18 • 5• 2008
Rotigotin Prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc. 1. neurologická klinika FN u sv. Anny, MU, Brno
Lékové profily
Souhrn Rektor I. Rotigotin. Remedia 2008; 18: 346–351. Dopaminergní léčba včetně levodopy a agonistů dopaminu představuje hlavní směr v terapii Parkinsonovy nemoci. Rotigotin je neergolinový agonista receptorů D3 /D2 /D1. Je podáván formou adhezivní náplasti, ze které je kontinuálně uvolňován, což umožňuje udržovat stabilní úroveň dopaminergní stimulace, a vyhnout se tak nefyziologické pulzatilní stimulaci. Pulzatilní stimulace dopaminových receptorů je považována za jednu z hlavních příčin pozdních komplikací dopaminergní terapie. Rotigotin v transdermální náplasti je účinnou antiparkinsonskou terapií, která je dobře tolerována v dávce 6–8 mg, výjimečně až 24 mg/24 hodin. Dobrý efekt na motorické symptomy Parkinsonovy nemoci v jejích časných i pokročilých stadiích byl pozorován ve dvojitě slepých kontrolovaných studiích. S výjimkou injekčního krátce působícího dopaminového agonisty apomorfinu není široce dostupná farmakologická alternativa perorální dopaminergní léčby. Rotigotin představuje unikátní transdermální systém umožňující podávat prostřednictvím jednodenní náplasti stabilní dávku léčiva a zlepšit compliance pacienta. Od roku 2007 je registrován v USA pro terapii časných stadií a v Evropě od roku 2006 pro terapii časných stadií a od roku 2007 i pokročilých stadií Parkinsonovy nemoci [1]. Klíčová slova: rotigotin – Parkinsonova nemoc – dopaminergní léčba – transdermální systém.
Summary Rektor I. Rotigotine. Remedia 2008; 18: 346–351. Dopaminergic therapies, including levodopa and dopamine agonists, are the mainstays of therapy in Parkinson's disease. Rotigotine is a non-ergot, D3 /D2 /D1 dopamine receptor agonist. It is administered as a transdermal patch from which rotigotine is continuously released. This enables continuous dopaminergic stimulation and avoids non-physiological pulsatile stimulation. Pulsatile stimulation of dopamine receptors is considered as one of the main reasons for the late complications of dopaminergic therapy. Rotigotine in transdermal patch represents an effective treatment of Parkinson's disease that is well tolerated in the doses of 6–8 mg and, in some cases, up to 24 mg/24 hours. Good efficacy on motor symptoms of Parkinson's disease has been observed in double-blind controlled studies in both early and advanced stages of the disease. With the exception of the injectable short-acting dopamine agonist apomorphine, there is no other widely available non-oral dopaminergic therapy. Rotigotine represents a unique transdermal delivery system enabling, through once-daily patch administration, maintenance of stable drug levels and better patient compliance. It has been licensed in the USA in 2007 for the treatment of early-stage Parkinson's disease and it has been licensed in Europe in 2006 for early-stage and in 2007 also for advanced Parkinson's disease [1]. Key words: rotigotine – Parkinson's disease – dopaminergic therapy – transdermal patch.
Farmakologická skupina Rotigotin je neergolinov˘ agonista dopaminu D 3/D 2/D 1 pro léãbu Parkinsonovy nemoci. Pfiedpokládá se, Ïe antiparkinsonsk˘ úãinek je vyvolán aktivací receptorÛ D3, D2 a D1 ve striatu. Rotigotin zmírÀuje motorické projevy idiopatické Parkinsonovy nemoci. Je fiazen do skupiny antiparkinsonik, ATC kód: N04BC09 [2].
