12 • 6 • 2002
Novûj‰í antidepresiva v léãbû depresivních poruch v ambulantní praxi MUDr. Ivo Paclt, CSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Souhrn Paclt I. Novûj‰í antidepresiva v léãbû depresivních poruch v ambulantní praxi. Remedia 2002:12:466–474. Deprese je stav související s deficitem neurotransmiterÛ v centrálním nervovém systému. Jedná se pfiedev‰ím o serotonin, noradrenalin a dopamin. âlánek uvádí pfiehled novûj‰ích antidepresiv v ambulantní praxi a jejich farmakoterapeutické pouÏití. Klíãová slova: deprese – neurotransmitery – antidepresiva.
Summary Paclt I. Newer antidepressants in treatment of depressive disorders at outpatient department. Remedia 2002:12:466–474. Depression is a condition connected with neurotransmitters deficit in central nervous system. This is a question of serotonin, norepinephrin and dopamin. Article reviews a list of newer antidepressants used in clinical practise and their use in pharmacotherapy. Key words: depression – neurotransmitters – antidepressants.
Úvod Deprese je stav související s deficitem neurotransmiterÛ v centrálním nervovém systému. Depresivní porucha, podobnû jako nûkteré jiné psychické poruchy, napfi. anxiózní porucha, se vyvíjí v závislosti na deficitu serotoninu, noradrenalinu, dopaminu a ãásteãnû i dal‰ích neurotransmiterÛ. Mechanismus ovlivnûní tûchto transmiterov˘ch systémÛ jednotliv˘mi skupinami antidepresiv ukazuje obr. 1 [9]. MoÏnosti ovlivnûní nejdÛleÏitûj‰ích transmiterov˘ch systémÛ z hlediska úãinku antidepresiv ukazuje tab. 1. Antidepresiva mÛÏeme dûlit do 5 skupin podle toho, jak˘ mají vliv na základní transmiterové systémy a jakou mají afinitu k dal‰ím receptorov˘m systémÛm. Pro skupiny I–IV je ãasto pouÏíván termín generace, protoÏe v‰echny 4 skupiny mají spoleãn˘ základní mechanismus úãinku – inhibici zpûtného vychytávání monoaminÛ jednotliv˘ch transmiterov˘ch systémÛ, a to zejména noradrenalinu a serotoninu. Mechanismus úãinku inhibitorÛ monoaminoxidázy je odli‰n˘ (obr. 1). Antidepresiva první generace (tricyklická, TCA a tetracyklická antidepresiva, TeCA) ovlivÀuje systém noradrenergní, serotoninergní, histaminov˘ a muskarinov˘. K neÏádoucím úãinkÛm této generace antidepresiv patfií: sucho v ústech, únavnost a ospalost, ortostatická hypotenze a ve vy‰‰ích dávkách moÏnost ovlivnûní srdeãního pfievodního systému s rizikem arytmií, atrioventrikulární blokády, fibrilace síní apod. Tato antidepresiva jsou proto kontraindikována u vût‰iny pacientÛ po infarktu myokardu, u pacientÛ s ischemickou chorobou srdeãní, a zejména u pacientÛ s pfievodní srdeãní poruchou. U star-
466
Tab. 1 RELATIVNÍ AKTIVITA NùKTER¯CH ANTIDEPRESIV V INHIBICI ZPùTNÉHO VYCHYTÁVÁNÍ NORADRENALINU, SEROTONINU A DOPAMINU antidepresivum
noradrenalin
serotonin
dopamin
tricyklická imipramin
2–3
2
0
amitriptylin
2
2
0
1–2
3
0
clomipramin trimipramin
1
0–1
0
2–3
1
0
desipramin
3
0–10
0
doxepin
2
1
0
maprotilin
2–3
0–1
0
mianserin
0–1
0–1
0
0
3
0
fluoxetin
0–1
2–3
0
paroxetin
0–1
3
0
sertralin
0–1
3
0
zimeldin
0
2
0
bupropion
0–1
0–1
1
fluvoxamin
0–1
3
0
trazodon
0–1
1–2
0
nomifensin
2–3
0–1
2
0
0
0
amoxapin
tetracyklická
bicyklická citalopram
monocyklická
ostatní
moclobemid Vysvûtlivky: 0 není pfiítomná 1 nízká
Novější antidepresiva v léčbě depresivních poruch v ambulantní praxi
2 3
mírná aktivita
12 • 6 • 2002
Schéma mechanismu pÛsobení vybran˘ch skupin antidepresiv
MAO
MAO
XX X
X XX voln˘ NA
NA
voln˘ 5-HT
XXX
5-HT
XXX
NA
5-HT
Obr. 1 Podle [9] – Faltus, 1999
‰ích pacientÛ je tfieba zv˘‰ené opatrnosti s ohledem na riziko v˘skytu ortostatické hypotenze, která není, na rozdíl od ovlivnûní pfievodního systému, závislá na dávce antidepresiva. NeÏádoucí úãinky tûchto antidepresiv vysvûtlujeme anticholinergním a antihistaminov˘m pÛsobením a blokádou α1-adrenergních receptorÛ. Vedle selektivních inhibitorÛ zpûtného vychytávání serotoninu, inhibitorÛ MAO a tricyklick˘ch antidepresiv jsou nejãastûji uÏívána antidepresiva II. a IV. generace a nûkterá dal‰í antidepresiva, která se vyznaãují mírnûj‰ími neÏádoucími úãinky neÏ antidepresiva tricyklická a mají mírnûj‰í úãinky na sexuální dysfunkce neÏ antidepresiva typu SSRI. Antidepresiva druhé generace nespecificky inhibují zpûtné vychytávání katecholaminÛ, na rozdíl od antidepresiv první generace pÛsobí slabûji na histaminové a α-adrenergní receptory, neovlivÀují receptory muskarinové. Mají
stejnû intenzivní antidepresivní úãinek jako TCA, vût‰inou nepÛsobí anticholinergnû, takÏe s v˘jimkou maprotilinu je lze ordinovat pacientÛm s glaukomem a hypertrofií prostaty. Jejich spoleãnou indikací jsou deprese v‰ech typÛ a etiologií. Jejich kontraindikací je pouze souãasné podávání inhibitorÛ monoaminoxidázy, vût‰inou rovnûÏ nevhodná je jejich kombinace s inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu. PÛvodnû byla do II. generace antidepresiv zafiazena ãetná léãiva, která se dnes vzhledem k pfiesnûj‰í znalosti mechanismu úãinku zafiazují do jin˘ch skupin [18], (tab. 2). U kaÏdého antidepresiva proto uvádíme mechanismus úãinku a jeho zafiazení individuálnû.
Mianserin Chemicky se jedná o 1,2,3,4,10,14bhexahydro-2-methyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin. PouÏívá se ve formû
hydrochloridu. V âR je registrován pod obchodními názvy Lerivon a Miabene. Mianserin je tetracyklické antidepresivum se znaãn˘m sedativním úãinkem. Nemá signifikantní antimuskarinov˘ úãinek. Blokuje presynaptické α2-adrenergní receptory – je fiazen mezi blokátory α2-adrenoreceptorÛ, zvy‰uje obrat noradrenalinu v mozku. Mianserin také antagonizuje nûkteré serotoninové receptory (5-HT2, 5-HT3). ZmírÀuje sexuální dysfunkce vyvolané SSRI v kombinované terapii. Mianserin je pravidelnû vstfiebáván a biotransformován v játrech. Má bifázick˘ biologick˘ poloãas eliminace s vrcholy po 6 a 40 hodinách. Je vyluãován moãí a stolicí ve volné nebo konjugované formû. NeÏádoucí antimuskarinové a kardiotoxické úãinky jsou mírnûj‰í neÏ u tricyklick˘ch antidepresiv. Nejãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem je ospalost.
