DULOXETIN DUÁLNÍ SPECIFICKÝ INHIBITOR REUPTAKE SEROTONINU A NORADRENALINU V LÉČBĚ AKUTNÍ DEPRESIVNÍ PORUCHY

DULOXETIN – DUÁLNÍ SPECIFICKÝ INHIBITOR REUPTAKE SEROTONINU A NORADRENALINU V LÉČBĚ AKUTNÍ DEPRESIVNÍ PORUCHY DULOXETINE: A DUAL SPECIFIC INHIBITOR OF SEROTONIN AND NOREPINEPHRINE REUPTAKE IN THE TREATMENT OF ACUTE DEPRESSIVE DISORDER Jaromír Švestka Psychiatrická klinika FN a LF v Brnì SOUHRN ¨ Duloxetin je nejmohutnějším inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu v neuronálních synapsích ze všech duálních antidepresiv. V indikaci akutní depresivní poruchy v 8 dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích byl duloxetin v 6/8 srovnání účinnější než placebo a stejně účinný jako fluoxetin a paroxetin. Nástup antidepresivního a anxiolytického působení byl pozorován za 1–2 týdny léčby. Duloxetin byl účinný i v redukci bolestivých příznaků u deprese. Dalšími indikacemi duloxetinu jsou bolestivá diabetická neuropatie a stresová inkontinence moči u žen. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytly nauzea, suchost v ústech, obstipace a insomnie; výskyt sexuálních dysfunkcí byl méně častý než při terapii paroxetinem. Klíčová slova: duloxetin, antidepresiva, anxiolytika SUMMARY Duloxetine is the most potent serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor in neuronal synapses from the whole group of dual antidepressants. In 8 double-blind, placebo controlled trials, duloxetine in the indication of acute depressive disorder had greater therapeutic effect than placebo and the same effect as fluoxetine and paroxetine in 6/8 of comparisons. The onset of antidepressant and anxiolytic action was observed after 1–2 weeks of therapy. Duloxetine was also efficient in reducing pain symptoms associated with depression. Other indications of duloxetine include painful diabetic neuropathy and stress-induced urinary incontinence in women. The most frequent undesirable effects were nausea, dry mouth,

obstipation and insomnia; the incidence of sexual dysfunction was less frequent than in paroxetine therapy. Keywords: duloxetine, anxiolytics, antidepressants Švestka J. Duloxetin – duální specifický inhibitor reuptake serotoninu a noradrenalinu v léčbě akutní depresivní poruchy. Psychiatrie 2005;9(1):23–30 Duloxetin byl syntetizován v laboratořích farmaceutické firmy Eli Lilly koncem osmdesátých let minulého století; prvá farmakologická studie byla publikována v roce 1988 (Wong et al.). Další vývoj této sloučeniny probíhal v Japonsku, kde také byly provedeny prvé klinické studie. Duloxetin byl srovnáván v antidepresivní účinnosti s imipraminem, mianserinem a trazodonem v dvojitě slepých studiích, ale výsledky nebyly publikovány (Kihara et al., 1995; Katoh et al., 1995; Kasahara et al., 1996; registrační dokumentace FDA v USA). Po provedení klinických zkoušek v USA, Evropě a Kanadě byl duloxetin (f. o. Cymbalta) registrován pro akutní léčbu depresivní poruchy v USA v roce 2004 a v Evropské unii v lednu 2005. Duloxetin byl v USA registrován i pro léčbu diabetické neuropatie a v EU stresové inkontinence moči u žen. Farmakodynamika duloxetinu: Duloxetin je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu v neuronálních synapsích se slabší inhibicí reuptake dopaminu (Bymaster et al., 2001; Wong et al., 2002; Dugan, 2004). Bylo zjištěno, že duloxetin je ze všech duálních antidepresiv (venlafaxin, milnacipran) nejsilnějším inhibitorem reuptake serotoninu, noradrenalinu a dopaminu – viz tab. 1. Duloxetin se vyznačuje 3,5krát vyšší inhibiční aktivitou vůči reuptake serotoninu než noradrenalinu, zatímco venlafaxin je charakterizován 7násobně vyšší inhibicí reuptake serotoninu oproti noradrenalinu. Milnacipran je relativně slabý inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu a velmi slabý inhibitor dopaminového transportéru; míra inhibice uptake serotoninu a noradrenalinu je vcelku vyrovnaná (bohužel data o milnacipranu jsou k dispozici jen IC50 hodnotách, nikoliv v Ki). Duloxetin má tedy vcelku vyrovnané spektrum účinku, ale vyžaduje lehce vyšší dávky k inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu (venlafaxin vyžaduje podstatně vyšší dávky, aby došlo ke zvýšení této koncentrace). Duloxetin nepůsobí anticholinergně, antihistaminově, adrenolyticky, ani se neváže klinicky relevantně na žádné známé neuroreceptory s výjimkou slabé afinity k 5-HT6 a 5-HT2A receptorům. Při použití mikrodialýzy ve frontálním kortexu venlafaxin zvyšoval extracelulární koncentrace 5-HT, noradrenalinu a dopaminu o 160–300 %, 200 % a 200 %, milnacipran o 200 %, 200 % (a neovlivnil koncentrace dopaminu) a duloxetin o 300–400 %, 300 % a 170–260 % oproti výchozím hodnotám u potkanů (Wong et al., 2002). Zvýšení koncentrace noradrenalinu bylo cca 2–3krát vyšší než po amitriptylinu nebo maprotilinu (Kihara et al., 1995).