Chemické a fyzikální vlastnosti Rotigotin je chemicky (-)-(S)-6-[propyl(2-thiofen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ol (obr. 1) [3]. Rotigotin je (-) enantiomer aminotetralinu se strukturou porovnatelnou s apomorfinem a dopaminem (obr. 2). Sumární vzorec: C19H25NOS Molekulová hmotnost: 315,5
Mechanismus úãinku, farmakodynamika Rotigotin pÛsobí agonisticky na v‰echny podtypy dopaminov˘ch receptorÛ, pfiiãemÏ upfiednostÀuje receptory D3 pfied receptory D2 (20násobnû niωí afinita) a D1 (100násobnû niωí afinita) [5]. Rotigotin jako
346
Rotigotin
agonista D3/D2/D1 dokáÏe tyto receptory aktivovat souãasnû. Pro fiízení pohybové aktivity má v˘znam interakce se v‰emi tfiemi podtypy receptorÛ [6]. Proto mÛÏe b˘t souãasné agonistické pÛsobení rotigotinu na v‰echny tfii podtypy dopaminov˘ch receptorÛ základem více fyziologické odpovûdi. Kromû toho má rotigotin afinitu také k jin˘m receptorÛm, napfi. 5-HT1A (jako agonista) a α2B (jako antagonista) [5]. PÛsobení na tyto receptory mÛÏe mít rÛzné pozitivní úãinky, napfi. antidepresivní pÛsobení [7, 8]. ZároveÀ se uvaÏuje, Ïe stimulace receptorÛ 5-HT1A by mohla podpofiit prevenci motorick˘ch komplikací indukovan˘ch levodopou u pacientÛ s Parkinsonovou nemocí [9]. Na rozdíl od ergolinov˘ch derivátÛ rotigotin nejeví afinitu k receptorÛm 5-HT2B [5]. Pfiedpokládá se, Ïe právû aktivita receptorÛ 5-HT2B je zodpovûdná za fibrotické vedlej‰í úãinky pozorované u ergolinov˘ch dopaminov˘ch agonistÛ [10, 11].
ní aplikace náplasti je dosaÏeno rovnováÏné koncentrace rotigotinu, která se udrÏuje na stálé úrovni nalepením nové náplasti jednou dennû na dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace rotigotinu se zvy‰ují v rozsahu od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h proporcionálnû k dávce [2]. PfiibliÏnû 45 % léãivé látky obsaÏené v náplasti se uvolní do kÛÏe bûhem 24 hodin. Absolutní biologická dostupnost po transdermální aplikaci je pfiibliÏnû 37 %. Obmûna místa aplikace náplasti mÛÏe zpÛsobit rozdíly v plazmatick˘ch hladinách ze dne na den. Rozdíly v biologické dostup-
Farmakokinetické vlastnosti Po aplikaci je rotigotin prÛbûÏnû uvolÀován z transdermální náplasti a vstfiebáván pokoÏkou. Za jeden aÏ dva dny od prv-
C19H25NOS
m. h. 315,5
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec rotigotinu.
18 • 5• 2008
Zvláštní skupiny pacientů Léãba rotigotinem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupnû titruje aÏ k optimálnímu léãebnému úãinku podle klinické sná‰enlivosti pacienta. Není proto nutná úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo vûku. Terapie se zahajuje dávkou 4 mg za 24 h a postupnû se navy‰uje, t˘dnû o 2–4 mg/24 h. Doporuãená dávka v ãasn˘ch stadiích je 6–8 mg/24 h, v pozdních stadiích do 16 mg/24 hodin. U pacientÛ se stfiednû závaÏnou poruchou funkce jater nebo s mírnou aÏ závaÏnou poruchou funkce ledvin nebylo pozorováno zv˘‰ení hladiny rotigotinu v plazmû. U pacientÛ se závaÏnou poruchou funkce jater nebyl rotigotin pfiedmûtem klinického zkou‰ení. Plazmatické hladiny konjugátÛ rotigotinu s jeho N-desalkyl metabolity se zvy‰ují u pacientÛ s poruchou funkce ledvin. Tyto metabolity ale pravdûpodobnû nepfiispívají ke klinickému úãinku rotigotinu [2].
Lékové profily
nosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 2 % (paÏe vs. bok) aÏ do 46 % (záda vs. stehno) [2]. Neexistuje ale Ïádn˘ náznak v˘znamného ovlivnûní klinického v˘sledku. Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je pfiibliÏnû 92 %. Zdánliv˘ distribuãní objem u lidí je pfiibliÏnû 84 l/kg. Rotigotin je z velké ãásti metabolizován, a to N-dealkylací stejnû jako pfiímou a sekundární konjugací. Podle v˘sledkÛ studií in vitro jsou rÛzné izoformy CYP schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu. Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty matefiské slouãeniny, dále pak biologicky inaktivní N-desalkyl metabolity. Informace o metabolitech není úplná. PfiibliÏnû 71 % dávky rotigotinu je vylouãeno moãí, men‰í podíl stolicí (asi 23 %). Clearance rotigotinu po transdermálním podání je pfiibliÏnû 10 l/min a jeho poloãas eliminace 5 aÏ 7 hodin. Náplast je aplikována transdermálnû, proto nelze oãekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního systému [2].