Novější antidepresiva v léčbě depresivních poruch v ambulantní praxi
467
12 • 6 • 2002
Tab. 2 ROZDùLENÍ ANTIDEPRESIV PODLE MECHANISMU ÚâINKU (S V¯JIMKOU INHIBITORÒ MAO) I. generace
tricyklická, tetracyklická
II. generace
heterocyklická
III. generace
SSRI SARI (trazodon, nefazodon) NARI (reboxetin) DARI (bupropion)
IV. generace
SNRI (venlafaxin, milnacipran)
V. generace
SNDRI (?)
pfiímé ovlivnûní receptorÛ α2-blokátory
mianserin, mirtazapin
jiné inhibitory zpûtného vychytávání monoaminÛ
Hypericum perforatum
léãiva urychlující zpûtné vychytávání serotoninu
tianeptin podle [18] – ·vestka, 2001
Mianserin mÛÏe vzácnû zpÛsobovat leukopenii, granulocytopenii nebo agranulocytózu. Tyto komplikace se objeví vût‰inou v prvních nûkolika t˘dnech léãby, se zv˘‰en˘m rizikem u star˘ch osob. K ostatním popisovan˘m neÏádoucím úãinkÛm patfií poruchy jaterních funkcí, nonpuerperální laktace, gynekomastie a polyartropatie. Mechanismus hematotoxicity mianserinu je dán pfiím˘m toxick˘m úãinkem a imunologicky podmínûn˘m mechanismem [4,5]. Úãinek na játra je jen ojedinûl˘ a byl popsán u 57 pacientÛ z 5 miliónÛ léãen˘ch [3]. Toxické úãinky na kÛÏi zahrnují toxickou epidermální nekrol˘zu a erythema multiforme. U 2 pacientÛ byl popsán otok obliãeje a glositis, které okamÏitû vymizely po vysazení mianserinu. Bylo popsáno 64 pacientÛ postiÏen˘ch epileptiformními záchvaty z celkem 5 milionÛ pacientÛ, kter˘m byl lék pfiedepsán [3]. Mianserin nesmí b˘t podáván dfiíve neÏ za 14 dní po ukonãení léãby inhibitorem monoaminoxidázy. Pfii léãbû mianserinem je vhodné monitorovat krevní tlak, zejména pokud je podáván spolu s antihypertenzivy. Phenytoin mÛÏe redukovat hladinu mianserinu. Mianserin mÛÏe potencovat v CNS utlumující úãinek stejnû jako alkohol, anxiolytika a antipsychotika. Carbamazepin mÛÏe redukovat hladinu mianserinu. Mianserin mÛÏe antagonizovat úãinek antiepileptik sníÏením prahu pro vznik záchvatu. V prvních 3 mûsících léãby mianserinem je doporuãováno kaÏdé 4 t˘dny vy‰etfiení krevního obrazu a diferenciálu vzhledem k moÏnému riziku útlumu tvorby kostní dfienû. Mianserin není bezpeãn˘ u pacientÛ s porfyrií, v experimentu na zvífieti byl prokázán porfyrinogenní úãinek. V léãbû deprese je mianserin pouÏíván v poãáteãní dávce 30–40 mg/den, která
468
je postupnû zvy‰ována aÏ do dávky 90 mg/den. Dávka mÛÏe b˘t podávána také pouze veãer. V˘jimeãnû mohou b˘t podávány také dávky vy‰‰í neÏ 90 mg/den, aÏ do dávky 200 mg/den. Mianserin je ménû toxick˘ neÏ tricyklická antidepresiva. Opatrnost je nutná u pacientÛ s kardiovaskulárním onemocnûním, jako je srdeãní blokáda, stav po infarktu myokardu, u pacientÛ s diabetes mellitus, u epilepsie a renální insuficience. Pacienti musí b˘t ãasto sledováni pfii zaãátku terapie vzhledem k riziku suicidia pfii zlep‰ující se dynamogenii.
Trazodon Chemicky se jedná o 2-[3-(4-m-chlorfenylpiperazin-1-yl)propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on. PouÏívá se ve formû hydrochloridu. V âR je registrován pod obchodním názvem Trittico AC. Trazodon jako triazolopyridinov˘ derivát není chemicky pfiíbuzn˘ s ostatními klasick˘mi antidepresivy. Inhibuje zpûtné vychytávání serotoninu na presynaptick˘ch neuronech a také ovlivÀuje 5-HT1 a 5-HT2 receptory. Aãkoliv trazodon neinhibuje periferní zpûtné vychytávání noradrenalinu, mÛÏe nepfiímo facilitovat jeho uvolnûní v neuronech. Trazodon blokuje centrální α1-andrenoreceptory a nemá Ïádn˘ úãinek na centrální reuptake dopaminu. Jeho antimuskarinové pÛsobení je mírné. Vyznaãuje se urãit˘m antihistaminov˘m úãinkem. Trazodon je fiazen mezi antidepresiva se zdvojen˘m serotoninov˘m úãinkem (SARI, serotoninov˘ antagonista a inhibitor zpûtného vychytávání). Trazodon je pravidelnû absorbován z gastrointestinálního traktu, ale absorpce je ovlivÀována potravou. Pfiítomnost potravy zvy‰uje mnoÏství absorbované látky a sniÏuje maximální
Novější antidepresiva v léčbě depresivních poruch v ambulantní praxi
koncentraci. Maximum resorbovaného mnoÏství se objeví za 1–2 hodiny v plazmû. Trazodon je metabolizován v játrech a vyluãován ledvinami. Eliminace trazodonu je dvoufázová a poloãas eliminace je 5–9 hodin. Do mléka je vyluãováno jenom malé mnoÏství trazodonu. Trazodon se vyznaãuje sedativním úãinkem a pocitem sucha v ústech, které se mohou objevovat zejména na zaãátku léãby a s jejím pokraãováním obvykle mizí. Ostatní neÏádoucí úãinky se objevují pfiíleÏitostnû a zahrnují závratû, bolesti hlavy, nauzeu, zvracení, pocity slabosti, ztrátu hmotnosti, tfies, sucho v ústech, bradykardii, tachykardii, ortostatickou hypotenzi, edémy, zácpu, prÛjem, rozmazané vidûní, psychomotorick˘ neklid, stavy zmatenosti, nespavost, popfi. koÏní eflorescence. Tyto pfiíznaky se vyskytují zfiídka vzhledem k tomu, Ïe se trazodon vyznaãuje mal˘mi antimuskarinov˘mi pfiíznaky ve srovnání s tricyklick˘mi antidepresivy. Experimentální studie také dokládají, Ïe trazodon je ménû kardiotoxick˘ neÏ tricyklická antidepresiva. Pfiesto se mohou u jednotliv˘ch pacientÛ objevit pfiíznaky srdeãní blokády ventrikulárních arytmií, popfi. atriální fibrilace, zejména u kardiovaskulárnû predisponovan˘ch pacientÛ. Uvedená rizika rostou se stoupající dávkou trazodonu. PfiíleÏitostnû se mÛÏe objevit rovnûÏ priapismus. Agranulocytóza, trombocytopenie a anémie se objevují zfiídka. Hepatotoxické úãinky jsou rovnûÏ vzácné. U star˘ch lidí mÛÏe dojít k hyponatrémii, která zpÛsobuje neÏádoucí sekreci antidiuretického hormonu. Sexuální funkce – nejãastûji se objevuje priapismus v prÛbûhu prvního aÏ tfietího t˘dne terapie. Uveden˘ úãinek je vysvûtlován blokádou α1-receptoru. Trazodon byl zkou‰en v léãbû impotence a sexuálních dysfunkcí a je udáváno, Ïe mÛÏe zvy‰ovat libido u muÏÛ i u Ïen. Ojedinûle byl popsán také priapismus clitoris. RovnûÏ ojedinûle se vyskytly rÛzné dermatologické reakce, jako leucocytoclastic vasculitis [16], erythema multiforme [10], exacerbace psoriázy [1]. ZávaÏnost intoxikací trazodonem ve vysok˘ch dávkách byla nízká ve srovnání s rizikem intoxikací tricyklick˘mi antidepresivy. Opatrnost pfii podávání trazodonu je nutná u pacientÛ s ischemickou poruchou srdeãní a trazodon není doporuãován u pacientÛ s infarktem myokardu, u pacientÛ trpících epilepsií a závaÏnou hepatální nebo renální dysfunkcí. U pacientÛ s prolongovanou erekcí je nutné trazodon vysadit. Pacient musí b˘t podrobnû sledován v poãátcích terapie pro riziko eventuálního suicidiálního pokusu v prÛbûhu zlep‰ené dynamogenie. Sucho v ústech vût‰inou vymizí. Medikace tra-
