaffektív TE, TC, %CR, CC. analízis, varimax FMS, %correct- rotáció 10Xrules. NPE, ÚR, TCF, PCP

Eredmények 3 faktor:. 1. TC, TE, %TE, PR, %PR, PE, %PE, %CR, CC, TCF. 2. NPE, %NPE, 3. FMS, TC-10, TN 1 faktor: CC, TC, TE, PE, NPE, PR

3 faktor: 1. PR, PE, %PE, TE, TC, %CR, CC, TCF, PCP. 2. FMS, %correct10Xrules. 3. NPE, ÚR 3 faktor: 1. PE, PR, 161 koponyasérült 7: TC, PR, PE, Főkomponens + 117 stroke + 35 NPE, %CR, FMS, analízis, varimax %CR, CC, TC. 2. rotáció NPE, 3. FMS. demens + 33 CC pszichiátriai beteg 83 stroke-on átesett 7: TC, PR, PE, Főkomponens 3 faktor: 1. PE, PR, beteg NPE, %CR, FMS, analízis, varimax %CR, CC, TC. 2. CC rotáció NPE, 3. FMS. 68 koponyatrauma 7: TC, PR, PE, Főkomponens 3 faktor: 1. PE, PR, NPE, %CR, FMS, analízis %CR, CC, TC. 2. CC NPE, 3. FMS 620 neurológiai + 7: TC, PR, PE, Konfirmatív 3 faktor: 1. PE, PR, 228 pszichiátriai NPE, %CR, FMS, faktoranalízis %CR, CC, TC. 2. beteg + 373 CC NPE, 3. FMS egészséges 80 traumás 7: PR, NE, %CR, Exploratív 3 faktor: 1. PR, NE, fejsérülésen átesett CC, TCF, FMS, LL faktoranalízis, TCF, CC, %CR, 2. gyermek ferde rotáció FMS, 3. LL, TCF 3 faktor: 1. TPE, 292 szkizofrén, 9: TC, PR, PE, Főkomponens TPC, TE, TCF, TC, NPE, CR, FMS, analízis, szkizofreniform CC. 2. FMS, 3FMS. ortogonális pszichózis + 91 CC, UR, 3FMS 3. UR rotáció fentiek hozzátartozói + 141 egészséges kontroll személy

TC: összes helyes válasz, CC: teljesített kategóriák, TCF: első kategória teljesítéséhez szükséges lépések, FMS: befejezetlen kategóriák, TE: összes hiba, PR: perszeveratív válaszok, PE: perszeveratív hibák, NPE: nem perszeveratív hibák, CR: konceptuális válaszok, LL: tanulási képesség, UR: egyedi válaszok, PC: perszeveratív helyes válaszok, PCP: kategóriától független perszeveráció, 3FMS: teljesítetlen kategóriák 3 helyes választ követően, TN: lépések száma, TC-10: összes helyes válasz mínusz 10X a teljesített kategóriák száma

11

2. Táblázat (folytatás). A WCST faktoranalízisét vizsgáló tanulmányok egészséges 9: TE, NPE, PE, Főkomponens 3 faktor: 1: TE, NPE, PR, CC, TCF, CR, analízis varimax PE, PR, CC, TCF, FMS, LL rotáció CR. 2: TCF, LL, 3: FMS egészséges 9: CC, TCF, FMS, Főkomponens 3 faktor (1. CC, TE, Paolo 1995 187 idős személy + 181 TE, PR, PE, NPE, analízis varimax PR, PE, NPE, CR; 2. (22) Parkinson-beteg CR, LL rotáció FMS; 3. TCF, LL) 2 faktor (1. PE, TE; Rossi 2000 40 bipoláris + 66 4: CC, PE, TE, UR Főkomponens szkizofrén beteg + analízis, varimax 2. CC, UR; illetve 1. (23) 64 egészséges rotáció CC, PE, TE, 2. UR) kotroll személy 49 egészséges 8: %CC, % CR, % Főkomponens 3 faktor: 1. %CC, % Somsen serdülő NPE, %PE, %PC, analízis, CR, % OE, %PE, 2000 (24) FMS, %UR, %TC- ortogonális %PC; 2. FMS, %TC10 rotáció 10, 3. %UR 3 faktor: 1. PR, PE, 58 résztvevő 11: PR, PE, %PE, Főkomponens Sullivan %PE, TE, TC, %CR, vegyes mintából: TE, TC, %CR, CC. analízis, 1993 (25) CC. 2. FMS, %TCFMS, %TC-10. ortogonális egészséges, 10. 3. NPE, UR rotáció NPE, UR szkizofrén, krónikus alkoholista, frontális lebenysérült betegek 100 traumás 7: PR, NE, CR, CC, Exploratív 3 faktor: 1. PR, NPE, Wiegner agysérülés TCF, FMS, LL faktoranalízis, CR, CC. 2. TCF, LL 1999 ferde rotáció 3. FMS. (26) Lin (21)

2000 817 serülő

TC: összes helyes válasz, CC: teljesített kategóriák, TCF: első kategória teljesítéséhez szükséges lépések, FMS: befejezetlen kategóriák, TE: összes hiba, PR: perszeveratív válaszok, PE: perszeveratív hibák, NPE: nemperszeveratív hibák, CR: konceptuális válaszok, LL: tanulási képesség, UR: egyedi válaszok, PC: perszeveratív helyes válaszok, PCP: kategóriától független perszeveráció, 3FMS: teljesítetlen kategóriák 3 helyes választ követően, TN: lépések száma, TC-10: összes helyes válasz mínusz 10X a teljesített kategóriák száma

12

Ahogy a táblázatban is látható, az 1. faktort a legtöbb esetben a következő változók alkották: teljesített kategóriák, konceptuális válaszok, perszeveratív hibák, perszeveratív válaszok, összes helyes válasz, illetve egyes esetekben összes hiba. Ennek megfelelően az 1. faktor a következő képességeket foglalhatja magába: az osztályozási elv felismerése, a szempontváltás, azaz konceptualizációs képesség, fogalmi gondolkodás, visszajelzés-hasznosítási képesség és konceptuális rugalmasság. A 2. faktor a legtöbb vizsgálat eredménye szerint főként a non-perszeveratív hibákat tartalmazta, a 3. faktor pedig a befejezetlen kategóriákat (FMS). Egyes feltételezések szerint ezek a faktorok a figyelmet vagy a memóriát tükrözhetik, azonban az erre vonatkozó vizsgálatok nem találtak kapcsolatot a memória vagy figyelmi feladatokban nyújtott teljesítménnyel (22;15).

1.2.2.5. Eltérések szkizofrén betegek esetében Elsőként Fey (1951, idézi (27)) alkalmazta a WCST-t fiatal szkizofrén betegeknél, amelynek segítségével a kategorizációs stratégiák alkalmazásának és flexibilis váltásának károsodását mutatta ki. A Pubmed kereső szerint 2009 májusáig több mint ötszáz közlemény jelent meg a WCST és a szkizofrénia összefüggéséről (keresőszavak: schizophrenia, WCST, Wisconsin Card Sorting Test). A tesztfeladat mögött álló anatómiai korrelátumokat elsőként Weinberger és mtsai vizsgálták: pozitron-emissziós tomográfiával (PET) a prefrontális kéreg szelektív aktivitásnövekedését mutatták ki a WCST-feladatban: eredményeik szerint szkizofrén betegcsoport esetében az egészségeseknél tapasztalt prefrontális aktivitásnövekedés elmaradt (28). A fenti eredmény alapozta meg azt a feltevést, mely szerint szkizofrén betegek prefrontális agyterületein aktivitáscsökkenés észlelhető, amelynek eredménye csökkent munkamemória- illetve végrehajtó funkciókban mutatkozik meg.

13

1.2.2.6. A funkciózavar neurobiológiai alapjai A szkizofréniában tapasztalható végrehajtófunkció-károsodás az eddigi eredmények alapján nem körülhatárolt agyi lézió következménye, hanem a DLPFC és szubkortikális kapcsolatainak diszkonnekciójából ered. A végrehajtó funkciók, azaz a tervezés, célorientált viselkedés, kognitív rugalmasság, figyelmi váltás képessége a DLPFCstriato-thalamikus körök épségéhez köthető (29). A frontális lézióban szenvedő páciensek például kevésbé képesek figyelmüket a releváns stimulusra irányítani, ezáltal a váltást igénylő tesztekben perszeveratív hibákat vétenek (30), mely hibatípus szkizofrén betegekre is jellemző (31;32). Szkizofrén betegek körében számos funkcionális képalkotó vizsgálat kimutatta a DLPFC hipofunkcióját, illetve kimutatható a területen az alacsonyabb N-acetil-aszpartát szint, amely a régió neuronális integritásának károsodott voltára utal (összefoglalás ld. (33;34) illetve (35))

1.2.3. Tanulás és memória 1.2.3.1. A párhuzamos memóriarendszerek fogalma A „szokások” és a „tudatos emlékezet” között először William James XIX. századi filozófus tett különbséget, illetve ő vezette be a rövid távú és a hosszú távú memória közötti megkülönböztetést is. A későbbi, nagyrészt neurológiai betegek vizsgálatán alapuló megfigyelések során nyilvánvalóvá vált, hogy a „hosszú távú memória” is több, de egymással funkcionálisan együttműködő alrendszert képez. Nagy vonalakban ezek: a deklaratív memória (tények, események), a procedurális (szokások, készségek), illetve az emocionális emlékezet (36). A deklaratív memóriáról alkotott korai ismereteink amnéziás betegek vizsgálatából adódnak: klasszikus amnéziák esetén ugyanis ez a funkció károsodik, az amnéziás beteg tényeket (szemantikus memória), életeseményeket (epizodikus memória) felejt el, illetve új tények, események megjegyzésére válik képtelenné. Anatómiailag a hippocampus és az azt övező kérgi struktúrák (temporális lebeny)

14

képezik a deklaratív memóriarendszer alapját. Szintén amnéziás betegek vizsgálata vezetett ahhoz a felismeréshez, hogy a deklaratív memória viszonylag súlyos sérülése esetén is ép maradhat a szokások, készségek elsajátítása, azaz a procedurális tanulás. A procedurális memória a deklaratívtól eltérő anatómiai struktúrákhoz kötődik. A fenti memóriarendszerek különböző kórképekben eltérő súlyossággal, egymástól viszonylag függetlenül sérülnek, azonban működésük a tanulás és emlékezés folyamata során egymástól nem független, hanem egymást kiegészítő jellegű (36).

1.2.3.2. A párhuzamos memóriarendszerek anatómiai alapjai A tanulásban és a memóriában a legfontosabb szerepet a mediális temporális lebeny (MTL) és a bazális ganglionok (BG) játsszák. A MTL, beleértve a hippocampust is, a deklaratív memóriafunkciókban vesz részt, míg a BG a szokások, készségek tanulásában, illetve az inger-válasz tanulásban, a szekvenciális és a kategóriatanulásban töltenek be kulcsszerepet (37;38). A párhuzamos memóriarendszerek működése egymástól nem választható teljesen külön. A szokások és készségek fokozatos elsajátítása a döntéseket és válaszokat követő megerősítésen alapul. Szintén a bazális ganglionokhoz köthető az egyszerű inger-válasz tanulás, azonban a temporális lebeny játszik fontos szerepet a stimulusok generalizációjában, vagyis olyan esetekben, amikor komplex információk új kontextusban való kezelésére van szükség. Bár a MTL az egyszerű inger-válasz tanulásban nem játszik kulcsszerepet, a komplex szituációkban, amikor az inger új, szokatlan kontextusban tapasztalható, a MTL fontos szerepet játszik (39) Például az ember könnyen megtanulja, hogy a hálószobában a kék kapcsoló a légkondicionáló berendezést indítja be – ez az egyszerű, visszajelzésen alapuló, „válasz-hiba” ingerválasz tanulásra példa. Mindamellett lehetséges, hogy a konyhában (új kontextus) a kék kapcsoló egészen más funkciót szolgál! Ebben az esetben a nem elég rugalmas ingerválasz szokás téves következtetésekhez vezetne, a megfelelő viselkedési válasz kialakításához ebben az esetben a kontextust is figyelembe kell venni.

15

Az explicit és az implicit memóriafunkciók viszonylagos függetlenségét számos vizsgálat megerősíti. Parkinson- kóros betegek körében Shohamy (40) és Nagy (41) leírták, hogy a BG a szekvenciális (“lánc”-) asszociációk megtanulásában játszanak szerepet: vagyis amikor egy stimulus-sorozat minden eleme sorban egyenként minden döntés után jutalomhoz vezet, egészen a teljes sorozat elsajátításáig. Vizsgálataik során a Kilroy-tesztet alkalmazták, ahol a résztvevőknek egy jutalomhoz vezető eseménysort kellett fokozatosan megtanulniuk. Azon Parkinson-kóros betegek, akik képesek voltak teljesíteni a feladat első, négylépéses lánc-asszociációs szakaszát, a második, kontextusfüggő szakaszt már az egészséges kontrollokéhoz hasonló eredménnyel teljesítették. Ezzel szemben enyhe kognitív hanyatlásban szenvedő betegek, akiknél a MTL sérült, az első, inger-válasz tanuláson alapuló szakaszt helyesen teljesítették; az ő esetükben a teljesítménycsökkenés a második, kontextusfüggő szakaszban mutatkozott, azaz a Parkinson-kóros betegeknél tapasztaltnak épp az ellenkezőjét találták (41). Ezek az eredmények egyértelműen alátámasztják, hogy a sérült BG funkciók rontják az ingerválasz tanulást, míg a MTL diszfunkció a kontextuális információ elveszítéséhez vezethet. Saját

vizsgálatunkban

depressziós

betegek

MTL-

és

BG-mediált

memóriafolyamatait vizsgáltunk a Kilroy-teszt segítségével. Depressziós betegek teljesítménye a teszt első, tanulási szakaszában elmaradt a kontroll személyekétől. A tanulási szakaszban mérhető deficit a depresszió súlyosságával korrelált. A teszt második, kontextusfüggő szakaszában a depressziós és a kontroll csoport között nem volt különbség. Eredményeink megerősítik a tünetek súlyosságával korreláló striatalis deficit jelenlétét depressziós betegek körében. Alátámasztják, hogy a párhuzamos memóriarendszerek nem egyformán érintettek depresszióban, illetve, hogy a depresszióban kimutatható deficit mintázata különbözik az egyéb kórképekben meglévőnél (42). Számos bizonyíték támasztja tehát alá a párhuzamos memóriarendszerek függetlenségét, azaz, hogy egyes kórképekben egy bizonyos típusú tanulási képesség deficitje esetén egyéb memóriafunkciók megkíméltek maradhatnak.

16

1.2.3.3. Eltérések szkizofréniában Strukturális képalkotó vizsgálatokkal a MTL csökkent térfogatát több vizsgálat is kimutatta szkizofrén betegek körében, miközben a BG területén a térfogatcsökkenés kevésbé konzisztens (43;44). A neuropszichológiai vizsgálatok eredményei egybecsengenek a képalkotó eredményekkel:

a

legtöbb

vizsgálat

szerint

szkizofréniában

a

párhuzamos

memóriarendszerek nem egyformán érintettek. Az inger-válasz tanulás viszonylagos megkíméltsége mellett többnyire a kontextusfüggő folyamatok károsodása mutatható ki (45-47), összefoglaló ld. (48). Goldberg és mtsai (49) a Hanoi-torony feladat két verziójának segítségével a procedurális tanulás viszonylagos megkíméltségét írták le szkizofréniában: az elsődlegesen tervezést és problémamegoldó képességeket igénylő 3-korongos feladaton a szkizofrén betegek rosszabb eredményeket értek el a kontroll személyeknél. A nehezebb, 4-korongos verzión, amely a fentiek mellett a procedurális tanulást is igénybe veszi (ezáltal BG-károsodásra szenzitívebb) szintúgy elmaradt a teljesítményük a kontrollokéhoz képest, azonban nem teljesítettek rosszabbul, mint a könnyebb, 3korongos feladatnál. Ez a BG-funkciók relatív megkíméltségére utal. Kéri és mtsai (27) a Rutgers tanultekvivalencia-teszt segítségével a BG és a MTL-mediált memóriafolyamatokat vizsgálták egy teszten belül: a teszt első, asszociatív fázisa a BG működéséhez köthető, míg a második, tanult ekvivalencián alapuló fázisa a MTL ép működését igényli. A betegek 40%-ot meghaladó hibaarányt mutattak az új asszociációk esetében, azaz eredményeik szintén alátámasztják, hogy szkizofréniában a BG-mediált memóriarendszer működése megkímélt, míg a mediotemporális rendszer kifejezetten érintett. Felmerül azonban annak a lehetősége, hogy súlyosabb klinikai tünetek és erélyesebb antipszichotikus medikáció esetén a BGfüggő procedurális memóriarendszer is kifejezett károsodást mutat.