Léčivé přípravky obsahující rotigotin.
trvala nejv˘‰e 6 mûsícÛ. Primární hodnocení v˘sledku obsahovalo skóre pro sloÏku bûÏné denní ãinnosti (ADL – Activities of Daily Living, ãást II) a sloÏku motorického vy‰etfiení (ãást III) Jednotné ‰kály pro hodnocení Parkinsonovy nemoci (UPDRS – Unified Parkinson's Disease Rating Scale). Úãinnost byla stanovena podle reakce pacienta na léãbu z jeho hlediska a podle absolutního poãtu bodÛ ve skóre ADL v kombinaci s motorick˘m vy‰etfiením (UPDRS ãást II + III). V jedné dvojitû zaslepené studii dostávalo 177 pacientÛ rotigotin a 96 pacientÛ placebo. U pacientÛ byla titrována startovací dávka rotigotinu i placeba 2 mg/ 24 h aÏ do optimální hodnoty v t˘denních nav˘‰eních o 2 mg/24 h (maximální dávka byla 6 mg/24 h). V kaÏdé léãené skupinû dostávali pacienti optimální dávku urãenou titrací po dobu 6 mûsícÛ [12]. Na konci této udrÏovací léãby byla optimální dávka u 91 % pacientÛ v rotigotinové skupinû maximální povolenou dávkou, tj. 6 mg/24 h. U 48 % pacientÛ z tûch, ktefií byli léãeni rotigotinem, a u 19 % pacien-
tÛ z tûch, ktefií dostávali placebo, bylo pozorováno zlep‰ení o 20 % (rozdíl 29 %; 95% CI: 18–39 %; p < 0,0001). U rotigotinu bylo prÛmûrné zlep‰ení skóre UPDRS (ãásti II + III) o 3,98 bodu (v˘chozí stav 29,9 bodu), zatímco ve skupinû s placebem do‰lo ke zhor‰ení o 1,31 bodu (v˘chozí stav 30,0 bodÛ). Rozdíl mezi obûma skupinami byl 5,28 bodu a byl statisticky v˘znamn˘ (p < 0,0001), viz graf 1. V druhé dvojitû zaslepené studii dostávalo 213 pacientÛ rotigotin, 227 ropinirol a 117 placebo. U pacientÛ byla titrována startovací dávka 2 mg/24 h rotigotinu bûhem 4 t˘dnÛ aÏ do maximální dávky 8 mg/24 h s t˘denním nárÛstem dávky o 2 mg/24 h. Ve skupinû s ropinirolem byla u pacientÛ titrována optimální dávka aÏ do maxima 24 mg/den po dobu 13 t˘dnÛ. U pacientÛ v kaÏdé léãené skupinû byla dávka udrÏována po dobu 6 mûsícÛ. Na konci udrÏovací léãby byla u 92 % pacientÛ v rotigotinové skupinû optimální hodnotou maximální povolená dávka, tj. 8 mg/24 h. Zlep‰ení o 20 % bylo pozo-
Klinické zku‰enosti Úãinnost rotigotinu v léãbû známek a pfiíznakÛ idiopatické Parkinsonovy nemoci byla hodnocena v nadnárodním programu v˘voje léãiv sloÏeném ze ãtyfi pivotních, paralelních, randomizovan˘ch dvojitû zaslepen˘ch studií kontrolovan˘ch placebem. Počáteční fáze Parkinsonovy nemoci Dvû studie zab˘vající se úãinností rotigotinu pfii léãbû známek a pfiíznakÛ idiopatické Parkinsonovy nemoci byly provádûny u pacientÛ v poãáteãní fázi, ktefií nebyli souãasnû léãeni jin˘mi agonisty dopaminu a buì pfiedtím nebyli léãeni levodopou nebo jejich dfiívûj‰í léãba levodopou
Obr. 2 Vztah mezi chemickou strukturou rotigotinu a jeho účinkem.