12 • 6 • 2002
zodonem by mûla b˘t ukonãena postupnû. Úãinky na psychickou integraci – ojedinûle byly popsány mánie, paranoidní psychózy s halucinacemi, zcela ojedinûle delirium. Pfii podání trazodonu s benzodiazepiny a jin˘mi látkami tlumícími CNS se mÛÏe zv˘‰it sedativní úãinek. V kombinaci s guanetidinem, prazosinem, hydralazinem a benzodiazepiny se mÛÏe objevit zv˘‰en˘ úãinek trazodonu na erektilní dysfunkce. Trazodon mÛÏe nepfiíznivû ovlivnit pozornost pfii fiízení motorov˘ch vozidel a obsluze strojÛ. Pfii pfiedávkování mÛÏe nastat hypotenze v dÛsledku adrenergní blokády. Trazodon pozitivnû ovlivÀuje strukturu spánku, zkracuje dobu usínání, prodluÏuje celkovou dobu a hloubku spánku, nezkracuje REM fázi. Trazodon mÛÏe b˘t nasazen aÏ 14 dní po vysazení inhibitorÛ MAO. Trazodon mÛÏe alterovat úãinek antihypertenziv (guanethidin, clonidin). V tom pfiípadû je nutné redukovat dávku antihypertenziv, pokud jsou podávána souãasnû s trazodonem. Sedativní úãinek trazodonu je potencován celkov˘mi anestetiky a alkoholem. Trazodon mÛÏe zvy‰ovat koncentraci digoxinu, a je tedy vhodné pfii souãasném podávání s trazodonem sledovat jeho hladiny. Také zvy‰uje plazmatickou koncentraci carbamazepinu a phenytoinu, proto je v fiadû pfiípadÛ vhodné monitorovat hladiny tûchto látek. Trazodon se ukázal v pokusech na zvífiatech jako porfyrinogenní. U porfyrie je kontraindikován. Podávání trazodonu 6 kojícím Ïenám v dávce 50 mg prokázalo, Ïe úãinek na kojence byl minimální, pfiesto je podávání v graviditû a v období laktace kontraindikováno. Poãáteãní dávka ãiní 150 mg/den ve 3–4 dávkách aÏ po dávku 300–400 mg/den, pokud je to nezbytné. Dávky vy‰‰í neÏ 600 mg/den mohou b˘t pouÏity u hospitalizovan˘ch pacientÛ. U gerontopsychiatrické populace je rozmezí dávkování 100–300 mg/den. U pacientÛ trpících anxiózními poruchami je rozmezí dávkování 75–300 mg/den. Trazodon mÛÏe b˘t pouÏit také k léãbû agitovanosti, agresivity a disruptivního chování. U tûchto pacientÛ se v‰ak ãastûji vyskytnou neÏádoucí úãinky, jako sedace a ortostatická hypotenze, coÏ mÛÏe b˘t problémem, zejména u gerontologické populace. Trazodon byl také ojedinûle pouÏit v léãbû pacientÛ se závislostí na kokainu nebo benzodiazepinech. Pfiedávkování se projeví zvracením, priapismem, zástavou dechu, epileptiformními záchvaty a EEG zmûnami, dále se objeví nápadné závratû a ospalost. Léãba pfii pfiedávkování spoãívá v gastrické laváÏi s následn˘m podává-
ním aktivního uhlí a symptomatickou podpÛrnou terapií.
Venlafaxin Chemicky se jedná o (RS)-1-[2-dimethylamino-1-(p-methoxyfenyl)ethyl]cyklohexanol. PouÏívá se ve formû hydrochloridu. V âR je registrován pod obchodním názvem Efectin. Venlafaxin je inhibitor zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu a je také slab˘ inhibitor zpûtného vychytávání dopaminu. Má malou afinitu k muskarinov˘m, histaminov˘m a α-adrenergním receptorÛm. Venlafaxin je fiazen do IV. generace (SNRI, inhibitor zpûtného vychytávání noradrenalinu a serotoninu). Venlafaxin se absorbuje z gastrointestinálního traktu a eliminaãní poloãas je 5–11 hodin. Nejvy‰‰í koncentrace je dosaÏeno 2–4 hodiny po poÏití. Jedna studie zaznamenala venlafaxin a demethylvenlafaxin v signifikantní koncentraci v matefiském mléce a následnû v plazmû kojence. Nevhodné je podávat venlafaxin pacientÛm s renálním po‰kozením. Z neÏádoucích úãinkÛ se ãastûji vyskytuje nauzea, bolesti hlavy, nespavost, ospalost, sucho v ústech, závratû, zácpa, sexuální dysfunkce, astenie, pocení, nervozita, nechutenství, dyspepsie, Ïaludeãní bolesti, úzkostnost, ãasté moãení, potíÏe se zrakem, vazodilatace, zvracení, tfies, parestezie, palpitace, vzestup hmotnosti, zvy‰ování sérového cholesterolu, agitovanost, a koÏní vyráÏky. Byly také pozorovány epileptiformní záchvaty, reverzibilní vzestup hodnot jaterních enzymÛ, ortostatické hypotenze, vzestup krevního tlaku v závislosti na dávce, ojedinûle také aktivace mánie nebo hypománie, hyponatrémie, která mÛÏe zpÛsobit sekreci antidiuterického hormonu, zejména u star‰ích pacientÛ. Pfii pfiedávkování se objevují pfiíznaky letargie, somnolence, EKG zmûny, kardiální arytmie a záchvaty. Léãba spoãívá v podávání aktivního uhlí a ve v˘plachu Ïaludku. Dále se provádí symptomatická a podpÛrná terapie, dial˘za, hemoperfuze atd. Zcela ojedinûle byly popsány pfiíznaky hepatitidy a je moÏné, Ïe v kombinaci s chlorpromazinem potencoval venlafaxin vznik maligního neuroleptického syndromu. Pfii pfiedávkování je venlafaxin nepochybnû mnohem bezpeãnûj‰í neÏ tricyklická antidepresiva. Vzácnû se vyskytují záchvaty a zmûny EKG. Opatrnost je nutná pfii léãbû pacientÛ se závaÏnûj‰ím hepatálním postiÏením nebo u pacientÛ s postiÏením ledvin; rovnûÏ u pacientÛ, ktefií prodûlali infarkt myokardu, a u dal‰ích pacientÛ s postiÏením kardiovaskulárního systému, kde je v˘raznûj‰í riziko vzestupu tepové frekvence. Opatrnosti je dále tfieba u pacientÛ s epilepsií a mánií