17

1.3. Tünettani alcsoportok a szkizofrénián belül 1.3.1. A deficit-szindróma fogalma A szkizofréniakutatás egyik alapvető nehézségét a kórkép heterogenitása adja. A szkizofrénia leírása óta számos, tünettanon alapuló nozológiai rendszert alkottak. Kraepelin 1919-es leírásában már kitér arra, hogy bizonyos szkizofrén betegeknél különösen hangsúlyos „az akarati funkciókkal kapcsolatos emocionális aktivitás gyengülése… Amelynek az eredménye érzelmi közöny, a mentális aktivitás alulműködése, és a tudatos kontroll elvesztése az akarat, a törekvések és a független tevékenységek felett.” Idézi: (50). A fentiek alapján az 1980-as években vezette be Kirkpatrick és Carpenter a deficit-szkizofrénia fogalmát, körülhatárolva ezzel a szkizofrén betegek egy jellemző hosszmetszeti tüneti képet mutató csoportját (51). A szindróma validitásának igazolása érdekében Wagman és mtsai (52) már 1987-ben neuropszichológiai vizsgálatokat végeztek, amelynek során a nem-deficit csoporthoz képest súlyosabb általános kognitív funkciózavart írtak le. A deficit-szkizofrénia jellemzői a krónikusan fennálló negatív tünetek, azaz az érzelmi közöny, az örömképesség elvesztése, a beszéd szegényessége, az érdeklődés elvesztése, a célirányultság csökkenése és a szociális visszahúzódás. A deficit-szindróma fontos kritériuma, hogy a fenti tünetek nem depresszió vagy szorongásos kórkép részei, nem gyógyszermellékhatások, illetve nem fennálló pozitív tünetek következményei (például a szociális visszahúzódás nem paranoid téveszméknek köszönhető). A deficit-szkizofrénia csoport csupán alcsoportja a súlyos negatív tünetekkel jellemzett betegcsoportoknak, nem egyezik azzal, hiszen a negatív tüneteket mérő becslőskálák (SANS, PANSS) mind a primer, mind a szekunder negatív tüneteket figyelembe veszik. A deficit-csoportba azonban csak azokat a betegeket soroljuk, akiknél a negatív tünetek primerek és tartósak. A deficit-szindróma validitását számos klinikai, epidemiológiai és biológiai megfigyelés támasztja alá (50). A deficitszindróma a szkizofrénián belül önálló betegségegységnek tekinthető, mivel az alábbi dimenziókban

különböznek

a

deficit

és

nem-deficit

betegek:

tünetek

betegséglefolyás, patofiziológia, rizikófaktorok, terápiás válasz. A deficit-szindróma pontos kritériumai a 3. táblázatban találhatók (50).

18

és

3. Táblázat. A deficit-szindróma diagnosztikai kritériumai Tünetek

A következő hat tünet közül legalább kettő jelenléte: 1. érzelmi közöny 2. az örömképesség elvesztése 3. a beszéd szegényessége 4. az érdeklődés elvesztése 5. a célirányultság csökkenése 6. szociális visszahúzódás

Időtartam

A fenti tünetek közül legalább kettő legalább 12 hónapja fennáll, és klinikailag stabil állapotban is megfigyelhető, beleértve a krónikus pszichotikus állapotokat. Akut dezorganizált pszichotikus epizód során a tünetek átmenetileg hiányozhatnak.

Kapcsolat

más A fenti tünetek közül legalább kettő idiopátiás, azaz nem

tünetekkel

szorongás, szerhasználat, gyanakvás, a gondolkodás alaki zavara, hallucinációk, téveszmék, mentális retardáció vagy depresszió részjelenségei.

Egyéb

A

beteg

a

DSM-IV.

szkizofrénia

diagnosztikai

kritériumait teljesíti

1.3.2. Tünetek és betegséglefolyás A deficit csoportba tartozó betegek a jellemző idiopátiás negatív tüneteken kívül egyéb tünetekben is különböznek a nem-deficit csoporttól. A deficit-szindróma ugyan kifejezettebb anhedoniával jár, de kevesebb depressziós tünet (53), kevesebb öngyilkossági gondolat és kisebb szuicid rizikó is jellemzi (54). A deficit-csoportba tartozó betegek kisebb eséllyel házasodnak, a betegségkezdet esetükben gyakran lappangó, és a betegség lefolyása során mindvégig rosszabbak szociális és foglalkozási funkciók terén, mint a nondeficit csoport (53). Egy, a deficit/nem-deficit szkizofréniák 5

19

éves utánkövetéses vizsgálata arra utal, hogy a deficit-szindróma rosszabb prognózissal, súlyosabb funkciózavarral és életminőségcsökkenéssel jár (55), melyet egy nemrégiben megjelent, hat éves utánkövetés adatai megerősítettek (56). Strauss és mtsai (57) 56 szkizofrén és 39 depressziós pácienst vizsgáltak egy húszéves követéses vizsgálat során. A húsz éves időszakban összességében a deficit-szkizofrén betegek 13 %-ánál volt megfigyelhető legalább egyéves remisszió, míg a nem-deficit szkizofrén betegek esetében ez az arány 63 % volt, a depressziós csoportban pedig 77%. Eredményeik alátámasztják, hogy a deficit-szindróma a szkizofrénia krónikus tüneteket mutató alcsoportját jelenti, mely folyamatos pszichoszociális károsodással jár. Ezzel szemben a nem-deficit szkizofrén betegek esetében, főként az életkor előrehaladtával viszonylag gyakori a tünetmentes vagy tünetszegény periódus. A deficit-csoportba tartozó betegek körében több tanulmány is alacsonyabb szintű premorbid funkciókat írt le (58;59).

1.3.3. Rizikófaktorok A deficit és nem-deficit csoport között rizikófaktorok terén is találtak különbséget: ilyen a családi anamnézis és a születés időpontja. Családvizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a deficit szkizofrén betegek rokonai körében nagyobb a szkizofrénia rizikója, mint a nem-deficit betegek rokonai körében (52). Sőt, a deficitbetegek nem pszichotikus rokonai is jelentős szociális visszahúzódást mutatnak, amely más tünetekkel nem magyarázható (60). A deficit - nem-deficit elkülönítés is szignifikáns családi halmozódást mutat: egy deficit szkizofréniában szenvedő testvér jelenléte háromszoros rizikót jelent arra nézve, hogy egy másik szkizofrén testvér is a deficit-kategóriába tartozzék. Szkizofrén betegek körében az átlag populációnál gyakoribb a téli hónapokra eső születési időpont, habár a jelenség oka még nem teljesen tisztázott. Epidemiológiai adatok szerint a deficit-szkizofrénia csoportba tartozó betegek, szemben a non-deficit betegekkel, gyakrabban születnek nyári hónapokban, melyet egy hat ország adatait felölelő kombinált vizsgálat is megerősített (61).

20

Egy metaanalízis eredményei szerint a férfinem kockázati tényezőnek tekinthető a deficit-szkizofrénia tekintetében, azonban nem növeli a nem-deficit szkizofrénia kockázatát (62). A rizikófaktorokban mutatkozó eltérés is az önálló betegségegység koncepcióját támasztja alá. Egyes tanulmányok további rizikófaktorokat is azonosítottak, melyeknek replikációja még várat magára: Dickerson és mtsai (63) összefüggést írtak le a deficitstátusz és a citomegalovírus szeropozitivitás között, míg Goff és mtsai (64) szignifikánsan alacsonyabb folsavszintet mértek a deficit-csoportban.

1.3.4. Képalkotó vizsgálatok A funkcionális képalkotó vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a deficitszindrómás betegcsoportban kifejezett károsodás van jelen a DLPFC-bazális ganglionthalamokortikális neurális pályákat illetően. Ezeket a pályákat a DLPFC, az inferior parietális lebeny, a nucleus caudatus feje és teste, és thalamusmagok alkotják. Az eltérést képalkotó vizsgálatok is alátámasztják: PET vizsgálattal a deficit csoportban kisebb glükózfelhasználást észleltek három területen: thalamus, DLPFC és inferior parietális kéreg (65). Funkcionális képalkotó eljárások bizonyították a kortiko-striatotalamo-kortikális kör diszfunkcióját, beleértve a prefrontális és parietális régiókat, mint a deficit tünetek idegrendszeri alapját (66;67). A strukturális képalkotó vizsgálatok eredményei egyelőre ellentmondásosak, egyes vizsgálatok a nem-deficit csoportban írtak le kisebb prefrontális fehérállománytérfogatot a deficit csoporthoz képest (68), egy másik vizsgálat azonban a deficitcsoportban talált csökkent prefrontális térfogatot (69). Szkizofréniában gyakori megfigyelés az oldalkamrák tágulata, amely azonban meglepő módon deficit-szkizofrén betegeknél hiányzik vagy kisebb mértékben figyelhető meg, amelyet több tanulmány is alátámaszt (70-73).

21

1.3.5. Genetika A deficit és nem-deficit szkizofrénia közötti genetikai eltéréseket csupán néhány tanulmány vizsgálta, meglehetősen ellentmondó eredményekkel. Egy epidemiológiai tanulmány során Ross és mtsai szkizofréniára konkordáns testvérpárokat vizsgálva a deficit-státusz szignifikáns korrelációját találták a testvérekben (74). Bakker és mtsai a nem-deficit szkizofrénia és a neuregulin-1 és RGS4 gének korábban szkizofréniában már leírt haplotípusai között írtak le asszociációt (75;76). Galderisi és mtsai eredményei szerint

a

COMT

(katechol-o-metiltranszferáz)

Val(158)Met

polimorfizmusa

befolyásolta a pszichomotoros teljesítményt a deficit-csoportban, de a nem-deficit csoportban nem volt ilyen összefüggés (77), azonban Wonodi és mtsai nem találtak asszociációt a fenti genotípus és a deficit-státusz között (78). Hong és mtsai a DRP-2 (dihydropyrimidase-related protein) vizsgálata során asszociációt találtak a deficitszkizofréniával, míg korrekciót követően a nem-deficit csoportban az asszociáció nem volt szignifikáns (79). A fenti genetikai vizsgálatok többsége viszonylag kis számú mintán történt, és replikációjuk még nem történt meg, ezért egyelőre csupán behatárolt értelmezhetőséggel bírnak.

1.3.6. Kognitív funkciók Buchanan eredeti elmélete szerint deficit szindrómában a frontális és a parietális funkció károsodott elsősorban (80), azonban a további vizsgálatok ezt a feltételezést csak részben igazolták (81;82). Két tanulmány deficit-szindrómában a nem-deficit szkizofréniához képest súlyosabban károsodott exekutív funkciókat írt le, míg a verbális és szemantikus memória terén nem találtak eltérést (58;83). Galderisi és mtsai (58) a globálisan károsodott kognitív funkciók mellett a komplex motoros készségek specifikus károsodását írták le. Ezek az eredmények is azt látszottak alátámasztani, hogy a deficit szkizofrének specifikus frontoparietális diszfunkciót mutatnak, ennek megfelelően a

22

deficit-szkizofrénia a szkizofrénián belül egy specifikus neurodevelopmentális kórképnek tartható. A későbbiekben 13 korábbi tanulmány metaanalízise során Cohen és mtsai (84) arra a következtetésre jutottak, hogy a deficit szkizofrén betegcsoport nagyobb mértékű globális neuropszichológiai deficitet mutat, mint a nem-deficit szkizofrén csoport, azonban eredményeik nem erősítették meg a deficit-szkizofréniában feltételezett specifikus frontoparietális deficit meglétét. Eredményeik alátámasztják, hogy a deficitcsoport az összes vizsgált kognitív domén tekintetében globális károsodást mutat a nemdeficit csoporthoz képest, kifejezettebb eltérés csupán a szaglás, a szociális kogníció és a nyelvi funkciók terén mutatkozott. Eredményeik tehát nem támasztották alá, hogy a deficit-szkizofréniára jellemző deficit anatómiailag jól definiált területeket érintene. Annak felmérésére, hogy a deficit-szindróma egyedi, specifikus kognitív károsodással jár-e, vagy csupán a szkizofréniában tapasztalt károsodás súlyosabb formájáról van szó, további vizsgálatokat javasolnak. A neuropszichológiai eltérések domén-specifikus elemzése során saját kutatócsoportunk Réthelyi J. vezetésével a deficit-csoportban globális kognitív károsodást írt le a nem-deficit csoporthoz képest, amelyben a kognitív flexibilitás független prediktorként szerepelt.

Eredményeink

arra

utalnak,

hogy

deficit-

szindrómában a kognitív flexibilitás a többi frontális funkcióhoz képest súlyosabb károsodást mutat (közlésre benyújtva). Nyilvánvaló tehát, hogy a deficit és nem deficit szkizofrénia alcsoportok nem csupán a tüneti képben, hanem a kognitív teszteken nyújtott teljesítményüket illetően is különböznek egymástól, azonban az alkalmazott klasszikus neuropszichológiai tesztek a pontos különbség felderítésére kevéssé alkalmasak. Új, a kognitív idegtudományok eredményeit figyelembe vevő teszteljárások kifejlesztésére van szükség, emellett azonban a klasszikus, régóta alkalmazott tesztek használata is indokolt, mivel azok jól dokumentáltak, validáltak. Ezáltal a kognitív funkciók pontosabb feltérképezése hozzájárulhat a szkizofrénia alcsoportjainak pontosabb elkülönítéséhez.

23

2. Célkitűzések 2.1. Általános szempontok

Jelen

dolgozat

célja

a

deficit

és

nem

deficit

szkizofrénia

csoport

neuropszichológiai jellemzőinek pontos felderítése: annak meghatározása, fennáll-e a két csoport között specifikus különbség a kognitív funkciókat illetően. Tekintettel arra, hogy korábbi vizsgálatok során a klasszikus neuropszichológiai tesztekkel a két csoport között főként globális eltérést sikerült kimutatni, jelen tanulmányban más megközelítést választottam: az első vizsgálat során egy klasszikus, validált végrehajtó funkciókat mérő tesztet használtam, azonban a pontosabb eredmény érdekében a tesztváltozók faktoranalízisét is elvégeztük. A második vizsgálat egy viszonylag új, a kognitív neuropszichológia eredményein alapuló és az anatómiai korrelátumokat is figyelembe vevő teszteljárást segítségével készült. A vizsgálatok közös célja annak tisztázása, hogy a deficit és nem-deficit szkizofrén beteg között generalizált, globális kognitív készségbeli eltérés mutatkozik, vagy bizonyos funkciók esetén kvalitatív különbség is kimutatható. A fentiek érdekében az alábbi két vizsgálatot végeztem deficit és nem-deficit szkizofrén betegek bevonásával.