Pokusy na zvířatech prokázaly nejen antidepresivní, ale i anxiolytický a analgetický účinek duloxetinu a jeho působení na uretrální sfinkter a zvýšení kapacity močového měchýře. Duloxetin byl účinným v modelu perzistentní i neuropatické bolesti a v modelu perzistentní bolesti byl účinnější než venlafaxin. Duloxetin nezvyšoval krevní tlak v tyraminovém presorickém testu na rozdíl od klomipraminu (Norton et al., 2002). Farmakokinetika duloxetinu: Duloxetin je dobře absorbován z gastro-intestinálního traktu a dosahuje maximální koncentrace v séru (tmax) za 6 h (Sharma et al., 2000; Skinner et al., 2000; Lantz et al., 2003). Jídlo zpomaluje vstřebávání duloxetinu a tmax je dosahováno za 6–19 hodin. Při podání duloxetinu večer se prodlužuje jeho absorbce o 3 hodiny a urychluje jeho clearence ve srovnání s ranní aplikací. V séru se duloxetin z více než 90 % váže na bílkoviny, primárně albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein. Duloxetin je extenzivně metabolizován (oxidace, konjugace, oxidace) ze vzniku biologicky inaktivních metabolitů. 70 % metabolitů duloxetinu se vylučuje močí a 20 % faeces. Vylučovací poločas duloxetinu byl stanoven na 12 (8–17) h a stabilizované koncentrace v séru dosahuje za 3 dny. U starších osob je vylučovací poločas prodloužen o cca 4 hod. a rovněž při jaterní či renální dysfunkci. Duloxetin je inhibitorem a zároveň substrátem P4502D6 a 1A2; mohutností inhibice izoenzymu CYP2D6 se řadí do postavení mezi paroxetin a fluoxetin. Inhibitory a induktory P4502D6 a 1A2 mohou měnit sérové koncentrace duloxetinu. Kouření snižuje sérové koncentrace duloxetinu zvýšením aktivity P4501A2. Klinické studie V indikaci akutní depresivní poruchy bylo provedeno 8 dvojitě slepých studií s 2345 nemocnými, v nichž byl duloxetin srovnán s placebem a v 6 s SSRI (fluoxetin, paroxetin) – viz tab. 2. Do těchto studií byli zařazeni jen ambulantní pacienti trpící depresivní poruchou (dle DSM-IV) ve věku 18–65 roků, muži i ženy, u nichž byla splněna podmínka dosažení celkového skóre stupnice HAMD17 (Hamilton Depression Rating Scale) ≥ 15 bodů a skóre CGI-1 (Clinical Global Impression)≥ 4. Vyloučeni byli nemocní s další psychickou komorbiditou, látkovou závislostí nebo abúzem, farmakorezistentní depresí, závažným somatickým onemocněním a současně poskytovanou psychoterapií. Duloxetin byl podáván v deních dávkách od 40 do 120 mg po dobu 8–9 týdnů. Z korektivní medikace byl povolen jen zolpidem (do 10 mg) nebo chloralhydrat (do 1000 mg) při insomnii, avšak podávání bylo omezeno na 6 nocí. Primárním měřítkem účinnosti léčby byla změna skóre stupnice HAMD a sekundárními ovlivnění škál CGI, PGI (Patient’s Global Impression), VAS (Visual Analog Scale), MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), HAMA (Hamilton Anxiety Rating Scale), SSI (Somatic Symptom Inventory), SDS (Sheehan Disability Scale) a ASEX (Arizona Sexual Experiences Scale). Terapeutické výsledky byly dále analyzovány dle jednotlivých faktorů škály HAMD (anxieta/somatizace, jádrový faktor, retardovanost, spánek, Meierův faktor). Zároveň byly hodnoceny počty respondérů (pokles celkového skóre HAMD ≥ 50 %) a remitérů (konečné skóre HAMD ≤ 7) – viz tab. 3. Dle přehledu Nemeroffa a spolupracovníků (2002) se duloxetin významně odlišoval od placeba dle ovlivnění celkového skóre HAMD ve 4/6 studií, dle počtu respondérů a remitérů ve 3/6 srovnání, dle škály MADRS ve 2/4 studií, stupnice HAMA v 1/4

srovnání a dle CGI-1 ve 3/6 studií.

Studie 1 Do dvojitě slepého srovnání bylo zařazeno 245 nemocných s velkou depresivní poruchou (dle DSM-IV) a léčeno duloxetinem (60 mg ráno) nebo placebem po dobu 9 týdnů (Detke et al., 2002). Duloxetin byl významně účinnější než placebo počínaje 2. týdnem terapie dle škály HAMD17. 45 % léčených duloxetinem a 23 % dostávajících placebo bylo označeno za

respondéry a 31 % resp. 15 % za remitéry. Duloxetin byl úspěšnější než placebo rovněž v ovlivnění všech faktorů HAMD (anxieta, retardovanost, jádrové příznaky, Meierův faktor, spánek). Duloxetin rovněž signifikantně redukoval skóre itemu 13 (somatické potíže vč. bolestivých).Duloxetin potvrdil svou vyšší účinnost proti placebu i dle zlepšení CGI-1 a PGI-1 a kvality života (QLDS) a bolestivých příznaků dle stupnice VAS. Z nežádoucích účinků duloxetinu byly nejčastějšími nauzea, suchost v ústech a somnolence. U 1 léčeného duloxetinem byla zjištěna hypertenze. V celé skupině došlo k významnému snížení hmotnosti po duloxetinu oproti

placebu.