v anamnéze. Depresivní pacienti musí b˘t rovnûÏ sledováni pfii podávání venlafaxinu v poãátcích zlep‰ující se depresivní symptomatiky pfii zlep‰ující se dynamogenii. PostiÏena je rovnûÏ schopnost fiízení motorového vozidla nebo automobilu. U star‰ích pacientÛ stoupá riziko závrati nebo ortostatické hypotenze. Pfii náhlém vysazení nebo v˘razné redukci dávky venlafaxinu se mÛÏe objevit únava, bolest hlavy, nauzea, zvracení, závratû, sucho v ústech, prÛjem, nespavost, neklid, zmatenost, parestezie, pocení a vertigo. Léãba venlafaxinem by mûla b˘t ukonãena postupnû a mûl by b˘t sledován pfiípadn˘ v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ. Venlafaxin nesmí b˘t pouÏíván souãasnû s inhibitory monoaminoxidázy. Cimetidin inhibuje hepatální metabolismus a koncentrace venlafaxinu v plazmû rychle stoupá. Tato kombinace je riziková zejména u star‰ích pacientÛ a u pacientÛ s hepatálním po‰kozením nebo i jiÏ dfiíve existující hypertenzí. Venlafaxin je slab˘ inhibitor CYP2D6 a jeho hladina v plazmû je minimálnû ovlivÀována látkami, které blokují CYP2D6. V˘jimeãnû se mÛÏe vyskytnout interakce se selegilinem. Mezi základní kontraindikace patfií pfiecitlivûlost, gravidita, laktace, vûk do 18 rokÛ. Venlafaxin je uÏíván k léãbû deprese. Poãáteãní dávka je 75 mg/den rozdûlená do tfií dávek, podávan˘ch souãasnû s jídlem. Tato dávka mÛÏe b˘t zv˘‰ena po nûkolika t˘dnech na 150 mg/den. V odÛvodnûn˘ch pfiípadech jsou uÏívány maximální dávky okolo 225 mg/den a tato dávka musí b˘t dosaÏena v intervalu ne krat‰ím neÏ 4 dny. U váÏnû depresivního pacienta je tfieba v prÛbûhu hospitalizace podávat dávku 150 mg na zaãátku terapie, a, pokud je to nutné, je tfieba tuto dávku zvy‰ovat o 75 mg kaÏdé 2–3 dny aÏ k dosaÏení maximální dávky 375 mg/den. Následnû je dávka podle klinického stavu postupnû sniÏována. Pacienti s mírn˘m renálním nebo hepatálním po‰kozením mohou uÏívat nejv˘‰e redukované dávky venlafaxinu. Venlafaxin je rovnûÏ uÏíván pro léãbu generalizované úzkostné poruchy, obsedantnû-kompulzivní poruchy, panick˘ch atak a sociální fobie. Venlafaxin mÛÏe b˘t také pouÏit u pacientÛ s hyperkinetick˘m syndromem, zejména u dospûl˘ch, ktefií nereagují na léãbu stimulancii [13]. Nûkteré práce referují o pozitivním úãinku venlafaxinu u tenzních bolestí hlavy nebo migrén a u bolestiv˘ch diabetick˘ch neuropatií [6]. Je relativnû ãasto úãinn˘ i u farmakorezistentních depresí. Nástup úãinku se mÛÏe objevovat jiÏ ãtvrt˘ aÏ sedm˘ den aplikace. Pfii pfiedávkování léku, které je podstatnû ménû závaÏné neÏ u tricyklick˘ch antidepresiv, se mohou objevit záchva-
Novější antidepresiva v léčbě depresivních poruch v ambulantní praxi
469
12 • 6 • 2002
ty a EKG zmûny. V˘jimeãnû byla popsána i úmrtí. Terapie je podpÛrná a nespecifická.
Milnacipran Chemicky se jedná o (±)-cis-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-fenylcyklopropankarboxamid. PouÏívá se ve formû hydrochloridu. V âR je registrován pod obchodním názvem Ixel, Dalcipran. Milnacipran je dualistické antidepresivum s v˘raznûj‰í inhibicí zpûtného vychytávání noradrenalinu neÏ serotoninu. Je fiazen ke IV. generaci antidepresiv (SNRI, inhibitor zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu). Oproti vût‰inû tricyklick˘ch antidepresiv nemá milnacipran afinitu k cholinergním (muskarinov˘m), α1-adrenergním a histaminov˘m receptorÛm. Milnacipran také nemá afinitu k D1 a D2 dopaminov˘m, benzodiazepinov˘m a opioidním receptorÛm. Milnacipran je rychle absorbován ze zaÏívacího traktu a má minimální úãinek na cytochromov˘ enzymov˘ systém P-450, coÏ v˘raznû sniÏuje riziko lékov˘ch interakcí, zvlá‰tû s ostatními antidepresivy, benzodiazepiny, neuroleptiky atd. NeÏádoucí úãinky se objevují zejména na zaãátku léãení v prvních dvou t˘dnech. Jsou to nejãastûji závratû, zv˘‰ená potivost, úzkost, pocit horka, ãervenání, dysurie. ¤idãeji pozorovan˘mi neÏádoucími úãinky jsou nauzea, zvracení, sucho v ústech, zácpa, tfies, palpitace. Milnacipran neovlivÀuje srdeãní pfievodní systém, má pfiízniv˘ úãinek na spánek. Mírnû aÏ v˘raznû mÛÏe b˘t ovlivnûna schopnost fiízení motorového vozidla. Kontraindikovány jsou kombinace s inhibitory MAO, sumatriptanem, clonidinem a digoxinem. Mezi kontraindikace patfií vedle pfiecitlivûlosti na milnacipran, hypertrofie prostaty, tûhotenství a období kojení. V prÛbûhu tûhotenství a laktace prostupuje do matefiského mléka a placenty malé mnoÏství milnacipranu, proto se v tomto období nedoporuãuje jeho podávání. Pro riziko vzniku serotoninového syndromu jsou kontraindikované kombinace s neselektivními inhibitory MAO, tranylcyprominem a isocarboxazidem. Dále je kontraindikována kombinace s inhibitory MAO typu B – selegilin (riziko záchvatu hypertenze). VÏdy je nutné zachovat 14denní interval mezi podáváním obou léãiv. Kombinace se sumatriptanem mÛÏe vést vzhledem k serotoninergním úãinkÛm k hypertenzi a vazokonstrikci. Je tfieba zachovat t˘denní interval mezi ukonãením podávání milnacipranu a zahájením léãby sumatriptanem. Nevhodná je kombinace s adrenalinem a noradrenalinem (α- a β-sympatomimetika).
470
V pfiípadû systémového úãinku pfii komedikaci vzniká riziko vyvolání paroxysmální hypertenze s moÏnou arytmií – inhibice vstupu adrenalinu nebo noradrenalinu do sympatického nervového vlákna – v kombinaci s látkami vyvolávajícími hypotenzní úãinek (clonidin, imipramin, desimipramin). S digoxinem (riziko hemodynamického zesílení), se selektivními inhibitory typu MAO (moclobemid) je riziko serotoninového syndromu, rovnûÏ s lithiem je riziko serotoninového syndromu. Doporuãená denní dávka je 100 mg, rozdûlená na dvû dávky po 50 mg, podávané po jedné ráno a veãer, nejlépe bûhem jídla. U star‰ích osob není nutná zmûna dávkování, je-li zachována normální funkce ledvin. U osob s renální insuficiencí je doporuãena denní dávka 25–50 mg. Bylo pozorováno nûkolik pfiípadÛ pfiedávkování milnacipranem, které nikdy nevedly k úmrtí pacienta. Pfii vysok˘ch dávkách dáviv˘ úãinek léãiva v˘raznû sniÏuje riziko pfiedávkování. Pfii dávce 200 mg byla velmi ãasto (>10 %) pozorována nauzea, zv˘‰ené pocení a zácpa. Pfii dávkách 800 mg aÏ 1 g v monoterapii jsou hlavními pfiíznaky zvracení, d˘chací obtíÏe a tachykardie. Pfii masivních dávkách (1,9–2,8 g) a v kombinaci s jin˘mi léãivy (zejména benzodiazepiny) se pfiidává ospalost, hyperkapnie a poruchy vûdomí. Kardiotoxicita nebyla zaznamenána.