2.2. Végrehajtó funkciók vizsgálata deficit és nem-deficit szkizofréniában a WCST segítségével Az első vizsgálat célja a végrehajtó funkciók terén tapasztalt különbség pontosabb feltérképezése. Ennek során egy klasszikus, szkizofrén betegek körében az egyik legnagyobb múltra visszatekintő, legtöbbet és legszélesebb körben alkalmazott módszer, a végrehajtó funkciókat mérő WCST segítségével hasonlítjuk össze a két csoportot, a pontosabb eredmény érdekében azonban az összehasonlítást megelőzően a teszt faktoranalízisét is elvégezzük. Ezáltal jobban megközelíthetővé válnak a teszt mögött álló összetett kognitív folyamatok.

24

2.3. Párhuzamos memóriarendszerek vizsgálata deficit és nem-deficit szkizofréniában a Kilroy láncasszociációs feladat segítségével A második vizsgálat célja a párhuzamos, MTL/BG memóriarendszerek vizsgálata a két alcsoportban egy újszerű, a kognitív neuropszichológia eredményein alapuló teszteljárás segítségével. Az implicit és explicit memória együttes vizsgálatához egy láncasszociációs feladatot használtunk (40). A Kilroy szekvenciális-asszociációs tanulási paradigma egy teszten belül vizsgálja a BG-mediált, valamint az MTL-hez köthető tanulási folyamatokat. A vizsgálat során a Kilroy-teszten kívül frontális lebenyfunkciókat mérő neuropszichológiai teszteket is felvettünk (6), annak megítélésére, hogy a láncasszociációs feladaton nyújtott teljesítmény és a frontális funkciók között fennáll-e valamilyen kapcsolat. Amennyiben Cohen és mtsai (84) metaanalízise által sugallt hipotézis helytálló és a deficit-csoport a nem-deficit csoporthoz képest generalizált kognitív elmaradást mutat, abban az esetben a deficit-betegek a teszt mindkét fázisában, azaz a gyakorlási és a próbafázisban is egyenlő mértékben több hibát ejtenek, mint a nem-deficit páciensek. Mivel a tradicionális neuropszichológiai tesztek nem vizsgálják specifikusan a szokásés készségtanulást, így ezen funkciókról deficit-szkizofrének esetén keveset tudunk. A szokástanulást vizsgáló korábbi tanulmányok alapján a végrehajtó funkciókat mérő frontális lebeny-tesztek és az inger-válasz tanulás között nem vártam kapcsolatot (8587).

25

3. Módszerek

3.1. Általános módszertani vonatkozások A szkizofrénia diagnózisának felállítása minden esetben a DSM-IV (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders (88)) kritériumai alapján történt. A szkizofrénia DSM IV. szerinti diagnózisát a MINI 5.0 diagnosztikus interjú magyar változatának segítségével erősítettük meg (89). A deficit-nem deficit alcsoportokba történő besorolás az SDS (Schedule for Deficit Syndrome) skála segítségével történt (90). A klinikai tünetek számszerűsítésére a PANSS (Positive And Negative Symptom Scale) skálákat használtuk (91). Az SDS magyar verziójának interrater reliabilitása és belső konzisztenciája az osztályon belüli korrelációs koefficiens (ICC) és Cronbach alpha számításával történt. Az egyes tételek analízise 0.86-os ICC-t eredményezett, a deficit/nem deficit státusz eldöntésében a vizsgálók között nem volt különbség. A teljes minta esetében a Cronbach alpha 0.84 volt. Az általános kizárási kritériumokat súlyos komorbid neurológiai betegség, koponyatrauma, mentális retardáció és pszichoaktív szerabúzus képezték. A vizsgálati személyek teljeskörű tájékoztatás után, írásos beleegyezést követően vettek részt a vizsgálatokban. A vizsgálatok a Helsinki deklaráció alapelveinek megfelelően történtek, a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottságának jóváhagyásával. Az egészséges kontroll személyek önkéntesek közül kerültek ki, esetükben a pszichiátriai komorbiditást a MINI diagnosztikus interjú felvételével zártuk ki.

26

3.2. Az 1. vizsgálat módszerei 3.2.1. Résztvevők Egy nagyobb genetikai vizsgálatban részt vevő szkizofrén betegek közül 282 pácienssel vettük fel a WCST-t, jelen vizsgálatunk tárgyát ez a csoport képezte. A következő klinikai és demográfiai adatok kerültek rögzítésre: életkor, nem, iskolai végzettség, betegségkezdet időpontja, aktuális antipszichotikus terápia. A három alcsoport demográfiai jellemzőt a 4. táblázatban foglaltuk össze. A három alcsoport között nem volt szignifikáns különbség életkor és nem tekintetében. Szignifikáns eltérést találtunk a csoportok között az iskolai végzettség tekintetében, ezért ezt a változót az elemzés során kovariánsként figyelembe vettük. 4. táblázat. A deficit szkizofrén, nem deficit szkizofrén és kontroll csoport leíró és demográfiai jellemzői. Kategoriális változók esetében számszerű és relatív frekvenciák, folytonos változók esetében átlag és standard deviáció (SD) szerepel Kontroll

SZ-ND

SZ-D

(n=130)

(n=128)

(n=154)

F

p

2.72

0.067

χ²

p

4.22

0.121

26.85

<.0001

Folytonos változók Kor (évek), átlag (SD)

36.2 (11.8) 35.9 (11.0) 38.8 (11.9)

Kategoriális változók Nem, n (%) Férfi

46 (35.7 )

60 (46.9 )

71 (46.1 )

Nő

83 (64.3 )

68 (53.1 )

83 (53.9)

Alapfokú

22 (17.3)

39 (30.9 )

55 (35.7 )

Középfokú

64 (50.4 )

54 (42.9 )

83 (53.9 )

Felsőfokú

41 (32.3 )

33 (26.2 )

16 (10.4 )

Legmagasabb

iskolai

végzettség, n (%)

27

3.2.2. Wisconsin Kártyaszortírozási Teszt A WCST széles körben használt neuropszichológiai teszt, amelyet elsődlegesen a frontális lebeny funkciózavarának mérésére terveztek (92). A vizsgálati személyeknek geometriai alakzatokat ábrázoló kártyákat kell osztályozniuk az ábrák színe, formája vagy az ábrázolt jelek száma szerint (1. ábra). A válogatás szempontjára a személyeknek maguktól, a vizsgálatvezető választásaikra adott egyszerű helyeshelytelen visszajelzései alapján kell rájönniük. A vizsgálat közben a tesztet felvevő személy, anélkül, hogy erre felhívná a figyelmet, időnként megváltoztatja a válogatás szempontját, a stratégiaváltás tényére és az új válogatási szempontra a vizsgáló visszajelzéseiből lehet csupán következtetni. A válogatás alapjául szolgáló kategória akkor kerül megváltoztatásra, ha a vizsgálati személy rájött az érvényes válogatási szempontra, amire a vizsgáló 10 egymás után adott helyes válaszból következtet. A válogatási kategóriák sorrendje kötött (Szín–Forma–Szám–Szín–Forma– Szám). A játék akkor ér véget, ha mind a 6 kategóriát sikeresen teljesítette a résztvevő, vagy hamarabb, ha elfogyott a 6 kategória befejezése előtt mind a 128 válaszkártyája. A feladat megoldása során tett egyes lépéseket elemezve számos változó mentén értékelik a személyek teljesítményét. A leggyakrabban értékelt eredmény a teljesített kategóriák, valamint a perszeveratív hibák száma: ez utóbbit akkor követi el a résztvevő, ha a korábban helyesnek bizonyult válogatási stratégiát (a szempontváltás után) helytelennek minősítő visszajelzéseket követően is fenntartja, vagy már eleve helytelennek bizonyult szempont alapján folytatja a válogatást.

28

1. ábra: Wisconsin Kártyaszortírozási Teszt A teszt felvétele és kiértékelése a teszt használati kézikönyvének megfelelően történt (92). A kézikönyvben javasolt változókat használtuk analízisünk során. WCST változók leíró statisztikai jellemzői az 5. táblázatban találhatók.

29

A

5. Táblázat. WCST változók leíró statisztikai jellemzői (átlag (SD)) SZ-D

SZ-ND

Kontroll

WCST változó

(n=154)

(n=121)

(n=130)

Összes helyes válasz

64.7 (16.4)

71.3 (10.8)

68.8 (8.9)

Összes hiba

53.4 (25.9)

32.9 (22.2)

25.6 (20.9)

Hiba %

43.1 (18.3)

29.6 (15.1)

23.9 (14.3)

Összes perszeveratív válasz

37.9 (30.7)

19.7 (18.1)

15.1 (15.8)

Perszeveratív válasz %

30.1 (22.9)

18.1 (15.3)

14.0 (11.6)

Összes perszeveratív hiba

31.9 (23.5)

17.3 (14.9)

13.3 (12.9)

Perszeveratív hiba %

25.5 (17.5)

15.8 (11.9)

12.5 (9.3)

Összes nonperszeveratív hiba

21.3 (13.5)

15.6 (10.8)

12.3 (11.4)

Nonperszeveratív hiba %

17.8 (10.6)

13.9 (7.3)

11.6 (8.3)

Összes konceptuális válasz

47.5 (21.4)

60.3 (13.8)

61.1(10.9)

Konceptuális válasz %

42.9 (23.1)

60.6 (20.2)

68.4 (18.9)

Teljesített kategóriák

3.3 (2.1)

4.8 (1.8)

5.3 (1.5)

szükséges lépések

41.1 (42.6)

21.6 (24.0)

16.3 (18.5)

Befejezetlen kategória

1.0 (1.3)

1.0 (1.4)

0.6 (0.9)

Első

kategória

teljesítéséhez

Két változót, az Összes választ és az Összes hibát a további analízis során nem vettünk számításba, mivel ezek két vagy több másik változó lineáris kombinációi voltak. Az Első kategória teljesítéséhez szükséges lépések és a Tanulási képesség változók szintén nem szerepeltek a további számításokban, mivel ezen változók jelenléte megköveteli a teszt bizonyos fokú sikeres teljesítését, és sok résztvevő nem érte el ezt a szintet. Szintén kizártuk a további analízisből a Befejezetlen kategóriák értéket, mivel definíció szerint a fenti változó nonlineáris összefüggést mutat a többi változóval. Néhány WCST pontszám kétféle formában, nyers és százalékos alakban is értelmezhető (ezek: Összes helyes válasz, Konceptuális válaszok, Perszeveratív válaszok, Perszeveratív hibák, Nonperszeveratív hibák). Ezekben az esetekben a százalékos pontszámot alkalmaztuk. Jelenleg nincs egyértelmű konszenzus a

30

szakirodalomban, hogy mely WCST változókat vegyenek figyelembe a teszt faktoranalízise során. Jelen választásunk alapja, hogy a nyers pontszámok alkalmazása tévesen befolyásolná az eredményeket, mivel nem veszi figyelembe, hogy a teszt befejezéséhez a résztvevők különböző számú lépésben jutnak el. A százalékos pontszámok pontosabban jelzik a valós teljesítményt.

3.2.3. Adatelemzés A statisztikai elemzés során a Statistical Analysis System for Windows (version 9.1; SAS Institute, Cary, NC) szoftvert használtuk. A faktorok meghatározására főkomponens-analízist alkalmaztunk VARIMAX rotációval. A három diagnosztikus alcsoport közötti különbség meghatározása a General Linear Model (GLM) analízissel történt. A GLM modellben a diagnosztikus alcsoport (deficit, nem-deficit vagy kontroll) szerepelt független változóként. A végrehajtó funkciókat jelölő értékek, azaz a WCST pontszámokból főkomponens analízissel nyert faktorok szerepeltek függő változóként.

31

3.3. A 2. vizsgálat módszerei

3.3.1. Résztvevők A vizsgálatban 78 szkizofrén beteg és 30 egészséges kontroll személy vett részt (6. táblázat). A résztvevők demográfiai és klinikai jellemzőit a 6. táblázatban foglaltam össze. 6. Táblázat A résztvevők demográfiai és klinikai jellemzői Kontroll

SZ-ND

SZ-D

Elemszám

30

45

27

Nem

20/10

32/13

22/5

Életkor

38.3 (8.9)

35.1 (10.6)

37.9 (9.0)

Végzettség (évek száma)

11.4 (3.5)

11.6 (6.3)

10.4 (7.4)

Betegségkezdet óta eltelt idő -

13.3 (6.0)

14.5 (7.1)

Antipszichotikus

39/3/1

25/1/0

2 gyógyszermentes

1 gyógyszermentes

-

368.5 (182.3)

342.0 (174.8)

PANSS P

-

14.1 (6.7)

13.5 (5.3)

PANSS N

-

17.2 (8.2)

23.5 (7.0)*

PANSS G

-

35.1 (11.6)

39.1 (14.5)

gyógyszerelés

típusa

(második generációs szer/ első

generációs

szer/

mindkettő) Chlorpromazine-ekvivalens dózis (mg/nap)

Kategoriális változók esetében számszerű adatok, folyamatos változók esetében áltag és standard deviáció szerepelnek. PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale, P – pozitív, N – negatív, G – globális alskálák. *t(64)=3.35, p=0.001

32

3.3.2. Lánc-asszociációs feladat (Kilroy-teszt) A Kilroy szekvenciális-asszociációs tanulási teszt egy teszten belül vizsgálja a BG-mediált, valamint az MTL-hez köthető tanulási folyamatokat. A teszt első, „gyakorlási” szakasza egyszerű inger-válasz tanulás: a páciensnek lépésről lépésre egy eseménysort kell megtanulnia, amelynek teljesítése jutalomhoz vezet. Az első lépésben a résztvevők a képernyőn látható három különböző színű ajtó közül választanak. Helytelen választás esetén az ajtó helyén téglafal jelenik meg és a páciens újra próbálkozhat, a helyes válasz pedig egy kertbe vezet. Miután ezt az asszociációt megtanulta, a résztvevőnek egy újabb szobát mutatunk, ahol szintén két helytelen válasz lehetséges, a helyes válasz pedig az első szobába vezet, ahol a résztvevőnek megint választania kell a korábban megismert három ajtó közül, hogy elérjen a kertbe. Helyes választás esetén további szobákkal bővül az összesen négy lépésből álló sorozat. A teszt második, kontextusfüggő szakaszában a kínálatban egy olyan színű ajtó is megjelenik, amely a teszt egy korábbi fázisában helyes válasznak számított, jelen fázisban azonban helytelen. Ebben a szakaszban a korábban megtanult inger-válasz sorozatot új kontextusba helyezzük: ez a fázis akkor oldható meg helyesen, ha a résztvevő nem csak a helyes színt tanulja meg, hanem emlékszik az adott színnek a sorrendben betöltött pontos helyére is. A tesztfeladatot Macintosh OS9 számítógép segítségével vettük fel. A feladat egyes lépéseiben egy animált karakter jelenik meg a képernyőn látható három ajtó előtt. A páciens a kurzor mozgatásával választja ki az ajtót és ráklikkelve „kinyitja” azt. Helyes válasz esetén a Kilroy nevű figura beléphet az ajtón és a következő szobába, majd a sikeres sorozat teljesítését követően a szabadba jut. A feladat ezen fázisa addig folytatódik, amíg a páciens nem képes négy egymást követő szobából kijutni. Ha a páciens 15 egymást követő próbálkozás alatt nem tudta teljesíteni a feladatot, a feladatot befejezzük. A

négytagú

asszociáció

sorozat

megtanulását

követően

a

résztvevő

figyelmeztetése nélkül a következő, próbafázisba lépünk át. Ebben a szakaszban a helyes ajtó mellett minden szobában található egy helytelen ajtó is, amely azonban a teszt egy korábbi szakaszában helyes válasznak számított. Ebben a fázisban hat

33

alkalommal kell a figurát a négy szobán keresztülvezetni. Végül a teszt harmadik szakaszában a páciens egy új szobába érkezik három, az előzőektől különböző színű ajtóval, amelyek közül az egyik a szabadba vezet. Erre az utolsó lépésre azért van szükség, hogy a fáradtságból eredő tanulási deficitet kiszűrjük. (2. ábra)

2. ábra. Kilroy láncasszociációs feladat. Felső sor: A vizsgált személy az 1. szobában a téves (zárt) ajtót választja. Alsó sor, baloldali ábra: a vizsgált személy az 1. szobában a helyes (nyitott) ajtót választja, Kilroy kijut a kertbe. Alsó sor, jobboldali ábra: A vizsgált személy a 2. szobában a helyes (nyitott) ajtót választja, Kilroy kijut az 1. szobába.