Rotigotin
347
Lékové profily
18 • 5• 2008
Graf 1 Ovlivnění známek a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci léčbou rotigotinem ve srovnání s placebem u pacientů v počáteční fázi onemocnění. Byla hodnocena změna skóre UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) II a III oproti výchozímu období; podle [12] – Watts, et al., 2007.
rováno u 52 % z léãen˘ch rotigotinem, u 68 % z léãen˘ch ropinirolem a u 30 % pacientÛ s placebem. (Rozdíl rotigotin vs. placebo byl 21,7 %; 95% CI: 11,1–32,4 %, rozdíl ropinirol vs. placebo 38,4 %; 95% CI: 28,1–48,6 %, rozdíl ropinirol vs. rotigotin 16,6 %; 95% CI: 7,6–25,7 %). PrÛmûrné zlep‰ení skóre UPDRS (ãásti II a III) bylo 6,83 bodu (v˘chozí hodnota 33,2 bodu) v rotigotinové skupinû, 10,78 bodu v ropinirolové skupinû (v˘chozí hodnota 32,2 bodu) a 2,33 bodu ve skupinû s placebem (v˘chozí hodnota 31,1 bodu), viz graf 2. V‰echny rozdíly mezi úãinnou léãbou a placebem byly statisticky v˘znamné. Rozdíl v úãinku mezi ropinirolem a rotigotinem byl také statisticky v˘znamn˘ ve prospûch ropinirolu [13]. Pokročilá fáze Parkinsonovy nemoci Dvû dal‰í studie byly provádûny u pacientÛ v pokroãilé fázi Parkinsonovy nemoci léãen˘ch souãasnû levodopou. Primárním v˘sledkem hodnocení bylo sníÏení „off“ doby (hodiny). Úãinnost byla stanovena podle reakce pacienta na léãbu z jeho hlediska a podle absolutního zlep‰ení v dobû strávené „off“. V první dvojitû zaslepené studii bylo léãeno 113 pacientÛ rotigotinem aÏ do maximální dávky 8 mg/24 h, 109 pacientÛ dostávalo rotigotin aÏ do maximální dávky 12 mg/24 h a 119 pacientÛ dostávalo placebo. U pacientÛ byla titrována optimální
348
Rotigotin
dávka rotigotinu nebo placeba s t˘denním nav˘‰ením 2 mg/24 h (startovací dávka byla 8 mg/24 h). Pacienti v kaÏdé skupinû dostávali vytitrovanou optimální dávku po dobu 6 mûsícÛ. Na konci udrÏovací léãby bylo pozorováno zlep‰ení nejménû o 30 % u 57 % pacientÛ léãen˘ch rotigotinem v dávce 8 mg/24 h, u 55 % pacientÛ s dávkou rotigotinu 12 mg/24 h a u 34 % pacientÛ ve skupinû placeba (rozdíly 22 % a 21 %, 95% CI: 10–35% a 8–33 %; p < 0,001 pro obû skupiny rotigotinu), graf 3. U rotigotinu bylo prÛmûrné sníÏení doby „off“ 2,7 a 2,1 hodiny, u placeba 0,9 hodiny. Rozdíly byly statisticky v˘znamné (p < 0,001, p = 0,003) [14]. V druhé dvojitû zaslepené studii dostávalo 201 pacientÛ rotigotin, 200 pacientÛ pramipexol a 100 pacientÛ placebo. Optimální dávka u rotigotinu byla titrována s t˘denním nav˘‰ením 2 mg/24 h (startovací dávka byla 4 mg/24 h) aÏ do maximální dávky 16 mg/24 h. V pramipexolové skupinû byli pacienti léãeni dávkou 0,375 mg pramipexolu bûhem prvního t˘dne léãby, dávkou 0,75 mg bûhem druhého t˘dne, a dále pak titrací s t˘denním zv˘‰ením 0,75 mg aÏ k dosaÏení individuální optimální dávky s maximem 4,5 mg dennû. V kaÏdé skupinû byla dávka udrÏována po dobu 4 mûsícÛ. Po ukonãení udrÏovací léãby bylo pozorováno zlep‰ení nejménû o 30 % u 60 % pacientÛ léãen˘ch rotigotinem, u 67 % pacientÛ léãen˘ch pramipexolem a u 35 % pacientÛ ve sku-
pinû placeba (rozdíl rotigotin vs. placebo 25 %; 95% CI: 13–36 %, rozdíl pramipexol vs. placebo 32 %; 95% CI: 21–43 %, rozdíl pramipexol vs. rotigotin 7 %; 95% CI: -2–17 %). PrÛmûrné sníÏení v dobû „off“ bylo 2,5 hod. u rotigotinu, 2,8 hod. u pramipexolu a 0,9 hod. u placeba (graf 4). V‰echny rozdíly mezi úãinnou léãbou a placebem byly statisticky v˘znamné [15].