Reboxetin Chemicky se jedná o (±)-(2RS)-2-[(RS)α-(2-ethoxyfenoxy)benzyl]morfolin. PouÏívá se ve formû methansulfonátu (mesilátu). V âR je registrován pod obchodním názvem Edronax. Reboxetin je selektivní a úãinn˘ inhibitor zpûtného vychytávání noradrenalinu, má slab˘ vliv na reuptake serotoninu. Reboxetin blokuje také receptory muskarinové, α1-adrenergní a histaminové [18]. Reboxetin je fiazen ke III. generaci antidepresiv (NARI, inhibitor zpûtného vychytávání noradrenalinu). Reboxetin se absorbuje z gastrointestinálního traktu, maximální plazmatické koncentrace je dosaÏeno za 2 hodiny, polovina podané látky se vylouãí za 13 hodin. Reboxetin ve vysoké koncentraci inhibuje cytochrom P-450, izoenzym CYP3A4 a CYP2D6, coÏ mÛÏe pfiiná‰et rizika pfii kombinaci s antiarytmiky a antipsychotiky, ciclosporinem a tricyklick˘mi antidepresivy. Mezi neÏádoucí úãinky patfií nespavost, zv˘‰ené pocení, posturální hypotenze, parestezie, impotence, dysurie a závratû, dále vertigo, sucho v ústech, zácpa, tachykardie, retence moãi. RovnûÏ mÛÏe dojít ke sníÏení plazmatick˘ch hladin draslíku, popfi. k hyponatrémii, která mÛÏe b˘t provázena sekrecí antidiure-
Novější antidepresiva v léčbě depresivních poruch v ambulantní praxi
tického hormonu. Zv˘‰ená opatrnost je na místû u renálního a hepatálního po‰kození, u pacientÛ s bipolární poruchou, retencí moãi, benigní prostatickou hyperplazií, popfi. s anamnézou glaukomu nebo kardiovaskulárního onemocnûní. Pacient musí b˘t peãlivû monitorován vzhledem k tomu, Ïe pfii zlep‰ené dynamogenii mÛÏe dojít k realizaci suicidiálního pokusu. Pacient nemá fiídit auto a/nebo pracovat se stroji. Nutná je dvout˘denní pauza po podávání inhibitoru MAO. Riskantní mohou b˘t kombinace s látkami, které sniÏují krevní tlak vzhledem k riziku posturální hypotenze. Nûkteré látky mohou sníÏit eliminaci reboxetinu, a proto je dÛleÏitá opatrnost pfii kombinaci s ketoconazolem a makrolidov˘mi antibiotiky (erythromycin), rovnûÏ kombinace s fluvoxaminem mÛÏe b˘t riziková. Pfii interakci s diuretiky zpÛsobujícími depleci draslíku je nutná zv˘‰ená opatrnost. Mezi základní kontraindikace patfií pfiecitlivûlost na reboxetin, gravidita, laktace. Z pokusÛ na zvífiatech je známo, Ïe reboxetin proniká placentou a do matefiského mléka. Denní dávka reboxetinu je 8 mg/den ve dvou dílãích dávkách, dávka má b˘t zvy‰ována po 3–4 t˘dnech, pokud je to nutné aÏ na 10 mg/den. Maximální dávka je 12 mg/den. Léãivo se uplatní zejména pfii inhibovan˘ch depresích. Sledování akutní toxicity v rámci studií na zvífiatech naznaãují velmi nízkou toxicitu se znaãnû ‰irok˘m bezpeãn˘m rozpûtím dávek. Bûhem klinick˘ch studií byly hlá‰eny 2 pfiípady pfiedávkování bez závaÏnûj‰ích neÏádoucích úãinkÛ [17]. V pfiípadû pfiedávkování je nutné sledovat srdeãní a vitální funkce. MÛÏe b˘t zapotfiebí zavést symptomatická podpÛrná opatfiení, pfiípadnû vyvolat zvracení. Klinické pfiíznaky a pfiíãina smrti souvisely s konvulzivními pfiíznaky.
Mirtazapin Chemicky se jedná o (RS)-1,2,3,4, 10,14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin. V âR je registrován pod obchodním názvem Remeron. Mirtazapin pÛsobí zv˘‰en˘m uvolÀováním noradrenalinu na synapsi a blokováním centrálního presynaptického adrenergního receptoru. UvolÀování serotoninu je zprostfiedkováno 5HT1 receptorem a mirtazapin blokuje 5HT2 a 5HT3 receptory. Mirtazapin je také úãinn˘m antagonistou histaminov˘ch H1-receptorÛ, tato blokáda zpÛsobuje sedativní úãinek. Mirtazapin má velmi malou antimuskarinovou aktivitu. Mirtazapin je fiazen mezi tetracyklická antidepresiva s dualistick˘m úãinkem. Patfií k antidepresivÛm blokujícím α2-adrenoreceptory.
12 • 6 • 2002
Mirtazapin se dobfie absorbuje z gastrointestinálního traktu, maximální plazmatická hladina se objeví po 2 hodinách. Vazba na bílkoviny je 85 %. Je odbouráván cytochromov˘m systémem P-450 izoenzymy CYP2D6 a CYP1AA2 a CYP3A4. Biologick˘ poloãas eliminace je 20–40 hodin a data z experimentálních studií potvrzují, Ïe mirtazapin proniká placentou a vyluãuje se do mléka. Zvy‰uje chuÈ k jídlu a hmotnost, v prvních t˘dnech léãby se ãasto objevuje ospalost nebo sedace. ZávraÈ, bolesti hlavy, edémy a vzestup hodnot jaterních enzymÛ jsou vzácnûj‰í, mÛÏe se objevit také Ïloutenka. Ostatní vzácnû udávané vedlej‰í úãinky zahrnují posturální hypotenzi, exantémy, noãní mÛry, agitovanost, mánie, halucinózy, parestezie, záchvaty, tfies, myoklonus, syndrom neklidn˘ch nohou, artralgie, myalgie, reverzibilní agranulocytózy, leukopenie a granulocytopenie, hyponatrémie vedoucí k následné sekreci antidiuretického hormonu. Mirtazapin mÛÏe b˘t pouÏit jen s opatrností u pacientÛ s epilepsií, hepatálním nebo renálním po‰kozením, u pacientÛ s kardiovaskulárním onemocnûním, jako jsou pfievodní poruchy, angina pectoris, ãerstv˘ infarkt myokardu, a také u pacientÛ s hypotenzí, s diabetes mellitus, s psychózou a bipolární poruchou. Léãba musí b˘t zastavena, pokud se objeví Ïloutenka, rovnûÏ tak u pacientÛ s mikãními potíÏemi, zv˘‰en˘m nitrooãním tlakem a u glaukomu. Pacient musí b˘t sledován, pokud se objeví následující symptomy: teplota, bolesti v krku, stomatitis nebo ostatní známky infekce. Léãba musí b˘t pfieru‰ena a musí b˘t provedena pfiíslu‰ná interní vy‰etfiení. Sucho v ústech je ãasto pfiítomno na zaãátku terapie. Pfii zlep‰ení deprese je nutná zv˘‰ená opatrnost vzhledem k riziku realizace suicidia. Mirtazapin musí b˘t vysazován postupnû vzhledem k riziku abstinenãních pfiíznakÛ. Mezi kontraindikace patfií vedle pfiecitlivûlosti na mirtazapin, laktace a vûk do 18 rokÛ. Mirtazapin nesmí b˘t podáván souãasnû s inhibitory monoaminoxidázy a doba mezi ukonãením terapie mirtazapinem a zaãátkem podáváním MAO musí b˘t alespoÀ 1 t˘den. Souãasné podání mirtazapinu s anxiolytiky, hypnotiky ãi souãasn˘ abúzus alkoholu mÛÏe potencovat sedativní úãinek. V léãbû depresí je mirtazapin podáván perorálnû v poãáteãní dávce 15 mg/den, která se zvy‰uje postupnû podle klinické odpovûdi. Zmûny v dávkování musí b˘t provádûny v intervalech 1–2 t˘dny, coÏ souvisí s dlouh˘m poloãasem eliminace. Denní dávka mÛÏe b˘t podávána jednorázovû, nejlépe veãer, anebo rozdûlena do 2 dávek. Mirtazapin musí b˘t vysazován postupnû, jak jiÏ bylo uvedeno v˘‰e.