34

3.3.3. Kiegészítő neuropszichológiai tesztek A frontális lebenyfunkciók megítélése céljából három, széleskörűen használt neuropszichológiai mérőeszközt alkalmaztunk. Ezek a következők voltak: betű- és kategóriafluencia (szavak száma), Wisconsin Kártyaszortírozási Teszt (perszeveratív válaszok száma), és Trail-Making B teszt (a teljesítés időtartama) (6).

3.3.4. Adatelemzés Az adatok elemzése a STATISTICA 6.0 program (StatSoft, inc., Tulsa) segítségével történt. Először Kolmogorov-Smirnov tesztet végeztünk az eloszlás normalitásának megítélésére. Mivel az adatok normális eloszlást mutattak, a csoportok közötti különbségek detektálására varianciaanalízist használtunk (ANOVA). A folytonos változók közötti kapcsolat megítélésére Pearson-korrelációt (r) használtunk. A szignifikancia határát alpha<0.05–nél határoztuk meg.

35

4. Eredmények 4.1. Az 1. vizsgálat eredményei A teljes minta exploratív faktoranalízise (főkomponens-analízis VARIMAX rotációval) a Kaiser-Guttmann kritériumnak megfelelően két faktort eredményezett (sajátérték> 1). A két faktor együttesen az összvariancia 95 %-áért felelős. A 7. táblázatban látható, hogy a két faktor által magyarázott variancia arányaiban a következőképpen alakul: 1. faktor (általános végrehajtó funkciók) = 76 %, 2. faktor (nem perszeveratív hibák) = 19 %. Az 1. faktor esetében a faktorsúlyok minden változó tekintetében egységesen magasak voltak, a nem-perszeveratív hiba kivételével. Ez a változó a 2. faktor esetében specifikusan nagy faktorsúllyal bírt. 7. Táblázat. A teljes minta vizsgálata során kapott faktorsúlyok # Faktor

Kommunalitás

1

2

Összes helyes válasz százalék

0.979

0.094

0.998

Összes konceptuális válasz százalék

0.977

0.119

0.975

Teljesített kategóriák

0.913

0.150

0.999

Összes perszeveratív válaszok százalék

-0.879

0.450

0.990

Összes perszeveratív hiba százalék

-0.905

0.404

0.990

Összes nem perszeveratív hiba százalék

-0.483

-0.860

0.996

Az egyes faktorok által magyarázott variancia Kumulatív variancia #:

76.2% 76.2%

19.2% 95.4%

A faktoranalízis főkomponens-analízist és VARMIAX rotációt jelent; 2

faktort tartottunk meg a Kaiser-Guttman egyenérték> 1 kritériumnak megfelelően

36

Ezt követően az exploratív faktoranalízist az alcsoportok mindegyikére különkülön is elvégeztük. A teljes csoport elemzése során kapott két faktor a deficit, nem deficit és kontroll csoport egyenkénti vizsgálata során is stabil maradt: a két faktor együttesen a teljes variancia 94.4 %-át magyarázta a deficit csoportban, 94.2 % a nemdeficit és 95.26 % a kontroll csoportban. Az egyes faktorok által magyarázott variancia arányaiban hasonló maradt a különböző alcsoportok esetén is: a deficit szkizofrén csoportban faktor 1 = 77.6%, és faktor 2 = 16.7 %; a non-deficit szkizofrén csoportban faktor 1 = 77.1 %, és faktor 2 = 17.1 %; míg a kontroll csoportban faktor 1 = 71.9 %, és faktor 2 = 23.2 %. A három alcsoport elemzése során nyert faktorsúlyok a két faktorra vonatkozólag az 1. és 2. ábrán láthatóak. Ahogy az 1. ábra mutatja, az 1. faktor összetétele igen hasonló mindhárom csoport esetében. A faktorsúlyok mindhárom mintában minden változó esetében magasak, kivétel ez alól a „Nem perszeveratív hibák” nevű változó, azaz ugyanazt a struktúrát kaptuk, mint a három csoport összesített elemzése során. 3. ábra. 1. faktor: faktorsúlyok a kontroll, deficit és nem deficit csoportban

Rövidítések: Helyes: összes helyes válasz százalék, Koncept: összes konceptuális válasz százalék, Kateg: teljesített kategóriák, Perszev válasz: perszeveratív válasz százalék, Perszev hiba: perszeveratív hiba százalék, Nonperszev hiba: nem perszeveratív hiba százalék. Def Sch: Deficit szkizofrén csoport, Nem Def Sch: Nem Deficit Szkizofrén csoport.

37

Az 1. faktorhoz hasonlóan a 2. faktor is meglehetősen hasonló a három alcsoportban, egy kivétellel: a „Nem perszeveratív hibák” változó mind a deficit, mind a nem deficit szkizofrén csoport esetében specifikusan a 2. faktoron jelenik meg, ugyanúgy, mint a korábban említett, összesített analízis eredménye. Az egészséges kontroll csoport esetében azonban különbséget találunk: az utóbbi csoportban a 2. faktor struktúrája eltérő, ez esetben a teljesített kategóriák, perszeveratív válaszok és perszeveratív hibák alkotják. 4. ábra. 2. faktor: faktorsúlyok a kontroll, deficit és nem deficit csoportban.

Rövidítések: Helyes: összes helyes válasz százalék, Koncept: összes konceptuális válasz százalék, Kateg: teljesített kategóriák, Perszev válasz: perszeveratív válasz százalék, Perszev hiba: perszeveratív hiba százalék, Nonperszev hiba: nem perszeveratív hiba százalék. Def Sch: Deficit szkizofrén csoport, Nem Def Sch: Nem Deficit Szkizofrén csoport.

38

A továbbiakban azt vizsgáltuk, mennyire képes a két faktor elkülöníteni egymástól a három diagnosztikus alcsoportot. Az analízis a GLM (general linear model, általános lineáris modell) alkalmazásával történt, ahol a WCST faktorok függő változóként szerepeltek, a két faktorra egyenként végeztük el az analízist. Független változóként a diagnosztikai csoport szerepelt, az életkor és az iskolai végzettség kovariánsokként szerepeltek. A három alcsoport összehasonlításának eredménye a 8. táblázatban és a 6. ábrán látható. 8. Táblázat. A diagnosztikai csoportok páronkénti összehasonlítása az azonosított faktorok segítségével. LSMean-ek (Least Square Mean, legkisebb négyzetes átlag) és 95 %-os konfidenciaintervallumok 1. faktor

LS Mean (95% Csoportok közti különbségek (p) konfidencia) Deficit Sch

Nem-deficit

Kontroll

Sch Deficit Sch

-.36 (-.52--.21)

.027

<.0001

Nem-Deficit

-.11 (-.27 - .05)

.027

Kontroll

.40 (.25- .56)

<.0001

2. faktor

LS Means (95% Csoportok közti különbségek (p)

<.0001

Sch <.0001

konfidencia) Deficit Sch

Nem-Deficit

Kontroll

Sch Deficit Sch

-.00 (-.18- -.17)

.073

Nem-Deficit

.22 (.046-.40)

.073

-.19 (-.36- -.016)

.149

.149 .0012

Sch Kontroll

.0012

#: A GLM szignifikáns különbségeket eredményezett a három diagnosztikai csoport között.

39

5.ábra. LSMean-ek (Least Square Mean, legkisebb négyzetes átlag) és 95 %-os konfidenciaintervallumok az 1. és 2. faktor esetében a deficit, nem-deficit és kontroll csoportban.

Az 5. ábrán látható, a kontroll csoport esetében szignifikánsan jobban teljesített az Általános végrehajtó funkció faktor esetében, mint a két szkizofrén betegcsoport. Továbbá, a nem-deficit szkizofrén betegek jobb eredményt mutatnak az Általános végrehajtó funkciók faktoron, mint a deficit szkizofrén betegek. Ahogy a 8. táblázatból kitűnik, a páronkénti összehasonlítás során az 1. faktor (Általános végrehajtó funkció) esetében mindhárom alcsoport között szignifikáns csoportok közötti különbség mutatkozott (kontrol>nem-deficit>deficit). A 2. faktor (Nem perszeveratív hibák) esetében a kontroll csoport szignifikánsan jobban teljesített, mint a szkizofrén csoportok, a deficit csoport pedig jobban teljesített, mint a nem deficit csoport, bár itt a különbség csak marginálisan szignifikáns szintet ért el (p=0.073).

40

4.2. A 2. vizsgálat eredményei 4.2.1. Láncasszociációs feladat

A 78 beteg közül 6 nem tudta teljesíteni a teszt első fázisát, ezeket a betegeket a további analízisből kizártuk. A kontroll csoport minden tagja képes volt teljesíteni a tesztet. Az ANOVA során a csoport volt a független változó (kontroll, deficit és nemdeficit csoport), és az elkövetett hibák száma valamint a vizsgálat szakaszai (tanulási fázis és a kontextusfüggő szakasz 4 lépcsője összevonva) a függő változók. A varianciaanalízis szignifikáns csoport főhatást (F(2,99)=11.21, p<0.001), (F(1,99)=22.18), és szignifikáns kétutas interakciót eredményezett (F(2,99)=5.62, p<0.05). Az interakció szignifikáns maradt a kontroll és a nem-deficit csoport összehasonlítása során (F(1,99)=11.21, p<0.01), de nem volt szignifikáns a kontroll csoport és a deficit betegek összehasonlításakor (p=0.1). A nem-deficit csoportba tartozó betegek a kontrollokhoz képest szignifikánsan több hibát vétettek a kontextusfüggő szakaszon (t(73)=-3.70, p<0.001), de nem vétettek több hibát a tanulási szakaszon (p>0.1). A deficit csoportba tartozó betegek teljesítménye elmaradt a kontrollokéhoz képest mind a kontextusfüggő t(55)=-4.96, p<0.001) mind a tanulási szakaszon (t(55)=-4.71, p<0.001). A deficit és nem-deficit alcsoportokba tartozó betegek hasonló teljesítményt nyújtottak a kontextusfüggő szakaszon (p>0.1), míg a tanulási szakaszon a deficit-betegek több hibát vétettek a nem-deficit betegeknél (t(70)=-3.01, p<0.01) (7. ábra).

41

7. ábra. Hibák száma az inger-válasz (gyakorlási) szakaszban és a kontextusfüggő szakaszban. Kontext: kontextusfüggő szakasz, Gyakorl: gyakorlási szakasz, Def Sch: Deficit szkizofrén csoport, Nem Def Sch: Nem deficit szkizofrén csoport. *Szignifikáns különbség a kontroll csoporthoz képest; **Szignifikáns különbség a kontroll és a nem-deficit csoporthoz képest. (p<0.05; részleteket lásd a szövegben) A második ANOVA során a csoportok közti különbségeket a feladat tanulási szakaszának négy lépcsőjében egyenként vizsgáltuk (az elsőtől a negyedik szobáig tartó asszociációk) Ez az analízis szignifikáns főhatást igazolt a csoport esetében (F(2,99)=9.80, p<0.001) és a feladat szakaszaira vonatkozóan is (F(3,297)=38.03, p<0.001), valamint szignifikáns kétutas interakciót (F(6,297)=4.57, p<0.001). A csoportok összehasonlítása a következő eredményekre vezetett: a kontroll és a deficitcsoport között szignifikáns különbség volt (F(1,99)=18.54, p<0.001), a kontroll és nemdeficit csoport között nem volt szignifikáns a különbség (p>0.1). Szintén szignifikáns különbséget kaptunk a deficit és a nemdeficit csoport között (F(1,99)=10.97, p<0.01) (8. ábra).

42

Amíg az első két lépés során a csoportok staisztikailag nem különültek el egymástól (harmadik lépésben már megfigyelhető tendencia szintű szétválás), addig a feladat harmadik és negyedik lépésében a deficit-betegek szignifikánsan több hibát vétettek (t>2, p<0.05) az egészséges kontrollokhoz és a nem-deficit szkizofrén betegekhez képest (8. ábra).

8. ábra. Hibák száma a feladat inger-válasz (gyakorlási) szakaszának egyes lépéseiben (1-4 szoba). 95 % konfidenciaintervallumok. **Szignifikáns különbség a kontroll és nem-deficit csoporthoz képest (p<0.05; részletek a szövegben)

43

4.2.2. Kiegészítő neuropszichológiai vizsgálatok A szkizofrén betegcsoport a frontális működést mérő összes teszten rosszabbul teljesített az egészséges kontroll csoportnál. A deficit-csoportba tartozó betegek rosszabbul teljesítettek a nem-deficit szkizofrén betegeknél (9. táblázat).

WCST

Kontroll

Nem-

Deficit

F (df)

t (df)

t (df)

t (df)

(K)

deficit

sch

p

p

p

p

(n=30)

sch (ND) (D)

K vs. ND

K vs. D

D vs. ND

9.9 (5.7)

(n=45)

(n=27)

17.0

23.7

12.33

-3.35 (73)

-4.98 (55) -2.31 (70)

(10.5)

(13.9)

(1,99)

0.001

<0.0001

0.02

<0.0001 FAS

40.1

30.7

22.2

15.05

3.34 (73)

5.65 (55)

2.68 (70)

(10.3)

(12.8)

(13.6)

(1,99)

0.001

<0.0001

0.01

<0.0001 TMB

58.0

91.2

112.9

17.81

-4.86 (73)

-5.60 (55) -2.26 (70)

(22.0)

(38.2)

(48.6)

(1,99)

<0.0001

<0.0001

0.03

<0.0001 9. táblázat. A neuropszichológiai teszteredmények csoportonkénti összehasonlítása. Az adatok átlagot és standard deviációt jelölnek. WCST – Wisconsin Kártyaszortírozási teszt perszeveratív hibák száma, FAS – szófluencia, szavak száma, TMB – Trail Making B teszt, teljesítési idő. Az F-értékek az egyutas ANOVA, a t értékek a páronkénti összehasonlítások eredményeit mutatják.

44

4.2.3. Korrelációk Egyik frontális teszt eredménye sem korrelált a láncasszociációs teszten vétett hibák számával, sem a tanulási fázist, sem a kontextusfüggő fázist illetően (r<0.1). Nem találtunk szignifikáns korrelációt a frontális tesztek eredményei és a PANSS pontszámok között sem, bár a negatív és globális tüneteket illetően konzisztens trend mutatkozott (0.2>r>0.1), azaz a súlyosabb negatív és globális tünetek rosszabb teljesítménnyel járhatnak. Szignifikáns korrelációt találtunk azonban a láncasszociációs feladat tanulási szakaszában elkövetett hibák és a negatív tünetek között (r=0.33, p<0.05). A negatív tünetek a tanulási szakaszban nyújtott teljesítmény esetén a variancia 10.9% -áért felelősek (F(1,64)=7.84, p<0.05), míg a kontextusfüggő szakasz esetén ez csak 1.4% (p>0.1).