Zafiazení do souãasné palety léãiv Rotigotin prokázal úãinnost v terapii ãasného i pozdního stadia Parkinsonovy nemoci s potenciálním dlouhodob˘m pfiínosem [1, 16, 17] a je dobfie tolerován [16–18]. Jedná se o první transdermální antiparkinsonikum (náplasti), které zabezpeãuje stabilní a kontinuální dodáváni léãiva bûhem 24 hodin [2].
Indikace Rotigotin se v âeské republice indikuje jako monoterapie k léãbû známek a pfiíznakÛ poãáteãního stadia idiopatické Parkinsonovy nemoci (tj. bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v prÛbûhu nemoci aÏ do pozdních stadií, kdy se úãinek levodopy ztrácí nebo pfiestává b˘t konzistentní a nastávají fluktuace terapeutického úãinku (fluktuace na konci dávky nebo „on off“ fluktuace) [2]. V âeské republice byl rotigotin schválen pro monoterapii 15. 2. 2006 a pro pfiídatnou léãbu 10. 1. 2007.
Graf 2 Ovlivnění známek a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci léčbou rotigotinem ve srovnání s ropinirolem a s placebem u pacientů v počáteční fázi onemocnění. Byla hodnocena změna skóre UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) II a III oproti výchozímu období. Pacienti užívali ropinirol v dávce do 24 mg denně a rotigotin v dávce do 8 mg denně.
18 • 5• 2008
Kontraindikace Kontraindikaci pfiedstavuje hypersenzitivita na léãivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaÏenou v pfiípravku a zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze [2].
Lékové profily
NeÏádoucí úãinky Podle anal˘zy klinick˘ch studií kontrolovan˘ch placebem, které zahrnuly 1083 pacientÛ léãen˘ch rotigotinem a 508 pacientÛ léãen˘ch placebem, uvádûlo 73,0 % pacientÛ léãen˘ch rotigotinem a 56,3 % pacientÛ léãen˘ch placebem nejménû jednu neÏádoucí reakci [2, 16]. Na poãátku terapie se mohou objevit dopaminergní neÏádoucí reakce, jako je nauzea a zvracení. Tyto reakce mají obvykle mírnou nebo stfiednû závaÏnou intenzitu a jsou pfiechodné, i kdyÏ se v léãbû pokraãuje [2, 16]. NeÏádoucí lékové reakce hlá‰ené u více neÏ 10 % pacientÛ léãen˘ch rotigotinem jsou nauzea, závratû, somnolence a reakce v místû aplikace (tab. 1) [2, 16]. Ve studiích, kde se místa aplikace obmûÀovala, jak je to popsáno v pokynech uveden˘ch v SPC a pfiíbalové informaci, trpûlo reakcemi v místû aplikace 35,7 % z 830 pacientÛ pouÏívajících transdermální náplast s rotigotinem. Vût‰ina z tûchto reakcí mûla mírnou nebo stfiednû závaÏnou intenzitu, omezovala se na plochy aplikace a vedla k pfieru‰ení léãby pouze u 4,3 % pacientÛ léãen˘ch rotigotinem [2, 16].
Lékové interakce ProtoÏe je rotigotin agonista dopaminu, pfiedpokládá se, Ïe antagonisté dopaminu, jako jsou neuroleptika (napfi. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo metoklopramid, mohou sniÏovat úãinnost rotigotinu, a je tfieba vyvarovat se spoleãného podávání. Navíc jsou klasická neuroleptika kontraindikovaná u Parkinsonovy nemoci. KvÛli moÏn˘m aditivním úãinkÛm je tfieba postupovat opatrnû v pfiípadû, Ïe pacienti uÏívají sedativní léãivé pfiípravky nebo jiné léãivé pfiípravky tlumící ãinnost centrálního nerovového systému (napfi. benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem. Souãasné podávání levodopy a karbidopy s rotigotinem nemûlo vliv na farmakokinetiku tûchto léãiv. Souãasné podávání domperidonu a rotigotinu neovlivnilo farmakokinetiku rotigotinu. Souãasné podávání omeprazolu (inhibitoru CYP2C19) v dávkách 40 mg/ den nemûlo Ïádn˘ vliv na farmakokinetiku a metabolismus rotigotinu u zdrav˘ch dobrovolníkÛ. Rotigotin mÛÏe umocnit dopaminergní neÏádoucí reakci na léãbu levodopou a mÛÏe zpÛsobit a/nebo zhor‰it jiÏ dfiíve pfiítomné hyperkineze typu „peak of dose“, jak je to popsáno u jin˘ch
350
Rotigotin
Graf 3 Ovlivnění doby„off“ léčbou rotigotinem ve srovnání s placebem u pacientů v pokročilé fázi Parkinsonovy nemoci léčených současně levodopou. Hodnocena byla změna mezi úvodním obdobím a koncem udržovacího období (respondéři vykazují zlepšení nejméně o 30 %); podle [14] – LeWitt, et al., 2007.