Klinická bezpeãnost mirtazapinu pfii pfiedávkování není údajnû provázena v˘razn˘mi kardiotoxick˘mi úãinky. Pfii klinickém zkou‰ení nebyly s v˘jimkou nadmûrné sedace pozorovány Ïádné v˘znamné úãinky pfiedávkování. V˘robce doporuãuje v˘plach Ïaludku a vhodnou léãbu s podporou Ïivotnû dÛleÏit˘ch funkcí (hemodial˘za), specifické antidotum není známé.
Nefazodon Chemicky je to 2-{3-[4-(-3-chlorfenyl)-1piperazinyl]propyl}-5-ethyl-2,4-dihydro4-(2-fenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on. PouÏívá se ve formû hydrochloridu. V âR je registrován pod obchodním názvem Serzone. Nefazodon je fenylpiperazinové antidepresivum strukturálnû pfiíbuzné trazodonu. Blokuje zpûtné vychytávání serotoninu na presynaptickém neuronu a je antagonistou 5HT2 receptorÛ. Nefazodon rovnûÏ inhibuje zpûtné vychytávání noradrenalinu. Blokuje slabû α1-adrenoreceptory, ale nemá zfieteln˘ úãinek na dopaminové receptory. Mírnû ovlivÀuje muskarinové receptory. Nefazodon je fiazen mezi SARI (antidepresiva se zdvojen˘m serotoninov˘m pÛsobením, III. generace antidepresiv). Nefazodon je pravidelnû absorbován z gastrointestinálního traktu a maximum koncentrace v plazmû se objevuje pfii perorální aplikaci po 1–3 hodinách. Nefazodon má poloãas eliminace 2–4 hodiny. Nefazodon je v malém mnoÏství vyluãován do matefiského mléka. Pocity slabosti, sucho v ústech, zácpa, ospalost, nauzea, závratû a ostatní vedlej‰í úãinky se objevují ménû ãasto a zahrnují mrazení, horeãku, ortostatickou hypotenzi, poruchy koordinace, vazodilataci, artralgie, parestezie, zmatenost, poruchy pamûti, abnormální sny, ataxie, amblyopie a ostatní vizuální obtíÏe. Synkopy se objevují zfiídka a byla také popsána sinusová bradykardie. Hepatotoxicita se mÛÏe v˘jimeãnû objevit, hyponatrémie mÛÏe vést ke zv˘‰ené sekreci antidiuretického hormonu. Pfii pfiedávkování se ãasto objevuje hypotenze, nauzea, zvracení a závratû. Léãba je nespecifická, symptomatická a provádí se Ïaludeãní v˘plach. Úãinek na játra – závaÏnûj‰í komplikace byly ojedinûle popsány u 23 ze 109 pacientÛ (s jiÏ po‰kozen˘mi jaterními funkcemi) léãen˘ch nefazodonem, u 16 byla provedena transplantace nebo do‰lo k úmrtí. Vût‰ina pfiípadÛ se objevila do 4 mûsícÛ od zaãátku léãby, málo z nich v prÛbûhu 2leté léãby [2]. 27letá Ïena nemûla Ïádné závaÏné pfiíznaky toxicity po poÏití 3 g nefazodonu v suicidiálním úmyslu [11]. Nejãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem je som-
nolence, v˘jimeãnû se projevuje letargie, bradykardie a hypotenze. Léãba byla nespecifická, podpÛrná. Nefazodon musí b˘t uÏíván s opatrností u pacientÛ s epilepsií, anamnézou hypománie nebo mánie, jaterního nebo renálního po‰kození. Musí b˘t s opatrností uÏíván u pacientÛ s kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními onemocnûními vzhledem k riziku hypotenze (u nedávného infarktu myokardu, nestabilních srdeãních onemocnûní, anginy pectoris nebo u iktu). Ve v‰ech pfiípadech, jako je dehydratace nebo hypovolémie, mÛÏe predisponovat pacienty k hypotenzi. Nefazodon je strukturálnû pfiíbuzn˘ trazodonu, kter˘ mÛÏe vyvolat priapismus. Pokud by se priapismus objevil, je nutné nefazodon vysadit. U pacientÛ léãen˘ch trazodonem je zv˘‰ené riziko suicidia po zlep‰ení dynamogenie v prÛbûhu léãby. Pacienti nemají fiídit auta a obsluhovat stroje. Ukonãení léãby musí probíhat postupnû, jinak se objeví neÏádoucí pfiíznaky. Nefazodon se vyluãuje matefisk˘m mlékem, jeho mnoÏství není pfiímo závislé na dávce. Do mléka se vyluãují zhruba 1–2 % dávky podané matce [8], av‰ak i tyto nízké dávky mohou mít klinicky závaÏné úãinky, jako je sucho v ústech, zmûny tûlesné teploty, problémy s jídlem u kojence. Podávání nefazodonu kojícím matkám je nutno povaÏovat za kontraindikované. Nefazodon nesmí b˘t podáván dfiíve neÏ za 14 dní po vysazení monoaminoxidázy. Pfii podávání nefazodonu je ãasto vhodná redukce dávky antihypertenziv. Nefazodon je inhibitor cytochromu P-450 izoenzymu CYP3A4, kter˘ metabolizuje nûkteré benzodiazepiny, a tak mÛÏe dojít ke vzestupu hladin benzodiazepinÛ pfii spoleãném uÏívání. Toto se mÛÏe t˘kat také astemizolu, cisapridu, pimozidu a terfenadinu. Dal‰í moÏné interakce jsou s lovastatinem, pfii jehoÏ spoleãném podáváním s nefazodonem mÛÏe dojít k rabdomyol˘ze. MÛÏe dojít také ke zv˘‰ení sérové hladiny ciclosporinu a je doporuãováno monitorovat hladinu ciclosporinu, pokud jsou tyto dvû látky podávány spoleãnû. JestliÏe je spoleãnû podáván digoxin a nefazodon, je doporuãováno monitorování hladiny digoxinu [12]. Pfii souãasném podávání nefazodonu a haloperidolu mÛÏe b˘t clearance haloperidolu sníÏena, totéÏ platí pro carbamazepin. Naopak plazmatická koncentrace nefazodonu se sniÏuje. Pfied pouÏitím celkov˘ch anestetik má b˘t nefazodon vysazen. Nefazodon je pravidelnû absorbován z gastrointestinálního traktu a plazmatická koncentrace je nejvy‰‰í za 1–3 hodiny po podání. Poloãas eliminace je 2–4 hodiny. Pfii podání nefazodonu se substráty P-450 CYP3A4 mÛÏe dojít k potenciaci ovlivnûní QT intervalu (komorová tachykardie) [18].