45

5. Megbeszélés 5.1. Megbeszélés, 1. vizsgálat A vizsgálat során a WCST faktoranalízisét végeztem el szkizofrén és egészséges mintán, valamint a kapott faktorok segítségével összehasonlítottam a deficit, nemdeficit szkizofrén és egészséges csoportot. A WCST változók faktoranalízise két faktort eredményezett, mind a teljes mintán, mind az egyes csoportokban. Az első faktor mindegyik mintán stabil volt és összetétele az irodalmi adatokkal egyezett (18). Ezen a faktoron a következő változók jelentek meg: összes helyes válasz, konceptuális válaszok, teljesített kategóriák, perszeveratív válaszok, és perszeveratív hibák. Ez az eredmény egybecseng Greve pszichiátriai betegek, agyi sérülést szenvedettek, stroke-on átesett és demens betegekből álló heterogén csoporton végzett vizsgálatának eredményeivel, illetve 10 megelőző WCST faktoranalízis metaanalíziséből kapott eredményeivel (15). Ez a faktor olyan változókat tartalmaz, amelyek a következő készségeket tükrözik: koncepció felállítása, perszeveráció versus flexibilitás, a helyes osztályozási módszer megtalálása és szükség szerint a korábban bevált módszer módosítása. Mivel a fent említett változók nagyjából azonos faktorsúllyal jelentek meg ezen a faktoron, ezért az első faktort „Általános végrehajtó funkció”-ként értelmeztük. Ez a faktor a teljes varianciának ugyanakkora részét magyarázta a teljes, összevont mintában (76%) mint az egyes alcsoportokban (77.6%, 77.1 %, és 71.9 % a deficit, nem-deficit és kontroll csoportban). A 2. faktor szintén konzisztensnek mutatkozott a három mintán, egy kivétellel. A nem-perszeveratív hiba speciálisan ezen a faktoron jelent meg az összevont mintában és a két szkizofrén alcsoportban egyaránt, azonban a kontroll csoport vizsgálata során eltérő eredményt kaptunk. Az egészséges kontroll csoportban a 2. faktor kissé eltérő összetételt mutatott, ebben a csoportban a teljesített kategóriák, a perszeveratív válaszok és a perszeveratív hibák a másik két csoportnál nagyobb súllyal jelentek meg. Ahogy Greve és mtsai már korábban hangsúlyozták (15), a két azonosított faktor két különböző típusú teljesítményt jelenthet a WCST-en, illetve a végrehajtó funkciók kissé eltérő dimenzióit tükrözhetik. Míg az 1. faktor a koncepcióformálás képességét és

46

a flexibilitást, illetve perszeverációt tükrözi, addig a 2. faktor a nem elég hatékony hipotézistesztelésből adódó sikertelen problémamegoldási módot mutathatja. Az 1. faktor akkor ér el magas értéket, ha a páciens képtelen koncepciót formálni, illetve nem elég rugalmasan képes váltani a hibás osztályozási elvről a helyesre. Ez sok perszeveratív választ, perszeveratív hibát és kevés teljesített kategóriát eredményez. Ezzel szemben a 2. faktor (nem-perszeveratív hibák) értéke olyan esetekben lehet magas, amikor a személy ugyan rugalmasan teszteli különböző hipotéziseit, és folyamatosan, de sikertelenül váltogatja az osztályozási elvet, amely kevés perszeveratív választ, de sok nem-perszeveratív hibát eredményez. A legtöbb WCST faktoranalízis tanulmány leír egy harmadik faktort is, amelyet főként a FMS (failure to maintain set, befejezetlen kategóriák) pontszám alkot. Jelen analízisből a FMS pontszámot kizártuk, mert ez a változó definíció szerint komplex, non-lineáris összefüggést mutat a többi WCST változóval. A FMS azokban az esetekben jelzi a teljesítményt, amikor a személy legalább öt, de kevesebb, mint tíz egymás után következő helyes választ ad, azaz képes felismerni a megfelelő osztályozási elvet, de képtelen megfelelő hosszúságú ideig tartani magát ehhez az elvhez. Ennek megfelelően a FMS pontszám alacsony, ha a vizsgált személy minden esetben felismeri az osztályozási elvet és ezt fejben tartva minden esetben teljesíti a kategória befejezéséhez szükséges tíz helyes választ; de alacsony akkor is, ha a páciens már eleve képtelen felismerni az osztályozási elvet és ezért sosem ad egymást követően minimum öt helyes választ. A vizsgálat másik célja az volt, hogy megnézzük, mennyire képes a két faktor elkülöníteni egymástól a három diagnosztikai alcsoportot. Az 1. faktor (általános végrehajtó funkció) tekintetében szignifikáns csoportok közti különbség mutatkozott. Az egészséges kontroll csoport jobb eredményt mutatott, mint a két szkizofrén csoport. Ez egybecseng a szkizofréniára jellemző, széles körűen dokumentált végrehajtó funkció károsodással. A nem-deficit szkizofrén csoport jobb eredményt mutatott, mint a deficit-csoport. A 2. faktor (nem-perszeveratív hibák) tekintetében a kontroll és a nem-deficit szkizofrén csoport között szignifikáns különbséget kaptunk, a deficit és nem deficit csoport közötti különbség csupán megközelíti a szignifikáns értéket. Érdekes módon a deficit-csoport alacsonyabb számszerű értéket ért el ezen a faktoron, mint a nem deficit

47

csoport, vagyis a deficit csoport a kontroll és a nem-deficit szkizofrén csoport között középen található. Ezek az eredmények azt tükrözik, hogy a deficit-csoport súlyosabb károsodást mutat az általános végrehajtó funkció (koncepció képzés, rugalmasság, a megfelelő osztályozási elv kiválasztása, szükség esetén másik osztályozási elvre ugrás) terén, mint a nem deficit csoport. Mindamellett a 2. faktor értelmezésének határt szab a tény, hogy a 2. faktor összetétele nem volt egyformán konzisztens a három alcsoportban. Egy másik fontos szempont a WCST-eredmények értékelése során a visszajelzés szerepe, szkizofrén betegek körében ugyanis a jutalmazó rendszer károsodása is befolyásolhatja a visszajelzésen alapuló tanulási feladatokon nyújtott teljesítményt. Prentice és mtsai (93) a feedback szerepét vizsgálták a WCST teljesítményben, amennyiben a WCST során alkalmazott 128 lépésből csak az első négy lépést értékelték ki: eredményeik szerint a szkizofrén betegek már a teszt első négy lépcsőjén rosszabb teljesítményt nyújtottak az egészségeseknél, feltehetően mivel kevésbé voltak képesek hasznosítani a vizsgálatvezető által szolgáltatott negatív visszajelzéseket. Feltételezésük szerint a szkizofrén betegek rosszabb teljesítménye itt abból adódik, hogy nem képesek viselkedésük adaptív megváltoztatására a kapott feedback-nek megfelelően. A rosszabb teljesítményt a károsodott feedback-feldolgozáson kívül persze egyéb tényezők is befolyásolhatják: lehetséges például, hogy a vizsgált személy ugyan megérti a negatív visszajelzést, de eszköztára nem elégséges új viselkedés kialakításához: azaz amikor a vizsgálatvezetőtől azt hallja, hogy az általa alkalmazott szabály „nem jó”, akkor megérti, hogy új szabályt kellene keresni, de nem képes új szabályt kitalálni, ezért folytatja a régi, „rossz” szabály szerint. A fenti kérdés megválaszolására (tudniillik, hogy nem megfelelő visszajelzés-értelmezés, vagy nem megfelelő absztrakciós készség áll a hibák hátterében) a WCST egyértelműen nem alkalmas, az elkövetett hibák típusából csak feltételes következtetések vonhatóak le. Ennek megfelelően a perszeveratív hibák, amikor a vizsgált személy többszöri, negatív visszajelzés ellenére tovább alkalmazza a helytelen szabályt (vizsgálatomban az 1. faktor egyik összetevője) részben a visszajelzés károsodott értékelését és az ebből adódó rugalmatlanságot, csökkent

adaptációs

képességet

tükrözhetik.

A

nem-perszeveratív

hibák

(vizsgálatomban a 2. faktor) ezzel szemben olyan esetben jönnek létre, amikor a vizsgált személy egy hibás lépést követően változtat az addigi stratégiáján, új szabályt kezd

48

alkalmazni, találgat, de mégsem találja meg a helyes szabályt – feltételezhető tehát, hogy a vizsgált személy a negatív visszajelzést feldolgozta, a helyes szabály megtalálását más tényezők (például károsodott munkamemória vagy absztrakciós készség) akadályozzák. A fenti elméleti keretbe helyezve az is elképzelhető tehát, hogy a két tünettani csoport esetén kapott eltérő eredményeink a hibák mögött álló ezen eltérő mechanizmusra vezethetők vissza, azaz a feedback-értékelés súlyosabban károsodott a deficit-csoportban, míg a nem-deficit csoportot ez kevésbé érinti: a deficit-csoport az általános végrehajtó funkció faktoron (koncepcióképzés, rugalmasság, a megfelelő osztályozási elv kiválasztása, szükség esetén másik osztályozási elvre ugrás) mutat súlyosabb károsodást. Ennek megfelelően a jelen vizsgálat eredményei szerint a deficitszkizofrén csoportot a végrehajtó funkciók károsodásának egy olyan típusa jellemzi, ahol a rugalmatlanság, a flexibilitás hiánya sok perszeveratív hibához vezet, melyek alapját részben a visszajelzéseknek a nem-deficit szkizofréneknél súlyosabban károsodott feldolgozása képezheti. A témával kapcsolatos korábbi kutatások szerint a deficit-szkizofrénia rosszabb kognitív teljesítménnyel járt, mint a nem-deficit alcsoport. Azonban az irodalom nem egyéges abban a tekintetben, hogy pontosan milyen területeket érint ez a károsodás, illetve, hogy kvalitatív vagy globális eltérésről van-e szó. A korai eredmények a frontoparietális funkciók specifikus károsodását jelezték előre (80), illetve még specifikusabban a végrehajtó funkciók zavarát (58). Cohen (84) metaanalízisének eredményei globális károsodásra utalnak, míg saját, korábbi eredményeink (közlésre benyújtva) szintén a végrehajtó funkciók kiemelt károsodását erősítik meg. Jelen vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a végrehajtó funkciók finomabb elemzésével a deficit és a nem-deficit csoport között különbség állapítható meg a végrehajtó funkciók profiljában, amely a WCST mögött álló összetett kognitív folyamatok különböző mértékű sérülésére vezethető vissza. Vizsgálatunk jelentősége a két diagnosztikai alcsoport elkülönítése mellett a WCST mögött álló kognitív folyamatok feltérképezése faktoranalízis segítségével. Az irodalomban korábban közölt hasonló nemzetközi vizsgálatok többsége csupán kis elemszámú mintát, és sok esetben kevert populációt vizsgált. Tudomásunk szerint ez az első vizsgálat, amely nagy elemszámú, hazai mintán történt.

49

5.2. Megbeszélés, 2. vizsgálat A tradicionális neuropszichológiai domének túl szélesek, kevéssé egyértelműen definiáltak és nehezen köthetők specifikus agyi korrelátumokhoz. Ennek megfelelően indult a CNTRICS (Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) kezdeményezés, annak céljából, hogy diszkrétebb kognitív funkciókat és hozzájuk kapcsolódó neuronális rendszereket lehessen azonosítani (94). Ebben a vizsgálatban ezt a megközelítést alkalmaztam a deficit-szkizofrénia kognitív jellemzőinek értékelése céljából. A láncasszociációs feladat segítségével, amely az inger-válasz tanulást és a kontextustanulást egy teszten belül, de mégis külön vizsgálja, a deficit-szkizofrénia csoportra specifikusan jellemző kognitív diszfunkciót sikerült kimutatni. Amíg a károsodott kontextusreprezentáció mind a deficit, mind a nem-deficit csoportban egyformán jelen volt (a deficit-betegek nem teljesítettek rosszabbul a nem-deficit betegeknél), addig a szokástanulás csak a deficit-szkizofrénia csoportban volt szignifikánsan károsodott. A fenti eredmény a BG-függő implicit memóriarendszer jelentősebb károsodását mutatja deficit-szkizofréniában. Az eredmény, miszerint a kontextusreprezentáció károsodott szkizofrén betegek körében, konzisztens az irodalommal, bár a kontextusreprezentációt általában a munkamemória és a végrehajtó funkciókkal összefüggésben használják (95;96). A láncasszociációs tesztben ezzel szemben a kontextus kialakítása az inger-válasz asszociációk elsajátítása során fokozatosan történik meg. A feladat kontextusfüggő szakasza a legnagyobb valószínűség szerint a MTL-hez kötődik, beleértve a hippocampust (39). Ezt az agyi régiót behatóan vizsgálták már funkcionális, strukturális, neurokémiai, hisztológiai és molekuláris módszerekkel, és a bizonyítékok arra utalnak, hogy szkizofréniában ezen a területen károsodás észlelhető (97-99). Eredményeink arra utalnak, hogy a MTL nem károsodott jobban a deficit-betegek körében, mint a nem-deficit betegek körében, amely egyébként megegyezik a funkcionális képalkotó vizsgálatok eredményével (67). A kognitív készségek és a kategóriatanulás, amely elsősorban a BG-hoz kötődik, szkizofréniában kevésbé vizsgált terület (85;87;100). Bár a szokástanulás a deklaratív memóriához és a munkamemóriához képest relatíve megkímélt, egy tanulmány például

50

enyhe károsodást írt le a pozitív feedback (Go-szignál) feldolgozása során egy megerősítésen alapuló tanulást mérő teszten (86). Juckel és mtsai (101) egy jutalom-anticipációs teszt felvétele közben a striatum fMRI-válaszait mérte szkizofrén betegek körében. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a második generációs antipszichotikumokkal kezelt és az egészséges páciensek kifejezett aktivitásnövekedést mutattak a limbikus striatumban jutalmat jelző ingerekre. Ezzel szemben az első generációs antipszichotikumokkal kezelt betegeknél ez nem volt megfigyelhető. A limbikus striatum alacsonyabb válaszkészsége a negatív tünetekkel is összefüggést mutatott. Ezek az eredmények két fontos kérdésre irányítják rá a figyelmünket. Az egyik, hogy nagy dózisú első generációs antipszichotikus kezelés ronthatja a BG-körök működését, amelyek a feedback-feldolgozásért, megerősítésért és a szokástanulásért felelősek. Ezzel a feltevéssel egybecsengenek Beninger és mtsai (102) eredményei, aki első generációs szerrel kezelt betegeknél károsodott szokástanulást írt le, ellenben a második generációs szerekkel kezelt betegek ezen képessége intakt maradt. Kéri és mtsai (47) kimutatták, hogy nagy dózisú első generációs szerekkel kezelt betegek rosszabbul teljesítenek egy inger-válasz tanulást mérő feladatban, hasonlóan a Parkinson-kóros betegekéhez (103). Jelen vizsgálatomban azonban a gyógyszerelés hatása kizárható, mivel a vizsgálatban részt vevő betegek legnagyobb része mind a deficit, mind a nem-deficit csoportban második generációs szereket szedett, és a chlorpromazin-ekvivalens dózisokat illetően a két csoport között nem volt különbség. A másik fontos kérdés a negatív tünetek hatása. Feltételezhető, hogy a súlyosabb negatív tünetekkel jellemezhető betegek, különösen az elsődleges negatív tünetekkel járó deficit-csoportba tartozó páciensek kevésbé képesek a pozitív feedback feldolgozására, és ez vezet a károsodott szokástanuláshoz. Jelen vizsgálatban szignifikáns korrelációt kaptunk a negatív tünetek és a szokástanulási teljesítmény között. Waltz (86) szintén negatív kapcsolatot írt le egy megerősítésen alapuló tanulási tesztre adott helyes válaszok és a SANS segítségével mért negatív tünetek között. Farkas és mtsai (104) asszociációs tanulási modell segítségével vizsgálták a két tünettani alcsoportot. Eredményeik alapján a deficit és nem deficit szkizofrén betegek hasonlóan teljesítettek a tanult ekvivalencia elsajátításában, amely alacsonyabb teljesítmény volt, mint a kontrolloké. Ellenben a deficit-csoport tagjai több hibát

51

követtek el a visszajelzés-alapú (feedback-vezérelt) gyakorló fázisban mint a kontrollok, amely eltérés a nem deficit csoport tagjaira nem volt jellemző. Ez egybevág azokkal a megfigyelésekkel, hogy a szkizofrén betegek képesek egyszerű asszociációk megtanulására, de teljesítményük leromlik, ha az asszociációkat új kontextusba kell helyezni, vagy ha az asszociációknak új következményeik vannak (111). A

deficit

szkizofrén

betegek

által

mutatott

magasabb

hibaarány

a

visszajelzésalapú, gyakorló fázisban illetve a szelektív kapcsolat a negatív tünetek és a hibák száma között felveti, hogy a deficit-szindróma a kognitív visszajelzésre adott szelektív válaszkészséggel társulhat (86). Bizonyítékok vannak arra, hogy a striatalis régiónak jelentősége van az ilyen típusú kognitív visszajelzés lebonyolításában (106) és arra is, hogy ez a régió kevésbé válaszképes a negatív tünetes szkizofréneknél (101). Több bizonyíték is arra utal, hogy a szokástanulás diszfunkciói csökkent dopaminerg szignállal járnak együtt, feltehetően a BG területén. Először is, a Parkinsonkóros betegek L-dopa szubsztitúciót követően jobban teljesítenek a Kilroy láncasszociációs teszten (40). Másodsorban, azok az egészséges személyek, akiknél alacsonyabb homovanilinsav szérumszintet mértek (a dopamin lebontási terméke) több hibát vétettek a feladat tanulási szakaszában (107). Végül pedig, a dopaminerg transzmissziót

szabályozó

egyik

gén,

az

alfa-szinuklein

gén

Parkinson-kór

szempontjából kockázatot jelentő alléljét hordozó személyek a láncasszociációs feladat tanulási szakaszán rosszabb teljesítményt nyújtottak (108). A szokástanulás és a munkamemória közötti kapcsolat szintén fontos kérdés, hiszen mindkét funkció a frontostriatalis körökhöz köthető. Mindamellett az alapkutatások és az állatkísérletek is arra utalnak, hogy a két funkcióban különböző frontostriatalis körök játszanak szerepet (37). Szkizofrén betegcsoportokon végzett vizsgálatok ereményei, beleértve a jelen vizsgálat eredményeit is, szintén kevés összefüggést találtak a magasabb kognitív funkciók és a szokástanulás között (47;87). Ez a kérdés azonban még nyilvánvalóan további vizsgálatokat igényel mind kognitív neuropszichológiai módszerekkel, mind funkcionális képalkotókkal.