Tab. 1 NEÎÁDOUCÍ REAKCE NA LÉâBU ROTIGOTINEM VE STUDII S PACIENTY V POâÁTEâNÍ FÁZI PARKINSONOVY NEMOCI (n = 242) placebo poãet pacientÛ
rotigotin 2 mg/24 h
4 mg/24 h
6 mg/24 h
8 mg/24 h
n = 47
n = 49
n = 47
n = 48
n = 51
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
ospalost
2
4
9
18
10
21
11
23
13
25
nevolnost
7 15
20
41
21
45
24
50
27
53
zvracení
1
2
6
12
8
17
10
21
8
16
závraÈ
6 13
13
27
9
19
12
25
12
24
bolesti hlavy
6 13
8
16
11
23
6
13
9
18
10 21
13
27
12
26
22
46
30
59
reakce v místû aplikace podle [16]
Graf 4 Ovlivnění doby „off“ léčbou rotigotinem ve srovnání s pramipexolem a s placebem u pacientů v pokročilé fázi Parkinsonovy nemoci léčených současně levodopou; podle [15] – Poewe, et al., 2007.
18 • 5• 2008
Lékové profily
Dávkování u pacientů s pokročilým stadiem Parkinsonovy nemoci s fluktuacemi Jediná denní dávka by mûla zaãínat na 4 mg/24 h, poté by se mûla zvy‰ovat v t˘denních pfiírÛstcích o 2 mg/24 h na úãinnou dávku aÏ do maximální dávky 16 mg/24 h. Dávka 4 mg/24 h nebo 6 mg/24 h mÛÏe b˘t úãinnou dávkou u nûkter˘ch pacientÛ. U vût‰iny pacientÛ se úãinné dávky dosahuje bûhem 3 aÏ 7 t˘dnÛ pfii dávkách 8 mg/24 h aÏ do maximální dávky 16 mg/24 h, viz obr. 3 [2]. Recentní studie prokázala dobrou úãinnost i sná‰enlivost dávky 24 mg/24 hodin [19].
Balení Obr. 3 Dávkovací schéma při podávání rotigotinu. Pro dávky vyšší než 8 mg/24 h lze použít více náplastí, aby se dosáhlo cílové dávky, například 10 mg/24 h lze dosáhnout kombinací náplastí 6 mg/24 h a 4 mg/24 h.
agonistÛ dopaminu. Souãasné podávání rotigotinu (3 mg/24 h) neovlivnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (0,03 mg ethinylestradiolu, 0,15 mg levonorgestrelu). Interakce s jin˘mi formami hormonální antikoncepce nebyly pfiedmûtem studií [2].
Tûhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání rotigotinu tûhotn˘m Ïenám nejsou k dispozici. Studie na zvífiatech nenaznaãují Ïádné teratogenní úãinky u potkanÛ a králíkÛ, ale u potkanÛ a my‰í byla pozorována embryonální toxicita pfii maternálnû toxick˘ch dávkách. Potenciální riziko pro ãlovûka není známé. Rotigotin by nemûl b˘t pouÏíván bûhem tûhotenství. ProtoÏe rotigotin sniÏuje vyluãování prolaktinu u ãlovûka, oãekává se
inhibice laktace. Studie na potkanech ukázaly, Ïe rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vyluãovány v matefiském mléce. Údaje o vlivu na ãlovûka nejsou k dispozici, proto by mûlo b˘t kojení pfieru‰eno [2].
Rotigotin je obsaÏen v pfiípravku Neupro. Jedná se o transdermální náplasti matricového typu, které tvofií tfii vrstvy (obr. 4) [2, 4]: • flexibilní krycí vrstva béÏové barvy • samolepicí silikonová matrice s léãivem • ochranná fólie.