Studie 2 Druhá studie byla uspořádána obdobně jako prvé srovnání. Do studie bylo zařazeno 267 depresivních nemocných a léčeno duloxetinem (60 mg denně) nebo placebem po dobu 9 týdnů (Detke et al., 2002). Při terapii duloxetinem došlo k signifikantnímu poklesu celkového skóre HAMD17 oproti placebu na konci studie (LOCF p = 0,048; MMRM – metoda opakovaných měření p < 0,024). Rovněž počet respondérů byl významně vyšší po podávání duloxetinu než placeba (50 % v. 35 %, p = 0,017), zatímco počet remitérů se mezi oběma skupinami léčených nelišil (32 % v. 24 %, p = 0,212). Duloxetin byl terapeuticky úspěšnější než placebo jen ve 3/5 faktorů HAMD (jádrový a Meierův faktor, retardovanost). Duloxetin byl účinnější než placebo i dle škál VAS, PGI-1, QLDS, ale nikoliv CGI-1. Pro nežádoucí účinky přerušilo terapii více léčených duloxetinem než placebem (12,5 % v. 4,3 %, p = 0,024). Při léčbě duloxetinem oproti placebu se z nežádoucích účinků častěji vyskytly nauzea, suchost v ústech, závratě a obstipace.

Studie 3 Do této dvojitě slepé studie bylo zařazeno 173 depresivních pacientů, kteří dostávali buď duloxetin (rychlá titrace od 40 do 120 mg dvakrát denně) nebo fluoxetin (20 mg pro die) nebo placebo po dobu 8 týdnů (Goldstein et al., 2002). Duloxetin byl signifikantně účinnější než placebo dle stupnice HAMD (p < 0,009) po 4 a 8 týdnech léčby; počet zlepšených po léčbě duloxetinem, fluoxetinem a placebem dosahoval 64 %, 52 % a 48 % (všechny rozdíly nesignifikantní při použití metody LOCF) a remitérů 56 %, 30 % a 32 %. Duloxetin byl úspěšnější než placebo v ovlivnění 4/5 faktorů HAMD17 (anxieta, retardovanost, jádrový a Meierův faktor) a také v ovlivnění stupnic MADRS, CGI, PGI, ale nikoliv HAMA a faktoru spánek stupnice HAMD17 . Fluoxetin se statisticky nelišil v účinnosti od placeba. Duloxetin přes vyšší dávku byl nemocnými dobře snášen a jen výskyt insomnie a astenie byl vyšší při jeho podávání oproti placebu. Sexuální nežádoucí účinky dle škály ASEX se nelišily ve výskytu při podávání duloxetinu a placeba. Pro malý počet léčených fluoxetinem (N = 33) nelze činit žádná relevantní srovnání s duloxetinem (nesignifikantní) nebo placebem (nesignifikantní).

Studie 4 V tomto dvojitě slepém srovnání duloxetin (40–120 mg denně), fluoxetin (20mg denně) a placebo se vzájemně nelišily v účinnosti dle škály HAMD17 u 194 depresivních nemocných, léčených po dobu 8 týdnů. Jedním z důvodů selhání této studie byla vysoká placebo reaktivita nemocných. Studie nebyla publikována v plném znění a údaje byly získány z přehledu Hirschfelda et al. (2004) a webové stránky FDA (www.fda.gov. com). Studii nedokončilo z důvodů objevení se nežádoucích účinků 9,8 % léčených duloxetinem, 8,1 % fluoxetinem a 6,7 % při podávání placeba a pro neúčinnost 4,9 %, 5,4 % a 9,3 % nemocných.

Studie 5 Duloxetin ve dvou dávkách (40 a 80 mg pro die), paroxetin (20 mg denně) a placebo byly srovnány v účinnosti u 354 depresivních nemocných (Goldstein et al., 2004). Duloxetin v denní dávce 80 mg byl antidepresivně úspěšnější než placebo, stejně jako paroxetin dle hodnocení škálou HAMD. Rozdíl mezi duloxetinem v dávce 80 mg/den a paroxetinem byl nesignifikantní. Duloxetin významně redukoval 4/5 faktorů HAMD s výjimkou spánku. Duloxetinem v dávce 80 mg pro die bylo dosaženo významně vyššího počtu respondérů a remitérů oproti placebu, ale

nikoliv při terapii duloxetinem v dávce 40 mg/den. Duloxetin (80 mg denně) byl signifikantně účinnější než placebo i dle stupnic MADRS, HAMA, QLDS a VAS. Duloxetin 40 mg/den se ve většině škál nelišil od paroxetinu a paroxetin od placeba včetně stupnice VAS. Výskyt insomnie byl častější při terapii duloxetinem než paroxetinem. Většina položek stupnice ASEX nebyla ovlivněna léčbou oběma antidepresivy s výjimkou orgastické schopnosti u mužů, kterou duloxetin a paroxetin narušovaly významně více než placebo.