52

5.3. Limitációk A kognitív neuropszichiátria elmélete szerint megfelelő vizsgálómódszerek alkalmazásával a pszichiátriai betegségek a központi idegrendszer károsodásaként írhatók le. A valódi kognitív idegtudományi modellek magukba foglalják a molekuláris biokémia,

neuroanatómia,

lézió-vizsgálatok,

neuropszichológia,

funkcionális

képalkotók és humán genetika eredményeit, átfogó képet adva így az egyes betegségkategóriák élettani alapjairól. Jelen dolgozat, illetve az idézett vizsgálatok a fenti megközelítésnek csupán egy kis szeletét, a tünettan és a neuropszichológiai jellemzők összefüggését vizsgálja. Végül meg kell említeni, hogy a neuropszichológiai tesztek anatómiai lokalizációval kapcsolatos specificitása viszonylagos, még az olyan állatkísérletes és funkcionális képalkotó eljárásokkal körüljárt eljárások esetében is, mint a Kilroy láncasszociációs teszt. Ezeket a feladatokat egy kiterjedt neuronhálózat aktivitása kíséri, melynek intenzitása és lokalizációja függ a referenciaállapot kiválasztásától. A neuronhálózat néhány pontja, mintegy epicentrumként viselkedve, jelentősebb szerepet tölt be a kérdéses viselkedés vagy kognitív működés kialakulásában, mint az azt ölelő régiók. Ezek azonosítása, figyelembe véve a markáns egyéni különbségeket is, jelentős módszertani nehézségeket hordoz magában.

53

6. Következtetések Jelen tanulmány eredményei arra utalnak, hogy a deficit-csoport a nem-deficit szkizofrén csoporttól nem csupán generalizált, hanem a kognitív funkciók bizonyos területein specifikus eltérést mutat. Ezeket az eltéréseket a klasszikus neuropszichológiai tesztekkel nehéz kimutatni, mivel a tesztek többsége finomabb különbségek kimutatására nem alkalmas. A WCST igen gyakran használt neuropszichológiai vizsgáló eljárás, amelyet eredetileg lokalizált neurológiai betegségek vizsgálatára terveztek, de eredményeinkből kitűnik, hogy finomabb statisztikai módszerek segítségével a szkizofrénia alcsoportok elkülönítésére is képes, a deficit-szkizofrén csoport végrehajtó funkciók terén a nem-deficit csoporttól eltérő profilt mutat. Szintén specifikus különbség mutatható ki a deficit és a nem-deficit csoport között a tanulási képesség tekintetében: míg a nem-deficit csoportban a BG-mediált inger-válasz tanulás az egészségesekhez hasonló, addig deficit-szkizofrén betegek körében ez a funkció is sérül. A szkizofrén betegek neuropszichológiai teszteken nyújtott teljesítményének értékelésekor fontos tényező a megerősítés kérdése: a visszajelzésen alapuló tanulási feladatok megfelelő megoldásához a jutalmazó (reward) rendszer épsége is szükséges, vagyis az a képesség, hogy a pozitív megerősítést vagy negatív visszajelzést a vizsgált személy képes legyen megfelelően értékelni. Gold és mtsai (109) hangsúlyozzák a jutalmazó rendszer sokrétű szerepét a szkizofrénia tünettanát illetően: eredményeik szerint a jutalmazó rendszer károsodása közrejátszhat a szkizofréniában megfigyelt motivációs deficit és anhedonia kialakulásában, emellett rontja a visszajelzésen alapuló tanulási feladatokban nyújtott teljesítményt, illetve a környezeti tényezőkhöz való adaptációt. A visszajelzésen alapuló tanulás kétféle, részben elkülönülő, bár egymással interakcióban álló rendszeren valósulhat meg: a „gyors”, lépésről lépésre történő, rugalmas válaszkészségért a prefrontális kéreg, míg a „lassú”, fokozatos megerősítésen alapuló tanulásért a BG-rendszer felelős. A „gyors” út a WCST-nek, a „lassú” út pedig a láncasszociációs feladatnak felel meg.

54

A visszajelzések feldolgozásában megfigyelhető károsodás mindkét vizsgálatom értékelésében jelentőséggel bír. A WCST megoldása során a vizsgált személyek a vizsgálatvezető által adott visszajelzésekből következtetnek az alkalmazandó szabályra, tehát a helyes megoldáshoz az ép munkamemórián és váltási képességen kívül a negatív és pozitív visszajelzések megfelelő feldolgozása is szükséges. Eredményeink arra utalnak, hogy ez a készség a deficit és a nem-deficit csoportban különböző mértékben károsodik. Közvetlenül a visszajelzésen alapuló, inger-válasz tanulást vizsgálja a Kilroy-teszt első, gyakorlási szakasza, eredményeim szerint a deficit-szkizofrén betegek ebben a szakaszban rosszabbul teljesítenek a nem-deficit szkizofrén betegeknél. Ez azonban csak a komplexebb, többlépcsős láncasszociációk esetében volt megfigyelhető, a teszt első és második lépcsőjénél nem. A jutalmazó rendszer károsodott működésének, illetve a visszajelzésen alapuló tanulásnak az összefüggését a negatív tünetekkel többféle módszerrel is vizsgálták. Adódna a feltételezés, hogy a súlyosabb negatív tünetek patofiziológiájának hátterében a jutalom értékelésének károsodott volta állhat, hiszen a jutalomészlelés összefügg az örömképességgel, amely negatív tünetek esetén csökkent; az örömképesség csökkenése a célorientált viselkedésre való motiváció csökkenéséhez is hozzájárulhat (109). Gold és mtsai (109) egy széleskörű, jutalom- és visszajelzés-értékelést mérő tesztcsomagban (amely mind az örömélményt, mind a feedback-en alapuló tanulási formákat tartalmazta) elért eredmények és a SANS (Scale for Assessment of Negative Symptoms) segítségével mérték a negatív tünetek hatását, azonban nem találtak jelentős összefüggést. Ezzel szemben Waltz (86) szignifikáns negatív kapcsolatot írt le egy megerősítésen alapuló tanulási tesztre adott helyes válaszok és a SANS segítségével mért negatív tünetek között. Kiemelendő, hogy a fenti két vizsgálatban a SANS-skálát használták, amely csupán az aktuálisan fennálló negatív tüneteket méri, szemben az SDS segítségével meghatározható elsődleges, krónikus negatív tünetekkel: a SANSskálán magas pontszámot elérő páciensek nem feltétlenül azonosak a deficit-szindrómás betegekkel. Saját, 2. vizsgálatunk eredményei szerint a visszajelzésen alapuló, ingerválasz tanulás összefügg a deficit-szindrómával, azaz az elsődleges, krónikus negatív tünetek és a feedback-feldolgozás között fordított összefüggés áll fenn. A

deficit

és

nem-deficit

szkizofrénia

elkülönítésének

az

elméleti

vonatkozásokon kívül gyakorlati jelentősége is van: a deficit-szkizofrénia rosszabb

55

prognózissal rendelkezik, súlyosabb életminőségcsökkenéssel jár (55;110), ezek a betegek a betegség lefolyása során mindvégig rosszabbul funkcionálnak szociális és foglalkozási téren, mint a nondeficit csoport (57). Emellett figyelmet érdemel a gyakorlatban az a tény is, hogy a deficit-szkizofréniában fennálló krónikus negatív tünetek gyógyszeresen nehezen kezelhetőek. A jelenleg elérhető antipszichotikumok közül számos szer hat az aktuálisan fennálló, vagy a szekunder negatív tünetekre, de az elsődleges, krónikus negatív tünetekre kifejtett hatásukkal kapcsolatban nem egységesek az eredmények (111). Az amisulprid kis dózisban placebóval történő összehasonlításban hatásosnak bizonyult elsődleges negatív tünetekkel szemben (112), a clozapin nem bizonyult hatásosnak (113), míg olanzapinnal kapcsolatban ellenmondó eredmények születtek (114;115). Dolgozatom tehát a szkizofrénia fenotípusának finomítására tesz kísérletet. Eredményeim az eltérő neuropszichológiai profil alátámasztásával megerősítik a deficitszkizofrénia, mint különálló alkategória validitását. Alkalmas vizsgálómódszerekkel így elkülöníthetővé válik a szkizofrénia szindrómán belül egy specifikus tünettannal, kognitív struktúrával és prognózissal rendelkező alcsoport, amelyeket mind a gyógyszeres terápia, mind a pszichoszociális intervenciók megtervezésénél fontos figyelembe venni.

56

7. Összefoglalás Célkitűzés: A kognitív károsodás a szkizofrénia alapvető jellemzői közé tartozik, és jelentős szereppel bír a funkcionális kimenetelt illetően is. Nem tisztázott azonban, hogy a szkizofrénia különböző tünettani alcsoportjai specifikus kognitív mintázattal bírnak-e. Dolgozatom

célja

a

deficit

(SZ-D)

és

nem

deficit

(SZ-ND)

szkizofrénia

neuropszichológiai jellemzőinek pontos felderítése, illetve annak meghatározása, fennáll-e a két csoport között kvalitatív különbség a kognitív funkciókat illetően. Tekintettel arra, hogy korábbi vizsgálatok során a klasszikus neuropszichológiai tesztekkel a két csoport között főként globális eltérést sikerült kimutatni, jelen tanulmányban más megközelítést választottam: az első vizsgálat során egy klasszikus, validált végrehajtó funkciókat mérő tesztet használtam, azonban a pontosabb eredmény érdekében a tesztváltozók faktoranalízisét is elvégeztük; míg a második vizsgálat egy viszonylag új, a kognitív neuropszichológia eredményein alapuló és az anatómiai korrelátumokat is figyelembe vevő teszteljárás segítségével készült. Módszerek: Első vizsgálatomban 154 SZ-D, 121 SZ-ND páciens, valamint 130 egészséges kontroll személy vett részt, akikkel a Wisconsin Kártyaszortírozási Tesztet (WCST) vettem fel. A WCST-változók faktoranalízisét elvégeztem a teljes mintán, valamint az egyes alcsoportokon is, majd ezt követően a kapott faktorok segítségével határoztam meg az egyes alcsoportok közötti különbségeket. Második vizsgálatomban egy új, procedurális és kontextusfüggő tanulást vizsgáló feladatot, a Kilroy-tesztet vettem fel 78 szkizofrén beteggel (45 SZ-D, 27 SZ-ND) és 30 egészséges kontroll személlyel. A feladat két szakaszból áll, melyek közül az első, inger-válasz tanulást mérő szakasz a bazális ganglionok (BG), míg a második, kontextusfüggő szakasz a mediotemporális lebeny (MTL) épségéhez kötött, így a feladat segítségével a két interaktív memóriarendszer működése egy teszten belül, mégis elkülönítve mérhető.

57

Eredmények: Első vizsgálatomban a teljes minta faktoranalízise két faktort eredményezett, amelyek az összvariancia 95%-át magyarázták, a következő arányban: 1. faktor (általános végrehajtó funkció) = 76 %, 2. faktor (non-perszeveratív hibák) = 19 %. Ez az arány az egyes alcsoportok esetén is stabil maradt. A három diagnosztikai alcsoport összehasonlítása során az 1. faktor esetében szignifikáns csoportok közötti különbségeket kaptunk mindhárom csoportra vonatkozóan (p<.03). A 2. faktor esetén a kontroll és SZ-ND csoport között szignifikáns különbséget kaptunk (p=.0012), míg a SZ-D és SZ-ND csoportok közötti különbség tendencia jelleggel mutatkozott (p=.073). Második vizsgálatom eredményei szerint a SZ-D és SZ-ND csoportokba tartozó betegek hasonló teljesítményt nyújtottak a kontextusfüggő szakaszon, mely a kontrollokétól elmaradt (p<0.001). Az inger-válasz tanulási szakaszon a SZ-ND betegek teljesítménye nem különbözött a kontrollokétól, míg a SZ-D rosszabbul teljesítettek a SZ-ND betegeknél (p<0.01). A súlyosabb negatív tünetek ezen a szakaszon több hibát eredményeztek. Megbeszélés: Első vizsgálatomban a WCST teszten irodalmi adatoknak megfelelően, mindkét szkizofrén csoport rosszabbul teljesített az egészséges kontroll csoportnál. Eredményeink szerint a DS csoport súlyosabb károsodást mutat az „általános végrehajtó funkció” faktor (konceptualizációs készség, flexibilitás, váltás) esetében, mint a SZ-ND csoport. Ezzel szemben a 2. faktor („non-perszeveratív hibák”) esetében csak a SZ-ND és a kontroll csoport között kaptunk szignifikáns különbséget. Második vizsgálatom eredményei alátámasztják, hogy míg a kontextusfüggő, MTL-mediált tanulás szkizofrén betegek körében egységesen károsodott, addig a BG-mediált inger-válasz tanulás SZND betegek körében viszonylag megkímélt. Ez a tanulási képesség a SZ-D csoportban jelentős, a negatív tünetek súlyosságával összefüggésben károsodik. A két diagnosztikai alcsoport tehát nem csupán a károsodás súlyosságában, hanem annak jellegében is különbözik: végrehajtó funkciók terén a SZ-D csoport sajátos kognitív profillal jellemezhető, emellett a szkizofréniában többnyire viszonylag megkímélt procedurális tanulás deficit-szindrómában kifejezett károsodást mutat.