Dávkování Dávkování u pacientů s počátečním stadiem Parkinsonovy nemoci Jediná denní dávka by mûla zaãínat na 2 mg/24 h, poté se zvy‰ovat v t˘denních pfiírÛstcích o 2 mg/24 h na úãinnou dávku aÏ do maxima 8 mg/24 h. Rotigotin 4 mg/24 h mÛÏe pfiedstavovat úãinnou dávku u nûkter˘ch pacientÛ. U vût‰iny pacientÛ se úãinné dávky dosahuje bûhem 3 nebo 4 t˘dnÛ pfii dávkování 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h. Maximální dávka je 8 mg/24 h [2].
Obr. 4 Přípravek s obsahem rotigotinu – schematické znázornění lékové formy; podle [20] – Pfeiffer, 2005.
Literatura [1] Morgan JC, Sethi KS. Rotigotine for the treatment of Parkinson's disease. Expert Rev Neurotherapeutics 2006; 6: 1275–1282. [2] Souhrn údajÛ o pfiípravku Neupro (SPC, únor 2006). http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/neupro/H-626-PI-cs.pdf [3] Mucke HA. Rotigotine Schwarz Pharma. IDrugs 2003; 6: 894–899. [4] Data on file. Neupro slide kit, Module 5. [5] Jenner P. A novel dopamine agonist for the transdermal treatment of Parkinson's disease. Neurology 2005; 65 (Suppl. 1): S3–S5. [6] Joyce J. Dopamine D3 receptor as a therapeutic target for antipsychotic and antiparkinsonian drugs. Pharmacol Ther 2001; 90: 231–259. [7] Blier P, Ward N. Is there a role for 5-HT1A agonists in the treatment of depression? Biol Psychiatry 2003; 53: 193–203. [8] Srinivasan J, Schmidt W. Treatment with alpha2-adrenoceptor antagonist, 2-methoxyidazoxan, protects 6-hydroxydopamine-induced Parkinsonian symptoms in rats: neurochemical and behavioural evidence. Behav Brain Res 2004; 154: 353–363. [9] Tomiyama M, Kimura T, Maeda T, et al. A serotonin 5-HT1A receptor agonist prevents behavioral sensitization to L-dopa in a rodent model of
Parkinson's disease. Neurosci Res 2005; 52: 185–194.
le-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2007; 6: 513–520.
[10] Horowski R, Jahnichen S, Pertz H. Fibrotic valvular heart disease is not related to chemical class but to biological function: 5-HT2B receptor activation plays crucial role. Mov Disord 2004; 19: 1523–1524.
[16] The Parkinson Study Group. A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinson's disease. Arch Neurol 2003; 60: 1721–1728.
[11] Horvath J, Fross R, Kleiner-Fisman G, et al. Severe multivalvular heart disease: a new complication of the ergot derivative dopamine agonists. Mov Disord 2004; 19: 656–662. [12] Watts RL, Jankovic J, Waters C, et al. Randomized, blind, controlled trial of transdermal rotigotine in early Parkinson disease. Neurology 2007; 68: 272–276. [13] Giladi N, Boroojerdi B, Korczyn AD, et al. Rotigotine transdermal patch in early Parkinson's disease: a randomized, double-blind, controlled study versus placebo and ropinirole. Mov Disord 2007; 22: 2398–2404.
[17] Watts R,Wendt J, Nausieda P, et al. Efficacy, safety and tolerability of the rotigotine transdermal patch in patients with early-stage, idiopathic Parkinson's disease. A multicenter, multinational, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. 8th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, 2004, abstract P737. [18] Guldenpfenning W, Poole K, Sommerville K, Boroojerdi B. Safety, tolerability and efficacy of continuous transdermal dopaminergic stimulation with rotigotine patch in early-stage idiopathic Parkinson disease. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 106–110.
[14] LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R. Advanced Parkinson disease treated with rotigotine transdermal system: PREFER Study. Neurology 2007; 68: 1262–1267.
[19] Rektor I, Babic T, Boothmann B, et al. Maximal achievable dose (MAD) of rotigotine transdermal patch: results of an open-label, dose-escalation trial in subjects with advanced-stage, idiopathic Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol; in press.
[15] Poewe W, Rascol O, Quinn N, et al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson's disease: a double-blind, doub-
[20] Pfeiffer RF. A promising new technology for Parkinson's disease. Neurology 2005; 65 (Suppl. 1): S6–10.
Rotigotin
351