Studie 6 Tato dvojitě slepá randomizovaná studie nebyla nikdy publikována v plném znění a určité údaje o ní lze nalézt v přehledu Hirschfelda et al. (2004) a na webových stránkách FDA. Do srovnání bylo zařazeno 353 nemocných a léčeno duloxetinem (40 nebo 80 mg denně), paroxetinem (20 mg denně) nebo placebem po 8 týdnů. Dle redukce globálního skóre HAMD duloxetin v obou dávkách byl účinnější než placebo, zatímco paroxetin nikoliv. Duloxetin v denní dávce 80 mg byl účinnější než placebo dle počtu respondérů a remitérů, zatímco nižší dávka duloxetinu nikoliv. Paroxetin nebyl statisticky účinnější než placebo. Ovlivnění ostatních měřítek duloxetinem nebylo dosud publikována. Studie 7 Tato studie opět srovnávala dvě dávky duloxetinu (80 a 120 mg pro die) s placebem a paroxetinem (20 mg denně) u 367 nemocných po dobu 8 týdnů (Detke et al., 2004). Obě antidepresiva byla účinnější než placebo dle škál HAMD, MADRS, HAMA, CGI a PGI. Duloxetin byl významně účinnější než placebo od 4. týdne terapie. V počtu respondérů duloxetin (obě dávky) a paroxetin se významně odlišily od placeba, zatímco v počtu remitérů byl úspěšnější jen duloxetin nežli placebo, avšak nikoliv paroxetin. Duloxetin i paroxetin byly účinnější než placebo v potlačení somatických bolestivých příznaků (SSI, VAS). Při léčbě duloxetinem z nežádoucích symptomů se nejčastěji vyskytly obstipace, pocení a somnolence. U respondérů byla studie prodloužena na dobu 6 měsíců. Obě antidepresiva byla účinnější než placebo dle doby do ztráty terapeutické účinnosti (relapsu). Studie 8 8. studie srovnávala dvě dávky duloxetinu (80 a 120 mg) s placebem a paroxetinem u 392 nemocných, léčených 8 týdnů (FDA, registrační data). Výsledky byly negativní a ani duloxetin ani paroxetin nebylo možno odlišit v účinnosti od placeba. Shrnutí výsledků klinických studií Duloxetin byl srovnán v antidepresivní účinnosti s placebem a SSRI (fluoxetin, paroxetin) u 2345 depresivních nemocných. V 6/8 studií byl duloxetin významně terapeuticky úspěšnější než placebo a v 5/6 studií stejně účinný či neúčinný jako SSRI a jen v jediném srovnání účinnější než paroxetin. Duloxetin působil i anxiolyticky dle škály HAMA a redukoval somatické bolestivé příznaky u depresí. Z nežádoucích účinků byly nejčastějšími nauzea, obstipace, pocení, insomnie a somnolence; duloxetin nezvyšoval hmotnost, neovlivnil délku QT intervalu a zřídka vyvolával sexuální nežádoucí příznaky (dle stupnice ASEX). Analýza poolovaných dat z 6 dvojitě slepých studií

Data z 6 dvojitě slepých studií byla shrnuta a analyzována (Swindle et al., 2004). Duloxetin významně lépe redukoval depresivní symptomatologii dle stupnice HAMD než placebo (p < 0,01) nebo SSRI (p = 0,023), stejně jako faktory anxieta/somatizace a retardovanost – obr. 1. Duloxetin byl stejně účinný jako SSRI a účinnější než placebo v redukci celkového skóre HAMA a MADRS – obr. 2. Duloxetin ve své antidepresivní účinnosti se začal odlišovat od placeba od 2. týdne léčby. Duloxetin byl stejně terapeuticky úspěšný u nemocných, kteří předtím užívali či neužívali SSRI – obr. 3. Duloxetin vykazoval obdobnou terapeutickou účinnost u lehčích (iniciální HAMD17 ≥ 15) i těžších depresí (iniciální HAMD17 ≥ 23) – obr. 4. Thase et al. (2004) dále analyzoval výsledky 6 placebem kontrolovaných studií z hlediska počtu dosažených remisí (HAMD17 ≤ 7). Terapií duloxetinem bylo dosaženo 43 % remisí, po SSRI 38 % a po placebu 28 % (duloxetin v. placebo p < 0,001; duloxetin v. SSRI = nesignifikantní rozdíl). Analýza

poolovaných

dat všech 8 slepých studií

dvojitě

V roce 2004 Mallinckrodt se spolupracovníky

analyzovali výsledky všech 8 dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií. Dle klasické LOCF analýzy jen ve 4 srovnáních byl duloxetin významně účinnější než placebo dle poklesu celkového skóre škály HAMD17. Při použití metody MMRM (Mixed-effects Model Repeated Measures) byl duloxetin účinnější než placebo v 6/8 studií a nevykázal dostatečně rozdílnou účinnost proti placebu ve studiích č. 4 a 5 (viz tab. 4).

Nástup účinku duloxetinu Ke zkoumání rychlosti nástupu účinku byly použity dvě dvojitě slepé placebem kontrolované studie, trvající 9 týdnů (Brannan et al., 2005). Medián času potřebného k trvalému zlepšení o 10 % ev. 20 % iniciálního skóre HAMD činil při léčbě duloxetinem 14 ev. 21 dnů a při aplikaci placeba 34 ev. 49 dnů (p < 0,001 v obou případech). Po prvém týdnu léčby duloxetinem byly pozitivně ovlivněny jádrové symptomy (depresivní nálada, pocity viny, suicidální myšlenky, úzkost, pracovní aktivita) a bolestivé symptomy, zatímco po 5–9 týdnech poruchy spánku a nebolestivé somatické příznaky (Hirschfeld et al., 2004). Ovlivnění komorbidní úzkosti Dunner se spolupracovníky (2003) analyzovali výsledky 4 kontrolovaných studií s duloxetinem. Ovlivnění anxiety bylo ve všech studiích měřeno redukcí skóre faktoru anxiety a itemu 10 škály HAMD a ve 2 studiích i dle stupnice HAMA. Ve všech studiích duloxetin redukoval anxietu úspěšněji než placebo a ve 3 srovnáních významně více než paroxetin nebo fluoxetin. Nástup anxiolytického působení duloxetinu byl pozorován již po 1–2 týdnech léčby. Úspěšná redukce bolestivých somatických příznaků spojených s depresí Duální antidepresiva, zvyšující koncentraci noradrenalinu a serotoninu v neuronálních synapsích, působí analgeticky. Goldstein et al. (2004) provedli analýzu 3 dvojitě slepých studií, v nichž bylo léčeno 865 nemocných s depresivní poruchou. Dle stupnic VAS a SSI (Somatic Symptom Inventory) duloxetin významně více redukoval bolestivé symptomy než placebo. Nástup analgetického účinku duloxetinu se projevil do 2 týdnů léčby. Duloxetin úspěšně ovlivnil bolesti zad, ramen, celkovou intenzitu bolesti a bolesti po probuzení, ale byl neúčinným u cefalgií. Celková intenzita bolesti se snížila o 35–40 % iniciálních hodnot. Zlepšení bolestivých příznaků korelovalo s ústupem deprese a s dosažením vyššího počtu remitérů (Fava et al., 2004). V analýze Mallinckrodta et al. (2004) bylo zjištěno, že celkové skóre VAS se významně snížilo ve 4/6 studií; analgetickou účinnost duloxetinu potvrdily studie 1 a 2, zatímco ve studii 6 a 8 byl úspěšný duloxetin jen v denní dávce 80 mg (při použití metody LOCF). Při použití metody opakovaných měření (MMRM) byly výsledky obdobné: úspěšné ovlivnění bolestivých symptomů bylo pozorováno ve 3/6 studií; ve studii 6 a 8 byla analgeticky účinná jen dávka 80 mg/den a ve studii 7 dávka 120 mg pro die. Dlouhodobá léčba depresivní poruchy Po krátkodobé terapii 278 respondérů k duloxetinu pokračovalo za dvojitě slepých podmínek