58

Summary Aims: Cognitive dysfunction is a core feature in schizophrenia and has a great impact on psychosocial functioning. Still it remains unclear, whether the different diagnostic subgroups have a specific cognitive profile. The topic of my thesis was to investigate the neurocognitive characteristics of deficit (SZ-D) and non-deficit schizophrenia (SZND), and to examine if the two diagnostic subgroups have a qualitative difference in cognitive functioning. Earlier studies using classic neuropsychological methods resulted in a global, quantitative difference between the to groups, therefore I chose a different approach: in the first study I used a classic, well-documented test on executive functioning, but in order to obtain more refined results, we implemented a factor analytic approach. The second study includes a new test method based on the latest results of cognitive neuroscience. Methods: In Study 1., 154 SZ-D, 121 SZ-ND patient and 130 healthy controls completed the WCST (Wisconsin Card Sorting Test). We performed an exploratory factor analytic study on WCST variables for the total group and each subgroups, then we assessed the ability of the WCST factors to distinguish between the SZ-D, SZ-ND and control groups. In Study 2., I used a new method, the Kilroy-test to investigate procedural and context-dependent learning. 78 patients (45 SZ-D, 27 SZ-ND) and 30 healthy controls completed the test, which has two phases: while the training phase is dominantly related to basal ganglia circuits, the context-dependent probe phase requires intact medial-temporal lobe functioning. Thus the two interactive memory systems can be examined separately within one test. Results: Study 1.: Results of the exploratory factor analysis of the whole sample yielded 2 factors which together explained approximately 95 % of the total variance. The distribution of the amount of variance explained across the 2 factors was the following: factor 1 („general executive functioning”) = 76 %, and factor 2 („non-perseverative errors”) = 19 %. The 2-factor solution remained stable for the three groups. Comparison of the diagnostic groups on each of the factors revealed that deficit schizophrenia

59

patients suffer from a more severe degree of impairment on the ‘General executive function’ factor than nondeficit schizophrenia patients. Significant group differences were detectable among each of the groups on Factor 1 (p<.05 for all pairwise comparisons). As for Factor 2, a significant group (p=0.0012) difference was found, indicating poorer functioning in the nondeficit schizophrenia subgroup vs. the controls; a difference between the deficit and nondeficit subgroups approached statistical significance (p=.073). Study 2.: Results revealed that deficit and non-deficit patients were similarly impaired on the probe phase compared with controls (p<0.001). However, the training phase was not compromised in SZ-ND patients, but SZ-D patients showed a significant impairment compared to controls and SZ-ND patients (p<0.01). More severe negative symptoms were associated with more errors on the training phase. Discussion: In Study 1., results revealed that both schizophrenia groups showed executive function impairment in comparison to controls. SZ-D patients suffer from a more severe degree of impairment on the ‘General executive function’ factor (conceptualization, flexibility, set shifting) than SZ-ND patients. On the other hand, only SZ-ND patients and healthy controls showed a significant difference on Factor 2. The results of Study 2. revealed that while context-dependent, MTL-mediated learning is uniformly impaired in schizophrenia, BG-mediated procedural learning remains relatively intact in SZ-ND patients. However, deficit syndrome is associated with prominently impaired stimulus–response reinforcement learning. In conclusion, the two diagnostic subgroups seem to differ not only in the degree of cognitive impairment, but in the characteristics as well. The deficit-syndrome can be characterized by a specific profile regarding executive function, and shows greater impairment in procedural learning.

60

8. Irodalomjegyzék 1.

Keri S, Janka Z: Kognitív és pszichofiziológiai zavarok szkizofréniában. Magyar Pszichológiai Szemle 2001; (55):141-194

2.

Green MF: What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996; 153 (3):321-330

3.

Green MF, Kern RS, Braff DL, Mintz J: Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia: are we measuring the "right stuff"? Schizophr Bull 2000; 26 (1):119-136

4.

Keri S, Janka Z: Critical evaluation of cognitive dysfunctions as endophenotypes of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2004; 110 (2):83-91

5.

Lewis R: Should cognitive deficit be a diagnostic criterion for schizophrenia?

6.

Strauss

E,

J Psychiatry Neurosci 2004; 29 (2):102-113

Sherman

EMS,

Spreen

O:

A

Compendium

of

Neuropsychological Tests. Administration, Norms, and Commentary. (3rd ed.) Oxford University Press, Oxford, 2006

7.

Lurija AR: The working brain. Penguin, London, 1973

8.

Csépe V: Kognitív fejlődés-neuropszichológia. Gondolat, Budapest, 2005

9.

Marder SR, Fenton W: Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia: NIMH MATRICS initiative to support the

61

development of agents for improving cognition in schizophrenia. Schizophr Res 2004; 72 (1):5-9

10.

Barch DM, Braver TS, Carter CS, Poldrack RA, Robbins TW: CNTRICS final task selection: executive control. Schizophr Bull 2009; 35 (1):115-135

11.

Szendi I, Kis G, Racsmány M, Pléh Cs, Janka Z: A kognitív működések neuropszichológiai vizsgálata, In Tariksa P (szerk.) Kortünet vagy kórtünet? Mentális zavarok az idős korban. Medicina, Budapest, 2002: 114-161.

12.

Bell MD, Greig TC, Kaplan E, Bryson G: Wisconsin Card Sorting Test dimensions in schizophrenia: factorial, predictive, and divergent validity. J Clin Exp Neuropsychol 1997; 19 (6):933-941

13.

Bowden SC, Fowler KS, Bell RC, Whelan G, Clifford CC, Ritter AJ, Long CM: The reliability and internal validity of the Wisconsin Card Sorting Test. Neuropsychol Rehabil 1998; 8(3):243-254

14.

Cuesta MJ, Peralta V, Caro F, de LJ: Schizophrenic syndrome and Wisconsin Card Sorting Test dimensions. Psychiatry Res 1995; 58(1):45-51

15.

Greve KW, Ingram F, Bianchini KJ: Latent structure of the Wisconsin Card Sorting Test in a clinical sample. Arch Clin Neuropsycho 1998; 13(7):597-609

16.

Greve KW, Bianchini KJ, Hartley SM, Adams D: The Wisconsin Card Sorting Test in stroke rehabilitation: Factor structure and relationship to outcome. Arch Clin Neuropsych 1999; 14497-509

62

17.

Greve KW, Love JM, Sherwin E, Mathias CW, Ramzinski P, Levy J: Wisconsin Card Sorting Test in chronic severe traumatic brain injury: Factor structure and performance subgroups. Brain Inj 2002; 16(1):2940

18.

Greve KW, Stickle TR, Love JM, Bianchini KJ, Stanford MS: Latent structure of the Wisconsin Card Sorting Test: a confirmatory factor analytic study. Arch Clin Neuropsych 2005; 20(3):355-364

19.

Kizilbash A, Donders J: Latent structure of the Wisconsin Card Sorting Test after pediatric traumatic head injury. Child Neuropsychol 1999; 5(4):224-229

20.

Koren D, Seidman LJ, Harrison RH, Lyons MJ, Kremen WS, Caplan B, Goldstein JM, Faraone SV, Tsuang MT: Factor structure of the Wisconsin Card Sorting Test: dimensions of deficit in schizophrenia. Neuropsychology 1998; 12(2):289-302

21.

Lin CC, Chen WJ, Yang HJ, Hsiao CK, Tien AY: Performance on the Wisconsin Card Sorting Test among adolescents in Taiwan: norms, factorial structure, and relation to schizotypy. J Clin Exp Neuropsychol 2000; 22(1):69-79

22.

Paolo AM, Tröster AI, Axelrod BN, Koller WC: Construct validity of the WCST in normal elderly and persons with Parkinson's disease. Arch Clin Neuropsych 1995; 10463-473

23.

Rossi A, Arduini L, Daneluzzo E, Bustini M, Prosperini P, Stratta P: Cognitive

function

in

euthymic

bipolar

patients,

stabilized

schizophrenic patients, and healthy controls. J Psychiatr Res 2000; 34(4-5):333-339

63

24.

Somsen RJ, van der Molen MW, Jennings JR, van BB: Wisconsin Card Sorting in adolescents: analysis of performance, response times and heart rate. Acta Psychologica 2000; 104(2):227-257

25.

Sullivan EV, Mathalon DH, Zipursky RB, Kersteen-Tucker Z, Knight RT, Pfefferbaum A: Factors of the Wisconsin Card Sorting Test as measures of frontal-lobe function in schizophrenia and in chronic alcoholism. Psychiatry Res 1993; 46175-199

26.

Wiegner S, Donders J: Performance on the Wisconsin Card Sorting Test after traumatic brain injury. Assessment 1999; 6(2):179-187

27.

Keri Sz: Az antipszichotikumok eltérő hatása a mediotemporalis és a basalis ganglion memóriarendszerekre, In: Kéri S: Skizofrénia a kognitív deficit tükrében. Gondolat Kiadó, Budapest, 2008: 103-108.

28.

Weinberger DR, Berman KF, Zec RF: Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia: I. Regional cerebral blood flow evidence. Arch Gen Psychiatry 1986; 43(2):114-124

29.

Frith C, Dolan R: The role of the prefrontal cortex in higher cognitive functions. Brain Res Cogn Brain Res 1996; 5(1-2):175-181

30.

Owen AM, Downes JJ, Sahakian BJ, Polkey CE, Robbins TW: Planning and spatial working memory following frontal lobe lesions in man. Neuropsychologia 1990; 28(10):1021-1034

31.

Pantelis C, Barber FZ, Barnes TR, Nelson HE, Owen AM, Robbins TW: Comparison

of

set-shifting

ability

in

patients

with

chronic

schizophrenia and frontal lobe damage. Schizophr Res 1999; 37(3):251-270

64

32.

Pantelis C, Barnes TR, Nelson HE, Tanner S, Weatherley L, Owen AM, Robbins TW: Frontal-striatal cognitive deficits in patients with chronic schizophrenia. Brain 1997; 120 ( Pt 10)1823-1843

33.

Stanley JA, Pettegrew JW, Keshavan MS: Magnetic resonance spectroscopy in schizophrenia: methodological issues and findings-part I. Biol Psychiatry 2000; 48(5):357-368

34.

Keshavan MS, Stanley JA, Pettegrew JW: Magnetic resonance spectroscopy in schizophrenia: methodological issues and findings-part II. Biol Psychiatry 2000; 48(5):369-380

35.

Pantelis C, Maruff P: The cognitive neuropsychiatric approach to investigating the neurobiology of schizophrenia and other disorders. J Psychosom Res 2002; 53(2):655-664

36.

Squire LR, Berg D, Bloom F, du Lac S: Learning and memory: brain systems, in Fundamental Neuroscience. Academic Press, Burlington, 2008: 1173-1159.

37.

Yin HH, Knowlton BJ: The role of the basal ganglia in habit formation. Nat Rev Neurosci 2006; 7(6): 464-476

38.

Squire LR, Stark CE, Clark RE : The medial temporal lobe. Ann Rev Neurosci 2004; 27: 279-306

39.

Manns JR, Eichenbaum H.

Evolution of declarative memory.

Hippocampus 2006; 16(9): 795-808

65

40.

Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA: The role of dopamine in cognitive sequence learning: evidence from Parkinson's disease. Behav Brain Res 2005; 156(2): 191-199

41.

Nagy H, Keri S, Myers CE, Benedek G, Shohamy D, Gluck MA: Cognitive sequence learning in Parkinson's disease and amnestic mild cognitive impairment: Dissociation between sequential and nonsequential

learning

of

associations.

Neuropsychologia

2007;

45(7):1386-1392

42.

Polgar P, Farkas M, Nagy O, Kelemen O, Rethelyi J, Bitter I, Myers CE, Gluck M, Keri Sz: Kognitív készségek tanulása depresszióban: a kontextus-váltás hatása. Psychiat Hung 2007; 22(4):271-275

43.

Bogerts B, Meertz E, Schonfeldt-Bausch R: Basal ganglia and limbic system pathology in schizophrenia. A morphometric study of brain volume and shrinkage. Arch Gen Psychiatry 1985; 42(8):784-791

44.

Honea R, Crow TJ, Passingham D, Mackay CE: Regional deficits in brain volume in schizophrenia: a meta-analysis of voxel-based morphometry studies. Am J Psychiatry 2005; 162(12):2233-2245

45.

Kern RS, Green MF, Wallace JC: Declarative and Procedural Learning in Schizophrenia: A Test of the Integrity of Divergent Memory Systems. Cogn Neuropsychiatry 1997; 2(1):30-50

46.

Keri S: Interactive memory systems and category learning in schizophrenia. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32(2):206-218

66

47.

Keri S, Nagy O, Kelemen O, Myers CE, Gluck MA: Dissociation between medial temporal lobe and basal ganglia memory systems in schizophrenia. Schizophr Res 2005; 77(2-3):321-328

48.

Gold JM, Hahn B, Strauss GP, Waltz JA: Turning it Upside Down: Areas of Preserved Cognitive Function in Schizophrenia. Neuropsychol Rev 2009; E-pub ahead of print DOI 10.1007/s11065-009-9098-x

49.

Goldberg TE, Saint-Cyr JA, Weinberger DR: Assessment of procedural learning and problem solving in schizophrenic patients by Tower of Hanoi type tasks. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1990; 2(2):165-173

50.

Kirkpatrick B, Buchanan RW, Ross DE, Carpenter WT, Jr.: A separate disease within the syndrome of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2001; 58(2):165-171

51.

Carpenter WT, Jr., Kirkpatrick B: The heterogeneity of the long-term course of schizophrenia. Schizophr Bull 1988; 14(4):645-652

52.

Wagman AM, Heinrichs DW, Carpenter WT Jr: Deficit and nondeficit forms of schizophrenia: neuropsychological evaluation. Psychiatry Res 1987; 22(4): 319-330

53.

Kirkpatrick B, Buchanan RW, Breier A, Carpenter WT Jr: Depressive symptoms and the deficit syndrome of schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1994;(182):452-455

54.

Fenton WS, McGlashan TH: Antecedents, symptom progression and longterm outcome of the deficit syndrome in schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151(3): 351-360

67

55.

Tek C, Kirkpatrick B, Buchanan RW: A five-year followup study of deficit and nondeficit schizophrenia. Schizophr Res 2001; 49(3):253-260

56.

Chemerinski E, Reichenberg A, Kirkpatrick B, Bowie CR, Harvey PD: Three dimensions of clinical symptoms in elderly patients with schizophrenia: prediction of six-year cognitive and functional status. Schizophr Res 2006; 85(1-3):12-19

57.

Strauss GP, Harrow M, Grossman LS, Rosen C: Periods of Recovery in Deficit

Syndrome

Schizophrenia:

A

20-Year

Multi-follow-up

Longitudinal Study. Schizophr Bull, 2008; [Epub ahead of print]

58.

Galderisi S, Maj M, Mucci A, Cassano GB, Invernizzi G, Rossi A, Vita A, Dell'Osso L, Daneluzzo E, Pini S: Historical, psychopathological, neurological, and neuropsychological aspects of deficit schizophrenia: a multicenter study. Am J Psychiatry 2002; 159(6):983-990

59.

Brazo P, Marie RM, Halbecq I: Cognitive patterns in subtypes of schizophrenia. Eur Psychiatry 2002;(17):155-162

60.

Goudsmit N, Wolitzky R, Seckinger RA, Corcoran C, Stanford A, Rosenfield P, Goetz R, Malaspina D: Trail making and olfaction in schizophrenia: implications for processing speed. CNS Spectr 2004; 9344

61.

Messias E, Kirkpatrick B, Bromet E, Ross D, Buchanan RW, Carpenter WT, Jr., Tek C, Kendler KS, Walsh D, Dollfus S: Summer birth and deficit schizophrenia: a pooled analysis from 6 countries. Arch Gen Psychiatry 2004; 61(10):985-989

68

62.

Roy MA, Maziade M, Labbe A, Merette C: Male gender is associated with deficit schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Res 2001; 47(23):141-147

63.