Novější antidepresiva v léčbě depresivních poruch v ambulantní praxi
471
12 • 6 • 2002
Nefazodon je podáván perorálnû v dávce 50–100 mg/den a dávka se zvy‰uje po 5–7 dnech na 200 mg/den podávan˘ch ve dvou dávkách. Dávka má b˘t zvy‰ována postupnû. Pokud je to nezbytné, maximální dávka je 300 mg dvakrát dennû (600 mg/den). Pacienti vy‰‰ího vûku (zvlá‰tû Ïeny) mohou vykazovat vy‰‰í koncentrace pfii stejn˘ch dávkách jako u pacientÛ mlad‰ích, a proto je pouÏívána dávka 100–200 mg dvakrát dennû a pÛvodní dávka je sníÏena na 50 mg dvakrát dennû. Nefazodon má b˘t podáván zcela v˘jimeãnû pacientÛm s onemocnûním jater nebo ledvin, a to v minimálních moÏn˘ch dávkách. Ukonãení léãby má b˘t postupné. Nefazodon je uÏíván také u panick˘ch atak a posttraumatick˘ch stresov˘ch poruch. Poznámky: 27let˘ muÏ po poÏití 3 g nemûl závaÏnûj‰í pfiíznaky toxicity. PfievaÏujícím pfiíznakem byl útlum, v dal‰ích pfiípadech letargie, v˘razná bradykardie a hypotenze. Autofii v 7 pfiípadech nezachytili Ïádné úmrtí po nefazodonu [11].
Tianeptin Chemicky je to kyselina 7-[(3-chlor6,11-dihydro-6-methyl-5,5-dioxidodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino] heptanová. PouÏívá se ve formû sodné soli. V âR je registrován pod obchodním názvem Coaxil. Tianeptin je antidepresivum, které spí‰e zvy‰uje neÏ sniÏuje presynaptické zpûtné vychytávání serotoninu. Zvy‰uje spontánní aktivitu pyramidálních bunûk v hipokampu a urychluje jejich regeneraci po funkãní inhibici; zvy‰uje rychlost zpûtného vychytávání serotoninu neurony v kÛfie a hipokampu. Dále zpÛsobuje extracelulární zv˘‰ení dopaminu (bez známého mechanismu vzniku). Gastrointestinální absorpce je rychlá a úplná, biologick˘ poloãas eliminace je 2,5 hodiny. Studie [15] popisuje zlep‰ení pfiíznakÛ astmatu pfii podávání tianeptinu; mechanismem by mohla b˘t redukce zv˘‰ené hladiny serotoninu. Vzácnû byly pozorovány následující mírné neÏádoucí úãinky: epigastrická bolest, abdominální bolest, sucho v ústech, anorexie, nauzea, zvracení, obstipace, flatulence; insomnie, somnolence, noãní mÛry, astenie; tachykardie, extrasystoly, bolest v prekordiu; závratû, bolesti hlavy, lipotymie, tremor, návaly horka; d˘chací obtíÏe, zdufiení v krku; myalgie, bolesti zad. Kontraindikací je souãasné podávání inhibitorÛ MAO. Pokud jsou inhibitory MAO nahrazovány tianeptinem, je nutná pauza 14 dní, pfii náhradû tianeptinu inhibitorem MAO postaãuje pauza 24 hodin. Kombinování tianeptinu s neselektivními inhibitory MAO je abso-
472
lutnû kontraindikováno. Pfii souãasném podání hrozí riziko kolapsu nebo paroxysmální hypertenze, hypertermie, konvulze a úmrtí. Zatím není dostatek klinick˘ch studií. Podávání tianeptinu v tûhotenství a v prÛbûhu laktace se nedoporuãuje. Dávkování 12,5 mg/den ve tfiech dávkách. U star‰ích pacientÛ je tfieba redukovat dávku na 25 mg/den, stejnû jako u pacientÛ s mírn˘m renálním postiÏením není tfieba redukovat dávku u chronického alkoholismu nebo cirhózy. Depresivní a anxiózní poruchy s psychosomatick˘mi projevy pfiedev‰ím gastrointestinálními, depresivní a anxiózní poruchy u alkoholikÛ. Pfii pfiedávkování je tfieba zastavit léãbu, monitorovat pacienta, provést v˘plach Ïaludku a symptomaticky léãit. PrÛbûh byl ve v‰ech pfiípadech pfiízniv˘ a pfii klinické a EKG anal˘ze se neprokázaly váÏnûj‰í komplikace.
Bupropion Chemicky je to (±)-1-(3-chlorfenyl)-2[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-propanon. PouÏívá se ve formû hydrochloridu. V âR je registrován pod obchodním názvem Wellbutrin SR (potahované tablety s prodlouÏen˘m uvolÀováním), dále jako Zyban k podpofie odvykání koufiení. Bupropion inhibuje zpûtné vychytávání dopaminu, dále se bupropion a jeho aktivní metabolit hydroxybupropion uplatÀují v blokádû zpûtného vychytávání noradrenalinu. Bupropion sv˘m mechanismem úãinku patfií nejspí‰e do IV. generace antidepresiv. Maximální plazmatické koncentrace bupropionu je dosaÏeno po perorálním podání za 3 hodiny, pfii dlouhodobém podávání se bupropion vyznaãuje lineární farmakokinetikou, uÏití spoleãnû s jídlem nemá na absorpci vliv. Indikací je depresivní porucha, odvykání koufiení, adjuvantní léãba obezity, zlep‰uje sexuální funkce. Mezi kontraindikace patfií epileptiformní kfieãe, epilepsie i v anamnéze, posttraumatické stavy, poruchy pfiíjmu potravy. V‰echny tyto stavy mají obecnû zv˘‰enou záchvatovou pohotovost, vãetnû epileptick˘ch EEG grafÛ. V˘skyt konvulzí b˘vá udáván mezi 0,1–0,4 %. Problémem mÛÏe b˘t rovnûÏ náhlé vysazení alkoholu nebo sedativ, podávání léãiva s hypoglykemizujícím úãinkem, podávání inzulinu, aplikace stimulancií nebo anorektik. Dojde-li k projevÛm pfiecitlivûlosti (koÏní projevy, exantém, pruritus, kopfiivka, bolest na hrudi, edém, dyspnoe), je nutno léãbu pfieru‰it. Bupropion musí b˘t podáván se zv˘‰enou opatrností u pacientÛ s poruchou jaterních funkcí. Bupropion není kardiotoxick˘, mÛÏe pÛsobit epileptogennû. Nejãastûj‰ími
Novější antidepresiva v léčbě depresivních poruch v ambulantní praxi
neÏádoucími úãinky jsou insomnie, psychomotorick˘ neklid, event. sníÏení tûlesné hmotnosti, tachykardie, závratû, nauzea, pocení, exantémy, deliria. Nesmí b˘t podáván souãasnû s inhibitory MAO, lithiem, clozapinem. Je substrátem CYP 2B6 a induktorem 2D6. Pfii jeho podávání se dále mohou vyskytnout horeãky, bolest na hrudi, astenie, zv˘‰en˘ krevní tlak, prchavé erytémy, synkopy, tfies, poruchy soustfiedûní, nechutenství, bolesti hlavy, závratû, deprese, zmatenost, agitovanost, anxieta, podráÏdûnost a agresivita. Bezpeãnost aplikace pfiípravku bupropion nebyla prokázána u gravidních Ïen. Bupropion a jeho metabolity jsou vyluãovány do matefiského mléka. MoÏnost fiízení motorového vozidla je nutné posuzovat individuálnû. Bupropion nemá sedativní úãinek, protoÏe neovlivÀuje histaminové receptory. Nedochází k vzestupu hmotnosti v dÛsledku absence anticholinergního úãinku. Nauzea se u bupropionu objevuje zfiídka. Poruchy sexuálních funkcí, které jsou u inhibitoru zpûtného vychytávání serotoninu relativnû ãasté. U pacientÛ léãen˘ch bupropionem se nevyskytují kardiovaskulární neÏádoucí úãinky. Úvodní dávkování je 150 mg/den. U pacientÛ, ktefií dostateãnû nereagují na dávku 150 mg/den, se mÛÏe dávka zv˘‰it, maximálnû na 300 mg/den. Mezi jednotliv˘mi dávkami nemá b˘t ãasov˘ odstup men‰í neÏ 8 hodin. Bupropion se podává ráno a v poledne, aby nebyl ru‰en spánek. Pln˘ antidepresivní úãinek se mÛÏe pfiípadnû dostavit aÏ po 3–4 t˘dnech uÏívání.