buď v podávání duloxetinu (60 mg denně) nebo placeba po dobu 26 týdnů (Detke et al., 2004). Významně méně depresivních pacientů relabovalo při léčbě duloxetinem oproti placebu (17,4 % v. 28,5 %) a rovněž doba do objevení se relapsu byla signifikantně delší při duloxetinu oproti placebu. Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 17 % nemocných. Další údaje jsou k dispozici z otevřené 52týdenní studie s 1279 nemocnými, z nichž 520 bylo léčeno dokonce déle než 1 rok duloxetinem v denní dávce 80–120 mg (Raskin et al.,2003). V průběhu léčby došlo k významné redukci deprese dle stupnic HAMD a CGI-1. Na konci studie bylo zlepšeno 89 % léčených a 82 % dosáhlo remise depresivní poruchy. Nejčastějšími nežádoucími příznaky byly nauzea (34 %), somnolence (29 %), insomnie (31 %), cefalgie (30 %), suchost v ústech (23 %), závratě (23 %), obstipace (21 %), pocení (15 %), úzkost (14 %) a průjem (13 %). U 0,54 % léčených došlo k zvýraznění suicidálních myšlenek a 0,54 % pacientů se pokusilo o sebevraždu. Další indikace duloxetinu Diabetická neuropatie a fibromyalgie Po prokázání příznivého ovlivnění bolestivých příznaků v rámci depresivní poruchy byl duloxetin zkoušen v terapii bolestivých poruch, jako je diabetická neuropatie a fibromyalgie. Duloxetin byl zkoušen ve 3 dvojitě slepých studiích s 1128 nemocnými s diabetickou neuropatií v denní dávce 60–120 mg po dobu 12 týdnů a v otevřené studii po dobu 1 roku (Wernicke et al., 2004; Goldstein et al., 2003; Wernicke et al., 2004). Duloxetin úspěšně ovlivnil bolestivé příznaky oproti placebu, a to již po 1 týdnu terapie. Na základě těchto studií byl duloxetin registrován v USA pro tuto indikaci v roce 2004. 207 ambulantních nemocných s fibromyalgií bylo zařazeno do dvojitě slepé placebem kontrolované studie a léčeno po dobu 12 týdnů duloxetinem 120 mg denně (Arnold et al., 2004). Duloxetin úspěšně redukoval příznaky fibromyalgie včetně bolestivosti, a to zejména u žen a bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost deprese. 40 % léčených studii předčasně ukončilo.

Stresová inkontinence moči u žen Zvýšená koncentrace serotoninu a noradrenalinu vede ke zvýšené stimulaci svalů sfinkteru uretry pudendálními nervy, ke zvýšení trvalého tonu svěrače a k jeho silnějším kontrakcím prostřednictvím glutamatového neurotransmiterového systému (přehled Martan, 2004). Účinnost duloxetinu v denní dávce 80 mg byla prokázána ve 4 dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích (Zinner et al., 2002; Norton et al., 2002; Dmochovski et al., 2003; Van Kerrebroek et al., 2004). Po léčbě 50–67 % léčených žen udávalo sníženou frekvenci úniku moči o 64 ev. 50 % výchozích hodnot. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla nauzea, která u většiny vymizela do 1–4 týdnů od zahájení léčby. Dávkování duloxetinu V léčbě depresí byl duloxetin účinným v rozmezí denních dávek 40–120 mg (v jedné nebo dvou dávkách/24 hod.). Denní dávky 40–60 mg byly obdobně účinnými jako dávky 80 a 120 mg pro die. Výrobce proto doporučuje jako optimální dávku 60 mg duloxetinu jednou denně.