Dickerson F, Kirkpatrick B, Boronow J, Stallings C, Origoni A, Yolken R: Deficit

schizophrenia:

association

with

serum

antibodies

to

cytomegalovirus. Schizophr Bull 2006; 32(2):396-400

64.

Goff DC, Bottiglieri T, Arning E, Shih V, Freudenreich O, Evins AE, Henderson DC, Baer L, Coyle J: Folate, homocysteine, and negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 2004; 161(9):1705-1708

65.

Tamminga CA, Thaker GK, Buchanan R, Kirkpatrick B, Alphs LD, Chase TN, Carpenter WT: Limbic system abnormalities identified in schizophrenia

using

positron

emission

tomography

with

fluorodeoxyglucose and neocortical alterations with deficit syndrome. Arch Gen Psychiatry 1992; 49(7):522-530

66.

Lahti AC, Holcomb HH, Medoff DR, Weiler MA, Tamminga CA, Carpenter WT, Jr.: Abnormal patterns of regional cerebral blood flow in schizophrenia with primary negative symptoms during an effortful auditory recognition task. Am J Psychiatry 2001; 158(11):1797-1808

67.

Heckers S, Goff D, Schacter DL, Savage CR, Fischman AJ, Alpert NM, Rauch SL: Functional imaging of memory retrieval in deficit vs nondeficit schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1999; 56(12):11171123

68.

Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B, Elkashef A, Munson RC, Gellad F, Carpenter WT, Jr.: Structural abnormalities in deficit and nondeficit schizophrenia. Am J Psychiatry 1993; 150(1):59-65

69

69.

Turetsky B, Cowell PE, Gur RC, Grossman RI: Frontal and temporal lobe brain volumes in schizophrenia: Relationship to symptoms and clinical subtype. Arch Gen Psychiatry 1995; 52(12):1061-1070

70.

Galderisi S, Quarantelli M, Volpe U, Mucci A, Cassano GB, Invernizzi G, Rossi A, Vita A, Pini S, Cassano P, Daneluzzo E, De PL, Stratta P, Brunetti A, Maj M: Patterns of structural MRI abnormalities in deficit and nondeficit schizophrenia. Schizophr Bull 2008; 34(2):393-401

71.

Quarantelli M, Larobina M, Volpe U, Amati G, Tedeschi E, Ciarmiello A, Brunetti A, Galderisi S, Alfano B: Stereotaxy-based regional brain volumetry applied to segmented MRI: validation and results in deficit and nondeficit schizophrenia. Neuroimage 2002; 17(1):373-384

72.

Sigmundsson T, Suckling J, Maier M, Williams S, Bullmore E, Greenwood K, Fukuda R, Ron M, Toone B: Structural abnormalities in frontal, temporal, and limbic regions and interconnecting white matter tracts in schizophrenic patients with prominent negative symptoms. Am J Psychiatry 2001; 158(2):234-243

73.

Gur RE, Mozley PD, Shtasel DL, Cannon TD, Gallacher F, Turetsky B, Grossman R, Gur RC: Clinical subtypes of schizophrenia: differences in brain and CSF volume. Am J Psychiatry 1994; 151(3):343-350

74.

Ross DE, Kirkpatrick B, Karkowski LM, Straub RE, MacLean CJ, O'Neill FA, Compton AD, Murphy B, Walsh D, Kendler KS: Sibling correlation of deficit syndrome in the Irish study of high-density schizophrenia families. Am J Psychiatry 2000; 157(7):1071-1076

70

75.

Bakker SC, Hoogendoorn ML, Selten JP, Verduijn W, Pearson PL, Sinke RJ, Kahn RS: Neuregulin 1: genetic support for schizophrenia subtypes. Mol Psychiatry 2004; 9(12):1061-1063

76.

Bakker SC, Hoogendoorn ML, Hendriks J, Verzijlbergen K, Caron S, Verduijn W, Selten JP, Pearson PL, Kahn RS, Sinke RJ: The PIP5K2A and RGS4 genes are differentially associated with deficit and nondeficit schizophrenia. Genes Brain Behav 2007; 6(2):113-119

77.

Galderisi S, Maj M, Kirkpatrick B, Piccardi P, Mucci A, Invernizzi G, Rossi A, Pini S, Vita A, Cassano P, Stratta P, Severino G, Del ZM: Catechol-O-methyltransferase

Val158Met

polymorphism

in

schizophrenia: associations with cognitive and motor impairment. Neuropsychobiology 2005; 52(2):83-89

78.

Wonodi I, Mitchell BD, Stine OC, Hong LE, Elliott A, Kirkpatrick B, Carpenter WT, Jr., Thaker GK, Buchanan RW: Lack of association between COMT gene and deficit/nondeficit schizophrenia. Behav Brain Funct 2006; 242

79.

Hong LE, Wonodi I, Avila MT, Buchanan RW, McMahon RP, Mitchell BD, Stine OC, Carpenter WT, Jr., Thaker GK: Dihydropyrimidinaserelated protein 2 (DRP-2) gene and association to deficit and nondeficit schizophrenia. Am J Med Genet 2005; Part(1):8-11

80.

Buchanan RW, Strauss ME, Kirkpatrick B, Holstein C, Breier A, Carpenter WT, Jr.: Neuropsychological impairments in deficit vs nondeficit forms of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994; 51(10):804-811

71

81.

Seckinger RA, Goudsmit N, Coleman E, Harkavy-Friedman J, Yale S, Rosenfield PJ, Malaspina D: Olfactory identification and WAIS-R performance in deficit and nondeficit schizophrenia. Schizophr Res 2004; 69(1):55-65

82.

Tiryaki A, Yazici MK, Anil AE, Kabakci E, Karaagaoglu E, Gogus A: Reexamination of the characteristics of the deficit schizophrenia patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003; 253(5):221-227

83.

Bryson G, Whelahan HA, Bell M: Memory and executive function impairments in deficit syndrome schizophrenia. Psychiatry Res 2001; 102(1):29-37

84.

Cohen AS, Saperstein AM, Gold JM, Kirkpatrick B, Carpenter WT, Jr., Buchanan RW: Neuropsychology of the deficit syndrome: new data and meta-analysis of findings to date. Schizophr Bull 2007; 33(5):1201-1212

85.

Keri S, Juhasz A, Rimanoczy A, Szekeres G, Kelemen O, Cimmer C, Szendi I, Benedek G, Janka Z: Habit learning and the genetics of the dopamine D3 receptor: evidence from patients with schizophrenia and healthy controls. Behav Neurosci 2005; 119(3):687-693

86.

Waltz JA, Frank MJ, Robinson BM, Gold JM: Selective reinforcement learning

deficits

in

schizophrenia

support

predictions

from

computational models of striatal-cortical dysfunction.Biol Psychiatry 2007; 62(7):756-764

72

87.

Weickert TW, Terrazas A, Bigelow LB, Malley JD, Hyde T, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE: Habit and skill learning in schizophrenia: evidence of normal striatal processing with abnormal cortical input. Learning & Memory 2002; 9(6):430-442

88.

American Psychiatry Association: DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth ed.., American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994

89.

Balazs J, Bitter I, Hideg K, Vitray J: A MINI és a MINI PLUSZ kérdőív magyar

nyelvű

változatának

kidolgozása.

Psychiatria

Hung

1998;(13):160-168

90.

Kirkpatrick B, Buchanan RW, McKenney PD, Alphs LD, Carpenter WT, Jr.: The Schedule for the Deficit syndrome: an instrument for research in schizophrenia. Psychiatry Res 1989; 30(2):119-123

91.

Kay SR, Fiszbein A, Opler LA: The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13(2):261-276

92.

Heaton RK, Chelune GJ, Talley JL, Kay GG, Curtiss G: Wisconsin Card Sorting

Test

Manual

Revised

and

Expanded.,

Psychological

Assessment Resources, USA, 1993

93.

Prentice KJ, Gold JM, Buchanan RW: The Wisconsin Card Sorting impairment in schizophrenia is evident in the first four trials. Schizophr Res 2008; 106(1):81-87

73

94.

Geyer M and Carter C. Drug discovery and the neuroscience of cognition in the post-MATRICS era. Workshop presented at the International Congress on Schizophrenia Research, Colorado Springs, USA, 28 March-01 April 2007.

95.

Javitt DC, Shelley AM, Silipo G, Lieberman JA: Deficits in auditory and visual context-dependent processing in schizophrenia: defining the pattern. Arch Gen Psychiatry 2000; 57(12):1131-1137

96.

Perlstein WM, Dixit NK, Carter CS, Noll DC, Cohen JD: Prefrontal cortex dysfunction mediates deficits in working memory and prepotent responding in schizophrenia. Biol Psychiatry 2003; 53(1):25-38

97.

Weinberger DR: Cell biology of the hippocampal formation in schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 45(4):395-402

98.

Heckers S: Neuroimaging studies of the hippocampus in schizophrenia. Hippocampus 2001; 11(5):520-528

99.

Goldman MB, Mitchell CP: What is the functional significance of hippocampal pathology in schizophrenia?. Schizophr Bull 2004; 30(2):367-392

100.

Keri S, Kelemen O, Szekeres G, Bagoczky N, Erdelyi R, Antal A, Benedek G, Janka Z: Schizophrenics know more than they can tell: probabilistic classification learning in schizophrenia. Psychol Med 2000; 30(1):149-155

101.

Juckel G, Schlagenhauf F, Koslowski M, Wustenberg T, Villringer A, Knutson B, Wrase J, Heinz A: Dysfunction of ventral striatal reward prediction in schizophrenia. Neuroimage 2006; 29(2):409-416

74

102.

Beninger RJ, Wasserman J, Zanibbi K, Charbonneau D, Mangels J, Beninger BV: Typical and atypical antipsychotic medications differentially affect two nondeclarative memory tasks in schizophrenic patients: a double dissociation. Schizophr Res 2003; 61(2-3):281-292

103.

Myers CE, Shohamy D, Gluck MA, Grossman S, Onlaor S, Kapur N: Dissociating medial temporal and basal ganglia memory systems with a latent learning task. Neuropsychologia 2003; 41(14):1919-1928

104.

Farkas M, Polgar P, Kelemen O, Rethelyi J, Bitter I, Myers CE, Gluck MA, Keri S: Associative learning in deficit and nondeficit schizophrenia. Neuroreport 2008; 19(1):55-58

105.

Waltz JA, Gold JM: Probabilistic reversal learning impairments in schizophrenia: further evidence of orbitofrontal dysfunction. Schizophr Res 2007; 93(1-3):296-303

106.

Rodriguez PF, Aron AR, Poldrack RA: Ventral-striatal/nucleus-accumbens sensitivity to prediction errors during classification learning. Human Brain Mapping 2006; 27(4):306-313

107.

Nagy O, Kelemen O, Benedek G, Myers CE, Shohamy D, Gluck MA, Keri S: Dopaminergic contribution to cognitive sequence learning. J Neural Transm 2007; 114(5):607-612

108.

Keri S, Nagy H, Myers CE, Benedek G, Shohamy D, Gluck MA: Risk and protective haplotypes of the alpha-synuclein gene associated with Parkinson's

disease

differentially

affect

cognitive

learning.Genes, Brain & Behavior 2008; 7(1):31-36

75

sequence

109.

Gold JM, Waltz JA, Prentice KJ, Morris SE, Heerey EA: Reward processing in schizophrenia: a deficit in the representation of value. Schizophr Bull 2008; 34(5):835-847

110.

Chemerinski E, Reichenberg A, Kirkpatrick B, Bowie CR, Harvey PD: Three dimensions of clinical symptoms in elderly patients with schizophrenia: prediction of six-year cognitive and functional status. Schizophr Res 2006; 85(1-3):12-19

111.

Murphy BP, Chung YC, Park TW, McGorry PD: Pharmacological treatment of primary negative symptoms in schizophrenia: a systematic review. Schizophr Res 2006; 88(1-3):5-25

112.

Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W: Amisulpride, an unusual "atypical" antipsychotic: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002; 159(2):180-190

113.

Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B, Ball P, Carpenter WT, Jr.: Positive and negative symptom response to clozapine in schizophrenic patients with and without the deficit syndrome. Am J Psychiatry 1998; 155(6):751-760

114.

Kopelowicz A, Zarate R, Tripodis K, Gonzalez V, Mintz J: Differential efficacy of olanzapine for deficit and nondeficit negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157(6):987-993

115.

Lindenmayer JP, Khan A, Iskander A, Abad MT, Parker B: A randomized controlled trial of olanzapine versus haloperidol in the treatment of primary

negative

symptoms

and

neurocognitive

schizophrenia. J Clin Psychiatry 2007; 68(3):368-37

76

deficits

in

9. Saját közlemények listája 9.1. Az értekezés témájában megjelent közlemények 9.1.1. Első szerzős közlemények 1. Polgár P, Farkas M, Nagy O, Kelemen O, Réthelyi J, Bitter I, Myers CE, Gluck MA, Kéri S. How to find the way out from four rooms? The learning of "chaining" associations may shed light on the neuropsychology of the deficit syndrome of schizophrenia. Schizophr Res 2008;99(1-3):200-7. 2. Polgár P, Farkas M, Nagy O, Kelemen O, Réthelyi J, Bitter I, Myers CE, Gluck MA, Kéri Sz. Kognitív készségek tanulása depresszióban: a kontextus-váltás hatása. Psychiat Hung 2007;22(4):271-275. 3. Polgár P, Réthelyi J, Czobor P, Bitter I: Deficit és nem deficit szkizofrénia elkülönítése a végrehajtó funkciók mentén. Neuropsychopharm Hung, közlésre elfogadva.

9.1.2. Nem első szerzős közlemények 1. Farkas M, Polgár P, Kelemen O, Réthelyi J, Bitter I, Myers EC, Gluck MA, Kéri S. Associative learning in deficit and non-deficit schizophrenia. Neuroreport 2008;19(1):55-58 2. Réthelyi J, Polgár P, Czobor P, Bitter I. A szkizofrénia genetikai hátterére irányuló kutatások újabb eredményei és ezek alkalmazási lehetõségei: irodalmi összefoglaló Psychiat Hung 2008;23(3):152-65.

77

3. Réthelyi J, Polgár P, Magyar K, Mersich B, Jekkel É, Mészáros Á, Czobor , Bitter I. Kognitív funkciók és klinikai jellemzők deficit-szkizofréniában. Psychiatr Hung 2006; XXI. Suppl. 99.

9.2. Egyéb közlemények 1. Polgár P. Kannabiszhasználat és skizofrénia. Addiktológia 2005 IV: 3 363-368 2. Gerevich J. Szabo L. Polgar P. Bacskai E. Methadone maintenance in Europe and Hungary: degrees of sociocultural resistance. Psychiatric Services 2006;57(6):776-8 3. Szabó L., Polgár P., Gerevich J. Methadonkezelés: egy ártalomcsökkentő módszer meghonosodása Magyarországon Orvosi Hetilap 2005; 146:32. 16851691. 4. Szabó L., Polgár P. A magyarországi methadonprogram bevezetésének története. Psychiatr Hung 2003; XVIII. Suppl. 59.

78

10. Köszönetnyilvánítás Hálás köszönetemet fejezem ki témavezetőimnek, Bitter Istvánnak és Kéri Szabolcsnak a kutatásban való részvételi lehetőségért és segítségéért. Köszönetet mondok Czobor Pálnak és Réthelyi Jánosnak, akiknek segítsége és bátorítása nélkül nem születhetett volna meg a dolgozat. Köszönöm a segítséget a szkizofrénia kutatócsoportnak: Bálint Sára, Fábián Ágnes, Jekkel Éva, Komlósi Sarolta, Magyar Krisztina, Mészáros Ágnes, Mersich Beatrix, Pásztor Péter, illetve valamennyi, a kutatásokban részt vevő kollégámnak. Köszönöm a Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika dolgozóinak a kutatások gyakorlati lebonyolításában nyújtott segítséget, valamint a Klinika pácienseinek a kutatásban való részvételt.

79