Tfiezalka teãkovaná Tfiezalka teãkovaná (Hypericum perforatum) je slab˘m inhibitorem zpûtného vychytávání noradrenalinu, dopaminu i serotoninu, navíc γ-hydroxymáselné kyseliny a L-glutamátu. Tfiezalka obsahuje více neÏ 15 aktivních substancí, z nichÏ nejdÛleÏitûj‰í jsou hypericiny, hyperforin a flavonoidy. V souãasnosti se za antidepresivum povaÏuje hyperforin, i kdyÏ dfiíve byla tato vlastnost pfiisuzována hypericinu, podle jehoÏ koncentrace je dosud provádûna standardizace pfiípravku [18]. Obchodní název preskripãního pfiípravku registrovaného v âR je Jarsin. Mezi neÏádoucí úãinky tfiezalky teãkované patfií diskomfort, závratû, mírné anticholinergní pfiíznaky a lehké, v˘jimeãnû se vyskytující prodlouÏení síÀokomorového vedení [14]. MÛÏe se objevit nauzea, zácpa nebo prÛjem, popfi. koÏní alergické reakce a fotosenzitivita. Mezi kontraindikace patfií závaÏnûj‰í kardiovaskulární poruchy, feochromocytom, souãasné podávání léãiv zvy‰ujících koncentraci serotoninu (inhibitory
12 • 6 • 2002
MAO, SSRI, triptany, psychostimulancia, sympatomimetika), ciclosporin. Je nutné monitorovat souãasnou léãbu digoxinem a tfiezalkov˘mi pfiípravky. Extrakt z tfiezalky je induktorem CYP3A5, sniÏuje sérové koncentrace tohoto izoenzymu, a ovlivÀuje tak antivirová léãiva vãetnû tûch, která jsou pouÏívána k léãbû AIDS. MÛÏe sníÏit plazmatické hladiny souãasnû pouÏit˘ch tricyklick˘ch antidepresiv, amitriptylinu a nortriptylinu aÏ o 20–40 %. Ojedinûlé publikace popsaly lékové interakce s antikolagulancii kumarinového typu. MÛÏe sniÏovat plazmatické hladiny digoxinu a ciclosporinu. Dávkování se pohybuje okolo 500–900 mg/den. Pfiípravek je uÏíván pro léãbu lehk˘ch, popfi. stfiednû tûÏk˘ch depresivních poruch vãetnû pfiíznakÛ úzkostn˘ch a somatick˘ch. Byla publikována fiada placebem i aktivní látkou (antidepresivem) kontrolovan˘ch studií [14]. Nebylo zatím popsáno Ïádné úmrtí pfii pfiedávkování tohoto léku. Zmûny EKG nemusí b˘t v˘razné ani pfii vysok˘ch dávkách léãiva.
Závûr Porovnání jednotliv˘ch antidepresiv z hlediska v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ a klinického v˘znamu je velmi komplikované, je závislé na typu depresivního, anxiózního, pfiípadnû jiného onemocnûní, které léãíme (vhodnost indikace sedativního ãi aktivizujícího úãinku). Velmi v˘znamná je i individuální sná‰enlivost jednotliv˘ch farmak pro vybraného pacienta, která nemusí souviset s obecnou frekvencí neÏádoucích úãinkÛ. Metodika porovnání neÏádoucích úãinkÛ jednotliv˘ch léãiv se maximálním
474
zpÛsobem li‰í a provedení metaanal˘z je velmi komplikované, ne-li nemoÏné. Je proto tfieba volit léãivo nejen podle frekvence neÏádoucích úãinkÛ, ale pochopitelnû také podle toho, zda nûkter˘ Ïádoucí nebo neÏádoucí úãinek v léãbû potfiebujeme. Celkové vyhodnocení úãinnosti a frekvence neÏádoucích úãinkÛ, jak bylo v˘‰e uvedeno, je vÏdy kontroverzní. Takto do znaãné míry vyznívá i práce Dewana a Amanda [7]. K léãivÛm s nejniωím v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ patfiil v jejich studii citalopram a bupropion. Podrobnosti lze nalézt v uvedené publikaci. Pro kaÏdého lékafie je v‰ak nezbytná dostateãná zku‰enost s kaÏd˘m antidepresivem, které v ‰ir‰í mífie pfiedepisuje. Rozdílnost mechanismu úãinku je nepochybnû v˘hodou, i kdyÏ prozatím nedovedeme pfiifiadit k jednotliv˘m typÛm depresivních a úzkostn˘ch poruch jednotlivá léãiva právû podle mechanismu úãinku.
[5] Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency. Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. Current Problems 1993;19:10–11.
Práce vznikla za podpory grantu ã. MSM 111100001.
[14] Kasper S. Hypericum perforatum – a Review of Clinical Studies, Pharmacopsychiatry 2001; 34:Suppl1,S51–S55.
Literatura [1] Barth JH, Baker H. Generalized pustular psoriasis precipitated by trazodone in the treatment of depression. Br J Dermatol 1986;115: 629–30. [2] Bristol-Myers Squibb Canada Inc/Linson Pharama Inc. Important safety information on nefazodone HCI: severe and serious hepatic events. 2001 [3] Committee on Safety of Medicines. Dangers of newer antidepressants. Current Problems 1985;15. [4] Committee on Safety of Medicines. Mianserin and white blood cell disorders in the elderly. Current Problems 1989;25.
Novější antidepresiva v léčbě depresivních poruch v ambulantní praxi
[6] Davis JL, Smith RL. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCI extended release capsules. Diabetes Care 1999;22:1909–10. [7] Dewan MD, Vishal S, Anand MD. Evaluating the Tolerability of the Newer Antidepressants. The Journal of Nervous and Mental Disease 1999;187:96–101. [8] Dodd S, et al. Nefazodone in the breast milk of nursing mothers: a report of two patients. J Clin Psychopharmacol 2000;20:717–18. [9] Faltus F. Souãasné moÏnosti antidepresivní terapie. Remedia, 1999;9:14–31. [10] Ford HE, Jenike MA. Erythema multiforme associated with trazodone therapy: case report. J Clin Psychiatry 1985;46:294–5. [11] Gaffney PW, et al. Nefazodone overdose. Ann Pharmacother 1998;32:1249–50. [12] Greene DS, Barbhaiya RH. Clinical pharmacokinetics of nefazodone. Clin Pharmacokinet 1997;33:260–75. [13] Hedges D, et al. An open trial of venlafaxine in adult patients with attention deficit hyperactivity disorder. Psychopharmacol Bull 1995;31: 779–83.
[15] Lechin F, et al. The serotonin uptake-enhancing drug tianeptine suppresses asthmatic symptoms in children: a double-blind, crossover, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 1998;38:918–25. [16] Mann SC, et al. Leukocytoclastic vasculitis secondary to trazodone treatment. J Am Acad Dermatol 1984;10:699–70. [17] Montgomery SA. The place of reboxetine in antidepressant therapy. J Clin Psychiatry 1998;59 (suppl 14):26–9. [18] ·vestka J. In: Raboch J, Zvolsk˘ P, et al. Psychiatrie. Praha: Galén, 2001;622. [19] Yapp P, et al. Drowsiness and poor feeding in a breastfed infant: association with nefazodone and its metabolites. Ann Pharmacother 2000;34:1269–72.