Nežádoucí účinky léčby Předčasné ukončení léčby pro nežádoucí příznaky Při analýze prvých šesti studií došlo k předčasnému ukončení léčby u 14,6% nemocných při podávání duloxetinu a u 5 % při placebu (Nemeroff et al., 2002). Rozdíl mezi duloxetinem a paroxetinem (13,6 % v. 10,2 %) a fluoxetinem 9,9 % v. 5,7 %) nebyl statisticky významný. Z jednotlivých nežádoucích účinků při léčbě duloxetinem jen nauzea, závratě a somnolence vedly častěji k předčasnému ukončení studie než při podávání placeba. Nežádoucí účinky Při léčbě duloxetinem (N = 1139) než při aplikaci placeba (N = 777) se častěji vyskytly nauzea (19,9 % nemocných), suchost v ústech (14,6 %), obstipace (11,4 %), insomnie (9,9 %), závratě (8,9 %), únava (8,3 %), somnolence (7,1 %), snížená chuť k jídlu (6,5 %) a zvýšené pocení (6,1 %) (Hudson et al., 2004). Nejčastěji se vyskytující nauzea se manifestovala v prvých dnech terapie a trvala v průměru 7 dnů; vyskytovala se stejně často při léčbě duloxetinem a fluoxetinem (17,1 % v. 15,7 %) nebo paroxetinem (21 % v. 15,3 %) (Greist et al., 2004). U léčených duloxetinem došlo k průměrnému poklesu hmotnosti o 0,5 kg za 8–9 týdnů, zatímco při placebu ke zvýšení hmotnosti o 0,25 kg (p < 0,001) (Hudson et al., 2004). Ze srovnání s paroxetinem vyplynulo, že vzájemný rozdíl ve snášenlivosti byl jen ve vyšším výskytu nechutenství a ve vyšší frekvenci pulzu při léčbě duloxetinem (Tran et al., 2003). Kardiovaskulární nežádoucí účinky Při terapii duloxetinem se krevní tlak zvýšil v průměru pouze o 0,1 mmHg (Nemeroff et al., 2002). K jakémukoliv zvýšení krevního tlaku po léčbě duloxetinem proti placebu došlo u 6,9 % resp. 3,3 % léčených (p < 0,003) v systolickém tlaku a u 4,4 % resp. 2,3 % v diastolické hodnotě. Trvalé zvýšení krevního tlaku bylo pozorováno u 1,3 % léčených duloxetinem a u 0,8 % dostávajících placebo (Detke et al., 2002). Při analýze dat ze všech 8 studií byla zjištěna klinicky irelevantní zvýšená frekvence pulzu průměrně o 1,4 tepů/min. při terapii duloxetinem oproti placebu s průměrným zvýšením o 0,6 tepů/min. (Hudson et al., 2004). sychické nežádoucí příznaky U žádného z léčených duloxetinem nedošlo k přesmyku do manie v prvých 6 studiích. Suicidální myšlenky se nově objevily u 0,2 % léčených duloxetinem a 0,3 % nemocných dostávajících placebo. Suicidální myšlenky dle položky 3 škály HAMD byly významně více potlačeny duloxetinem než placebem ve 4/6 studií. Při analýze všech 8 studií se vyskytl přesmyk do manie u 0,2 % léčených duloxetinem a u 0,1 % při podávání placeba (Dunner et al., 2004). Sexuální nežádoucí účinky Výskyt spontánně udávaných sexuálních dysfunkcí při léčbě duloxetinem byl obecně nízký:

snížené libido (3,1 % nemocných), anorgasmie (2,4%), erektilní dysfunkce (1,1%) a poruchy ejakulace (1,4%) (Nemeroff et al., 2002). Při použití škály ASEX depresivní muži měli zhoršenou schopnost orgasmu při léčbě duloxetinem oproti placebu, zatímco u žen se sexuální nežádoucí účinky při duloxetinu nevyskytly častěji než po placebu. Při krátkodobé léčbě duloxetinem byly sexuální nežádoucí účinky pozorovány významně méně často než při terapii paroxetinem (Delgado et al., 2003). Syndrom z náhlého vysazení Při náhlém přerušení léčby duloxetinem se může vyskytnout syndrom z vysazení pro krátký vylučovací poločas duloxetinu (Nemeroff et al., 2002). Po abruptivním vysazení duloxetinu se u 9,9 % nemocných dostavily závratě, u 4,7 % nauzea, u 4,3 % cefalgie, u 2,4 % parestezie a u 2 % insomnie. Diskuze, závěr Duloxetin prokázal, že je mohutnějším inhibitorem reuptake serotoninu a noradrenalinu než jiná dosud používaná antidepresiva ze skupiny SNRI (venlafaxin, milnacipran). Vyšší inhibiční potence duloxetinu se však klinicky neprojevila mohutnějším antidepresivním působením, ale došlo k rozšíření spektra účinku o analgetické působení a ovlivnění stresové inkontinence moči u žen. Antidepresivní účinky duloxetinu je nutno posuzovat velmi střízlivě. Duloxetin byl účinnější než placebo v 6/8 studií (dle metody MMRM) nebo jen v 4/8 srovnání (dle metody LOCF – last observation carried forward). Rovněž dle klasického stanovení počtu zlepšení či remisí byly výsledky dosti problematické. Pro vyšší počet drop-outů byla použita i nová statistická metoda opakovaných měření (MMRM) a vypočítávána pravděpodobnost dosažení zlepšení či remise. Při použití nových statistických metod byly terapeutické výsledky poněkud lepší, ale i tak byly slabší než u jiných antidepresiv, v posledním období uvedených na trh (např. escitalopram). Dalším důvodem získaných výsledků bylo i začlenění lehčích depresí dle kritéria iniciálního skóre HAMD17 ≥ 15 bodů, neboť dosud získané výsledky u lehčích depresí byly vždy méně průkazné než u středně těžkých depresí. Přesto nutno konstatovat nebývale vysoký počet studií s negativními výsledky alespoň v některých kritériích, ve kterých nebyl odlišen od placeba nejen duloxetin, ale i fluoxetin a paroxetin, což svědčí o nevhodně zvolené metodologii. Teprve po analýzách všech dat dohromady dosahoval duloxetin průměrných terapeutických výsledků a jeho kladem bylo i rozšíření profilu účinku o bolestivé příznaky u depresí. Snášenlivost duloxetinu byla obdobná jako u jiných antidepresiv skupiny SNRI (venlafaxin, milnacipran) a v některých parametrech i lepší (krevní tlak, sexuální nežádoucí účinky aj.). Závěrem nutno konstatovat, že duloxetin je prokázaně nejmohutnějším inhibitorem reuptake serotoninu a noradrenalinu a slabším dopaminu, který se vyznačuje jen malým rozdílem ve zvýšení koncentrací jak serotoninu, tak noradrenalinu. Souhrnná data 8 dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií svědčí o antidepresivním působení duloxetinu, na jehož definitivní zhodnocení bude nutno vyčkat publikací všech studií v plném znění a nových výsledků ze současně probíhajících dlouhodobých studií. Specificitou duloxetinu je nejen ovlivnění jádrových příznaků depresivní poruchy, ale i úspěšné ovlivnění bolestivých symptomů u této

skupiny nemocných.

prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.

Psychiatrická klinika LF a FN Jihlavská 20, 639 00 Brno [email protected] LITERATURA Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ, Wohlreich M, Detke MJ, Iyengar S, Goldstein DL, Duloxetine Fibromyalgia Trial Group. A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorders. Arthritis Rheumatism 2004;50:2974–2984. Berk M. Duloxetine: A review. Expert Rev Neurotherapeutics 2003;3: 447–451. Brannan SK, Mallinckrodt CH, Detke MJ, Watkin JG, Tollefson GD. Onset of action for duloxetine 60 mg once daily: Double-blind, placebo-controlled studies. J Psychiatr Res 2005;39:161–172. Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG, Shaw JL, Thompson L, Nelson DL, HemrickLuecke SK, Wong DT. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacol 2001;25:871–880. Delgado PL, Mallinckrodt CH, Wang F, Tran PV, Brannan SK, Wohlreich MW, Perahia DG, Detke MJ. Comparison of sexual functioning in patients receiving duloxetine or paroxetine: acute- and long-term (Abstract). Int J Psychiat Clin Pract 2003;7:307. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, Hayes JR, Demitrack MA. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: A randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002;63:308–315. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, McNamara RK, Demitrack MA. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiat Res 2002;36:383–390. Detke MJ, Tran PV, Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Demitrack MA. The antidepressant duloxetine lacks adverse cardiovascular effects. APA Annual Meeting, Philadelphia, Abstracts NR 2002;34. Detke MJ, Wiltse CG, Mallinckrodt CH, McNamara RK, Demitrack MA, Bitter I. Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: A placebo– and paroxetinecontrolled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2004;14:457–570. Detke MJ, Gilaberte I, Perahia DG, Clemens JW, Tran PV, Miner C, Montgomery S. Duloxetine vs placebo in the prevention of relapse of major depressive disorder (Abstract). Int J

Neuropsychopharmacol 2004;7(suppl 1):175. Dmochovski RR, Miklos JR, Norton PA, Zinner NR, Yalcin I, Bump RR, Duloxetine Urinary Incontinence Study Group. Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence. J Urol 2003;170:1259–1263. Dugan SE. Duloxetine: A dual reuptake inhibitor. Ann Pharmacother 2004;38:2078–2085. Duloxetine – Cymbalta (full prescribing information). Indianapolis, Eli Lilly and Company, 2004.Dunner DL, D’Souza DN, Russell JM, Detke MJ. Duloxetine: infrequency of treatmentinduced hypomania in subjects with major depression (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7(suppl 1):352. Dunner DL, Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Detke MJ. Duloxetine in treatment of anxiety symptoms associated with depression. Depression Anxiety 2003;18:53–61. Falissard B, Lothgren M, Perahia D, Garcia-Cebrian A. Meta-analyses of duloxetine in the treatment of MDD (Abstract). Int J Psychiat Clin Practice 2003;7:310. Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ, Watkin JG, Wohlreich MM. The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: Do improvements in these symptoms result in higher remission rates? J Clin Psychiatry 2004;65:521–530. FDA

–

Center

for

Drug

Evaluation

and

Research:

www.accessdata.fda.gov/scripts /cder/drugsatfda/index.cfm Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: A double-blind clinical trial. J Clin Psychiatry 2002;63:225–231. Goldstein DJ, Lu Y, Iyengar S, Detke MJ. Duloxetine in the treatment of the pain associated with diabetic neuropathy. APA Annual Meeting, San Francisco, Abstracts NR 2003;68. Goldstein DJ, Lu Y, Wiltse C, Mallinckrodt C, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of depression: A double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacol 2004;24:389–399. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Hudson J, Iyengar S, Demitrack MA. Effects of duloxetine on painful physical symptoms associated with depression. Psychosomatics 2004;45:17–28. Greist J, McNamara RK, Mallinckrodt CH, Rayamajhi JN, Raskin J. Incidence and duration of antidepressant-induced nausea: Duloxetine compared with paroxetine and fluoxetine. Clin Ther 2004;26:1446–1455. Hirschfeld RMA, Vornik LA. Newer antidepressants: Review of efficacy and safety of escitalopram and duloxetine. J Clin Psychiatry 2004;65 (suppl 4):46–52. Hirschfeld RM, Mallinckrodt CH, Clemens JW, Detke MJ. Early symptom response during treatment with duloxetine 60 mg QD: HAMD17 items (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol

2004;7(suppl 1):174. Hudson JI, Wohlreich MM, Perahia DG, Kajdasz DK, Mallinckrodt CH, Watkin JG, Martynov OV. Safety and tolerability of duloxetine: Analysis of pooled data from eight acute phase placebocontrolled clinical trials (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2004;14(suppl 3):205. Huffman JC, Perlis RH. The development of new antidepressants: Focus on duloxetine and escitalopram. Harv Rev Psychiatry 2003;11:30–36. Iyengar S, Webster AA, Hemrick-Luecke SK, Xu JY, Simmons RM. Efficacy of duloxetine, a potent and balanced serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor in persistant pain models in rat. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576–584. Iyengar S, Ahmad L, Simmons RMA. Efficacy of the selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, duloxetine, in the formalin model of persistant pain (Abstract). Biol Psychiatry 2002;51 (suppl):75. Kasahara T, Ishigooka J, Nagata E, Murasaki M, Miura S. Long-lasting inhibition of 5-HT uptake of platelets in subjects treated by duloxetine, a potential antidepressant. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zashi 1996;16:25–31. Katoh A, Eigyo M, Ishibashi C, Naitoh Y, Takeuchi M, Ibii N, Ikeda M, Matsushita A. Behavioral and electroencephalographic properties of duloxetine (LY248686), a reuptake inhibitor of norepinephrine and serotonin, in mice and rats. J Pharmacol Exp Ther 1995;272:1067–1075. Kihara T, Ikeda M. Effects of duloxetine, a new serotonin and norepinephrine uptake inhibitor, on extracellular monoamine levels in rat frontal cortex. J Pharmacol Exp Ther 1995;272:177–183. Kirwin JL, Goren JL. Focus on duloxetine. Formulary 2003;38:29–37. Lantz RJ, Gillespie A, Rash TJ, Kuo F, Skinner M, Kuan H-Y, Knadler MP. Metabolism, excretion, and pharmacokinetics of duloxetine in healthy human subjects. Drug Metabol Disposition 2003;31:1142–1150. Mallinckrodt CH, Watkin JG, Liu C, Wohlreich MM, Raskin J. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: A comparison of efficacy in patients with and without melancholic features (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7(suppl 1):175. Mallinckrodt CH, Raskin J, Wohlreich MM, Watkin JG, Detke MJ. The efficacy of duloxetine: A comprehensive summary of results from MMRM and LOCF-ANCOVA in eight clinical trials. BMC Psychiatry 2004;4:1–9. Martan A. Nové možnosti v medikamentózní léčbě stresové inkontinence moči u žen. Čs Gynek 2004;69:500–506. Nemeroff CB, Schatzberg AF, Goldstein DJ, Detke MJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Tran PV. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder. Psychopharm Bull 2002;36:106–132. Norton P, Zinner NR, Yalcin I, Bump RC, Duloxetine Urinary Incontinence Study Group.

Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence. Am J Obstr Gynecol 2002;187:40–48. Raskin J, Goldstein DS, Mallinckrodt CH, Ferguson MB. Duloxetine in the long-term treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003;64:1237–1244. Schatzberg AF. Efficacy and tolerability of duloxetine, a novel dual reuptake inhibitor, in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003;64 (suppl 13):30–37. Sharma A, Goldberg MJ, Cerimcle BJ. Pharmacokinetics and safety of duloxetine, a dual-serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. J Clin Pharmacol 2000;40:161–167. Skinner MH, Kuan HY, Skerjanec A, Seger ME, Healthman M, O’Brien L, Peddy S, Knadler MP. Effect of age on the pharmacokinetics of duloxetine in women. Br J Clin Pharmacol 2003;57:54–61. Skinner MH, Skerjanec A, Seger M, Hewitt R. The effect of food and bedtime administration on duloxetine pharmacokinetics (Abstract). Clin Pharmacol Ther 2000;67:129. Swindle RW, Mallinckrodt CH, Rosenbaum JF, Lu Y, Watkin JG, Detke MJ. Efficacy of duloxetine treatment: Analysis of pooled data from six placebo– and SSRI-controlled clinical trials (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7 (suppl 1):351. Thase ME, Lu Y, Joliat MJ, Detke MJ. Remission in placebo-controlled trials of duloxetine with an SSRI comparator (Abstract). J Affect Disord 2004;78 (suppl 1):131. Tran PV, Lu Y, Martynov O, Detke MJ. Safety profile of duloxetine versus paroxetine. APA Annual Meeting, San Francisco, Abstracts NR 2003;165. Van Kerrebroeck P, Abrams P, Lange R, Slack M, Wyndaele JJ, Yalcin I, Bimp RC, Duloxetine Urinary Incontinence Study Group. Duloxetine versus placebo in the treatment of European and Canadian women with stress urinary incontinence. BJOG 2004;111:249–257. Wernicke JF, Rosen AS, Lu Y, Lee TC, Iyengar S, Knopp-Palmer K, Goldstein DJ, Xu YJ. The safety of duloxetine in the long-term treatment of diabetic neuropathic pain (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7(suppl 1):175. Wernicke JF, Lu Y, D’Souza D, Waninger A, Tran PV. Duloxetine at doses of 60 mg and 60 mg b.i.d. is effective in the treatment of diabetic neuropathic pain. APA Annual Meeting, New York, Abstracts NR 2004;201. Wong DT, Bymaster FP. Dual serotonin and noradrenaline uptake inhibitor class of antidepressants-potential for greater efficacy or just hype? Progr Drug Res 2002;58:169–222. Wong DT, Robertson DW, Bymaster FP, Krushinski JH, Reid LR. LY227942, an inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake: Biochemical pharmacology of a potential antidepressant drug. Life Sci 1988;43:2049–2057.

Zinner N, Dmochowski R, Miklos J, Norton PA, Yalcin I, Bump RR. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence (SUI). Neurourol Urodyn 2002;21:383–384.